Azathioprin

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

AZATHIOPRIN 

Tên chung quốc tế: Azathioprine. 

Mã ATC: L04AX01. 

Loại thuốc: Thuốc ức chế miễn dịch. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén: 25 mg, 50 mg, 75 mg và 100 mg. 

Hỗn dịch uống: 10 mg/ml. 

Thuốc bột pha tiêm: Lọ 50 mg hoặc 100 mg (dưới dạng muối natri). 

2 Dược lực học 

Azathioprin là một chất chống chuyển hóa có cấu trúc purin, là dẫn chất imidazol của 6-mercaptopurin. Sau khi vào tế bào, dưới tác dụng của một số tác nhân ái nhân như glutathion, azathioprin được phân cắt để tạo thành 6-mercaptopurin. Tiếp theo dưới tác dung của enzym hypoxanthin guanin phosphoribosyl transferase (HGPRT) 6-mercaptopurin được chuyển thành 6-thioinosin-5'- monophosphat (T-IMP). 

T-IMP ức chế tổng hợp ribosyl-5-phosphat và sự biến đổi inosin-5^'-monophosphat (IMP) thành adenin và rumin nucleotid dẫn đến ức chế tổng hợp các purin nucleotid cần thiết để tổng hợp DNA và RNA. Mặt khác, T-IMP được chuyển hóa thành 6-thioguanosin-5'-triphosphat (6-thioGTP) dẫn đến sự tích hợp 6-thioGTP vào DNA. 

Sự tích hợp nucleotid sai lệch này làm gián đoạn quá trình tổng hợp DNA do đó ức chế sự nhân lên của tế bảo làm giảm các chức năng của bạch cầu cho nên có tác dụng ức chế miễn dịch. 

Azathioprin có tác dụng ức chế miễn dịch mạnh hơn 6-mercaptopurin có thể do sự khác biệt về hấp thu và được động học của thuốc. 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Azathioprin được hấp thu dễ dàng qua Đường tiêu hóa và C_max sau khi uống 1 - 2 giờ. 

3.2 Phân bố

Thuốc sau khi vào máu thì mất đi nhanh nhưng sự phân bố trong cơ thể vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ. Cả azathioprin và chất chuyển hóa 6-mercaptopurin gắn với protein huyết tương khoảng 30%. Azathioprin và các chất chuyển hóa của nó qua được nhau thai. 

3.3 Chuyển hóa

Azathioprin bị phân giải nhanh thành 6-mercaptopurin do chuyển hóa mạnh và chỉ còn một phần nhỏ không bị phân giải. Ngoài chuyển hóa thành 6-thioGTP để tích hợp vào DNA, 6-mercaptopurin được chuyển hóa thành các chất không có hoạt tính ở gan và ở hồng cầu nhờ enzym thiopurin methyl transferase (TPMT) và enzym xanthin oxidase. 

3.4 Thải trừ

Các chất chuyển hóa của azathioprin được đảo thải ra nước tiểu. Chỉ có một lượng nhỏ azathioprin và mercaptopurin đào thải nguyên vẹn (1 - 2%). Nửa đời thải trừ của azathioprin là 12 phút, của mercaptopurin là 0,7 - 3 giờ. 

4 Chỉ định 

4.1 Người lớn 

Bệnh Crohn cấp tính nặng hoặc duy trì giai đoạn ổn định của bệnh Crohn. 

Duy trì giai đoạn ổn định của viêm loét đại tràng. 

Viêm khớp dạng thấp không đáp ứng với các thuốc tác dụng chậm khác. 

Lupus ban đỏ hệ thống và các bệnh mô liên kết. 

Viêm đa cơ kháng corticoid. 

Chống thải ghép sau ghép tạng. 

Nhược cơ toàn thân. 

4.2 Trẻ em 

Viêm loét đại tràng nặng và bệnh Crohn. 

Lupus ban đỏ hệ thống, viêm mạch và các bệnh tự miễn khác khi sử dụng corticoid đơn độc không còn hiệu quả. 

Chống thải ghép sau ghép tạng. 

5 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với thuốc. 

Người mang thai. 

Người viêm khớp dạng thấp đã điều trị với các thuốc alkyl hóa (cyclophosphamid, clorambucil, melphalan, v.v...), không được dùng cùng với azathioprin vì nguy cơ sinh ung thư và nhiễm khuẩn. 

6 Thận trọng 

Khả năng gây ung thư của azathioprin còn đang tranh cãi, tuy nhiên nguy cơ thúc đẩy u phát triển đã được xác định; có nghĩa là thuốc làm cho các tế bào tiền ung thư đang ở trạng thái tiềm ẩn phát triển thành u nhanh hơn và xuất hiện ung thư sớm hơn. 

Tỷ lệ các chất chuyển hóa khác nhau ở mỗi người, nên mức độ và thời gian tác dụng của thuốc cũng khác nhau. 

Độc tính với gan đã xảy ra ở những bệnh nhân dùng azathioprin, đặc biệt ở những bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B, C mạn tính và bệnh nhân ghép thận. Do vậy, phải kiểm tra chức năng gan ở những bệnh nhân dùng azathioprin. Nên cân nhắc ngưng dùng thuốc nếu xuất hiện vàng da. 

Nên dùng liều azathioprin thận trọng ở những bệnh nhân suy thận hoặc đang dùng alopurinol. Nên bắt đầu dùng liều nhỏ ở những bệnh nhân suy thận, do azathioprin và các chất chuyển hóa của nó có thể được bài tiết chậm hơn ở những bệnh nhân này. 

Độ an toàn và hiệu quả của azathioprin chưa được báo cáo ở trẻ em. Độc tính của các thuốc ức chế miễn dịch tăng lên ở người cao tuổi, do vậy nên điều chỉnh liều theo Độ thanh thải của creatinin và nên bắt đầu với liều gợi ý thấp nhất. 

7 Thời kỳ mang thai 

Azathioprin và các chất chuyển hóa có nồng độ thấp ở máu của thai nhi và nước ối. Thuốc có thể gây hại cho thai khi dùng cho người mang thai. Vì vậy, không nên dùng azathioprin cho người bệnh mang thai, kể cả để điều trị viêm khớp dạng thấp. 

Bất thường về miễn dịch và các bất thường khác có thể xảy ra ở một số ít trẻ sinh ra từ người mẹ được ghép thận dùng azathioprin. Cần cân nhắc kỹ lợi hại trước khi dùng azathioprin cho người bệnh còn khả năng sinh đẻ. Nếu dùng thuốc khi có thai hoặc nếu người bệnh có thai trong khi dùng thuốc, cần báo trước nguy cơ tiềm tàng có thể xảy ra cho thai nhi. Phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ nên dùng các biện pháp tránh thai thích hợp khi điều trị. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Không nên dùng azathioprin cho người đang cho con bú. Azathioprin và các chất chuyển hóa vào sữa mẹ ở nồng độ thấp. Tuy nhiên, do azathioprin có khả năng gây ung thư nên cần phải quyết định xem nên ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc tùy theo tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Tác dụng độc chủ yếu của azathioprin là trên máu và hệ tiêu hóa. Nguy cơ nhiễm khuẩn thứ phát và ung thư cũng đáng kể. Tần số và mức độ nặng nhẹ của các phản ứng phụ thuộc vào liều và thời gian dùng azathioprin, và phụ thuộc vào bệnh cơ bản của người bệnh hoặc liệu pháp phối hợp. Tỷ lệ độc tính trên máu và ung thư ở nhóm người ghép thận cao hơn đáng kể so với ở người điều trị viêm khớp dạng thấp. 

9.1 Thường gặp 

Máu: giảm bạch cầu trong máu biểu hiện như sau: Ghép thận: trên 50% (mọi mức độ) và 16% (dưới 2 500/mm³). 

Viêm khớp dạng thấp: 28% (mọi mức độ) và 5,3% (dưới 2 500/mm³), ngoài ra còn giảm tiểu cầu, ức chế tủy xương. 

Nhiễm khuẩn thứ phát: 20% (ghép thận đồng loại), dưới 1% viêm khớp dạng thấp. 

9.2 Ít gặp 

Toàn thân: sốt, chán ăn, khó chịu. 

Tiêu hóa: viêm tụy, buồn nôn, nôn, tiêu chảy. 

Da: rụng tóc, phản ứng da. 

Gan: tổn thương chức năng gan, ứ mật, tăng phosphatase kiềm, bilirubin và transaminase. 

Cơ - xương: đau cơ, đau khớp. 

Khác: nhiễm nặng (nấm, virus, vi khuẩn, sinh vật đơn bào), nguy cơ u lympho bào sau ghép, đột biến gen. 

9.3 Hiếm gặp 

Tuần hoàn: loạn nhịp tim, hạ huyết áp. 

Tiêu hóa: thủng ruột, xuất huyết ruột. 

Hô hấp: viêm phổi kẽ.  

Máu: thiếu máu đại hồng cầu, xuất huyết, ức chế tủy xương nặng. 

Khác: rụng tóc, đau khớp, sốt, bệnh tắc tĩnh mạch gan, quá mẫn, hạ huyết áp, viêm tụy, phát ban. 

9.4 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Người bệnh khi bắt đầu dùng azathioprin cần được xét nghiệm công thức máu định kỳ trong khi dùng thuốc và phải báo cáo thầy thuốc nếu có xuất huyết hoặc thâm tím bất thường. 

Người bệnh phải được thông báo về nguy cơ nhiễm khuẩn khi dùng azathioprin và báo của thầy thuốc nếu có các dấu hiệu nhiễm khuẩn. 

Cần hướng dẫn cẩn thận cho người bệnh, đặc biệt khi dùng azathioprin cho người có tổn thương chức năng thận hoặc dùng phối hợp với alopurinol. Độc tính trên máu liên quan đến liều dùng và có thể nặng hơn ở người bệnh ghép thận đồng loại đang trải qua giai đoạn đào thải. 

Người bệnh đang dùng azathioprin phải được xét nghiệm công thức máu đầy đủ, kể cả tiểu cầu, hàng tuần trong tháng đầu, mỗi tháng 2 lần vào tháng thứ hai và thứ ba, rồi hàng tháng, nếu cần thay đổi liều dùng hoặc thay đổi phác đồ điều trị. Có thể xảy ra ức chế tạo máu chậm. Cần giảm liều ngay hoặc ngừng thuốc tạm thời nếu bạch cầu giảm nhanh hoặc giảm ít nhưng kéo dài, hoặc có bằng chứng bị ức chế tủy xương. Bạch cầu giảm không tương quan với tác dụng điều trị; do đó không được tăng liều với ý định để làm giảm số lượng bạch cầu. 

Nhiễm khuẩn nghiêm trọng là một nguy cơ thường xuyên ở người bệnh dùng lâu thuốc ức chế miễn dịch, đặc biệt đối với người thận ghép. 

Nhiễm nấm, virus, nhiễm khuẩn và sinh vật đơn bào có thể gây chết và cần xử lý tích cực, cần cân nhắc giảm liều azathioprin, hoặc dùng thuốc điều trị thích hợp khác. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng

Ưu tiên dùng đường uống, trong một số trường hợp không dùng đường uống được thì dùng đường tiêm hoặc truyền tĩnh mạch. 

Nếu dùng đường tiêm cần chia nhỏ liều dùng, cách dùng loại thuốc tiêm như sau: Thêm 10 ml nước cất pha tiêm vào lọ thuốc và lắc nhẹ cho đến khi được dung dịch trong suốt. Dung dịch tương đương 10 mg/ml để tiêm tĩnh mạch. Thuốc có pH khoảng 9,6 và nên dùng trong vòng 24 giờ. 

Để tiêm truyền, hòa loãng tiếp dung dịch thuốc với dung dịch tiêm Natri clorid 0,9% hoặc dextrose 5%. Tổng thể tích tùy thuộc vào thời gian tiêm truyền, thường là 30 - 60 phút (có thể từ 5 phút - 8 giờ). 

Bất kỳ lúc nào thuốc pha ra phải kiểm tra bằng mắt xem có vẩn đục hoặc biến màu hay không trước khi tiêm. 

10.2 Liều cho người lớn 

Bệnh Crohn cấp tính nặng hoặc duy trì giai đoạn ổn định của bệnh Crohn; duy trì giai đoạn ổn định của viêm loét đại tràng: Uống 2 - 2,5 mg/kg/ngày, hàng ngày. Một số bệnh nhân có thể đáp ứng với liều thấp hơn. 

Viêm khớp dạng thấp không đáp ứng với các thuốc tác dụng chậm; Lupus ban đỏ hệ thống và các bệnh mô liên kết; viêm đa cơ khủng corticoid: Liều uống khởi đầu cao nhất là 2,5 mg/kg/ngày, hàng ngày, chia nhỏ liều. Điều chỉnh liều theo đáp ứng, thường không quá 3 mg/kg/ngày. Liều duy trì 1 - 3 mg/kg/ngày. Cân nhắc ngừng sử dụng thuốc nếu trong 3 tháng không có sự đáp ứng với thuốc. 

Chống thải ghép sau ghép tạng: Dùng đường uống, tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch: 1 - 2,5 mg/kg/ngày, hàng ngày. Điều chỉnh thuốc dựa theo đáp ứng với thuốc. 

Nhược cơ toàn thân: Dùng đường uống, tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch: Liều khởi đầu 0,5 - 1 mg/kg/ngày, dùng hàng ngày, sau đó tăng dần lên đến 2 - 2,5 mg/kg/ngày trong khoảng 3 - 4 tuần. Thường bắt đầu sử dụng thuốc cùng với thuốc corticoid. 

10.3 Liều cho trẻ em 

Viêm loét đại tràng nặng và bệnh Crohn: Trẻ em từ 2 - 17 tuổi: Liều khởi đầu uống 2 mg/kg/ngày, uống một lần hàng ngày, sau đó có thể tăng lên 2.5 mg/kg/ngày nếu cần thiết. 

Lupus ban đỏ hệ thống, viêm mạch và các bệnh tự miễn khác khi sử dụng corticoid đơn độc không còn hiệu quả: Trẻ em từ 1 tháng đến 18 tuổi: Liều uống khởi đầu 1 mg/kg/ngày, uống hàng ngày. Điều chỉnh liều dựa vào đáp ứng với thuốc, tối đa 3 mg/kg/ngày (cân nhắc ngưng sử dụng thuốc nếu trong 3 tháng không có sự đáp ứng với thuốc). 

Chống thải ghép sau ghép tạng: Uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch liều duy trì 1 - 3 mg/kg/ngày, điều chỉnh liều dựa theo đáp ứng thuốc. Ưu tiên dùng đường uống, nếu người bệnh không uống được thị tiêm truyền tĩnh mạch (có thể chia làm 2 lần/ngày). 

Chú ý: Giảm liều trong các trường hợp: người già, suy gan, suy thận. Khi dùng đồng thời với alopurinol thì liều dùng chỉ bằng 25 - 33% liều thông thường. Điều chỉnh liều dựa theo đáp ứng và độc tính của thuốc. 

11 Tương tác thuốc 

Cũng như với 6-mercaptopurin, alopurinol phối hợp với azathioprin có thể làm tăng độc tính, do alopurinol ức chế xanthin oxidase là enzym tối quan trọng trong dị hóa nhiều purin, kể cả 6-mercaptopurin. Nói chung, tốt nhất là tránh dùng 2 loại thuốc này với nhau. Khi buộc phải dùng phối hợp nên giảm liều azathioprin 25 - 33% so với liều azathioprin thường dùng đơn độc. 

Các thuốc ảnh hưởng đến tạo tế bào tủy, dùng đồng thời với cotrimoxazol, có thể làm giảm bạch cầu mạnh, đặc biệt ở người ghép thận. 

Thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin để chữa tăng huyết áp cho người đang dùng azathioprin sẽ gây giảm bạch cầu và thiếu máu nặng. 

Azathioprin có thể ức chế tác dụng chống đông của warfarin. Azathioprin có thể làm tăng tác dụng của mercaptopurin, natalizumab, vắc xin virus sống, leflunomid. 

Azathioprin có thể làm giảm tác dụng của vắc xin virus chết, các chất đối kháng vitamin K. 

Các thuốc sau có thể làm tăng tác dụng của azathioprin: Các dẫn chất của 5-ASA, các chất ức chế enzym chuyển đổi angiotensin (ACE), alopurinol, sulfamethoxazol, Trastuzumab, Trimethoprim, Febuxostat. 

Các thuốc sau có thể làm giảm tác dụng của azathioprin: Echinacea.

12 Tương kỵ 

Azathioprin ổn định trong dung dịch trung tính hoặc có pH acid, nhưng thủy phân thành mercaptopurin sẽ xảy ra khi pH kiềm, đặc biệt khi nóng. 

Sự chuyển thành mercaptopurin cũng xảy ra khi có các sulfhydryl nhu Cystein, glutathion và hydrogen sulfid. 

13 Quá liều và xử trí 

Liều rất lớn azathioprin có thể dẫn đến giảm sản tủy xương, nhiễm khuẩn huyết và tử vong. Khoảng 30% azathioprin liên kết với protein huyết tương, nhưng khoảng 45% có thể loại bỏ bằng cách thẩm tách máu trong 8 giờ.

Có một thông báo về một người bệnh ghép thận sau khi uống một liều duy nhất tới 7500 mg azathioprin, có các phản ứng độc ngay lập tức là buồn nôn, nôn, tiêu chảy, sau đó là giảm bạch cầu nhẹ và chức năng gan thay đổi nhẹ. Công thức bạch cầu, AST và bilirubin trở lại bình thường sau 6 ngày ngưng thuốc. 

Điều trị triệu chứng và dùng các biện pháp hỗ trợ, gồm rửa dạ dày và sử dụng than hoạt khi quá liều. 

Cập nhật lần cuối: 2019