Bevacizumab

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

BEVACIZUMAB 

Tên chung quốc tế: Bevacizumab. 

Mã ATC: L01XC07. 

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư, nhóm kháng thể đơn dòng. 

Dạng thuốc và hàm lượng 

Dung dịch pha truyền tĩnh mạch: 25 mg/ml. 

1 Dược lực học 

Bevacizumab là một loại kháng thể nhân hóa tạo ra bằng phương pháp tái tổ hợp, có cấu trúc kháng thể IgG, của người, chỉ còn lại các CDR của vùng gần kháng nguyên là có nguồn gốc từ chuột. Trong mô đệm của khối u thường có nhiều các yếu tố tiền tăng trưởng mạch máu. Các yếu tố này giúp thu hút các tế bào và giúp tái cấu trúc mạch máu cho khối u phát triển. Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (VEGF) là một thành phần tối quan trọng giúp các tế bào nội mạc thâm nhập và phát triển tại khối u. Mô hình tân tạo mạch máu in vitro cho thấy việc kết hợp của VEGF với các receptor của nó làm cho các tế bào nội mạc tăng sinh và hình thành mạch máu. Nồng độ của VEGF tăng trong nhiều loại ung thư và thưởng liên quan đến tiên lượng bệnh kém. 

Bevacizumab gắn với VEGF và ngăn cản sự gắn kết của yếu tố tăng trưởng này với các receptor của nó như Flt-1 (VEGFR-1) và KDR (VEGFR-2) trên bề mặt của tế bào nội mạc. Do đó thuốc này ngăn cản sự phát triển của mạch máu trong khối u, ngăn sự hình thành mạch máu mới do đó ngăn chặn khối u phát triển. 

Dữ liệu từ các mô hình động vật gây ung thư dị ghép cho thấy bevacizumab tác dụng chống ung thư, giảm hình thành mạch máu nhỏ và ngăn cản quá trình di căn trên các loại ung thư đại tràng, vú, tụy và tuyến tiền liệt. 

2 Dược động học 

Bevacizumab được dùng qua đường truyền tĩnh mạch. Tốc độ truyền phụ thuộc vào mức độ dung nạp của bệnh nhân với lần truyền ban đầu trong 90 phút. Thuốc này có dược động học tuyến tinh ở mức liều từ 1 đến 10 mg/kg. 

Phân bố: Thể tích phân bố ở ngăn trung tâm (V) là 2,73 lít ở nữ và 3,28 lít ở nam. Thể tích phân bố ở ngăn ngoại vi (V_d) là 1,69 lít ở nữ và 2,35 lít ở nam. 

Chuyển hóa: Đánh giá chuyển hóa bevacizumab trên thỏ sau khi dùng một liều đơn 125I-bevacizumab đường tĩnh mạch cho thấy chuyển hóa của thuốc tương tự IgG nội sinh không gắn VEGE. 

Chuyển hóa và thải trừ: bevacizumab chủ yếu qua con đường thoái hóa protein trong cơ thể mà không phụ thuộc chủ yếu vào chức năng gan và thận. 

Thải trừ: Tốc độ thải trừ trung bình là khoảng 0,188 lít/ngày ở nữ và 0,220 lít/ngày ở nam. Sau khi hiệu chỉnh theo cân nặng, ở nam giới có tốc độ thải trừ bevacizumab cao hơn khoảng 17% so với nữ giới. Theo mô hình dược động học 2 ngăn, nửa đời thải trừ ở nam là 18 ngày và ở nữ là 20 ngày. Tốc độ thải trừ của bevacizumab có thể tăng ở bệnh nhân có nồng độ Albumin huyết thanh thấp và gánh nặng khối u lớn. 

3 Chỉ định 

Ung thư đại trực tràng di căn: Phối hợp với phác đồ hóa chất chứa fluoropyrimidin. 

Ung thư biểu mô thận tiến triển hoặc di căn: Phối hợp với Interferon alfa-2a. 

Ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy không phẫu thuật được, tiến triển tại chỗ, tái phát hoặc di căn 

Phối hợp với Carboplatin và Paclitaxel trong phác đồ ban đầu. 

Phối hợp với Erlotinib trong phác đồ ban đầu ở bệnh nhân đột biến tăng hoạt hóa EGFR. 

Ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư vòi trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát: 

• Giai đoạn tiến triển (giai đoạn FIGO IIIB, IIIC và IV): Phối hợp với hóa trị carboplatin và paclitaxel sau đó tiếp tục duy trì bevacizumab đơn chất. 

• Trường hợp tái phát kháng platin: Phối hợp với paclitaxel, pegylated liposomal Doxorubicin, hoặc topotecan ở bệnh nhân trải qua không quá 2 phác đồ điều trị hóa chất, chưa từng điều trị bằng bevacizumab hoặc thuốc ức chế VEGF hoặc thuốc gắn với thụ thể VEGF. 

• Trường hợp tái phát nhạy cảm platin: Phối hợp carboplatin và paclitaxel, hoặc carboplatin và gemcitabin sau đó duy trì bevacizumab đơn chất ở bệnh nhân chưa từng điều trị bằng bevacizumab hoặc thuốc ức chế VEGF hoặc thuốc gắn thụ thể VEGF. 

U nguyên bào thần kinh đệm tải phút ở người lớn. 

Ung thư cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn: Phối hợp với paclitaxel và Cisplatin hoặc paclitaxel và topotecan. 

4 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với các sản phẩm từ tế bào buồng trứng của chuột lang Trung Quốc, kháng thể tái tổ hợp của người hoặc kháng thể nhân hóa. 

Phụ nữ mang thai. 

5 Thận trọng  

Có nguy cơ gây ra tăng huyết áp nghiêm trọng cho bệnh nhân nên phải theo dõi chặt chẽ huyết áp và ngừng bevacizumab nếu không kiểm soát được huyết áp bằng thuốc hoặc xuất hiện cơn tăng huyết áp ác tính. 

Nguy cơ thủng Đường tiêu hóa hoặc xuất hiện các đường rò: Đặc biệt là ở bệnh nhân có quá trình viêm trong ổ bụng như bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn. 

Bệnh nhân ung thư cổ tử cung từng xạ trị, hoặc bệnh nhân từng xuất hiện thủng đường tiêu hóa từng xạ trị đều có nguy cơ này. 

Tạm dừng bevacizumab ít nhất 28 ngày trước khi phẫu thuật, ít nhất 28 ngày sau phẫu thuật và khi vết thương lành hẳn. 

Nguy cơ xuất hiện đường rò nội tạng không xuất phát từ đường tiêu hóa như rò khí - thực quản, phế quản màng phổi, thận, bàng quang... nguy cơ này rất nghiêm trọng thậm chí dẫn đến tử vong. 

Tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa ở người cao tuổi. 

Nguy cơ thiếu máu tan huyết vi mạch đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng cùng sunitinib để điều trị ung thư tế bào thận. 

Có nguy cơ gây tắc mạch do huyết khối ở cả vi mạch, động mạch và tĩnh mạch: nguy cơ huyết khối động mạch nghiêm trọng thậm Chi Tử vong đặc biệt ở bệnh nhân có tiền sử huyết khối động mạch, đái tháo đường hoặc tuổi trên 65 và nguy cơ cao nhất là bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm. 

Nguy cơ xuất hiện phản ứng tiêm truyền như lên cơn tăng huyết áp, khó thở, phản ứng quá mẫn độ 3, đau ngực, nhức đầu, cứng và viêm cơ hoành... 

Hội chứng rối loạn tuần hoàn não sau có hồi phục (PRES): Nguy cơ này xuất hiện sau khi bắt đầu điều trị từ 16 giờ đến 1 năm. Bệnh nhân cần được chụp MRI để chẩn đoán xác định. 

Hội chứng thận nghiêm trọng thậm chí tử vong có thể xuất hiện. 

Có nguy cơ chảy máu ở phổi mức độ nghiêm trọng thậm chí tử vong. 

Nguy cơ gây suy tim sung huyết, có thể biểu hiện từ giảm phân suất tống máu thất trái đến suy tim sung huyết có triệu chứng cần điều trị, thậm chí nhập viện. 

Cần thận trọng ở bệnh nhân mắc kèm các bệnh tim mạch như bệnh mạch vành hoặc suy tim. Những bệnh nhân gặp ADR này là bệnh nhân ung thư vú di căn, đã điều trị hóa chất có anthracyclin hoặc xạ trị thành ngực trái hoặc có yếu tố nguy cơ khác của suy tim. 

Giám sát chặt chẽ ở những bệnh nhân có nguy cơ cao và ngừng dùng bevacizumab khi nghi ngờ hoặc xuất hiện các nguy cơ nghiêm trọng kể trên. 

Bevacizumab có nguy cơ gây suy giảm chức năng buồng trứng, do vậy nên có biện pháp bảo tồn sinh sản cho phụ nữ mong muốn có con trước khi bắt đầu dùng thuốc. 

6 Thời kỳ mang thai 

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản phải có biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi đang điều trị và trong 6 tháng sau khi kết thúc điều trị. Không có dữ liệu về việc sử dụng thuốc này trong các thử nghiệm lâm sàng trên phụ nữ mang thai. 

Dữ liệu trên động vật cho thấy độc tính trên sinh sản bao gồm dị tật. IgG có khả năng qua được nhau thai và bevacizumab có thể ức chế sự hình thành mạch máu ở thai nhi. 

Do đó thuốc có khả năng gây ra dị tật nghiêm trọng khi dùng trong thai kỳ. Trong thực tế sử dụng, đã quan sát thấy các ca dị tật thai nhi trên phụ nữ mang thai điều trị bằng bevacizumab đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc độc tế bào khác. Không sử dụng bevacizumab cho phụ nữ mang thai. 

7 Thời kỳ cho con bú 

Không có thông tin về khả năng bài tiết vào sữa mẹ của bevacizumab. Vì IgG của mẹ vẫn được tiết vào sữa và bevacizumab có thể ảnh hưởng đến sự tăng trưởng và phát triển của trẻ, nên phải ngừng cho bú trong suốt thời gian điều trị và ít nhất 6 tháng sau khi kết thúc điều trị. 

8 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

ADR nghiêm trọng thường gặp nhất là thủng đường tiêu hóa, xuất huyết, bao gồm xuất huyết ở phổi (thường gặp ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ), huyết khối động mạch. 

Các ADR thường quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng là tăng huyết áp, mệt mỏi, tiêu chảy hoặc đau bụng. 

8.1 Rất thường gặp 

Máu và hệ bạch huyết: sốt giảm bạch cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu. 

Chuyển hóa và dinh dưỡng: chán ăn, sút cân, hạ magnesi huyết, hạ natri huyết. 

Thần kinh: suy nhược, mệt mỏi, bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại vi, rối loạn ngôn ngữ, rối loạn vị giác, đau đầu. 

Mắt: gây ra rối loạn ở mắt, tăng tiết nước mắt. 

Tim mạch: tăng huyết áp, thuyên tắc tĩnh mạch. 

Hô hấp: viêm mũi, chảy máu cam, ho, khó thở. 

Tiêu hóa: xuất huyết trực tràng, viêm dạ dày, táo bón, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng. 

Da và mô dưới da, niêm mạc: biến chứng chậm lành vết thương, khô da, da tróc vảy, da đổi màu. 

Cơ - xương: đau cơ, đau khớp. 

Thận - tiết niệu: protein niệu. 

Sinh dục và sinh sản: suy giảm chức năng buồng trứng. 

8.2 Thường gặp 

Máu và hệ bạch huyết: thiếu máu, giảm bạch cầu lympho, nhiễm khuẩn huyết. 

Hệ miễn dịch: phản ứng tiêm truyền, tăng nhạy cảm. 

Chuyển hóa và dinh dưỡng: mất nước. 

Thần kinh: tai biến mạch máu não, lơ mơ, bất tỉnh. 

Tim mạch: suy tim sung huyết, nhịp nhanh trên thất, thuyên tắc động mạch, tắc tĩnh mạch sâu. 

Hô hấp: chảy máu ở phổi, ho ra máu, thuyên tắc phổi, thiếu oxygen, khản tiếng. 

Tiêu hóa: thủng đường tiêu hóa, tắc ruột, đường rò trực tràng - âm đạo, rối loạn dạ dày ruột, đau do co thắt cơ vùng chậu. 

Da và mô dưới da và niêm mạc: áp xe, viêm mô tế bào, vết ban đỏ, mất cảm giác ở lòng bàn tay - bàn chân. 

Cơ - xương: yếu cơ, đau lưng. 

Thận - tiết niệu: nhiễm trùng đường tiết niệu. 

Sinh dục và sinh sản: đau vùng chậu. 

8.3 Hiếm gặp 

Da, mô mềm: viêm mô hoại tử. 

Thần kinh: hội chứng chất trắng não sau có hồi phục. 

8.4 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Ngừng hẳn bevacizumab nếu bệnh nhân xuất hiện ADR như thủng hoặc dò ở đường tiêu hóa hoặc/và áp xe ổ bụng, dò nội tạng ngoài đường tiêu hóa, không liền vết thương hoặc biến chứng tại vết thương cần can thiệp y tế, chảy máu nghiêm trọng cân can thiệp y tế, huyết khối động mạch nghiêm trọng, cơn tăng huyết áp ác tính, bệnh não do tăng huyết áp hoặc hội chứng thận hư. 

Ngừng hẳn bevacizumab ở bệnh nhân xuất hiện hội chứng PRES 

Điều trị tăng huyết áp nếu cần. 

Ngừng tạm thời bevacizumab ở bệnh nhân có tăng protein niệu đang chờ đánh giá thêm, bệnh nhân tăng huyết áp nặng không kiểm soát được bằng thuốc hạ áp. 

Ngừng truyền khi có các phản ứng tiêm truyền nặng và tiến hành các can thiệp y tế phù hợp. 

9 Liều lượng và cách dùng 

9.1 Cách dùng

Thuốc được dùng đường truyền tĩnh mạch, không được tiêm tĩnh mạch. Sử dụng kỹ thuật vô khuẩn phù hợp để pha thuốc. Kiểm tra lọ thuốc bằng cảm quan, loại bỏ lọ thuốc vẩn đục, có kết tủa hoặc thay đổi màu sắc. 

Pha lượng cần thiết bevacizumab vào dung dịch Natri clorid 0,9% dùng cho pha thuốc tiêm truyền để được 100 ml dung dịch truyền tĩnh mạch. Không kết hợp với dung dịch chứa dextrose. 

Liều đầu tiên nên được truyền trong vòng hơn 90 phút. Nếu liều đầu dung nạp tốt, liều thứ 2 có thể được truyền trong 60 phút. Nếu dung nạp tốt, các lần sau có thể truyền trong 30 phút. 

9.2 Liều dùng

Trên bệnh nhân là người trưởng thành, bevacizumab được dùng với liều như sau: 

Ung thư đại trực tràng di căn: 

• 5 mg/kg mỗi 2 tuần phối hợp với phác đồ IFL bolus đường tĩnh mạch. Dùng đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính phải ngừng thuốc. 

• 10 mg/kg mỗi 2 tuần phối hợp với phác đồ FOLFOX4 đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính phải ngừng thuốc. 

• 5 mg/kg mỗi 2 tuần hoặc 7,5 mg/kg mỗi 3 tuần khi phối hợp với phác đồ fluoropyrimidin - Irinotecan hoặc fluoropyrimidin - Oxaliplatin ở bệnh nhân bệnh tiến triển khi đã dùng bevacizumab ở điều trị bước 1. 

Ung thư biểu mô thận tiến triển hoặc di căn: 

• 10 mg/kg mỗi 2 tuần. Dùng đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính phải ngừng thuốc. 

Ung thư phổi không tế bào nhỏ không hình vảy không phẫu thuật được, tiến triển tại chỗ, tái phát hoặc di căn: 

• Phối hợp với carboplatin và paclitaxel trong phác đồ ban đầu: 15 mg/kg mỗi 3 tuần. Ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ liều 7,5 mg/kg mỗi 3 tuần cũng chứng minh được hiệu quả lâm sàng 

• Phối hợp với erlotinib trong phác đồ ban đầu ở bệnh nhân đột biến tăng EGFR: 15 mg/kg mỗi 3 tuần. 

Ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư vòi trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát: 

• Giai đoạn tiến triển: Phối hợp với phác đồ hóa chất chứa carboplatin và paclitaxel trong 6 chu kỳ và tiếp tục đơn trị liệu cho đến khi bệnh tiến triển hoặc gặp độc tính phải ngừng thuốc hoặc tối đa 15 tháng: 15 mg/kg mỗi 3 tuần. 

• Tái phát, kháng platin: 10 mg/kg mỗi 2 tuần khi phối hợp với paclitaxel, pegylated liposom doxorubicin, hoặc topotecan hàng tuần hoặc 15 mg/kg mỗi 3 tuần khi phối hợp với topotecan mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc không dung nạp được do độc tính. 

• Tái phát, nhạy cảm với platin: 15 mg/kg mỗi 3 tuần phối hợp với phác đồ hóa chất (carboplatin và paclitaxel trong 6 đến 8 chu kỳ hoặc carboplatin và gemcitabin trong 6 đến 10 chu kỳ) và đơn trị mỗi 3 tuần sau khi kết thúc phác đồ hóa chất cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính phải ngừng thuốc. 

U nguyên bào thần kinh đệm tải phát ở người lớn: 10 mg/kg mỗi 2 tuần. 

Ung thư cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn: 15 mg/kg mỗi 3 tuần khi phối hợp với paclitaxel và cisplatin hoặc paclitaxel và topotecan. 

Người suy gan, suy thận: Không cần phải điều chỉnh liều. 

10 Tương tác thuốc 

Phối hợp bevacizumab và sunitinib liên quan đến nguy cơ xuất hiện tác dụng thiếu máu tan huyết vi mạch ghi nhận trong thử nghiệm lâm sàng. Trên các bệnh nhân này có bệnh nhân kèm theo cơ tăng huyết áp, tăng creatinin, triệu chứng trên thần kinh. Các triệu chứng này mất đi khi ngừng cả 2 thuốc.

Phối hợp với phác đồ hóa chất chứa platin hoặc taxan làm tăng tỉ lệ giảm bạch cầu, sốt giảm bạch cầu, nhiễm trùng có hoặc không có giảm bạch cầu trung tính nặng. 

Phối hợp với kháng thể đơn dòng kháng EGFR khác làm tăng độc tính và không tăng hiệu quả. 

11 Tương kỵ 

Bevacizumab tương hợp với dung dịch natri clorid 0,9%, tương kỵ với dung dịch dextrose 5%. 

Không pha thuốc với dung môi nào khác ngoài dung dịch natri clorid 0,9%. 

12 Quá liều và xử trí 

Không có thông tin về quá liều bevacizumab. Liều cao nhất trong thử nghiệm là 20 mg/kg cân nặng truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần. Liều này liên quan đến chứng đau nửa đầu nặng ở một số bệnh nhân.

Cập nhật lần cuối: 2019