Anti Thymocyte Globulin (Thỏ)

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

ANTI THYMOCYTE GLOBULIN (THỎ) 

Tên chung quốc tế: Antithymocyte globulin (rabbit). 

Ma ATC: L04AA04. 

Loại thuốc: Thuốc ức chế miễn dịch. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch: Lọ 100 mg/5 ml. 

Bột đông khô pha dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch: Lọ 25 mg kèm dung môi hòa tan dùng một lần. 

2 Dược lực học 

Anti thymocyte globulin thỏ (ATG thỏ) là thuốc ức chế miễn dịch có bản chất là kháng thể đa dòng. ATG thỏ chứa immunoglobin G (gamma globulin, IgG) được điều chế từ huyết thanh thỏ khỏe mạnh kháng lại kháng nguyên biểu hiện trên tế bào tuyến ức của người.

Mặc dù cơ chế hoạt động chính xác của ATG thỏ chưa rõ, tuy nhiên hoạt động của ATG thỏ dường như liên quan đến việc thải trừ tế bào lympho T cảm ứng kháng nguyên ngoại biên (tế bào T) khỏi hệ tuần hoàn, điều hòa sự hoạt hóa tế bào T, sự trở về ổ cư trú (homing), và gây độc tế bào.

ATG thỏ chứa kháng thể liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào T như CD2, CD3, CD4, CD8, CD1la, CD18, CD25, CD44, CD45, HLA-DR, các chuỗi nặng của HLA lớp I và microglobulin beta,. Sự suy giảm tế bào T thường xảy ra trong vòng một ngày khi điều trị với ATG thỏ. ATG thỏ không có hiệu quả trong điều trị các thải ghép qua trung gian kháng thể dịch thể. 

3 Dược động học 

Sau khi tiêm truyền liều đầu tiên 1,25 mg/kg ATG thỏ (ở những bệnh nhân ghép thận), IgG tổng trong huyết thanh dao động từ 10 - 40 microgam/ml, tin khoảng 2 - 3 ngày. Thức ăn và rượu không ảnh hưởng đến dược động học của thuốc. 

Nồng độ IgG thỏ tăng dần từ 20 đến 170 microgam/ml vào cuối của đợt điều trị 11 ngày. Vẫn có thể phát hiện IgG tổng trên 81% bệnh nhân sau 2 tháng điều trị. ATG thỏ hoạt động (tương ứng với IgG có thể gắn vào tế bào lympho người gây ra tác dụng ức chế miễn dịch mong muốn) ít có quan hệ với liều dùng và biến mất khỏi hệ tuần hoàn nhanh hơn. Chỉ 12% bệnh nhân có thể phát hiện ATG thỏ hoạt động ở ngày thứ 90. 

Sự tạo miễn dịch đáng kể đối với IgG thỏ được quan sát thấy trên khoảng 40% bệnh nhân. Trong hầu hết các trường hợp, sự tạo miễn dịch phát triển trong vòng 15 ngày đầu điều trị. Bệnh nhân có sự tạo miễn dịch này có IgG tổng giảm nhanh hơn nhưng không có IgG hoạt động. 

4 Chỉ định 

Dự phòng thải ghép trên bệnh nhân ghép tim. 

Dự phòng thải ghép trên bệnh nhân ghép thận. 

Điều trị thải ghép kháng corticosteroid trong cấy ghép thận. 

5 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với các protein từ thỏ. Nhiễm trùng cấp tỉnh hoặc mạn tỉnh. Nhiễm virus cấp. 

6 Thận trọng 

ATG thỏ nên được sử dụng bởi các bác sĩ lâm sàng có kinh nghiệm trong việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch. 

Cần giám sát chặt chẽ trong suốt và sau khi tiêm truyền ATG thỏ.

Sốc phản vệ 

Sốc phản vệ hiểm khi xảy ra khi điều trị với ATG thỏ. Nếu sốc phản vệ hoặc phản ứng quá mẫn nghiêm trọng xảy ra cần dừng sử dụng ATG thỏ ngay lập tức và có can thiệp thích hợp. 

Biến chứng nhiễm trùng và bệnh ác tính 

Điều trị bằng ATG thỏ có thể làm tăng nguy cơ biến chứng nhiễm trùng và những bệnh ác tính. Để giảm nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng, nhà sản xuất khuyến cáo bệnh nhân nên được điều trị dự phòng nhiễm trùng thích hợp, bao gồm sử dụng thuốc kháng virus, kháng động vật nguyên sinh và/hoặc các thuốc kháng nấm. Điều trị ATG thỏ kéo dài hoặc quá liều khi kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác có thể làm tăng nguy cơ u lympho hoặc bệnh tăng sinh lympho sau phẫu thuật (PTLD). 

Diệt tế bào T, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu 

Giảm tế bào T xảy ra trong khi điều trị ATG thỏ, số lượng tế bào lympho (tổng số lượng tế bào lympho và/hoặc tế bào T) nên được theo dõi. Giảm bạch cầu hoặc tiểu cầu hồi phục có thể xảy ra. Cần điều chỉnh liều hoặc ngừng sử dụng ATG thỏ khi cần thiết.

Hình thành kháng thể 

Kháng thể kháng kháng thể thỏ (anti-rabbit antibodies) phát triển trên 68% bệnh nhân ghép thận được điều trị với ATG thỏ trong 7 - 14 ngày. Những kháng thể kháng kháng thể thỏ này vẫn còn hiện diện trên 24% bệnh nhân trong 90 ngày. Mặc dù sự có mặt của kháng thể kháng thỏ không tương quan tới sự điều trị thành công hay thất bại của liệu pháp ATG thỏ trên những bệnh nhân này, nhưng tác dụng của các kháng thể này lên hiệu quả điều trị của ATG thỏ trong quá trình điều trị tiếp theo vẫn chưa được đánh giá.

Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy 

Do các ADR có thể xảy ra trong thời gian truyền ATG thỏ, đặc biệt là hội chứng giải phóng cytokin, do đó bệnh nhân không nên lái xe hoặc vận hành máy móc khi đang sử dụng ATG thỏ. 

7 Thời kỳ mang thai 

Hiện tại chưa có kết luận liệu ATG thỏ có thể gây hại cho thai nhi hoặc có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hay không. Tuy nhiên chỉ nên dùng ATG thỏ cho phụ nữ mang thai khi thật cần thiết. Nam giới và nữ giới trong độ tuổi sinh sản nên sử dụng các biện pháp tránh thai trong và sau khi điều trị với ATG thỏ 3 tháng. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Không biết liệu ATG thỏ có được bài tiết vào sữa hay không. Tuy nhiên, nhiều loại thuốc được phân bố vào sữa mẹ, bao gồm các kháng thể. Do vậy, nên ngừng cho con bú trong khi điều trị với ATG thỏ. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Rất thường gặp 

Tim mạch: tăng huyết áp (18 - 37%), phù ngoại vi (20%), nhịp tim nhanh (7 - 23%). 

Máu: thiếu máu (25%), giảm bạch cầu (57 - 63%), giảm tiểu cầu (9-29%). 

Nội tiết, chuyển hóa: tăng Kali huyết (27 - 57%). 

Tiêu hóa: đau bụng (37,8%), táo bón (33%), tiêu chảy (6 - 20%), buồn nôn (36,6%). 

Cơ - xương: đau cơ (11 - 20%). 

Thần kinh, tâm thần: đau đầu (18 - 40%), lo âu (14%). 

Khác: sốt (29 - 46%), khó thở (28%), run rẩy (9 - 57%). 

Khác: bệnh nhiễm trùng (76%), nhiễm trùng đường tiết niệu (42%).

Thường gặp 

Toàn thân: ngứa, phát ban. 

Máu: bệnh về huyết thanh (gây phát ban, ngứa, nổi mề đay (ngứa, đỏ), khớp đau, các vấn đề về thận và sung hạch bạch huyết phát triển trong vòng 6 - 21 ngày). 

Tiêu hóa: khó nuốt, nôn mửa. 

Gan: tăng enzym gan. 

Khác: đau cơ, tăng trưởng khối u (bao gồm ung thư và không ung thư), khó thở.

Ít gặp 

Tổn thương gan (suy gan), hội chứng giải phóng cytokin (CRS), sốc phản vệ, suy thận cấp, các phản ứng liên quan đến truyền dịch.

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng

Anti thymocyte globulin thỏ được tiêm truyền tĩnh mạch.

Liều đầu tiên của ATG thỏ nên được tiêm truyền trong ít nhất 6 giờ và những liều sau trong ít nhất 4 giờ. Để ngăn ngừa những phản ủng liên quan đến tiêm truyền, nhà sản xuất khuyến cáo nên tiền điều trị ATG thỏ với corticosteroid (ví dụ methylprednisolon tiêm tĩnh mạch 2 - 5 mg/kg), Acetaminophen uống (500 - 650 mg) và/ hoặc thuốc kháng histamin (ví dụ diphenhydramin uống hoặc tiêm tĩnh mạch 25 mg), 1 giờ trước mỗi liều ATG thỏ. Nếu có biểu hiện của các phản ứng tiêm truyền (ví dụ, ớn lạnh, sốt) hoặc nếu bệnh nhân đang dùng liều ATG thỏ lớn hơn 1,5 mg/kg mỗi ngày, có thể cho bệnh nhân dùng thêm corticosteroid hoặc tăng thời gian truyền (kéo dài hơn 12 giờ). 

ATG thỏ đông khô được hòa tan và pha loãng trước khi sử dụng bằng kỹ thuật vô trùng thích hợp. Vì ATG không chứa chất bảo quản nên mặc dù dung dịch ATG thỏ ổn định ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ, chỉ nên dùng dung dịch này trong vòng 4 giờ sau khi pha ở nhiệt độ phòng. Dung dịch ATG thỏ sau khi hòa tan chỉ được dùng một lần. 

Nên đưa ATG thỏ và dung dịch pha loãng về nhiệt độ phòng trước khi hòa tan. Mỗi lọ chứa 25 mg ATG thỏ bột đông khô được hòa tan trong 5 ml dung dịch pha loãng được cung cấp bởi nhà sản xuất để thu được dung dịch có nồng độ 5 mg/ml. Trong quá trình pha, dung dịch ATG thỏ được kiểm tra trực quan các tiểu phân lạ, nếu vẫn còn các tiểu phân này tiếp tục xoay lọ nhẹ nhàng cho đến khi các tiểu phân này biến mất. Cần thải bỏ những dung dịch ATG thỏ vẫn còn các tiểu phân này. Dung dịch hòa tan phải trong suốt và không nên sử dụng nếu bị đổi màu. Liều thích hợp của ATG thỏ thu được bằng cách pha loãng trong dung dịch Natri clorid 0,9% hoặc dung dịch dextrose 5% tiêm truyền. Mỗi lọ ATG thỏ nên được pha loãng trong 50 ml dung dịch tiêm truyền và tổng thể tích dung dịch tiêm truyền thông thường là 50 - 500 ml. Nồng độ cuối cùng của dung dịch ATG thỏ sau khi hòa tan và pha loãng xấp xỉ 0,5 mg/ml. Cuối cùng dung dịch ATG thỏ pha loãng nên được trộn nhẹ nhàng bằng cách lộn ngược túi tiêm truyền nhẹ nhàng 1 hoặc 2 lần. 

ATG thỏ nên được lọc qua màng lọc 0,22 micromét trong hệ thống nội tuyến vào van dòng chảy mạnh.

ATG thỏ chỉ sử dụng một lần, phần thuốc nào còn lại chưa sử dụng nên được loại bỏ. 

10.2 Liều lượng

Dự phòng thải ghép cấp tính trên bệnh nhân ghép thận: 1,5 mg/kg/ ngày trong 4 - 7 ngày với liều đầu tiên được dùng trước khi thận tái đẩy máu. 

Điều trị thải ghép thận cấp tỉnh: 1,5 mg/kg/ngày trong 7 - 14 ngày. Những bệnh nhân đang dùng các thuốc ức chế miễn dịch khác (ví dụ azathioprin, prednison, cyclosporin), vẫn tiếp tục dùng cùng với ATG thỏ. 

Dự phòng thải ghép trên bệnh nhân ghép tim: 1 - 2,5 mg/kg/ngày trong 3 - 5 ngày, được truyền trong ít nhất 6 giờ, 

Điều chỉnh liều ATG thỏ: Liều ATG thỏ giảm ở những bệnh nhân giảm bạch cầu và hoặc giảm tiểu cầu. Nếu số lượng bạch cầu là 2 000 - 3 000/mm' hoặc số lượng tiểu cầu là 50 000 - 75 000/mm', nên giảm 50% liều. Ngừng thuốc nếu số lượng bạch cầu dưới 2000/mm3 hoặc số lượng tiểu cầu dưới 50 000/mm 

11 Tương tác thuốc 

Thuốc ức chế miễn dịch 

Có tương tác được lý tiềm tăng (tác dụng ức chế miễn dịch phụ). ATG thỏ thường được sử dụng kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác, điều này có thể gây suy giảm miễn dịch quá mức. Cần cân nhắc sự ức chế miễn dịch bị giảm trong khi điều trị với ATG thỏ.

12 Tương kỵ 

Dựa trên một nghiên cứu về tương thích duy nhất cho thấy sự kết hợp của ATG thỏ, Heparin và hydrocortison trong dung dịch tiêm truyền dextrose kết tủa và không được khuyến cáo sử dụng. Trong trường hợp không có dữ liệu về tinh tương kỵ của ATG thỏ, không nên trộn lẫn ATG thỏ với các sản phẩm thuốc khác trong cùng một lần truyền. 

Không có sự tương tác của ATG thỏ với chai thủy tinh hoặc túi Nhựa polyvinyl clorua (PVC). 

13 Quá liều và xử trí 

Quá liều ATG thỏ có thể gây giảm bạch cầu (bao gồm giảm bạch cầu và giảm bạch cầu trung tinh) và giảm tiểu cầu. 

Cập nhật lần cuối: 2018.