Asparaginase

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

ASPARAGINASE 

Tên chung quốc tế: Asparaginase. 

Mã ATC: L01XX02. 

Loại thuốc: Enzym chống ung thư. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Asparaginase nguồn gốc từ E. coli (ASP E. coli) và E. chrysanthemi (ASP E. chrysanthemi): Lọ bột đông khô pha tiêm chứa 5000 đvqt hoặc 10000 đvqt. 

Asparaginase pegyl hóa (PEG-ASP): Dung dịch tiêm 3 750 đvqt/5 ml. 

2 Dược lực học 

Asparaginase (L-asparaginase) là enzym thủy phân acid amin L-asparagin thành acid aspartic và amoniac dẫn đến giảm L-asparagin trong máu. L-asparagin cần thiết để tổng hợp protein của tế bào. Hầu hết các tế bào bình thường có khả năng tự tổng hợp đủ lượng L-asparagin nhờ enzym asparagin synthetase. Tế bào bạch cầu lympho ác tính không có đủ enzym asparagin synthetase để tổng hợp L-asparagin. Vì vậy, tế bào bạch cầu lympho ác tính cần nguồn L-asparagin trong máu để tổng hợp các protein.

Asparaginase làm giảm L-asparagin trong máu dẫn đến các tế bào bạch cầu lympho ác tính không tổng hợp đủ protein, làm cho tế bào bị chết. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, sau khi dùng thuốc có hiện tượng cảm ứng làm tăng enzym asparagin synthase trong tế bào ung thư gây ra tình trạng kháng thuốc. 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Không hấp thu qua đường uống nên phải tiêm. Sau khi tiêm bắp, ASP E. coli, ASP E. chrysanthemi, và PEG-ASP đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương lần lượt, trong vòng 24 giờ, sau 24 - 48 giờ và 72 - 96 giờ. 

3.2 Phân bố

Thuốc phân bố không đáng kể ở bên ngoài khoang mạch máu, thải trừ qua mật và nước tiểu rất ít. 

3.3 Thải trừ

Sự thải trừ thuốc không bị ảnh hưởng bởi tuổi, chức năng thận hoặc chức năng gan. Khi sử dụng đường tiêm bắp, ASP E. coli, ASP E. chrysanthemi, và PEG-ASP có nửa đời thải trừ lần lượt khoảng 1,28 ngày, 0,65 ngày, và 5,73 ngày; thời gian thải trừ hoàn toàn lần lượt là 14 - 23 ngày, 7 - 15 ngày, và 26 - 34 ngày. 

4 Chỉ định 

Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho. 

5 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với thuốc. 

Viêm tụy hoặc tiền sử viêm tụy liên quan đến sử dụng asparaginase. 

Bệnh đông máu. 

Chảy máu nặng/nghẽn mạch nặng liên quan đến sử dụng asparaginase. 

6 Thận trọng 

Asparaginase có thể gây ra những phản ứng dị ứng nặng, bao gồm cả sốc phản vệ và chết đột ngột. Phản ứng dị ứng hay gặp với asparaginase nguồn gốc từ E. coli hơn so với asparaginase từ E. chrysanthemi và asparaginase pegyl hóa. 

Hầu hết các ADR của asparaginase đều có thể do sự thiếu hụt asparagin và glutamin, do đó dẫn đến giảm tổng hợp protein ở các mô. 

Nói chung, độc tính của asparaginase nặng hơn khi dùng thuốc hàng ngày so với dùng thuốc hàng tuần, ngoại trừ ở những trường hợp quá mẫn. Khi dùng kéo dài cần hết sức thận trọng vì có khả năng gây ra các ADR nghiêm trọng và kéo dài. 

Cần đặc biệt chú ý khi thấy xuất hiện nhiễm khuẩn hoặc xuất huyết, hoặc thấy các biểu hiện nặng hơn. 

Cần chú ý khi dùng thuốc cho trẻ em và người còn sinh đẻ vì thuốc có tác động mạnh trên tuyến sinh dục. 

Thận trọng khi dùng cho người bệnh có rối loạn chức năng gan, thận, suy tủy, nhiễm khuẩn và thủy đậu (có thể gây rối loạn toàn thân dẫn đến chết). 

Asparaginase có tác dụng ức chế miễn dịch, do đó có thể dẫn đến nhiễm khuẩn. Độc tính do asparaginase ở người lớn thường nặng hơn ở trẻ em. 

7 Thời kỳ mang thai 

Các báo cáo ở người còn hạn chế, nhưng đã thấy asparaginase gây dị dạng ở động vật thí nghiệm, vì vậy không dùng cho người mang thai hoặc nghi có thai. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Chưa xác định được an toàn trong thời gian cho con bú, vì vậy nếu dùng thuốc cần ngừng cho con bú. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Asparaginase có thể gây phản ứng dị ứng, đôi khi đe dọa đến tính mạng. Thuốc cũng có thể làm thay đổi nồng độ đường huyết và có thể làm cho bệnh đái tháo đường nặng thêm. Đau bụng có thể là dấu hiệu của viêm tụy. 

Các phản ứng dị ứng với asparaginase thường gặp và có thể xảy ra trong đợt điều trị đầu tiên và không thể đoán trước được nếu dựa vào nghiệm pháp tiêm trong da. Sốc phản vệ và chết, thậm chí ngay cả ở bệnh viện có người có kinh nghiệm theo dõi cũng đã xảy ra.

9.1 Thường gặp 

Toàn thân: sốt (12,2%), khó chịu (9,3%), nhức đầu và các phản ứng dị ứng (20 - 35% bao gồm: sốt, phát ban, mày đay, đau khớp, giảm huyết áp, phù mạch, sốc phản vệ). 

Da: mày đay (5,6%), ban da, ban đỏ rải rác. 

Máu: giảm fibrinogen (18,5%) và các yếu tố đông máu khác, giảm các yếu tố V, VIII và các yếu tố VII, IX, suy giảm nặng protein C, giảm antithrombin III. 

Giảm tiểu cầu (6,6%), thiếu máu (3,3%), dễ chảy máu (3,5%), giảm bạch cầu (4,6%). 

TKTW: mệt mỏi, sốt, ớn lạnh, trầm cảm, bồn chồn lo lắng, co giật (10 - 60%), ngủ lịm, ngủ gà, ngẩn ngơ, lẫn lộn, hôn mê (25%). 

Thận: phù (3,3%), tăng urê huyết (1%), có protein - niệu. 

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn (50 - 60%), chán ăn (20,9%), co cứng cơ bụng (70%), viêm tụy cấp (15%, có thể nặng hơn ở một số bệnh nhân), viêm dạ dày, viêm miệng. 

Gan: tăng bilirubin, AST và phosphatase kiềm; giảm Albumin (20,8%), tăng amoniac huyết (12,5%), giảm protein huyết (38,4%). 

Nội tiết và chuyển hóa: tăng cholesterol huyết, tăng đường huyết/ không dung nạp Glucose (10%), tăng acid uric huyết. 

9.2 Ít gặp 

Toàn thân: phản ứng phản vệ (tiêm bắp làm giảm phản ứng phản vệ). Chuyển hóa: tăng Insulin huyết, tăng Amylase huyết thanh (0,3%). 

9.3 Hiếm gặp 

Tiêu hóa: viêm tụy xuất huyết, hoại tử đảo Langerhans. 

Tác dụng khác: suy thận cấp, giảm albumin, xuất huyết não, tắc mạch máu não, ảo giác, viêm tuyến mang tai, tăng đường huyết, gây huyết khối nặng. 

9.4 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Chỉ được dùng asparaginase cho người bệnh ở bệnh viện, có sự theo dõi của thầy thuốc được đào tạo và có kinh nghiệm sử dụng các hóa trị liệu chữa ung thư, vì có thể gây ra các phản ứng nặng, kể cả phản ứng phản vệ và chết đột ngột. 

Thầy thuốc phải chuẩn bị sẵn để xử lý phản ứng phản vệ mỗi lần dùng thuốc. Đối với từng người bệnh, thầy thuốc đều phải cân nhắc cẩn thận về lợi ích do điều trị đạt được so với nguy cơ độc tính của thuốc. 

Rối loạn đông máu, có thể gây biến chứng nặng như xuất huyết não, nhồi máu não, xuất huyết phổi, nên cần theo dõi thường xuyên fibrinogen, plasminogen, antithrombin III, và protein C trong khi điều trị. Nếu thấy kết quả bất thường, cần ngừng dùng thuốc hoặc giảm liều. 

Tiêm asparaginase có thể gây các phản ứng nặng như suy giảm tủy xương, nên cần theo dõi chặt chẽ và thường xuyên các xét nghiệm máu và chức năng gan thận. Nếu thấy có bất thường cần có biện pháp thích hợp như giảm liều hoặc ngừng thuốc. 

Thường xuyên xét nghiệm amylase huyết thanh để phát hiện sớm viêm tụy. Nếu xảy ra viêm tụy phải ngừng thuốc và không được dùng lại. Cần theo dõi glucose huyết trong quá trình điều trị vì có thể xảy ra tăng glucose huyết. 

Phản ứng phản vệ có thể xảy ra ở bất kỳ liều nào, vì vậy cần có trang bị để hồi sức cấp cứu mỗi lần dùng thuốc và chăm sóc bệnh nhân trong vòng 1 giờ sau khi dùng thuốc. 

Thử nghiệm trong da và cách giải mẫn cảm không phải là các biện pháp hoàn toàn tin cậy có thể phòng ngừa được phản ứng phản vệ. 

Thuốc có thể gây kích ứng khi tiếp xúc với bột hoặc dung dịch thuốc, vì vậy phải thận trọng khi thao tác. Cần tránh hít phải bột hoặc hơi, tránh tiếp xúc với da hoặc niêm mạc, đặc biệt là niêm mạc mắt. Nếu lỡ tiếp xúc với thuốc, phải rửa bằng một lượng lớn nước trong ít nhất 15 phút. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng

Thuốc có thể được sử dụng theo đường tiêm bắp, truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. 

Các chế phẩm thuốc tiêm của asparaginase cần được kiểm tra bằng mắt xem có bị vẩn đục hoặc bị biến màu trước khi dùng. Sau khi pha chế, dung dịch asparaginase phải trong suốt, không màu. Nếu dung dịch bị đục, hoặc có chất lạ thì phải bỏ. 

10.1.1 Để tiêm truyền tĩnh mạch

Pha asparaginase với nước cất tiêm vô khuẩn hoặc dung dịch tiêm Natri clorid 0,9%. Thể tích cần pha là 5 ml cho 1 lọ 10 000 đvqt. Khi pha chế, lắc bình thường không làm mất hoạt tính của enzym. Dung dịch này có thể tiêm tĩnh mạch trực tiếp trong vòng 8 giờ sau khi pha.

Để truyền tĩnh mạch, pha dung dịch thuốc với dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc dung dịch tiêm glucose 5%. Các dung dịch này nên được truyền trong vòng 8 giờ và chỉ dùng nếu trong suốt. Sau khi pha với dung dịch natri clorid 0,9% hoặc nước pha tiêm, dung dịch thu được có pH xấp xỉ 7,4. Enzym có hoạt tính ở pH 6,5 - 8,0. 

Đôi khi có một số lượng nhỏ các tiểu phân giống như sợi gelatin xuất hiện khi để yên dung dịch. Cần lọc qua lọc 5 micromét trong khi dùng để loại bỏ các tiểu phân này mà vẫn không mất hiệu lực. Hiệu lực giảm đi nếu dùng lọc 0,2 micromét. 

10.1.2 Để tiêm bắp

Pha thuốc được thực hiện bằng cách thêm 2 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9% vào lọ 10 000 đvqt. Dung dịch đã pha chỉ nên dùng trong vòng 8 giờ và nếu dung dịch trong suốt. Thể tích tiêm mỗi vị trí không quá 2 ml. 

10.2 Liều dùng 

Liều lượng thuốc có thể được tính theo diện tích da của cơ thể hoặc theo cân nặng. Asparaginase thường được dùng cùng với các thuốc độc tế bào khác. Liều lượng khác nhau với asparaginase từ các nguồn gốc từ E. coli và E. chrysanthemi hoặc PEG-ASP. ASP E. coli (Asparaginase nguồn gốc từ E. coli): 

Giai đoạn điều trị ban đầu: 

• Tiêm bắp: 6 000 đvqt/m²/lần x 3 lần/tuần, trong 4 tuần hoặc 12 liều 6 000 IU/m²/ngày (từ ngày 17 đến ngày 28 trong 4 tuần của giai đoạn điều trị ban đầu). 

• Tiêm truyền tĩnh mạch: 6 000 IU/m²/lần × 3 lần/tuần, trong 4 tuần.

• Tiêm dưới da: 6 liều 6 000 đvqt/m²/ngày (ngày 5, 8, 11, 15, 18, và 22 trong 4 tuần của giai đoạn điều trị ban đầu). 

Giai đoạn điều trị tăng cường (củng cố): 

• Tiêm bắp: 6 liều 12 000 đvqt/m²/ngày (ngày 2, 4, 7, 9, 11, và 14) hàng tháng. 

• Tiêm dưới da: 4 liều 6 000 đvqt/m²/ngày (ngày 15, 18, 22, và 25) trong 2 chu kỳ 4 tuần của giai đoạn đầu điều trị củng cố. 

Liều cho đơn trị liệu (hiếm dùng): Tiêm truyền tĩnh mạch 200 đvqt/ kg/ngày × 28 ngày. 

Liều thử (test): Được khuyến cáo làm trước liều đầu tiên hoặc trước ngày dùng lại thuốc sau một thời gian nghỉ. Dùng 0,1 ml của 20 đvqt/ml (2 đvqt) pha loãng tiêm trong da, theo dõi bệnh nhân trong vòng ít nhất là 1 giờ. 

Một số cách khác hay được dùng phối hợp trong công thức đa hóa trị: 

• Liều cao tiêm bắp: 25 000 đvqt/m²/liều × 1 lần/tuần × 9 liều. 

• Tiêm tĩnh mạch: 6 000 đvqt/m²/lần x 3 lần/tuần × 6 đến 9 liều hoặc 1.000 đvqt/kg/ngày × 10 ngày hoặc 200 đvqt/kg/ngày × 28 ngày

Lưu ý: Asparaginase cũng được dùng trong các phác đồ phối hợp khác. Nhưng cần nhớ là khi tiêm tĩnh mạch đồng thời hoặc ngay trước đợt dùng Vincristin và prednisolon sẽ làm tăng độc tính. Thầy thuốc dùng một phác đồ nào cần biết rõ về lợi ích và nguy cơ của phác đồ đỏ. Số liệu lâm sàng còn chưa đủ để khuyến cáo dùng các phác đồ phối hợp cho người lớn, nhưng rõ ràng là độc tính khi dùng asparaginase ở người lớn cao hơn ở bệnh nhi. 

Chỉ nên dùng asparaginase đơn độc trong những tình huống đặc biệt, khi phác đồ phối hợp không thích hợp do độc tính, do các yếu tố có liên quan đến người bệnh, hoặc trong các trường hợp bệnh trơ với thuốc khác. 

Khi dùng asparaginase đơn độc cho người lớn và trẻ em, liều khuyến cáo là 200 đvqt/kg/ngày tiêm tĩnh mạch trong 28 ngày. Nhưng cũng có thể dùng asparaginase đơn độc theo những phác đồ khác. Các thầy thuốc dùng phác đồ nào đều phải nắm vững lợi ích và nguy cơ của phác đồ đó. 

Người bệnh đã dùng 1 đợt asparaginase, nếu điều trị lại, nguy cơ về các phản ứng quá mẫn thường tăng lên. Vì vậy, chỉ nên cho dùng lại khi thấy lợi ích lớn hơn so với nguy cơ. 

Cách giải mẫn cảm: 

Giải mẫn cảm là cách điều trị để không gây ra mẫn cảm được tiến hành ở những người có phản ứng với asparaginase ở liều đầu tiên và người điều trị lại. Phương pháp tiến hành là cho liều asparaginase tăng dần với điều kiện có chuẩn bị đầy đủ để xử trí các phản ứng dị ứng cấp tính nếu xảy ra. 

Có thể cho như sau: Bắt đầu dùng một liều 1 đvqt tiêm tĩnh mạch, sau đó cứ 10 phút lại tiêm 1 liều gấp đôi (nếu không có phản ứng xảy ra) cho đến khi đạt tổng liều bằng liều cần dùng cho ngày hôm đó ASP E.chrysanthemi (Asparaginase nguồn gốc từ E. chrysanthemi): Do có nửa đời thải trừ ngắn hơn nửa đời thải trừ của ASP E. coli nên có liều dùng cao hơn. Một số ví dụ về liều dùng như sau: Giai đoạn điều trị ban đầu: Tiêm bắp hoặc tiêm truyền tĩnh mạch: 25 000 đvqt/m²/lần x 3 lần/tuần, trong 2 tuần. 

Giai đoạn điều trị củng cố: Tiêm dưới da 10 000 đvqt/m²/ngày vào ngày 1, 3, và 5 của tuần thứ 4 và ngày 1 của tuần thứ 5 (kết hợp với prednisolon, vincristin, mercaptopurin, methotrexat); hoặc 10 000 đvqt/m²/lần x 3 lần/tuần (bắt đầu từ tuần thứ 4) trong 4 tuần (kết hợp với prednisolon, vincristin, daunorubicin). 

PEG-ASP (Asparaginase pegyl hóa): Tiêm bắp hoặc tiêm truyền tĩnh mạch: 2 500 đvqt/m²/lần, các lần cách nhau tối thiểu 14 ngày. 

11 Tương tác thuốc 

Vincristin, prednisolon: Dùng asparaginase tiêm tĩnh mạch đồng thời hoặc trước đợt điều trị vincristin và prednisolon có thể làm tăng độc tính. 

Methotrexat: Asparaginase có thể làm giảm hoặc làm mất tác dụng của methotrexat trên các tế bào ác tính. Sự mất tác dụng của methotrexat còn kéo dài chừng nào asparagin vẫn bị thủy phân do asparaginase, vì tác dụng của methotrexat cần phải có asparagin để sao chép tế bào. 

Vincristin: Asparaginase làm giảm Độ thanh thải của vincristin.

Thử nghiệm chức năng tuyến giáp: Asparaginase ảnh hưởng đến kết quả thử nghiệm chức năng tuyến giáp vì thuốc làm giảm nhanh và rõ nồng độ globulin liên kết với Thyroxin trong huyết thanh trong vòng 2 ngày sau liều dùng đầu tiên.

Nồng độ này trở lại trị số trước khi điều trị trong 4 tuần sau liều asparaginase cuối cùng. Asparaginase có thể làm tăng tác dụng của natalizumab, vắc xin virus sống. 

Asparaginase có thể làm giảm tác dụng của vắc xin virus chết. 

Các thuốc sau có thể làm tăng tác dụng/độc tính của asparaginase: trastuzumab, prednisolon. 

Echinacea có thể làm giảm tác dụng của asparaginase. 

12 Tương kỵ 

Asparaginase tương kỵ với Cao Su, nếu tiếp xúc với cao su, thuốc bị biến tính. 

Không được trộn dung dịch asparaginase với thuốc khác.

13 Quá liều và xử trí 

13.1 Triệu chứng

Các triệu chứng sốc có thể xảy ra (thậm chí với liều thường dùng). Nếu có các triệu chứng như ý thức lơ mơ, co giật, hạ huyết áp, rét run, sốt hoặc nôn, cần ngừng thuốc ngay và có biện pháp xử trí thích hợp. 

13.2 Xử trí

Không có thuốc giải độc. Nếu có phản ứng phản vệ cần dùng ngay epinephrin, oxygen và tiêm tĩnh mạch corticosteroid. Có thể sử dụng insulin để điều trị tăng glucose huyết. 

Cập nhật lần cuối: 2018