Aldesleukin
0 sản phẩm
Dược sĩ Thu Hà Dược sĩ lâm sàng
Ước tính: 4 phút đọc, Ngày đăng:
Cập nhật:
Bài viết biên soạn dựa theo
Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba
Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022.
ALDESLEUKIN
Tên chung quốc tế: Aldesleukin.
Mã ATC: L03AC01.
Loại thuốc: Chất điều biến đáp ứng sinh học, thuốc chống ung thư.
1 Dạng thuốc và hàm lượng
Thuốc tiêm: Bột màu trắng, có chứa 18 × 10 đvqt aldesleukin/ml, trong lọ thủy tinh (5 ml).
2 Dược lực học
Interleukin-2 (IL-2) là một cytokin được sản xuất bởi các lympho bào T hoạt hóa. Nó gắn vào các thụ thể tế bào T, gây đáp ứng tăng sinh và biệt hóa thành các tế bào diệt, được hoạt hóa bởi lymphokin (LAK) trong máu và các lympho bào thâm nhiễm vào khối u (tế bào TIL) tại các u đặc hiệu.
Aldesleukin (interleukin-2 tái tổ hợp; rIL-2) là các phân tử không glycosyl hóa, được tạo ra bằng các kỹ thuật tái tổ hợp DNA ở vi khuẩn Escherichia coli. Loại IL-2 người tái tổ hợp này khác với IL-2 tự nhiên ở các đặc điểm sau: Phân tử không bị glycosyl hóa, do E. coli tạo ra; phân tử không có alanin N tận cùng; trong phân tử có sự thay thế serin cho Cystein tại vị trí acid amin 125.
Sự thay đổi của 2 acid amin này đã tạo ra một sản phẩm IL-2 đồng nhất hơn. Các hoạt tính sinh học của aldesleukin và IL-2 tự nhiên của người tương tự nhau; cả 2 đều điều hòa đáp ứng miễn dịch. Aldesleukin có một phổ tác dụng rộng điều hòa hệ miễn dịch như interleukin-2. Tác dụng của aldesleukin lên miễn dịch phụ thuộc liều, bao gồm hoạt hóa miễn dịch tế bào (tăng bạch cầu lympho, tăng bạch cầu ưa acid, giảm tiểu cầu; làm sản xuất các cytokin trong đó có yếu tố gây hoại tử khối u, IL-1 và interferon alpha).
Cơ chế tác dụng của aldesleukin còn chưa được biết rõ và tác dụng của thuốc lên hệ miễn dịch góp phần chống khối u như thế nào cũng chưa được xác định chính xác.
3 Dược động học
Hấp thu: Sau khi truyền tĩnh mạch, khoảng 30% liều được tìm thấy trong huyết tương.
Phân bố: Thuốc nhanh chóng được phân bố vào khu vực ngoài mạch, phổi, gan, thận và lách; có thể đo được interleukin-2 trong dịch não tủy của người bệnh. Nửa đời phân bố là 13 phút. Thời gian tác dụng: Sự thoái triển khối u có thể còn tiếp tục cho đến tận 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị.
Thải trừ: Sau khi được truyền tĩnh mạch, thuốc nhanh chóng đi khỏi huyết thanh. Ở bệnh nhân bị ung thư, sau 5 phút truyền tĩnh mạch, nửa đời đảo thải của aldesleukin còn trong huyết tương là 85 phút. Lọc ở cầu thận và bài xuất ở các ống thận đưa thuốc tới ống lượn gần và thuốc vẫn được thanh thải ở bệnh nhân có nồng. độ creatin huyết thanh cao. Hơn 80% tổng số aldesleukin phân bố vào huyết tương, thanh thải ra khỏi tuần hoàn và được chuyển hóa thành acid amin ở các tế bào của ống lượn gần của thận. Hệ số thanh thải trung bình khỏi huyết tương của thuốc là 268 ml/phút. Sau khi tiêm dưới da, nửa đời hấp thu là 45 phút và nửa đời thải trừ là 5,3 giờ; Sinh khả dụng là 35 - 47%.
4 Chỉ định
Ung thư biểu mô tế bảo thận giai đoạn di căn (ở một số bệnh nhân thể trạng cho phép).
Ung thư hắc tố.
5 Chống chỉ định
Người bệnh có tiền sử quá mẫn với interleukin-2.
Người bệnh có xét nghiệm stress với thalium bất thường hoặc các xét nghiệm chức năng phổi bất thường.
Người bệnh có cơ quan dị ghép.
Không được điều trị lại bằng aldesleukin ở các người bệnh có biểu hiện nhiễm độc trong đợt điều trị trước như: nhịp nhanh thất duy trì (≤ 5 nhát bóp).
Rối loạn nhịp tim không kiểm soát được hoặc không đáp ứng với điều trị.
đau ngực tái phát kèm theo thay đổi điện tâm đồ, phù hợp với đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim, đặt nội khí quản trên 72 giờ.
Hôn mê hoặc loạn thần do nhiễm độc kéo dài trên 48 giờ, co giật, tái phát hoặc khó kiểm soát.
Chèn ép màng ngoài tim.
Rối loạn chức năng thận đang phải lọc thận trên 72 giờ.
6 Thận trọng
Aldesleukin có độc tính rất cao. Độc tính của IL-2 có thể là do làm giải phóng các cytokin như TNF-α, IFN-γ, IL-1, IL-6 và IL-8. Các tác dụng phụ của aldesleukin hay xảy ra thường là nặng và đôi khi gây tử vong. Tỷ lệ tử vong do độc tính của thuốc ở bệnh nhân là 4% do nhồi máu cơ tim, suy hô hấp, nhiễm độc ở bộ máy tiêu hóa hoặc nhiễm khuẩn huyết. Độc tính của IL-2 tỷ lệ với liều dùng và phác đồ điều trị. Dùng liều thấp và truyền liên tục hoặc tiêm dưới da phù hợp nhiều người hơn là dùng liều cao hoặc dùng một lần vì có hiệu quả và an toàn, nhất là với bệnh nhân ngoại trú.
Các triệu chứng gặp ở mọi bệnh nhân dùng IL-2 liều cao là mệt mỏi toàn thân, sốt, rét run, nhược cơ. Tuy có thể làm giảm các triệu chứng này bằng Acetaminophen, Indomethacin, meperidin nhưng chúng vẫn là những nguyên nhân khiến phải ngừng dùng thuốc.
Người bệnh cần có chức năng tim, phổi, gan và TKTW bình thường khi bắt đầu điều trị. Người bệnh đã cắt thận vẫn có thể được chọn để điều trị nếu nồng độ creatinin huyết thanh ≤ 1,5 mg/100 ml.
Hội chứng thoát mao mạch xuất hiện ngay sau khi bắt đầu dùng aldesleukin, do tăng sự thoát mạch của protein và dịch, giảm trương lực mạch máu. Ở đa số người bệnh, điều này dẫn đến giảm đồng thời huyết áp động mạch trung bình trong vòng 2 đến 12 giờ huyết áp một cách đáng kể trên lâm sàng (được xác định khi huyết sau khi bắt đầu điều trị. Nếu tiếp tục dùng thuốc thì sẽ xảy ra hạ áp tâm thu thấp hơn 90 mmHg hoặc giảm 20 mmHg so với huyết áp tâm thu cơ bản của người bệnh) và hiện tượng giảm tưới máu sẽ xảy ra. Thêm vào đó, sự thoát mạch của protein và dịch vào khoảng ngoài mạch sẽ dẫn đến phù và tràn dịch.
Phải đặc biệt thận trọng khi dùng thuốc cho người có vấn đề về tim và phổi.
7 Thời kỳ mang thai
Chưa có nghiên cứu trên người mang thai. Sự nguy hiểm cho thai bao gồm cả các ADR xảy ra ở người lớn dùng thuốc. Được khuyến cáo nên sử dụng thuốc ngừa thai trong thời kỳ điều trị chống khối u nói chung.
8 Thời kỳ cho con bú
Chưa biết aldesleukin có được phân bố vào sữa hay không, vì đa số thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và vì aldesleukin có tiềm năng gây ADR cho trẻ bú sữa mẹ dùng thuốc, nên cần cân nhắc phải ngừng thuốc hay ngừng cho trẻ bú, có tính đến mức độ quan trọng của dùng thuốc đối với người mẹ.
9 Tác dụng không mong muốn (ADR)
Thường gặp
Tim mạch: loạn nhịp, nhịp nhanh xoang, giãn mạch, phủ bao gồm máu, huyết áp dao động, biến đổi trên điện tâm đồ, suy tim xung cả phủ ngoại vi có triệu chứng chèn ép dây thần kinh hoặc mạch huyết, hội chứng thoát mao mạch.
TKTW: chóng mặt, lo âu, đau, sốt, ớn lạnh, khó chịu, yếu ớt, lú lẫn, buồn ngủ.
Da: khô da, ban đỏ dạng dát, ngứa.
Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tăng cân, ỉa chảy, viêm miệng, chán ăn.
Huyết học: thiếu máu, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu lympho, giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu ưa acid.
Hô hấp: họ, phù phổi, sung huyết phổi, trản dịch màng phổi, khó thở.
Thận: thiểu niệu, vô niệu.
Nội tiết và chuyển hóa: rối loạn tuyến giáp (nhược giáp sau cường giáp) tăng nồng độ cortisol, corticotropin, beta endorphin, adrenalin, noradrenalin.
Thiếu máu cục bộ ở ruột hoặc thủng ruột.
Chảy máu Đường tiêu hóa đòi hỏi phải phẫu thuật.
Rối loạn chuyển hóa: đường huyết cao có thể có đường niệu, nhiễm toan; Albumin huyết giảm, protein huyết giảm, nhiễm kiềm, hạ đường huyết, cholesterol huyết thấp.
Gan: nhiễm độc gan.
Khác: nhiễm khuẩn, thay đổi trạng thái tâm thần.
Ít gặp
Tim mạch: thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc nhồi máu cơ tim, sốc, nhịp tim chậm, ngoại tâm thu thất, ngất, loạn nhịp nhĩ, viêm tĩnh mạch, blốc nhĩ - thất độ 2, viêm nội tâm mạc, tràn dịch màng ngoài tim, hoại từ ở ngoại vi, tắc tĩnh mạch, rối loạn mạch vành.
TKTW: hôn mê, sững sờ, tăng động, co giật, động kinh, mê sảng.
Da: rụng tóc, viêm da tróc vẩy.
Tiêu hóa: cổ trướng, chảy máu đường tiêu hóa, viêm lưỡi, hoại tử một hoặc thủng ruột do thiếu máu cục bộ, táo bón, viêm tụy, ia ra máu, bệnh Crohn nặng lên.
Hô hấp: suy hô hấp, thở nhanh, thở khò khè, ngừng thở.
Thận: protein niệu, đái ra máu, khó tiểu tiện, suy thận cần thẩm phân, ứ nước tiểu, đái rắt.
Điện giải: giảm magnesi huyết, calci huyết, phosphat huyết, Kali huyết, natri huyết, tăng calci huyết, tăng natri huyết, tăng phosphat huyết.
Cơ - xương: đau khớp hoặc đau cơ, co cứng cơ.
Thị giác: nhìn mờ hoặc nhìn đôi.
Hiếm gặp
Tim mạch: suy tim sung huyết, viêm nội tâm mạc, viêm cơ tim, bệnh lý cơ tim, tràn dịch màng ngoài tim.
Huyết học: huyết khối, tủy xương bị ức chế.
Thần kinh: hôn mê, động kinh, đột quỵ, xuất huyết não, hội chứng ngoại tháp, viêm dây thần kinh, mất myelin, phù não.
Mắt: viêm dây thần kinh thị, giãn đồng tử, viêm kết mạc.
Khác: hoại tử, đau hoặc tẩy đỏ nơi tiêm.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Điều trị hội chứng thoát mao mạch trước hết phải theo dõi lượng dịch của người bệnh và tình trạng tưới máu cơ quan. Điều này được thực hiện bằng cách thường xuyên đo huyết áp, mạch và theo dõi chức năng các cơ quan bao gồm đánh giá trạng thái thần kinh và lượng nước tiểu. Đặt cathete và theo dõi áp lực tĩnh mạch trung tâm để đánh giá sự giảm thể tích máu.
Cần phải linh hoạt trong việc sử dụng dịch và thuốc tăng áp để duy trì sự tưới máu cơ quan và huyết áp. Do vậy, phải thật thận trọng trong việc điều trị người bệnh có yêu cầu bắt buộc phải sử dụng một lượng dịch lớn (ví dụ người có tăng calci huyết). Người bệnh bị giảm thể tích máu được điều trị bằng cách truyền tĩnh mạch dịch dưới dạng Dung dịch hoặc dịch keo.
Thường truyền dịch tĩnh mạch khi áp suất tĩnh mạch trung tâm dưới 3 - 4 cm H2O (đo ở tĩnh mạch chủ trên), dưới 8 cm H2O (đo ở tĩnh mạch chủ dưới). Để hiệu chỉnh giảm thể tích máu phải truyền nhiều dịch theo đường tĩnh mạch, nhưng cần thận trọng vì nếu dùng nhiều dịch mà không kiểm soát có thể dẫn đến phù và tràn dịch.
Điều trị phù, cổ trướng hoặc tràn dịch màng phổi phụ thuộc vào truyền dịch, để không gây ra giảm thể tích máu (ví dụ tưới máu cơ quan bị thiếu) hoặc không gây ứ dịch (ví dụ phù phổi). Khi theo dõi chức năng phổi nếu thấy áp suất oxygen động mạch (PaO2) giảm, phải cho người bệnh thở oxygen.
Dùng aldesleukin có thể gây thiếu máu và/hoặc giảm tiểu cầu. Cần truyền hồng cầu để giảm bớt thiếu máu, đồng thời đảm bảo khả năng vận chuyển tối đa oxygen. Truyền tiểu cầu để giải quyết việc giảm số lượng tiểu cầu tuyệt đối và giảm được nguy cơ chảy máu đường tiêu hóa.
Hội chứng giả cúm: Điều trị bằng Paracetamol hoặc một thuốc chống viêm không steroid (như Ibuprofen, indomethacin), dùng ngay trước khi bắt đầu liệu pháp aldesleukin và tiếp tục cho đến liều thuốc cuối cùng. Nhờ đó có thể giảm thiểu nguy cơ gây ra sốt và/hoặc mức độ nặng của sốt, cũng như một số các triệu chứng giả cúm hoặc các ADR khác. Trong các thử nghiệm lâm sàng, người ta còn dùng meperidin để kiểm soát triệu chứng rét run liên quan tới sốt.
Ảnh hưởng đối với gan: ADR đối với gan nói chung có thể giảm trong vòng 5 - 7 ngày sau khi ngừng sử dụng aldesleukin. Có thể dùng các thuốc chống nôn và chống ỉa chảy để điều trị các ADR đối với hệ tiêu hóa. Các ADR này cũng có thể hết sau 12 giờ khi dùng liều aldesleukin cuối cùng.
Những điều đặc biệt quan trọng khi theo dõi người bệnh:
Trọng lượng cơ thể.
Điện giải đồ huyết thanh.
Các dấu hiệu sống: nhiệt độ, mạch, huyết áp và tần số thở.
Chức năng tim, kể cả test với thalimag.
Hematocrit hoặc hemoglobin, số lượng bạch cầu (tổng số và công thức bạch cầu); số lượng tiểu cầu.
Chức năng gan.
Chức năng thận.
Chức năng phổi bao gồm khí máu động mạch.
Chức năng tuyến giáp.
10 Liều lượng và cách dùng
10.1 Cách pha thuốc tiêm
Aldesleukin tiêm được pha để dùng theo đường tĩnh mạch hoặc dưới da bằng cách thêm 1,2 ml nước cất pha tiêm vào lọ (bơm trực tiếp dịch pha thuốc vào thành lọ và xoay nhẹ để tránh làm nổi nhiều bọt nhằm tạo ra được một dung dịch trong, không màu,có chứa 18 triệu đơn vị (1,1 mg/ml). Không được lắc lọ thuốc. Để truyền tĩnh mạch nhanh, rút lượng thuốc cần dùng rồi pha loãng thêm dung dịch đã pha này vào 50 ml dung dịch tiêm dextrose 5%; tốt nhất là dựng trong túi PVC và truyền trong 15 phút. Pha thuốc hoặc pha loãng thuốc ngoài phạm vi nồng độ 30 - 70 microgam/ml làm giảm độ ổn định và hoạt tính của thuốc; bởi vậy không nên dùng cách này.
Để hạn chế các tác dụng phụ, trước khi tiêm aldesleukin cần dùng các thuốc sau: 1) thuốc kháng H2; 2) thuốc chống nôn; 3) thuốc chống ỉa chảy; 4) kháng sinh phòng bội nhiễm. Nên dùng thêm các thuốc trên tới 12 giờ sau khi dùng liều aldesleukin cuối cùng.
Chú ý: Hiện nay, truyền tĩnh mạch ít được dùng do tăng nguy cơ bị hội chứng thoát mao mạch dẫn đến phù phổi và tụt huyết áp.
10.2 Liều dùng
10.2.1 Ung thư biểu mô thận
Truyền tĩnh mạch: Mỗi đợt điều trị gồm có 2 chu kỳ, mỗi chu kỳ 5 ngày, cách nhau 9 ngày.
Trong mỗi chu kỳ cứ 8 giờ truyền tĩnh mạch liều 600.000 đơn vị/kg (0,037 mg/kg) trong 15 phút đối với 14 liều. Sau đó nghỉ 9 ngày, lặp lại phác đồ trên (tối đa là 28 liều cho một đợt điều trị). Nếu khối u thuyên giảm và không có chống chỉ định thì có thể dùng lại một đợt nữa sau 7 tuần.
Hoặc: Liều 720 000 đơn vị/kg cứ 8 giờ một liều × 12 liều (tối đa 15 liều cho một chu kỳ), mỗi lần truyền trong 15 phút. Sau 10 ngày có thể lặp lại đợt 2.
Truyền tĩnh mạch aldesleukin liều thấp, ngắt quãng 72000 đơn vị/kg có thể có hiệu quả như liều 720000 đơn vị/kg mà lại ít độc hơn.
Tiêm dưới da: 18 triệu đơn vị/ngày trong 5 ngày, sau đó nghỉ 2 ngày.
Với các chu kỳ sau: tiêm 9 triệu đơn vị cho ngày 1 và ngày 2 18 triệu đơn vị cho 3 ngày tiếp theo. Các chu kỳ điều trị bằng cách tiêm dưới da được tiến hành trong 6 tuần liên tiếp cách nhau bởi 3 tuần không thuốc.
10.2.2 U hắc tố
Đơn trị liệu: 2 chu kỳ 5 ngày, cách nhau 6 - 9 ngày.
Trong mỗi chu kỳ, cứ mỗi 8 giờ truyền tĩnh mạch 1 liều 600000 đơn vị/kg trong 15 phút cho 14 liều. Sau 6 - 9 ngày lặp lại ở chu kỳ 2 (tổng cộng của cả đợt trị liệu là 28 liều). Nếu tổn thương thuyên giảm và không có chống chỉ định thi sau 7 tuần có thể dùng thêm 1 đợt nữa.
Hoặc: Liều 720.000 đơn vị kg, 8 giờ truyền một lần trong 15 phút, 15 liều cho tuổi chu kì. Sau 10 ngày có thể lập lại chu kỳ mới.
Kết hợp với hóa trị liệu:
1) 9 triệu đơn vị/m2 diện tích da/ngày, truyền tĩnh mạch liên tục 24 giờ trong 4 ngày. Nghỉ 3 tuần rồi lập lại đợt 2. Điều trị 4 đợt; hoặc
2) 9 triệu đơn vị/m2 diện tích da/ngày, truyền tĩnh mạch liên tục 24 giờ từ ngày 5 đến ngày 8, từ ngày 17 đến ngày 20 và từ ngày 26 đến ngày 29, mỗi chu kỳ 42 ngày × 5 chu kỳ, hoặc
3) 9 triệu đơn vị/m2 diện tích da/ngày, truyền tĩnh mạch liên tục 24 giờ trong 4 ngày; lặp lại sau 3 tuần; điều trị làm 6 đợt (chu kỳ).
11 Tương tác thuốc
Các corticosteroid: Làm giảm ADR của aldesleukin (sốt, suy chức năng thận, bilirubin huyết cao, lú lẫn, khó thở) nhưng không nên dùng đồng thời vì có thể giảm tác dụng chống ung thư của lymphokin.
Các thuốc có tác dụng lên hệ TKTW (ví dụ: thuốc ngủ, thuốc giảm đau, chống nôn, thuốc an thần): Aldesleukin có thể ảnh hưởng đến TKTW, bởi vậy, tương tác thuốc có thể xảy ra nếu sử dụng đồng thời.
Thuốc hạ huyết áp (như thuốc chẹn beta): Có thể làm hạ huyết áp do aldesleukin thêm trầm trọng.
Các thuốc độc với thận (ví dụ: các aminoglycosid, indomethacin) hoặc các thuốc độc với gan (ví dụ: methotrexat, asparaginase): có thể sẽ làm tăng độc tính lên các cơ quan này.
Thuốc chống ung thư có độc tính lên tủy xương: sẽ làm độc tính này tăng lên.
Thuốc có độc tính lên tim (ví dụ: các anthracyclin như Doxorubicin): Làm tăng độc tinh lên tim.
Interferon alpha: Làm xuất hiện hoặc làm nặng thêm bệnh tự miễn và hội chứng chứng viêm như: viêm tuyến giáp, viêm khớp, nhược cơ vận nhãn, viêm cầu thận có IgA hình liềm, hội chứng Stevens- Johnson, phỏng nước. Ngoài ra, các trường hợp bị tổn thương cơ tim như nhồi máu cơ tim, viêm cơ tim, giảm co bóp tâm thất, phân giải cơ vẫn nặng cũng tăng ở bệnh nhân dùng đồng thời aldesleukin và interfefon alpha.
Tương tác muộn với thuốc cản quang có iod: Các phản ứng cấp: sốt, rét run, buồn nôn, nôn, ngứa, nổi ban, ia chảy, hạ huyết áp, phù, thiểu niệu có thể gặp trong vòng 1 - 4 giờ sau khi dùng thuốc cản quang có Iod, nhưng đa số những phản ứng này được thông báo xảy ra khi dùng thuốc cản quang có iod trong vòng 4 tuần hoặc nhiều tháng sau liều dùng aldesleukin cuối cùng.
12 Tương kỵ
Không sử dụng nước cất pha tiêm có chất kìm khuẩn hoặc dung dịch Natri clorid 0,9% để pha thuốc vì sẽ làm tăng kết tủa thuốc.
Trong dung dịch Glucose 5% aldesleukin bị mất đáng kể tác dụng khi pha cùng với các thuốc khác bao gồm Ganciclovir natri, lorazepam, pentamidin isetionat, proclorperazin edisilat, promethazin hydroclorid.
13 Quá liều và xử trí
Các ADR xảy ra khi dùng aldesleukin thường liên quan với liều. Sử dụng nhiều hơn liều khuyến cáo thường làm xuất hiện các độc tính nhanh hơn. Các ADR nói chung sẽ hết khi ngừng thuốc vì nửa đời của thuốc ngắn.
Cần điều trị hỗ trợ đối với bất cứ triệu chứng nào vẫn còn kéo dài. Các độc tính đe dọa tính mạng được cải thiện bằng cách tiêm tĩnh mạch Dexamethason, tuy nhiên thuốc này có thể làm giảm hiệu quả điều trị của aldesleukin.
Cập nhật lần cuối: 2016.
