Xử trí đúng cách, kịp thời nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng ở người cao tuổi

Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh - Bộ môn Lão khoa

Chủ biên PGS.TS.BS. Nguyễn Văn Tân

PGS.TS.BS. Nguyễn Văn Trí

TS.BS. Nguyễn Thanh Huân

Các tác giả tham gia biên soạn

Nguyễn Văn Hảo 

Người cao tuổi là đối tượng rất dễ gặp vấn đề về sức khỏe và khi gặp vấn đề sức khỏe, tình trạng bệnh ở người cao tuổi thường trầm trọng hơn so với người trưởng thành. Nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng là tình trạng cấp tính nguy hiểm, nếu không xử trí đúng sẽ dễ gây tử vong. Trong bài viết này, Trung Tâm Thuốc Central Pharmacy (trungtamthuoc.com) xin gửi đến bạn đọc thông tin về cấp cứu nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng ở người cao tuổi.

1 Mở đầu

Nhiễm trùng huyết là một hội chứng lâm sàng đặc trưng bởi tình trạng viêm toàn thân do nhiễm trùng. Mức độ nghiêm trọng thay đổi từ nhiễm trùng huyết đến sốc nhiễm trùng. Tỷ lệ tử vong ước tính ≥10% nếu nhiễm trùng huyết và 240% nếu sốc nhiễm trùng. Tỷ lệ nhiễm trùng huyết gia tăng ở người cao tuổi và tuổi tác là một yếu tố dự đoán độc lập về tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng huyết. Hơn nữa, những người cao tuổi có xu hướng tử vong sớm hơn lúc nhập viện và những người cao tuổi sống sót thường xuyên cần chăm sóc điều dưỡng hoặc phục hồi chức năng tích cực sau khi nhập viện. 

Những định nghĩa chủ yếu: 

• Nhiễm trùng huyết (sepsis) - Hội nghị đồng thuận của các chuyên gia từ Hiệp hội Y khoa chăm sóc bệnh nặng Hiệp hội Hồi sức tích cực châu  u SCCM/ESICM năm 2016 đã định nghĩa nhiễm trùng huyết là rối loạn chức năng cơ quan đe dọa đến tính mạng do phản ứng không được kiểm soát của người bệnh đối với nhiễm trùng. 
• Rối loạn chức năng cơ quan - Rối loạn chức năng cơ quan được các chuyên gia từ SCCM/ESICM 2016 định nghĩa là tăng từ hai điểm trở lên trong điểm số SOFA (sepsis 3). Tính hợp lệ của điểm số này được lấy từ các bệnh nhân bị bệnh nặng nghi ngờ nhiễm trùng huyết bằng cách hồi cứu hơn một triệu hồ sơ sức khỏe điện tử của đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) từ các ICU cả trong và ngoài Hoa Kỳ. Bệnh nhân ICU nghi ngờ bị nhiễm trùng nếu dịch cơ thể được nuôi cấy và họ được dùng kháng sinh. Điểm dự đoán SOFA, hội chứng đáp ứng viêm toàn thân [SIRS] và Hệ thống rối loạn chức năng cơ quan hậu cần [LODS]) được so sánh về khả năng dự đoán tỷ lệ tử vong. Trong số những bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết nặng, giá trị tiên đoán tử vong nội viện của điểm SOFA cao hơn so với SIRS (AUROC 0,74 so với 0,64). Bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí này có tỷ lệ tử vong dự đoán >10%. Mặc dù khả năng dự đoán của SOFA và LODS tương tự nhau, nhưng SOFA dễ tính toán hơn. 

Điều quan trọng, điểm SOFA là điểm rối loạn chức năng cơ quan, giúp xác định những bệnh nhân có nguy cơ tử vong do nhiễm trùng. SOFA không phải là công cụ chẩn đoán nhiễm trùng huyết, cũng không xác định những người bị rối loạn chức năng cơ quan thực sự có do nhiễm trùng không. Ngoài ra, nó không xác định các chiến lược điều trị riêng lẻ cũng như không dự đoán tỷ lệ tử vong dựa trên dân số học (ví dụ: tuổi) hoặc tình trạng bệnh nền (ví dụ: người nhận ghép tế bào gốc so với bệnh nhân sau phẫu thuật). 

• Nhiễm trùng - Không có hướng dẫn rõ ràng để giúp bác sĩ lâm sàng xác định sự hiện diện của nhiễm trùng hoặc mối liên hệ nhân quả giữa một tác nhân gây bệnh đã xác định với nhiễm trùng huyết. Để chẩn đoán bệnh, bác sĩ lâm sàng hoàn toàn dựa vào các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm trùng cũng như dữ liệu X quang, vi sinh và đáp ứng với điều trị. 

Thuật ngữ nhiễm trùng huyết nặng, ban đầu dùng để chỉ nhiễm trùng huyết có liên quan đến giảm tưới máu mô (ví dụ tăng lactate, thiểu niệu) hoặc rối loạn chức năng cơ quan (ví dụ: tăng creatinin, rối loạn đông máu) và thuật ngữ hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS)) không còn được sử dụng kể từ định nghĩa nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng năm 2016 bao gồm những bệnh nhân có bằng chứng giảm tưới máu mô và rối loạn chức năng cơ quan:

• Sốc nhiễm trùng - Sốc nhiễm trùng là một loại sốc dãn mạch hoặc sốc phân bố. Sốc nhiễm trùng được định nghĩa là nhiễm trùng huyết có các bất thường về tuần hoàn, tế bào và chuyển hóa có liên quan đến nguy cơ tử vong cao hơn so với nhiễm trùng huyết đơn thuần. Về mặt lâm sàng, điều này bao gồm những bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí về nhiễm trùng huyết, mặc dù đã được hồi sức đầy đủ bằng dịch truyền, vẫn cần dùng thuốc vận mạch để duy trì huyết áp động mạch trung (MAP) >65 mmHg và lactate >2 mmol/L (>18 mg/dL). Theo dự đoán từ điểm số SOFA (sepsis 3), những bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí sốc nhiễm trùng có tỷ lệ tử vong cao hơn những người không đáp ứng (≥40% so với >10%). 
• Hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan - Hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan (MODS) đề cập đến rối loạn chức năng cơ quan tiến triển ở một bệnh nhân bị bệnh cấp tính, do đó không thể duy trì cân bằng nội môi nếu không có sự can thiệp. Đây là giai đoạn cuối nghiêm trọng của phổ bệnh nghiêm trọng ở cả tình trạng nhiễm trùng (nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng) và không nhiễm trùng (ví dụ, SIRS do viêm tụy). MODS có thể được phân loại là nguyên phát hoặc thứ phát:
  • MODS nguyên phát là kết quả của một tổn thương được xác định rõ ràng, trong đó rối loạn chức năng cơ quan xảy ra sớm và có thể quy trực tiếp cho chính tổn thương đó (ví dụ: suy thận do tiêu cơ vân). 
  • MODS thứ phát là tình trạng suy cơ quan không phải do phản ứng trực tiếp với tổn thương mà là hậu quả của phản ứng của người bệnh (ví dụ, hội chứng suy hô hấp cấp tính ở bệnh nhân viêm tụy). 

Không có tiêu chí cụ thể được chấp nhận rộng rãi cho rối loạn chức năng cơ quan. Tuy nhiên, những bất thường tiến triển của các thông số cụ thể của cơ quan sau đây thường được sử dụng để chẩn đoán MODS và cũng được sử dụng trong các hệ thống tính điểm (ví dụ: SOFA (sepsis 3) hoặc LODS) để dự đoán tỷ lệ tử vong của ICU

• Hô hấp - Tỷ lệ áp suất riêng phần của oxy động mạch (PaO,)/phân suất oxy hít vào (FiO,) 
• Huyết học - Số lượng tiểu cầu 
• Gan - Bilirubin huyết thanh 
• Nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng ở người cao tuổi 
• Thận - Creatinin huyết thanh (hoặc lượng nước tiểu) 
• Não - Điểm hôn mê Glasgow 
• Tim mạch - Hạ huyết áp và cần dùng thuốc vận mạch 

Nhìn chung, số lượng cơ quan bị suy càng nhiều thì tỷ lệ tử vong càng cao, trong đó nguy cơ cao nhất là suy hô hấp cần thở máy. 

• Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân - Việc sử dụng tiêu chí hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) để xác định những người bị nhiễm trùng huyết đã không còn được ưa chuộng vì nhiều chuyên gia cho rằng tiêu chí SIRS xuất hiện ở nhiều bệnh nhân nhập viện không bị nhiễm trùng và khả năng tiên lượng tử vong kém khi so sánh với các thang điểm khác như thang điểm SOFA. SIRS được coi là một hội chứng lâm sàng. Trước đây nó được định nghĩa là hai hoặc nhiều bất thường về nhiệt độ, nhịp tim, hô hấp hoặc số lượng bạch cầu. SIRS có thể xảy ra trong một số tình trạng bệnh lý liên quan hoặc không liên quan đến nhiễm trùng. Các tình trạng không nhiễm trùng thường liên quan đến SIRS bao gồm bệnh lý tự miễn, viêm tụy, viêm mạch, thuyên tắc huyết khối, bỏng hoặc phẫu thuật. 
• Nhiễm khuẩn huyết (bloodstream infection - BSI) được xác định bởi kết quả cấy máu (+) ở một bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng toàn thân và có thể là nguyên phát (không rõ nguồn nhiễm trùng) hay thứ phát từ một nguồn nhiễm trùng chứng minh được. Nhiễm khuẩn huyết (BSI) tiêu biểu cho 40% trường hợp NTH và sốc nhiễm trùng mắc phải từ cộng đồng và bệnh viện và 20% trường hợp mắc phải ở ICU. Nhiễm khuẩn huyết mắc phải trong cộng đồng thường liên quan với vi khuẩn nhạy kháng sinh, trong khi nhiễm khuẩn huyết mắc phải trong bệnh viện thường do vi khuẩn đa kháng thuốc. 

2 Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc bệnh - Vào cuối những năm 1970, ước tính có 164.000 trường hợp nhiễm trùng huyết xảy ra ở Hoa Kỳ (Mỹ) mỗi năm. Kể từ đó, tỷ lệ nhiễm trùng huyết ở Hoa Kỳ và các nơi khác đã tăng lên:

• Một phân tích cơ sở dữ liệu quốc gia về hồ sơ xuất viện từ các bệnh viện ở Hoa Kỳ đã ước tính tỷ lệ hàng năm là hơn 1.665.000 trường hợp nhiễm trùng huyết từ năm 1979 đến năm 2000. 
• Một phân tích dựa trên dân số hồi cứu khác đã báo cáo tỷ lệ nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng tăng từ 13 lên 78 trường hợp trên 100.000 trong khoảng thời gian từ 1998 đến 2009. 
• Một phân tích hồi cứu của cơ sở dữ liệu quốc tế đã báo cáo tỷ lệ mắc nhiễm trùng toàn cầu là 437 trên 100.000 người-năm trong khoảng thời gian từ năm 1995 đến năm 2015.

Nghiên cứu về gánh nặng bệnh tật toàn cầu đã báo cáo vào năm 2017, ước tính có khoảng 48,9 triệu trường hợp nhiễm trùng huyết. Khoảng 11 triệu ca tử vong, chiếm 19,7% tổng số ca tử vong toàn cầu. Gần một nửa số ca tử vong liên quan đến nhiễm trùng huyết xảy ra trong bệnh cảnh chấn thương tiềm ẩn hoặc bệnh không lây nhiễm. Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong khác nhau giữa các khu vực, nhưng tỷ lệ tử vong chung đã giảm gần 53% từ năm 1990 đến năm 2017. Hơn nữa, nghiên cứu này nhấn mạnh nhu cầu phòng ngừa và điều trị nhiễm trùng huyết nhiều hơn, đặc biệt là ở các khu vực trên thế giới có chỉ số nhân khẩu - xã hội học thấp nhất. 

Trong một phân tích của 27 bệnh viên, tử năm 2005 đến 2014, tỷ lệ sốc nhiễm trùng được xác định theo tiêu chỉ lâm sàng đã tăng từ 12,8 lên 18,6 trên 1.000 ca nhập viện và tỷ lệ tử vong giảm từ 55 xuống 51%. Các xu hướng tương tự đã được ghi nhận khi mã Phân loại bệnh tật quốc tế phiên bản thứ 9 (ICD 9) được sử dụng ngoại trừ việc giảm tỷ lệ tử vong là đáng kể hơn. 

Ngược lại, một nghiên cứu năm 2017 báo cáo tỷ lệ nhiễm trùng huyết ổn định từ năm 2009 đến 2014. Nghiên cứu này đã sử dụng dữ liệu hồ sơ sức khỏe điện tử lâm sàng (EHR) và các định nghĩa về nhiễm trùng huyết theo sepsis-3 từ 7 triệu ca nhập viện tại 409 bệnh viện Hoa Kỳ và so sánh với phân tích dựa trên tuyên bố truyền thống (Phân loại bệnh quốc tế, lần thứ chín sửa đổi, Mã sửa đổi lâm sàng cho nhiễm trùng huyết nặng hoặc sốc nhiễm trùng) và xem xét biểu đồ trực tiếp. Người ta ước tính rằng sử dụng dữ liệu dựa trên EHR, tỷ lệ nhập viện do nhiễm trùng huyết không thay đổi trong thời gian nghiên cứu ở mức 6% trong khi tỷ lệ tử vong tại bệnh viện giảm 3%. Ngược lại, các phân tích dựa trên tuyên bố cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tăng 10% và tỷ lệ tử vong giảm 7%. Khi so sánh với việc xem xét biểu đỗ trực tiếp (được cho là phương pháp nhạy cảm nhất để phát hiện tỷ lệ mắc bệnh) của 510 trường hợp được chọn ngẫu nhiên, người ta ước tính rằng các phân tích dựa trên EHR đã bỏ sót 20% các trường hợp nhiễm trùng huyết, trong khi phân tích dựa trên tuyên bố bỏ sót 40%. 

Một phân tích tổng hợp của 10 nghiên cứu không bao gồm thử nghiệm lớn này cũng báo cáo rằng tiêu chuẩn hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) tốt hơn SOFA nhanh (qSOFA) trong chẩn đoán nhiễm trùng huyết nhưng qSOFA là yếu tố dự báo tốt hơn về tỷ lệ tử vong trong bệnh viện. 

Có nhiều yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ nhiễm trùng huyết bao gồm tuổi cao, ức chế miễn dịch và nhiễm trùng đa kháng thuốc.

Bệnh nhân cao tuổi 265 tuổi chiếm phần lớn (60 đến 85%) trong tất cả các đợt nhiễm trùng huyết; với dân số người cao tuổi ngày càng tăng, có khả năng tỷ lệ nhiễm trùng huyết sẽ tiếp tục tăng trong tương lai.

Đặc điểm người cao tuổi với những thay đổi cơ bản trong phản ứng miễn dịch về số lượng và chất lượng xảy ra cùng với quá trình lão hóa, một quá trình được gọi là lão hóa miễn dịch. Những thay đổi sinh lý liên quan đến tuổi tác bao gồm: 

• Tăng nguy cơ xâm nhập của các vi sinh vật gây bệnh do sự thay đổi hàng rào bảo vệ da, phổi và đường tiêu hóa (và các lớp niêm mạc khác). 
• Tăng nguy cơ mầm bệnh nội bào do những thay đổi trong miễn dịch tế bào và dịch thể, bao gồm giảm số lượng tế bào, mất khả năng tăng sinh của tế bào miễn dịch và giảm sản xuất các cytokin cụ thể (ví dụ: interleukin 2)28,29 
• Suy giảm khả năng chống lại mầm bệnh nấm và vi rút do suy giảm khả năng truyền tín hiệu sau khi liên kết với cytokin. 
• Giảm đáp ứng kháng thể với vắc xin, liên quan đến việc giảm các thụ thể, sự lão hóa của các tế bào CD83, giảm các tế bào CD432 và những thay đổi sinh học tế bào B3 
• Suy giảm sản xuất globulin miễn dịch và tính đặc hiệu của các phản ứng kháng thể liên quan đến việc giảm các tế bào B chưa trưởng thành.

Người cao tuổi mắc các bệnh mạn tính (ví dụ: tiểu đường, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính hoặc suy tim) bị suy giảm khả năng miễn dịch nhiều hơn, dẫn đến dễ mắc các bệnh nhiễm trùng thông thường hơn và phản ứng với vắc xin kém hơn. Nguy cơ lây nhiễm ở những bệnh nhân cao tuổi thường cao hơn khi ở chung cư hoặc cơ sở xã hội khác như viện dưỡng lão, chương trình chăm sóc ban ngày hoặc trung tâm người cao tuổi.

Tác nhân gây bệnh - Vi khuẩn đã được chứng minh là mầm bệnh chủ yếu gây nhiễm trùng huyết ở những bệnh nhân được phát hiện mầm bệnh, trong khi nhiễm trùng huyết do vi rút gây ra chưa được chẩn đoán trên toàn thế giới. 

Sự đóng góp của các vi sinh vật truyền nhiễm khác nhau vào gánh nặng nhiễm trùng huyết đã thay đổi theo thời gian. Vi khuẩn gram dương được xác định thường xuyên nhất ở những bệnh nhân nhiễm trùng huyết ở Hoa Kỳ, mặc dù số trường hợp nhiễm trùng gram âm vẫn còn đáng kể. Tỷ lệ nhiễm trùng huyết do nấm đã tăng lên trong thập kỷ qua, nhưng vẫn thấp hơn so với nhiễm trùng huyết do vi khuẩn. Trong khoảng một nửa số trường hợp nhiễm trùng huyết, vi sinh vật không được xác định (nuôi cấy âm tính). Các loại vi rút có thể gây bệnh nghiêm trọng bao gồm cúm A và B, virus hợp bào hô hấp, vi rút corona, virus metapneumo ở người, virus parainfluenza loại 1-3, adenovirus, enterovirus và rhovirus. Cũng như đối với các loại vi rút thường được phát hiện, nhiễm vi rút mới nổi cũng có thể dẫn đến nhiễm trùng huyết và gây lo ngại về sức khỏe toàn cầu. 

3 Sinh lý bệnh

Trong nhiều năm, các đặc điểm lâm sàng của nhiễm trùng huyết được xem là kết quả của phản ứng viêm quá mức của người bệnh (SIRS). Gần đây, rõ ràng là tình trạng nhiễm trùng gây ra phản ứng của vật chủ phức tạp, thay đổi và kéo dài hơn nhiều so với suy nghĩ trước đây. Đáp ứng cụ thể của từng bệnh nhân phụ thuộc vào mầm bệnh (tải lượng và độc lực) và bản thân người bệnh (thành phần di truyền và bệnh đi kèm), với các phản ứng khác nhau ở cấp độ cục bộ và toàn thân. 

Phản ứng của người bệnh thay đổi theo thời gian. Nói chung, các phản ứng tiền viêm (nhằm loại bỏ tác nhân gây bệnh) gây tổn thương mô “tác dụng không mong muốn” trong bệnh cảnh nhiễm trùng huyết, trong khi các phản ứng chống viêm có liên dễ bị nhiễm trùng thứ cấp xảy ra sau đó. 

3.1 Phản ứng viêm ban đầu 

Trong thập kỷ qua, kiến thức về nhận dạng mầm bệnh đã tăng lên rất nhiều. Đáp ứng của vật chủ đối với nhiễm trùng được bắt đầu khi nhận diện tác nhân gây bệnh và phụ thuộc vào các tế bào miễn dịch bẩm sinh, đặc biệt là đại thực bào. Các thụ thể nhận dạng mầm bệnh (PRR) hiện diện trên bề mặt của các tế bào miễn dịch liên kết các dạng phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs), là những cấu trúc được bảo tồn giữa các loài vi sinh vật. Sự tương tác của PRR với PAMP dẫn đến việc điều chỉnh lại phiên mã gen tình trạng viêm và kích hoạt miễn dịch bẩm sinh. Bốn lớp PRR chính nổi bật: thụ thể giống Toll (TLR), thụ thể giống RIG-I, thụ thể lectin loại C và các thụ thể giống như NOD: hoạt động của nhóm cuối cùng xảy ra một phần trong phức hợp protein được gọi là inflammasome. Hơn 10 TLR đã được được xác định ở người. 

Mặc dù nhiều PAMPs đã được mô tả, bao gồm RNA vi rút và Flagellin, một PAMP phổ biến là lipid A của lipopolysacarit (LPS hoặc nội độc tố) được tìm thấy ở bên ngoài màng của vi khuẩn gram âm. Đầu tiên LPS gắn vào protein kết hợp LPS trên bề mặt của bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và bạch cầu đa nhân trung tỉnh. Sau đó, nó được chuyển đến và truyền tín hiệu qua TLR4 để tạo ra và giải phóng các cytokin tiền viêm như yếu tố hoại tử khối u và interleukin 1 (IL-1) phát tín hiệu và cảnh báo các tế bào khác và mô. 

Ngoài việc nhận dạng mầm bệnh, PRR cũng ghi nhận các phân tử nội sinh được giải phóng từ các tế bào bị tổn thương - là các dạng phân tử liên quan đến tổn thương (DAMPs). DAMP, hoặc “báo động,” là các cấu trúc hạt nhân, tế bào chất hoặc ty thể được giải phóng khỏi các tế bào do nhiễm trùng, tổn thương mô hoặc tế bào hoại tử. Ví dụ về DAMPs bao gồm protein nhóm di động cao Protein B1, S100 và RNA, DNA và histon ngoại bào. Sau khi được giải phóng vào môi trường ngoại bào, DAMPs được ghi nhận bởi PRR trên các tế bào miễn dịch, dẫn đến sự điều hòa sản xuất cytokin tiền viêm. Các phần tử tế bào khác giải phóng trong quá trình lây nhiễm bao gồm các loại oxy phản ứng, vi hạt, enzyme phân giải protein ngoại bào bạch cầu đa nhân trung tính, cũng có thể ảnh hưởng đến quá trình viêm. Đồng thời với hoạt hóa đại thực bào, bạch cầu đa nhân, thụ thể bề mặt bạch cầu (PMN) cũng liên kết các thành phần vi sinh vật. Sự tương tác này dẫn đến biểu hiện tăng bám dính bề mặt các phân tử, gây ra sự tổng hợp và tạo bờ gắn kết PMN cho nội mô mạch máu. Thông qua một quá trình nhiều bước, bám dính, tạo màng và hỏa hướng động, PMN di chuyển đến vị trí của nhiễm trùng, giải phóng các chất trung gian gây viêm chịu trách nhiệm cho dãn mạch cục bộ, xung huyết và tăng tính thấm vi mạch. Nhiễm trùng huyết xảy ra khi các cơ chế miễn dịch tiền viêm tại chỗ này bị khuếch đại, dẫn đến phản ứng miễn dịch lan rộng toàn thân. Mặc dù vẫn chưa rõ tại sao quá trình chuyển đổi ác tính xảy ra có liên quan đến sự xâm nhập của vi sinh vật, sản xuất thừa các chất trung gian tiền viêm và hoạt hóa hệ thống bổ thể. 

3.2 Rối loạn đông máu 

Nhiễm trùng huyết thường liên quan đến rối loạn đông máu và dẫn đến đông máu nội mạch lan tỏa. Bất thường hệ đông máu nhằm cô lập các vi sinh vật xâm nhập và/hoặc để ngăn chặn sự lây lan của nhiễm trùng và hiện tượng viêm đến các mô và cơ quan khác. Tích tụ fibrin được thúc đẩy bởi quá trình đông máu thông qua yếu tố mô, một glycoprotein xuyên màng thể hiện bởi các loại tế bào khác nhau; qua cơ chế chống đông máu bị suy yếu, bao gồm protein C và antithrombin; và bằng cách loại bỏ fibrin bị tổn thương do ức chế hệ thống tiêu sợi huyết. 

3.3 Rối loạn chức năng cơ quan 

Mặc dù các cơ chế suy đa cơ quan trọng nhiễm trùng huyết chưa được biết đầy đủ, cả hai thay đổi tế bào và huyết động học đóng vai trò quan trọng. Các yếu tố đóng góp chính bao gồm phản ứng viêm bất thường, thay đổi tế bào, rối loạn chức năng nội mô và bất thường tuần hoàn. Bất thường viêm gây tổn thương tế bào, làm tăng nguy cơ rối loạn chức năng nội tạng. Thay đổi tế bào đóng vai trò quan trọng, bao gồm cả hiện tượng chết tế bào, rối loạn chức năng ty thể và xử lý nội bào của các loại phân tử oxy phản ứng. Tổn hại ty thể do stress oxy hóa và các cơ chế khác làm suy yếu việc sử dụng oxy của tế bào. Sự chậm lại của quá trình trao đổi chất oxy hóa song song với việc cung cấp oxy bị suy giảm, làm giảm quá trình sử dụng O, của tế bào. Tuy nhiên, năng lượng (ATP) vẫn cần thiết để hỗ trợ tế bào hoạt động cơ bản, bắt nguồn từ quá trình đường phân và lên men và do đó tạo ra H* và lactate. Với sự suy giảm nghiêm trọng hoặc kéo dài, mức ATP giảm dưới ngưỡng tới hạn, xảy ra thiếu năng lượng sinh học, các loại phân tử oxy phản ứng độc hại được giải phóng và quá trình chết tế bào không hồi phục và suy cơ quan. Rối loạn chức năng nội mô cũng rất quan trọng đối với cơ chế bệnh sinh của suy đa cơ quan do nhiễm trùng huyết. Các kết nối tế bào-tế bào trong nội mạc mạch máu bị gián đoạn trong nhiễm trùng huyết do một số yếu tố, dẫn đến mất tính toàn vẹn của rào cản nội mô, phù nề dưới da và khoang cơ thể. Sự gián đoạn glycocalyx nội mô cũng góp phần tăng tính thấm nội mô và hình thành phù nề. Rối loạn chức năng tuần hoàn ở mức độ toàn thân và vi tuần hoàn, cũng phổ biến trong nhiễm trùng huyết và góp phần vào sự phát triển của suy đa tạng. Sự giải phóng oxit nitric không kiểm soát từ tổn thương tế bào gây suy vận mạch, mở shunt động tĩnh mạch và shunt bệnh lý máu được oxy hóa từ các mô nhạy cảm. Các biến chứng vị tuần hoàn bao gồm huyết khối và giảm mật độ mao mạch cũng làm suy giảm việc cung cấp oxy mô, dẫn đến sự phát triển rối loạn chức năng cơ quan. 

Bằng chứng mới nổi cho thấy ruột cũng có thể đóng vai trò độc lập trong sự phát triển của rối loạn chức năng cơ quan liên quan đến nhiễm trùng huyết. Các già thuyết được đề xuất bao gồm sự chuyển vị của vi khuẩn thông qua sự suy giảm tính toàn vẹn của niêm mạc, giải phóng các chất trung gian độc hại bằng cách niêm mạc ruột bị tổn thương, và thậm chỉ thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột do bệnh nặng. Những thay đổi hình thái kết quả trong nhiễm trùng huyết gây ra suy tạng cũng phức tạp. Nói chung, các cơ quan như phổi trải qua những thay đổi vi mô rộng lớn, trong khi các cơ quan khác có thể trải qua khá ít thay đổi mô học. Trên thực tế, một số cơ quan (ví dụ: thận) có thể không có tổn thương cấu trúc đáng kể trong khi vẫn có thay đổi tế bào hình ống đáng kể làm suy giảm chức năng. 

3.4 Cơ chế chống viêm 

Hệ thống miễn dịch bao gồm các cơ chế thể dịch, tế bào và thần kinh có thể làm trầm trọng thêm những tác động có hại của phản ứng tiền viêm. Thực bào có thể chuyển sang tế bào T chống viêm mà thúc đẩy quá trình sửa chữa mô, trong khi các tế bào T điều hòa và các tế bào có nguồn gốc từ tế bào myeloid ức chế viêm. Phản xạ viêm thần kinh cũng có thể góp phần: đầu vào cảm giác được chuyển tiếp qua dây thần kinh phế vị hướng tâm đến thân não, từ dây thần kinh phế vị kích hoạt dây thần kinh lách trong đám rối celiac do đó giải phóng norepinephrin trong lá lách và bài tiết acetylcholin bởi một tập hợp con của các tế bào T CD4+. Các giải phóng acetylcholin nhắm vào các thụ thể cholinergic a7 trên đại thực bào, giảm giải phóng cytokin tiền viêm. Gián đoạn của hệ thống thần kinh này bằng kỹ thuật cắt dây thần kinh phế vị làm cho động vật dễ bị sốc nội độc tố, trong khi kích thích thụ thể thần kinh phế vị hoặc a7 cholinergic làm giảm viêm hệ thống trong nhiễm trùng huyết thực nghiệm. 

3.5 Ức chế miễn dịch 

Những bệnh nhân sống sót sau nhiễm trùng huyết đôi khi vẫn phụ thuộc vào việc chăm sóc đặc biệt chứng minh hệ thống miễn dịch bị ức chế. Những bệnh nhân này có thể có nguồn nhiễm trùng liên tục mặc dù điều trị kháng sinh hoặc do kích hoạt lại vi khuẩn tiềm ẩn. Nhiều cuộc điều tra đã ghi nhận giảm khả năng đáp ứng của bạch cầu trong máu với mầm bệnh ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết; những phát hiện gần đây được chứng thực bởi các nghiên cứu khám nghiệm tử thi cho thấy suy giảm mạnh chức năng tế bào lách ở bệnh nhân nặng đã chết vì nhiễm trùng huyết. Sự ức chế miễn dịch thể hiện rõ ở phổi cũng như lách; ở cả hai cơ quan, sự biểu hiện của các phối tử đối với chất ức chế tế bào T ở các thụ thể trên tế bào nhu mô tăng lên. Hiện tượng chết tế bào theo chương trình, đặc biệt là tế bào B, tế bào T CD4+ và tế bào đuôi gai, có liên quan đến ức chế miễn dịch liên quan đến nhiễm trùng huyết và tử vong. Trong nghiên cứu hơn 1.000 bệnh nhân nhập viện vì nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng thứ phát xảy ra ở 14% bệnh nhân, và phản ứng bộ gen liên quan tại thời điểm lây nhiễm phù hợp với tình trạng ức chế miễn dịch, bao gồm suy giảm hiện tượng hủy và tân tạo Glucose. Các nhiễm trùng thứ cấp phổ biến nhất bao gồm nhiễm trùng máu liên quan đến ống thông, nhiễm trùng liên quan đến máy thở và nhiễm trùng ở bụng. Những nỗ lực đang được tiến hành để xác định những bệnh nhân nhiễm trùng huyết bị viêm quá mức hơn là kiểu hình ức chế miễn dịch. Cải thiện nhận dạng và theo dõi phản ứng miễn dịch của vật chủ có thể hữu ích cho việc hướng dẫn liệu pháp miễn dịch học. Bản chất đa dạng của phản ứng miễn dịch (phản ứng có thể khác nhau ở các giai đoạn khác nhau của nhiễm trùng huyết) và sự hiểu biết không rõ ràng về việc liệu rối loạn chức năng hệ thống miễn dịch đang điều khiển rối loạn chức năng các cơ quan hoặc liệu bản thân hệ thống miễn dịch chỉ là một rối loạn chức năng cơ quan, vẫn chưa được biết rõ. 

4 Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng

Bệnh nhân nghi ngờ nhiễm trùng huyết thường có biểu hiện hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, sốt và tăng bạch cầu. Khi mức độ trầm trọng hơn, các dấu hiệu sốc (ví dụ: chỉ mát, tím tái) và rối loạn chức năng cơ quan (ví dụ: thiểu niệu, tổn thương thận cấp tính, rối loạn tâm thần kinh)48, 49. Điều quan trọng là các biểu hiện thường không đặc hiệu nên có thể chẩn đoán lầm với nhiều tình trạng khác (ví dụ viêm tụy, hội chứng suy hô hấp cấp tính). 

4.1 Các triệu chứng và dấu hiệu

Các triệu chứng và dấu hiệu của nhiễm trùng huyết không đặc hiệu bao gồm những điều sau: 

• Các triệu chứng và dấu hiệu đặc trưng cho nguồn lây nhiễm (ví dụ: ho và khó thở gợi ý viêm phổi, đau và chảy mủ ở vết thương phẫu thuật gợi ý nhiễm trùng vết thương).
• Hạ huyết áp động mạch (ví dụ: huyết áp tâm thu [SBP] <90 mmHg, huyết áp động mạch trung bình [MAP] <70 mmHg, SBP giảm >40 mmHg hoặc thấp hơn hai độ lệch chuẩn dưới mức bình thường theo độ tuổi). Vì máy đo huyết áp có thể không đáng tin cậy ở bệnh nhân hạ huyết áp nên có thể cần đặt huyết áp động mạch xâm lấn. 
• Nhiệt độ >38°3 hoặc <36°C. 
• Nhịp tim >90 nhịp/phút hoặc lớn hơn hai độ lệch chuẩn so với giá trị bình thường theo độ tuổi. 
• Thở nhanh, nhịp thở >20 lần/phút.
• Dấu hiệu giảm tưới máu cơ quan đích:
  • Da ẩm, đỏ bừng có thể xuất hiện trong giai đoạn đầu của nhiễm trùng huyết. Khi nhiễm trùng huyết tiến triển thành sốc, da có thể trở nên mát lạnh do co mạch, chuyển hướng lưu lượng máu đến các cơ quan chính. Giảm khả năng đổ đầy mao mạch, tím tái hoặc da nổi bông
  • Các dấu hiệu khác của giảm tưới máu bao gồm rối loạn tâm thần kinh, lú lẫn hoặc bồn chồn và thiểu niệu hoặc vô niệu.
  • Tắc ruột hoặc không có nhu động ruột thường là dấu hiệu ở giai đoạn cuối của tình trạng giảm tưới máu.

Những biểu hiện này có thể thay đổi do bệnh hoặc do điều trị. Ví dụ, bệnh nhân cao tuổi, tiểu đường và dùng thuốc chẹn beta có thể không có biểu hiện nhịp tim nhanh khi tụt huyết áp. Ngược lại, những bệnh nhân trẻ tuổi thường có nhịp tim nhanh nghiêm trọng và kéo dài mà không hạ huyết áp cho đến khi tình trạng mất bù cấp tính xảy ra. Bệnh nhân tăng huyết áp mạn tính có thể bị giảm tưới máu nghiêm trọng ở mức huyết áp cao hơn so với bệnh nhân khỏe mạnh (tức là hạ huyết áp tương đối).

4.2 Xét nghiệm cận lâm sàng

Tương tự, đặc điểm các xét nghiệm không đặc hiệu có thể liên quan đến những bất thường do nguyên nhân của nhiễm trùng huyết hoặc giảm tưới máu mô hoặc rối loạn chức năng cơ quan, bao gồm những chỉ số sau đây:

• Tăng bạch cầu (số lượng bạch cầu [WBC] >12.000/microL) hoặc giảm bạch cầu (số lượng bạch cầu <4.000/microL).
• Số lượng bạch cầu bình thường với hơn 10 phần trăm dạng chưa trưởng thành. Tăng đường huyết (đường huyết lúc đói >140 mg/dL hoặc 7,7 mmol/L) khi không mắc bệnh tiểu đường.
• Protein phản ứng C trong huyết tương nhiều hơn hai độ lệch chuẩn so với giá trị bình thường.
• Giảm oxy máu động mạch (phân áp oxy động mạch [PaO,]/phân suất oxy hít vào [FiO2] <300).
• Thiểu niệu cấp tính (lượng nước tiểu <0,5 mL/kg/giờ trong ít nhất hai giờ mặc dù đã được bù dịch đầy đủ).
• Creatinin tăng >0,5 mg/dL hoặc 44,2 micromol/L.
• Bất thường về đông máu (tỷ số chuẩn hóa quốc tế [INR] >1,5 hoặc thời gian kích hoạt một phần thromboplastin [aPTT] >60 giây).
• Giảm tiểu cầu (số lượng tiểu cầu <100.000/microL).
• Tăng bilirubin máu (bilirubin toàn phần trong huyết tương >4 mg/dL hoặc 70 micromol/L).
• Suy tuyến thượng thận (ví dụ; hạ natri máu, tăng Kali máu) có thể xảy ra trong nhiễm trùng huyết.
• Tăng lactate máu (cao hơn giới hạn trên của mức bình thường) - Lactate huyết thanh tăng cao (ví dụ: >2 mmol/L) có thể là biểu hiện của giảm tưới máu cơ quan có hoặc không kèm hạ huyết áp là yếu tố quan trọng trong đánh giá ban đầu vì lactate tăng cao có liên quan đến tiên lượng xấu. Nồng độ lactate huyết thanh >4 mmol/L phù hợp nhưng không giúp chẩn đoán sốc nhiễm trùng. Mặc dù lactate động mạch và tĩnh mạch tương quan với nhau, nhưng phép đo lactate động mạch chính xác và được tru tiên hơn. Các xét nghiệm khác giúp xác định mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng huyết bao gồm số lượng tiểu cầu thấp và INR, creatinin và bilirubin tăng cao 
• Procalcitonin huyết tương cao hơn hai độ lệch chuẩn so với giá trị bình thường - Nồng độ procalcitonin huyết thanh tăng cao có liên quan đến bệnh lý nhiễm trùng do vi khuẩn và nhiễm trùng huyết -5%. Mặc dù vậy, một phân tích tổng hợp của 18 nghiên cứu cho thấy procalcitonin không giúp phân biệt nhiễm trùng huyết với viêm hệ thống không do nhiễm trùng (độ nhạy 71% và độ đặc hiệu 71%). 
• MR- Pro-Adrenomedullin (MR-proADM) được dùng để dự đoán tình trạng suy cơ quan ở những bệnh nhân nguy kịch. Tuy nhiên, việc theo dõi nồng độ MR-proADM giúp chẩn đoán nhiễm vi khuẩn, góp phần tiên lượng và hiệu quả của liệu pháp kháng sinh vẫn còn tranh cãi.

4.2.1 Chẩn đoán hình ảnh

Không có dấu hiệu X quang nào đặc hiệu nhiễm trùng huyết ngoài những dấu hiệu liên quan đến nhiễm trùng ở một vị trí cụ thể (ví dụ: viêm phổi trên X quang ngực, tụ dịch vùng bụng trên chụp cắt lớp vi tính). 

4.2.2 Vi sinh

Việc xác định vi khuẩn trong cấy mẫu bệnh phẩm ở một bệnh nhân nhiễm trùng huyết hỗ trợ rất nhiều cho chẩn đoán những không cần thiết. Lý do không được đưa vào các tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm trùng huyết do 50% bệnh nhân nhiễm trùng huyết không xác định được vi khuẩn gây bệnh và không cần phải có kết quả cấy dương tính để đưa ra quyết định điều trị bằng kháng sinh theo kinh nghiệm. Cấy máu cũng thường cho kết quả âm tính, theo kết quả của một nghiên cứu cấy máu dương tính chỉ 31,4% bệnh nhân trước khi dùng kháng sinh. 

5 Chẩn đoán

Hạn chế của các định nghĩa trên là không thể xác định bệnh nhân bị rối loạn chức năng cơ quan có thực sự là thứ phát sau nhiễm trùng hay không. Do đó, một nhóm dữ liệu lâm sàng, xét nghiệm, X quang, sinh lý và vi sinh thường được yêu cầu để chẩn đoán nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng. Chẩn đoán thường được thực hiện theo kinh nghiệm, quá trình khám hoặc hỏi bệnh sử cẩn thận (ví dụ: cấy máu dương tính ở bệnh nhân viêm nội tâm mạc) hoặc có đáp ứng rõ ràng với kháng sinh. Điều quan trọng là việc xác định tác nhân gây bệnh, mặc dù được ưu tiên, nhưng không phải lúc nào cũng khả thi vì nhiều bệnh nhân không xác định được tác nhân gây bệnh; mặt khác, vài bệnh nhân đã được điều trị bằng kháng sinh trước khi lấy mẫu cấy. 

6 Điều trị

6.1 Đánh giá và xử trí ngay lập tức 

Đảm bảo đường thở và khắc phục tình trạng thiếu oxy máu, đồng thời thiết lập đường truyền tĩnh mạch để bù dịch và kháng sinh sớm là những ưu tiên trong xử trí bệnh nhân nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng.

6.1.1 Ổn định hô hấp 

Nên hỗ trợ oxy cho tất cả bệnh nhân nhiễm trùng huyết có chỉ định thở oxy, và quá trình oxy hóa phải được theo dõi liên tục bằng đo SpO.. Mục tiêu lý tưởng cho độ bão hòa Oxy ngoại vi là không xác định, nhưng thường từ 90 đến 96%. 

Cần đặt nội khí quản và thở máy để hỗ trợ giảm công thờ thường tăng trong nhiễm trùng huyết hoặc để bảo vệ đường thở do bệnh não và rối loạn tri giác.

6.1.2 Thiết lập đường truyền tĩnh mạch 

Đường truyền tĩnh mạch nên được thiết lập càng sớm càng tốt ở những bệnh nhân nghi ngờ nhiễm trùng huyết Mặc dù việc tiếp cận tĩnh mạch ngoại vi có thể là đủ ở một số bệnh nhân, đặc biệt đối với hồi sức ban đầu, phần lớn sẽ cần tiếp cận tĩnh mạch trung tâm tại một số thời điểm trong quá trình điều trị. Tuy nhiên, việc đặt đường truyền trung tâm không nên trì hoãn việc truyền dịch hồi sức và kháng sinh. Ông thông tĩnh mạch trung tâm (CVC) có thể được sử dụng để truyền dịch, thuốc (đặc biệt là thuốc vận mạch) và các sản phẩm máu cũng như để lấy máu làm xét nghiệm. Mặc dù CVC có thể được sử dụng để theo dõi đáp ứng điều trị bằng cách đo áp suất tĩnh mạch trung tâm (CVP) và độ bão hòa oxy hemoglobin tĩnh mạch trung tâm (ScvO2), bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy giá trị của chúng bị hạn chế 

6.1.3 Khảo sát ban đầu 

Một bệnh sử ban đầu và khám nhanh, cũng như xét nghiệm, vi sinh (bao gồm cấy máu) và xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh thường được thu thập đồng thời trong khi thiết lập đường truyền tĩnh mạch và ổn định đường thở. Đánh giá nhanh này giúp tìm manh mối về nguồn nhiễm trùng và các biến chứng của nhiễm trùng huyết và do đó, giúp hướng dẫn điều trị theo kinh nghiệm và xét nghiệm bổ sung. 

Nên thực hiện nhanh chóng các bước sau (trong vòng 45 phút) nhưng không nên trả hoãn việc truyền dịch và kháng sinh: 

• Công thức máu đầy đủ, xét nghiệm sinh hóa, chức năng gan thận và xét nghiệm đông máu bao gồm D-dimer. Kết quả từ các xét nghiệm này có thể hỗ trợ chẩn đoán, đánh giá độ nặng của nhiễm trùng huyết và cung cấp cơ sở để theo dõi đáp ứng điều trị. 
• Lactate huyết thanh - Lactate huyết thanh tăng cao (ví dụ: >2 mmol/L hoặc lớn hơn giới hạn trên của mức bình thường) cho thấy mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng huyết và được sử dụng để theo dõi đáp ứng điều trị.
• Cấy máu ngoại vi (cấy máu hiếu khí và kỵ khí từ ít nhất hai vị trí khác nhau), và cấy vi sinh từ các nguồn nghi ngờ (ví dụ: đàm, nước tiểu, ống thông nội mạch, vết thương hoặc vị trí phẫu thuật, dịch cơ thể) ở các vị trí dễ tiếp cận. Nên tránh lấy máu để nuôi cấy thông qua ống thông nội mạch trung tâm bất cứ khi nào có thể, vì thường bị ngoại nhiễm, do đó làm tăng khả năng dương tính giả. Nếu cấy máu được lấy từ đường truyền tĩnh mạch, nên lấy mẫu thứ hai từ ngoại vi. 

Tầm quan trọng của cấy máu sớm được minh họa rõ nhất trong một thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm trên 325 bệnh nhân với nguồn nhiễm trùng đã được xác nhận kèm hạ huyết áp hoặc tăng lactate >4 mmol/L. Tất cả các bệnh nhân đều có hai bộ cấy máu được lấy từ hai vị trí riêng biệt trước khi dùng kháng sinh và bộ cấy máu lần hai được lấy từ 0 đến 4 giờ sau khi dùng kháng sinh. Nuôi cấy trước khi dùng kháng sinh dương tỉnh ở 31,4% so với 19,4% sau khi dùng kháng sinh. Khi cấy máu trước kháng sinh được coi là tiêu chuẩn vàng tham chiếu, độ nhạy của cấy máu sau kháng sinh là 53%. Khi nuôi cấy các mẫu cấy khác cùng với cấy máu sau kháng sinh, mầm bệnh đã được xác định ở khoảng 2/3 số bệnh nhân. Mặc dù có một số vấn đề về phương pháp (ví dụ, ở một số bệnh nhân chỉ lấy được một lần cấy máu hoặc một lần lấy máu tĩnh mạch thay vì hai lần), nghiên cứu này vẫn nhấn mạnh tầm quan trọng của việc cấy máu trước khi sử dụng kháng sinh. Điều quan trọng là cả việc thu thập mẫu nuôi cấy và bắt đầu điều trị kháng sinh phải được thực hiện nhanh chóng ở những người có dấu hiệu nhiễm trùng huyết nặng. 

• Phân tích khí máu động mạch (KMDM): KMĐM có thể cho thấy tình trạng nhiễm toan, thiếu oxy hoặc tăng CO2 máu. 
• Chẩn đoán hình ảnh nhắm mục tiêu vào các vị trí nghi ngờ nhiễm trùng (ví dụ: chụp X quang ngực, chụp cắt lớp vi tính ngực và/hoặc bụng). 
• Procalcitonin: mặc dù giá trị chẩn đoán của procalcitonin ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết chưa được chứng minh, nhưng giá trị của nó trong liệu pháp xuống thang kháng sinh đã được chứng minh, đặc biệt là những người mắc bệnh viêm phổi mắc phải ở cộng đồng; đánh giá procalcitonin để hướng dẫn thời gian sử dụng kháng sinh là phù hợp ở những quần thể bị nhiễm trùng huyết, trong khi vai trò của nó ở các nhóm bệnh nhân khác là không rõ ràng. Trong một phân tích tổng hợp trên 5158 bệnh nhân bị bệnh nặng đã báo cáo lợi ích về tỷ lệ tử vong liên quan đến việc sử dụng procalcitonin, lợi ích về tỷ lệ sống không được ghi nhận trong phân nhóm bệnh nhân nhiễm trùng huyết. Ngược lại, một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 266 bệnh nhân nhiễm trùng huyết do nhiễm trùng đường hô hấp dưới, viêm bể thận cấp tính hoặc nhiễm trùng máu nguyên phát, liệu pháp điều trị được theo dõi procalcitonin có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong trong 28 ngày (28% so với 15%) và thời gian điều trị kháng sinh (5 so với 10 ngày) 75. Mặc dù đáng khích lệ, nhưng dữ liệu bổ từ các thử nghiệm ngẫu nhiên được tiến hành tốt ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết là cần thiết trước khi khuyến nghị sử dụng procalcitonin thường quy cho tất cả bệnh nhân nhiễm trùng huyết. 

6.2 Điều trị hồi sức ban đầu 

Nền tảng của hồi sức ban đầu là nhanh chóng phục hồi tưới máu mô và sử dụng kháng sinh sớm. 

• Tưới máu mô chủ yếu đạt được bằng cách sử dụng tích cực dịch truyền tĩnh mạch (IVF), thường là dung dịch tinh thể (dung dịch tinh thể cân bằng hoặc nước muối sinh lý) với liều lượng 30 mL/kg (trọng lượng cơ thể thực tế), bắt đầu sau một giờ và hoàn thành trong vòng ba giờ đầu tiên. 
• Liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm nhắm vào (các) vị sinh vật và (các) vị trí nhiễm trùng nghi ngờ và tốt nhất nên thực hiện trong giờ đầu tiên. 

Cách tiếp cận này dựa trên một số thử nghiệm ngẫu nhiên lớn, sử dụng phương pháp tiếp cận dựa trên liệu pháp hướng mục tiêu sớm [EGDT]) để điều trị nhiễm trùng huyết 6467. Các thành phần của phác đồ thường bao gồm việc truyền dịch và kháng sinh sớm (trong vòng một đến sáu giờ) bằng cách sử dụng các mục tiêu sau để đánh giá đáp ứng: độ bão hòa oxy hemoglobin tĩnh mạch trung tâm (ScvO,) >70%, áp lực tĩnh mạch trung tâm (CVP) 8 - 12 mmHg, huyết áp động mạch trung bình (MAP) >65 mmHg, và lượng nước tiểu >0,5 mL/kg/giờ. Mặc dù tất cả các thử nghiệm không cho thấy lợi ích về tỷ lệ tử vong đối với EGDT, nhưng người ta cho rằng việc thiếu lợi ích được giải thích là do kết quả tổng thể được cải thiện ở cả nhóm đối chứng và nhóm điều trị cũng như cải thiện lâm sàng. 

• Một thử nghiệm ngẫu nhiên tại một trung tâm trên 263 bệnh nhân nghi ngờ nhiễm trùng huyết đã báo cáo tỷ lệ tử vong thấp hơn ở những bệnh nhân sử dụng ScvO, CVP, MAP và lượng nước tiểu để điều trị trực tiếp so với những người chỉ nhắm mục tiêu vào CVP, MAP và lượng nước tiểu (31 so với 47 phần trăm). Cả hai nhóm bắt đầu điều trị, bao gồm cả kháng sinh, trong vòng sáu giờ sau khi trình bày. Người ta nhấn mạnh nhiều vào việc truyền hồng cầu (đối với hematocrit >30) và dobutamin để đạt được mục tiêu ScvO, trong thử nghiệm này. 
• Ba thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm tiếp theo trên bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng, ProCESS, ARISE và ProMISE và hai phân tích tổng hợp đều báo cáo không có lợi về tỷ lệ tử vong (tỷ lệ tử vong dao động từ 20% đến 30%, được liên kết với một giao thức giống hệt so với các giao thức đã sử dụng một số này hoặc chăm sóc thông thường. Ngược lại, một phân tích tổng hợp của 13 thử nghiệm đã báo cáo lợi ích về tỷ lệ tử vong khi điều trị theo mục tiêu sớm trong vòng sáu giờ đầu tiên. 
• Việc thiếu lợi ích của các giao thức hồi sức cũng đã được báo cáo trong các cơ sở hạn chế về nguồn lực. Ví dụ, trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 212 bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết (được định nghĩa là nghi ngờ nhiễm trùng cộng với hai tiêu chí hội chứng đáp ứng viêm hệ thống) và hạ huyết áp (huyết áp tâm thu <90 mmHg hoặc MAP <65 mmHg) ở Zambia, một phương pháp truyền dịch tích cực, hồi sức, theo dõi, truyền máu và thuốc vận mạch trong vòng sáu giờ đầu tiên sau khi nhập viện dẫn đến tỷ lệ tử vong cao hơn (48 so với 33%) khi so sánh với chăm sóc thông thường. Tuy nhiên, một số sai sót bao gồm các phép đo giám sát thô, tốc độ tăng lactate thấp hơn bình thường, lượng dịch hồi sức lớn hơn thông thường và việc sử dụng dopamin (trái ngược với norepinephrin) trong quần thể có tỷ lệ bệnh nhân mắc HIV cao có thể đã làm sai lệch kết quả. 
• Một phân tích khác từ một nhóm gồm 1.871 bệnh nhân Canada đã cho thấy việc nhân viên y tế truyền dịch trước khi nhập viện cho bệnh nhân bị hạ huyết áp do nhiễm trùng huyết có thể có lợi, mặc dù có liên quan đến việc tăng thời gian trước khi nhập viện.

Tầm quan trọng của việc điều trị kịp thời, đặc biệt thuốc kháng sinh, đã được minh họa trong một nghiên cứu cơ sở dữ liệu về gần 50.000 bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng được điều trị bằng nhiều loại gói điều trị theo phác đồ khác nhau (bao gồm dịch truyền, kháng sinh, cấy máu và đo lactate huyết thanh)7%. So với những người hoàn thành liệu trình gói điều trị kéo dài ba giờ (cấy máu trước khi dùng kháng sinh phổ rộng, nồng độ lactate huyết thanh) trong khung thời gian ba giờ, tỷ lệ tử vong tại bệnh viện cao hơn đã được báo cáo khi hoàn thành liệu trình gói kéo dài muộn hơn ba giờ (tỷ lệ chênh lệch [OR] 1,04 mỗi giờ). Gia tăng tỷ lệ tử vong có liên quan đến việc chậm trễ sử dụng kháng sinh nhưng không kéo dài thời gian hoàn thành một liều dịch lớn (như một phần của gói sáu giờ) (OR 1,04 mỗi giờ so với 1,10 mỗi giờ). 

6.2.1 Truyền dịch tĩnh mạch (ba giờ đầu)

Ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết, tình trạng giảm thể tích tuần hoàn có thể nghiêm trọng, cần phải hồi sức bằng dịch truyền nhanh chóng. 

• Thể tích

Giảm thể tích tuần hoàn là điển hình và nghiêm trọng trong nhiễm trùng huyết. Truyền nhanh, thể tích lớn (30 mL/kg) được chỉ định là liệu pháp ban đầu cho nhiễm trùng huyết nặng hoặc sốc nhiễm trùng, trừ khi có bằng chứng phù phổi. Cách tiếp cận này dựa trên một số thử nghiệm ngẫu nhiên báo cáo không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong khi truyền thể tích trung bình từ 2 đến 3 lít trong ba giờ đầu tiên so với thể tích lớn hơn từ 3 đến 5 lít, được coi là liệu pháp tiêu chuẩn lúc bấy giờ. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể yêu cầu thể tích cao hơn khuyến cáo, đặc biệt là những người có các chỉ số lâm sàng và/hoặc huyết động về khả năng đáp ứng với dịch. 

Liệu pháp truyền dịch nên được thực hiện với lượng bolus nhanh được xác định rõ (ví dụ: 500 mL). Phải đánh giá đáp ứng lâm sàng và huyết động cũng như sự hiện diện hay vắng mặt của phù phổi trước và sau mỗi lần bolus. Các lần bù dịch tĩnh mạch có thể được lặp lại cho đến khi huyết áp và tưới máu mô ở mức chấp nhận được, xuất hiện phù phổi hoặc dịch không làm tăng thêm tình trạng tưới máu mô. 

• Lựa chọn dịch truyền

Bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên và phân tích tổng hợp không tìm thấy sự khác biệt thuyết phục nào giữa việc sử dụng dung dịch Albumin và dung dịch tinh thể (ví dụ: nước muối sinh lý, Ringer lactat) trong điều trị nhiễm trùng huyết hoặc sốc nhiễm trùng, nhưng họ đã xác định được tác hại của việc sử dụng dung dịch hydroxyethyl. Nước muối ưu trương không có vai trò gì.

Trong thực tế, chúng tôi thường sử dụng dung dịch tinh thể cân bằng hoặc nước muối bình thường thay vì dung dịch albumin vì không có lợi ích rõ ràng và chi phí albumin cao hơn. Dịch tinh thể cân bằng có thể được ưu tiên nếu có nhu cầu nhận thấy để tránh hoặc điều trị chứng tăng Clo huyết xảy ra khi sử dụng một lượng lớn dịch tinh thể không đệm (ví dụ: nước muối sinh lý), mặc dù dữ liệu hỗ trợ cho phương pháp này còn yếu. Dữ liệu thảo luận về lựa chọn dịch truyền TM ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết bao gồm: 

Dịch tinh thể so với albumin: Trong số những bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết, một số thử nghiệm ngẫu nhiên và phân tích tổng hợp đã báo cáo không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong khi so sánh albumin với dịch tinh thể, mặc dù một phân tích tổng hợp cho thấy lợi ích ở những người bị sốc nhiễm trùng. Trong thử nghiệm Đánh giá dịch muối so với albumin (SAFE) được thực hiện ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, albumin không có lợi ích gì so với nước muối ngay cả trong nhóm phụ bị nhiễm trùng huyết nặng, chiếm 18% tổng số nhóm”. Trong số các tinh thể, không có hướng dẫn nào cho thấy dạng này có lợi hơn dạng kia. 

Dung dịch tinh thể so với hydroxyethyl (HES) :Trong thử nghiệm Scandinavian Starch cho Nhiễm trùng huyết nặng và Sốc nhiễm trùng (6S), so với Ringer’s axetat, việc sử dụng HES dẫn đến tăng tỷ lệ tử vong (51 so với 43 phần trăm) và liệu pháp thay thế thận (22 so với 16 phần trăm). Kết quả tương tự đã được tìm thấy trong các thử nghiệm bổ sung trên bệnh nhân không bị nhiễm trùng huyết, 

Dung dịch tinh thể so với pentastarch: Thử nghiệm hiệu quả của liệu pháp thay thế thể tích và Insulin trong nhiễm trùng huyết nặng (VISEP) so sánh pentastarch với lactate Ringer ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết nặng và không tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ tử vong trong 28 ngày. Thử nghiệm đã bị dừng sớm vì có xu hướng gia tăng tỷ lệ tử vong trong 90 ngày ở những bệnh nhân dùng Pentastarch. 

Dung dịch tinh thể cân bằng : Bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng dung dịch tinh thể cân bằng hoặc nước muối 0,9 phần trăm ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết là giản tiếp và chủ yếu xuất phát từ các nghiên cứu được thực hiện trên một quần thể bệnh nhân nặng. 

• Điều trị nhiễm toan chuyển hóa. 
• Liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm (giờ đầu tiên) - Xác định và điều trị nhanh chóng (các) ổ nhiễm trùng là biện pháp can thiệp điều trị chính, các biện pháp can thiệp khác chỉ mang tính chất hỗ trợ. 

Xác định nguồn nhiễm trùng nghi ngờ - Kháng sinh theo kinh nghiệm nên được nhắm mục tiêu vào (các) nguồn nhiễm trùng nghi ngờ thường được xác định từ tiền sử ban đầu, khám thực thể và các kết quả xét nghiệm và chẩn đoán hình ảnh sơ bộ. Tuy nhiên, xét nghiệm chẩn đoán hoặc can thiệp bổ sung có thể được yêu cầu để xác định vị trí (các) ổ nhiễm trùng. Đặc biệt, ngoài việc dùng thuốc kháng sinh, các ổ áp xe cần được dẫn lưu hoặc cắt bỏ nhanh chóng (ví dụ: viêm mủ màng phổi, áp xe) để kiểm soát nguồn bệnh hiệu quả. 

Thời gian - Sau khi đã chẩn đoán nhiễm trùng huyết hoặc sốc nhiễm trùng, nên bắt đầu liều tối ưu của liệu pháp kháng sinh thích hợp, tốt nhất là trong vòng một giờ kể từ khi xuất hiện và sau khi lấy được mẫu cấy bệnh phẩm. Việc sử dụng kháng sinh sớm thường là một thách thức vì nhiều yếu tố liên quan đến bệnh nhân và chế độ chăm sóc có thể dẫn đến sự chậm trễ trong việc điều trị kịp thời. Tuy nhiên, một nhóm bác sĩ lâm sàng bao gồm Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) đã chỉ trích Hiệp hội Y học Chăm sóc Tích cực (SCCM) vì đã khuyến khích các tiêu chuẩn xác định khung thời gian cứng nhắc để bắt đầu dùng kháng sinh vì thường khó xác định thời điểm khởi phát nhiễm trùng huyết thực sự ở từng cá nhân người bệnh; Ngoài ra, khung thời gian một giờ có thể dẫn đến việc sử dụng quá mức và sử dụng sai thuốc kháng sinh . IDSA ủng hộ việc loại bỏ khuyến nghị về các khung thời gian tối thiểu cụ thể để bắt đầu điều trị bằng kháng sinh và thay vào đó ủng hộ việc thay thế các khuyến nghị này bằng khuyến cáo sử dụng kháng sinh ngay khi bác sĩ điều trị chẩn đoán nhiễm trùng huyết hoặc sốc nhiễm trùng. 

Mặc dù tính khả thi của mục tiêu một giờ để bắt đầu sử dụng kháng sinh chưa được đánh giá, nhưng lý do lựa chọn mục tiêu này dựa trên các nghiên cứu quan sát báo cáo kết quả kém với việc điều trị bằng kháng sinh trì hoãn (thậm chí hơn một giờ), liều lượng không đủ hoặc không phù hợp, mà mầm bệnh sau đó đã được chứng minh là kháng lại liệu pháp kháng sinh in vitro.

Trong một phân tích hồi cứu trên 17.000 bệnh nhân nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng, sự chậm trễ trong việc sử dụng kháng sinh đầu tiên có liên quan đến việc tăng tỷ lệ tử vong tại bệnh viện với sự gia tăng tuyến tính về nguy cơ tử vong đối với mỗi  giờ chậm trễ trong việc sử dụng kháng sinh. Các kết quả tương tự đã được báo cáo trong một nhóm nghiên cứu gồm 35.000 bệnh nhân. 

Một nghiên cứu thuần tập tiến cứu trên 2.124 bệnh nhân đã chứng minh rằng việc lựa chọn kháng sinh không phù hợp phổ biến một cách đáng ngạc nhiên (32%). Tỷ lệ tử vong tăng rõ rệt ở những bệnh nhân này so với những bệnh nhân được dùng kháng sinh thích hợp (34 so với 18%). 

Lựa chọn phác đồ 

Việc lựa chọn thuốc kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm phức tạp và nên xem xét tiền sử của bệnh nhân (ví dụ: dùng kháng sinh gần đây, nhiễm vi khuẩn trước đây), bệnh đi kèm (ví dụ: tiểu đường, suy tạng), khiếm khuyết miễn dịch (ví dụ: vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người), tình trạng lâm sàng, bối cảnh (ví dụ: mắc phải tại cộng đồng hoặc bệnh viện), vị trí nghi ngờ nhiễm trùng, sự hiện diện của các thiết bị xâm lấn, dữ liệu nhuộm Gram, và tỷ lệ lưu hành và kháng thuốc tại địa phương. Các nguyên tắc chung và ví dụ về phác đồ điều trị theo kinh nghiệm được đưa ra trong phần này nhưng việc lựa chọn kháng sinh nên được điều chỉnh cho phù hợp với từng cá nhân. 

Đối với hầu hết bệnh nhân nhiễm trùng huyết mà không bị sốc, nên dùng liệu pháp phổ rộng theo kinh nghiệm với một hoặc nhiều loại thuốc kháng sinh bao phủ tất cả các tác nhân gây bệnh. Phạm vi bao phủ nên hướng đến cả vi khuẩn gram dương và gram âm và nếu cần chống lại nấm (ví dụ: Candida) và hiếm khi là vi rút (ví dụ: cúm). Phổ rộng được định nghĩa là (các) tác nhân trị liệu có đủ hoạt tính để bao phủ nhiều loại vi khuẩn gram âm và gram dương (ví dụ: carbapenem, piperacillin-tazobactam). Để đảm bảo điều trị bằng kháng sinh hiệu quả, nhiều bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng nghi ngờ do vi khuẩn gram âm có thể cần điều trị ban đầu bằng hai loại thuốc chống vi trùng từ hai nhóm khác nhau (nghĩa là liệu pháp phối hợp), mặc dù điều này phụ thuộc vào loại vi khuẩn gây bệnh. được coi là mầm bệnh có khả năng và tính nhạy cảm với kháng sinh tại địa phương. 

Điều trị theo kinh nghiệm cho bệnh nhân nhiễm trùng huyết nên hướng đến các vi sinh vật gây nhiễm trùng huyết phổ biến nhất ở các nhóm bệnh nhân cụ thể. Trong số các vi sinh vật được phân lập từ bệnh nhân nhiễm trùng huyết, phổ biến nhất bao gồm Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae và Streptococcus pneumoniae, do đó nên ghi nhớ mức độ bao phủ của các vi sinh vật này khi lựa chọn tác nhân'. Tuy nhiên, khi chưa xác định được vi khuẩn gây bệnh, bác sĩ lâm sàng nên lưu ý đến các mầm bệnh tiềm ẩn khác khi có các yếu tố rủi ro và xem xét những điều sau: 

S. aureus kháng methicillin - S. aureus kháng methicillin (MRSA) là nguyên nhân gây nhiễm trùng huyết không chỉ ở bệnh nhân nhập viện mà còn ở những người sống trong cộng đồng gần đây. Vì những lý do này, đề nghị thêm Vancomycin tiêm tĩnh mạch theo kinh nghiệm (được điều chỉnh theo chức năng thận) vào chế độ điều trị theo kinh nghiệm, đặc biệt ở những người bị sốc hoặc những người có nguy cơ mắc MRSA. Các thuốc thay thế tiềm năng cho vancomycin (ví dụ: daptomycin cho MRSA ngoài phổi, Linezolid) nên được xem xét cho những bệnh nhân mắc MRSA kéo dài hoặc có chống chỉ định với vancomycin. 

Trong thực tế, nếu Pseudomonas không phải là tác nhân gây bệnh, nên ưu tiên kết hợp vancomycin với một trong các thuốc sau: 

Cephalosporin thế hệ thứ ba (ví dụ; ceftriaxon hoặc Cefotaxime) hoặc cephalosporin thế hệ thứ tư (cefepime), hoặc 

Một chất ức chế beta-lactam/beta-lactamase (ví dụ: piperacillin-tazobactam), hoặc Carbapenem (ví dụ: Imipenem hoặc meropenem) 

Pseudomonas Ngoài ra, nếu Pseudomonas có khả năng là tác nhân gây bệnh, ưu tiên kết hợp vancomycin với một hoặc hai trong số thuốc kháng sinh sau đây, tùy thuộc vào mức độ nhạy cảm với kháng sinh tại địa phương: 

• Cephalosporin chống pseudomonas (ví dụ: ceftazidime, Cefepime), hoặc 
• Carbapenem chống pseudomonas (ví dụ: imipenem, meropenem), hoặc 
• Beta-lactam/chất ức chế beta-lactamase chống Pseudomonas (ví dụ: piperacillin- Tazobactam), hoặc 
• Fluoroquinolon có hoạt tính kháng pseudomonas (ví dụ: ciprofloxacin), hoặc Aminoglycoside (ví dụ: Gentamicin, amikacin), hoặc 
• Monobactam (ví dụ, aztreonam) 

Các vi khuẩn gram âm không phải pseudomonas (ví dụ: E. coli, K. pneumoniae) Trước đây, các mầm bệnh gram âm thường được bao phủ bởi hai tác nhân từ các nhóm kháng sinh khác nhau. Tuy nhiên, một số thử nghiệm lâm sàng và hai phân tích tổng hợp đã thất bại trong việc chứng minh hiệu quả tổng thể vượt trội của liệu pháp phối hợp so với đơn trị liệu bằng cephalosporin thế hệ thứ ba hoặc carbapenem. Hơn nữa, một phân tích tổng hợp đã tìm thấy mức độ bao phủ kép bao gồm một aminoglycoside có liên quan đến việc tăng tỷ lệ tác dụng phụ (độc tính trên thận). Vì lý do này, ở những bệnh nhân nghi ngờ có mầm bệnh gram âm, khuyến nghị sử dụng một tác nhân duy nhất có hiệu quả đã được chứng minh và ít độc tính nhất có thể, ngoại trừ liệu pháp kháng sinh phối hợp có thể được xem xét ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính hoặc bị nhiễm trùng huyết do nhiễm trùng Pseudomonas đã biết hoặc nghi ngờ. 

Nhiễm nấm xâm lấn - Việc sử dụng thường xuyên liệu pháp kháng nấm theo kinh nghiệm thường không được đảm bảo ở những bệnh nhân bị bệnh nặng không giảm bạch cầu trung tính. Nhiễm nấm xâm lấn đôi khi làm phức tạp quá trình bệnh nặng, đặc biệt khi có các yếu tố nguy cơ sau phẫu thuật, dinh dưỡng ngoài đường tiêu hóa, điều trị kháng sinh kéo dài hoặc nhập viện (đặc biệt là trong phòng chăm sóc đặc biệt [ICU]), hóa trị, cấy ghép, bệnh gan hoặc suy thận mạn tính, tiểu đường, phẫu thuật bụng lớn, thiết bị mạch máu, sốc nhiễm trùng hoặc nhiễm trùng nhiều vị trí với Candida spp. Tuy nhiên, các nghiên cứu không ủng hộ việc sử dụng thuốc chống nấm theo kinh nghiệm thường xuyên trong nhóm dân số này: 

Trong một phân tích tổng hợp của 22 nghiên cứu (so sánh Fluconazole với giả dược, hoặc sử dụng Ketoconazole, anidulafungin, caspofungin, micafungin và amphotericin B), liệu pháp kháng nấm theo kinh nghiệm không nhắm mục tiêu có thể làm giảm sự xâm lấn của nấm và nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn nhưng không làm giảm tử vong do mọi nguyên nhân. 

Trong một nghiên cứu những bệnh nhân bị bệnh nặng được thở máy ít nhất năm ngày, điều trị bằng thuốc chống nấm theo kinh nghiệm (chủ yếu là fluconazole) không liên quan đến việc giảm nguy cơ tử vong hoặc xuất hiện bệnh nấm candida xâm lấn.

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm (EMPIRICUS) trên 260 bệnh nhân bị bệnh nặng không giảm bạch cầu trung tính với sự xâm lấn của nấm Candida (tại nhiều vị trí), suy đa cơ quan và nhiễm trùng huyết mắc phải tại ICU, điều trị theo kinh nghiệm trong 14 ngày bằng micafungin không giúp cải thiện khả năng sống sót khi không bị nhiễm trùng sau 28 ngày nhưng đã làm giảm tỷ lệ nhiễm nấm mới.

Tuy nhiên, nếu nghi ngờ Candida hoặc Aspergillus hoặc nếu có hiện tượng giảm bạch cầu trung tính, một loại thuốc echinocandin (đối với Candida) hoặc Voriconazole (đối với Aspergillus) thưởng thích hợp. 

Các tác nhân gây bệnh khác - Các chế độ điều trị khác nên xem xét việc bao phủ các tác nhân khác cụ thể như Legionella (macrolide hoặc fluoroquinolon) hoặc các vi sinh vật khó điều trị (ví dụ: Stenotrophomonas) hoặc đối với các tỉnh trạng cụ thể (ví dụ: nhiễm khuẩn huyết giảm bạch cầu trung tính) 

Liều lượng - Các bác sĩ lâm sàng nên chú ý đến liều tối đa ở những bệnh nhân nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng bằng cách sử dụng liều nạp đầy đủ nếu có thể. Chiến lược này dựa trên thể tích phân phối tăng lên đã biết có thể xảy ra ở những bệnh nhân nhiễm trùng huyết do truyền dịch!19-121 và tỷ lệ thành công lâm sàng cao hơn đã được báo cáo ở những bệnh nhân có nồng độ kháng sinh đỉnh cao hơn. Truyền kháng sinh liên tục so với chế độ dùng thuốc ngắt quãng vẫn còn đang được nghiên cứu. - Địa điểm nhập viện - Việc bệnh nhân nên được nhận vào ICU hay khu điều trị vẫn chưa rõ ràng và có thể thay đổi tùy theo đặc điểm lâm sàng của từng cá nhân cũng như các dịch vụ và chính sách có sẵn của cơ sở, cũng có thể khác nhau giữa các tiểu bang và quốc gia. Ví dụ, bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng cần thở máy và dùng thuốc vận mạch rõ ràng cần được nhập ICU trong khi những bệnh nhân không bị sốc đáp ứng nhanh với dịch truyền và kháng sinh có thể được chuyển xuống khoa thường một cách an toàn. Đối với những người ở giữa các thái cực này, việc theo dõi chặt chẽ và ngưỡng thấp để được nhận vào ICU là điều thận trọng. 

Việc sử dụng một cách tiếp cận có hệ thống để nhập ICU đã được nghiên cứu. Một nghiên cứu trên 3.037 bệnh nhân người Pháp bị bệnh nặng từ 75 tuổi trở lên, bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào các bệnh viện thúc đẩy cách tiếp cận có hệ thống đối với việc nhập viện ICU (nhóm can thiệp) hoặc các bệnh viện không sử dụng phương pháp này (chăm sóc thông thường)22. Mặc dù tỷ lệ nhập viện vào ICU tăng gấp đôi và tăng nguy cơ tử vong trong bệnh viện, nhưng không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong sau sáu tháng sau khi điều chỉnh tuổi, mức độ nghiêm trọng của bệnh, chẩn đoán lâm sàng ban đầu, thâm niên của bác sĩ khoa cấp cứu, thời gian điều trị. Nhập viện ICU, tình trạng chức năng cơ bản, hoàn cảnh sống và loại hỗ trợ tại nhà. Tuy nhiên, một số sai sót bao gồm, mức độ nghiêm trọng của bệnh tật cao hơn trong nhóm can thiệp, thiếu khả năng làm mù và chiến lược không đủ mạnh để phát hiện sự khác biệt về tỷ lệ tử vong có thể đã ảnh hưởng đến những kết quả này. Ngoài ra, sự khác biệt quốc tế trong việc chăm sóc bệnh nhân nhiễm trùng huyết cũng có thể giải thích kết quả ngược lại được báo cáo bởi một đoàn hệ Hoa Kỳ. 

6.3 Theo dõi đáp ứng điều trị 

Sau khi truyền dịch và kháng sinh theo kinh nghiệm, nên đánh giá thường xuyên đáp ứng điều trị. Các thông số lâm sàng, huyết động và xét nghiệm nên được đánh giá thường xuyên. Hầu hết bệnh nhân đáp ứng trong vòng 6 đến 24 giờ đầu tiên với liệu pháp truyền dịch ban đầu, tuy nhiên, quá trình hồi phục có thể kéo dài và mất vài ngày hoặc vài tuần. Đáp ứng chủ yếu liên quan đến việc xử trí dịch truyền nhưng còn do liệu pháp kháng sinh và kiểm soát nguồn nhiễm trùng thích hợp. 

6.3.1 Theo dõi ống thông

Đối với nhiều bệnh nhân, cần đặt ống thông tĩnh mạch trung tâm (CVC) và ống thông động mạch. Ví dụ, một ống thông động mạch có thể được đặt nếu huyết áp không ổn định, chỉ số huyết áp kế không đáng tin cậy, quá trình phục hồi tưới máu dự kiến sẽ kéo dài (đặc biệt là khi sử dụng thuốc vận mạch) hoặc các biện pháp động học về đáp ứng dịch truyền được lựa chọn. Có thể đặt CVC nếu dự đoán trước việc truyền một lượng lớn dịch truyền hoặc thuốc vận mạch, khả năng tiếp cận ngoại vi kém hoặc áp lực tĩnh mạch trung tâm (CVP) hoặc độ bão hòa oxy hemoglobin tĩnh mạch trung tâm (ScvO2) được chọn làm phương pháp theo dõi huyết động. 

Không nên sử dụng ống thông động mạch phổi (PAC) trong xử trí thường quy bệnh nhân nhiễm trùng huyết hoặc sốc nhiễm trùng vì chúng không được chứng minh là cải thiện kết quả. PAC có thể đo áp lực tắc động mạch phổi (PAOP) và độ bão hòa oxyhemoglobin tĩnh mạch hỗn hợp (SvO,). Tuy nhiên, PAOP đã được chứng minh là một yếu tố dự đoán kém về khả năng đáp ứng dịch truyền trong nhiễm trùng huyết và SvO, tương tự như ScvO, có thể thu được từ CVC.

6.3.2 Lâm sàng

Tất cả bệnh nhân nên được theo dõi lâm sàng về huyết áp động mạch trung bình (MAP), lượng nước tiểu, nhịp tim, nhịp thở, màu da, nhiệt độ, đo độ bão hòa oxy mao mạch và tình trạng tâm thần kinh. MAP 265 mmHg (MAP = [(2 x tâm trương) + tâm thu]/3) và lượng nước tiểu 20,5 mL/kg mỗi giờ là mục tiêu phổ biến được sử dụng trong thực hành lâm sàng. 

Hầu hết các bác sĩ lâm sàng nhắm mục tiêu MAP 265 mmHg dựa trên dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn đã chứng minh lợi ích khi sử dụng mục tiêu MAP này. Tuy nhiên, mục tiêu lý tưởng cho MAP vẫn chưa được biết. Hơn nữa, dữ liệu gợi ý rằng MAP cao hơn (ví dụ: 270 mmHg) có thể có hại, trong khi nhắm mục tiêu MAP thấp hơn (ví dụ: 60 đến 65 mmHg) có thể phù hợp. Do đó, một mục tiêu hợp lý có thể cá nhân hóa trong phạm vi 60 đến 70 mmHg thay vì nhắm một mục tiêu cụ thể. 

Một thử nghiệm ngẫu nhiên chọn bệnh nhân mục tiêu MAP từ 65 đến 70 mmHg (MAP mục tiêu thấp) hoặc 80 đến 85 mmHg (MAP mục tiêu cao) đã báo cáo không có lợi về tỷ lệ tử vong khi nhắm mục tiêu MAP cao hơn'. Bệnh nhân có MAP cao hơn có tỷ lệ rung nhĩ cao hơn (7 so với 3%), cho thấy mục tiêu MAP >80 mmHg có khả năng có hại. Một thử nghiệm ngẫu nhiên khác đã cho thấy trong số những bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, mục tiêu MAP cao hơn (75 đến 80 mmHg) có liên quan đến tỷ lệ tử vong tại bệnh viện tăng so với mục tiêu MAP thấp hơn (60 đến 65 mmHg; 60 so với 13 %) 130. Sau đó, cùng một nhóm đã báo cáo kết quả trong một thử nghiệm ngẫu nhiên không mù đối với 2.600 bệnh nhân bị sốc dãn mạch, những người trên 65 tuổi và 80% trong số họ bị nhiễm trùng huyết (thử nghiệm 65”)3. Những bệnh nhân sử dụng thuốc vận mạch để nhắm mục tiêu MAP từ 60 đến 65 mmHg (“ huyết áp thấp cho phép”; MAP trung bình 66,7 mmHg) được so sánh với những bệnh nhân được “chăm sóc thông thường” (MAP theo quyết định của bác sĩ điều trị, MAP trung bình 72,6 mmHg). Dung dịch cân bằng, tỷ lệ sử dụng corticosteroid (khoảng một phần ba) và lượng nước tiểu là tương tự nhau giữa các nhóm. Mặc dù tỷ lệ tử vong trong 90 ngày không có gì khác biệt, nhưng ước tính điểm ủng hộ chiến lược điều trị huyết áp thấp cho phép (41% so với 44%; tỷ số chênh hiệu chỉnh 0,82, KTC 95% 0,68-0,98) và bệnh nhân trong nhóm huyết áp thấp cho phép được dùng liều thuốc vận mạch thấp hơn trong thời gian ngắn hơn. Điều quan trọng là không có sự khác biệt về tỷ lệ rối loạn chức năng nhận thức, rối loạn nhịp tim hoặc suy thận cấp. Mặc dù chưa có kết quả vượt trội nhưng thử nghiệm này cho thấy rằng ở mức tối thiểu, huyết áp thấp cho phép không gây hại và hỗ trợ việc sử dụng MAP mục tiêu thấp hơn thông thường. Nó cũng gợi ý tương tự như các quan sát trong các thử nghiệm khác, các bác sĩ lâm sàng có xu hướng “vượt qua” MAP mục tiêu. Tuy nhiên, một số sai sót bao gồm sai lệch do thiếu mù và tỷ lệ tử vong cao hơn bình thường trong nhóm chăm sóc thông thường có thể hạn chế giải thích nghiên cứu này. 

Hai phân tích tổng hợp không bao gồm “thử nghiệm 65” ở trên đã báo cáo tỷ lệ tử vong gia tăng ở những bệnh nhân có mục tiêu MAP cao hơn khi sử dụng thuốc vận mạch trong hơn 6 giờ và nguy cơ rối loạn nhịp tim cao hơn'32 13. Các phân tích tổng hợp khác đang chờ xử lý. 

6.3.3 Huyết động

Các yếu tố dự đoán tĩnh hoặc động về khả năng đáp ứng dịch nên được sử dụng để xác định việc xử trí dịch tiếp theo. Các hướng dẫn nêu rõ ưu tiên cho các biện pháp động vì chúng chính xác hơn các biện pháp tĩnh (ví dụ: CVP) khi dự đoán khả năng đáp ứng dịch truyền. Tuy nhiên, liệu việc sử dụng các yếu tố dự đoán động có cải thiện các kết quả lâm sàng như tỷ lệ tử vong hay không vẫn chưa được chứng minh. 

• Tĩnh - Theo truyền thống, ngoài MAP, các phép đo CVC tĩnh sau đây được sử dụng để xác định việc xử trí dịch truyền đầy đủ: 
  • CVP ở mục tiêu từ 8 đến 12 mmHg 
  • ScvO2 ≥70 phần trăm (265 phần trăm nếu máu lấy từ PAC) 

Trong khi một thử nghiệm ban đầu trên bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng đã báo cáo lợi ích về tỷ lệ tử vong đối với các thông số tĩnh này trong liệu pháp dựa trên phác đồ, các thử nghiệm được công bố sau đó (ProCESS, ARISE, ProMISe) đã báo cáo không có lợi ích về tỷ lệ tử vong liên quan đến việc sử dụng chúng. 

• Động - Những thay đổi về đường kính tĩnh mạch chủ theo hô hấp, áp suất xung của động mạch quay, vận tốc đỉnh của dòng máu động mạch chủ, tích phân thời gian-tốc độ đường ra của tâm thất trái và vận tốc dòng máu của động mạch cánh tay được coi là các thước đo động về khả năng đáp ứng đối với dịch truyền. Ngày càng có nhiều minh chứng cho thấy các biện pháp động là yếu tố dự đoán chính xác hơn về khả năng đáp ứng dịch truyền so với các biện pháp tĩnh, quan trọng là bệnh nhân có nhịp xoang và được thông khí thụ động với thể tích khí lưu thông đủ. Đối với những bệnh nhân thở chủ động hoặc những người có nhịp tim không đều, cung lượng tim tăng lên để đáp ứng với động tác nâng cao chân thụ động (được đo bằng siêu âm tim, phân tích dạng sóng xung động mạch hoặc đặt ống thông động mạch phổi) cũng dự đoán khả năng đáp ứng của dịch truyền. Việc lựa chọn các biện pháp đánh giá phụ thuộc vào sự sẵn có và chuyên môn kỹ thuật, nhưng động tác nâng cao chân thụ động có thể là chính xác nhất và phổ biến rộng rãi. Cần có các nghiên cứu trong tương lai cho các kết quả cải thiện (ví dụ: tỷ lệ tử vong, số ngày không dùng máy thở) liên quan đến việc sử dụng chúng. 

6.3.4 Xét nghiệm 

Độ thanh thải lactate - Mặc dù tần suất đo lactate huyết thanh tối ưu vẫn chưa được biết, nhưng chúng tôi theo dõi lactate huyết thanh (ví dụ: cứ sau sáu giờ) ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết cho đến khi giá trị lactate giảm rõ rệt. Trong khi các hướng dẫn thúc đẩy việc bình thường hóa lactate, hồi sức theo hướng dẫn của lactate không liên quan một cách thuyết phục với cải thiện kết quả. 

Độ thanh thải lactate được xác định theo phương trình [(lactate ban đầu - lactate >2 giờ sau)/lactate ban đầu] x 100. Độ thanh thải lactate và khoảng thay đổi lactate trong 12 giờ hồi sức đầu tiên đã được đánh giá là một dấu hiệu tiềm năng cho hiệu quả hồi sức 34-138 Một phân tích tổng hợp của năm thử nghiệm chất lượng thấp đã cho thấy hồi sức được hướng dẫn bởi lactate giúp giảm tỷ lệ tử vong so với hồi sức không có lactate. Các phân tích tổng hợp khác đã báo cáo lợi ích tử vong khiêm tốn khi sử dụng các chiến lược độ thanh thải lactate so với chăm sóc thông thường hoặc bình thường hóa ScvO,137,138 Tuy nhiên, nhiều thử nghiệm trong các phân tích tổng hợp này đã nghiên cứu các quần thể không đồng nhất và sử dụng các định nghĩa khác nhau về độ thanh thải lactate cũng như các biến số bổ sung có khả năng ảnh hưởng đến kết quả. 

Ngoài ra, lactate là một dấu hiệu yếu của tưới máu mô sau khi phục hồi tưới máu'39 Do đó, các giá trị lactate thường không có ích sau khi phục hồi tưới máu. 

Các thiết bị cho phép đo nồng độ lactate huyết thanh tại giường hiện đã có sẵn và việc sử dụng chúng có thể làm tăng tính thực tế và tiện ích của việc theo dõi liên tục nồng độ lactate huyết thanh, 

Các xét nghiệm thông thường - Số lượng tiểu cầu, ion đồ máu và xét nghiệm chức năng gan thường được thực hiện (ví dụ: sau sáu giờ) cho đến khi các giá trị đạt đến mức bình thường hoặc mức cơ bản. Nên tránh tăng clo huyết, có thể chỉ định sử dụng các dung dịch chứa clo thấp (tức là dung dịch đệm). 

Vi sinh - Các chỉ số theo dõi nhiễm trùng cũng được chỉ định, bao gồm xét nghiệm công thức máu toàn bộ và nuôi cấy bổ sung. Kết quả sẽ nhanh chóng thay đổi lựa chọn kháng sinh nếu có thể thay thế chế độ điều trị tốt hơn và an toàn hơn và hoặc hướng tới kiểm soát nguồn nhiễm trùng. 

Khí máu động mạch - Cần thận trọng theo dõi tình trạng xấu đi hoặc giải quyết các bất thường về trao đổi khí, cũng như mức độ nghiêm trọng và loại nhiễm toan (ví dụ: giải quyết nhiễm toan chuyển hóa và phát triển nhiễm toan tăng clo huyết). 

6.4 Xác định và kiểm soát nguồn bệnh 

Bệnh sử và khám lâm sàng kỹ lưỡng là phương pháp có giá trị nhất để phát hiện nguồn nhiễm trùng. Sau các xét nghiệm ban đầu và liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm, những nỗ lực tiếp theo nhằm xác định và kiểm soát (các) nguồn lây nhiễm nên được thực hiện ở tất cả các bệnh nhân nhiễm trùng huyết. Ngoài ra, đối với những bệnh nhân bị thất bại điều trị hoặc những người không đáp ứng với điều trị ban đầu, nên xem xét các xét nghiệm sâu hơn nhằm xác định mức độ phù hợp của phác đồ kháng sinh hoặc bội nhiễm bệnh viện. 

Xác định - Các nghiên cứu bổ sung nhắm vào (các) nguồn nghi ngờ nên được xem xét ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết càng nhanh càng tốt (ví dụ: trong vòng 12 giờ đầu tiên). Điều tra này có thể bao gồm các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh (ví dụ chụp cắt lớp vi tính, siêu âm) và lấy mẫu bệnh phẩm (nuôi cấy hoặc các mẫu chẩn đoán khác (ví dụ: rửa phế quản phế nang, chọc hút dịch khớp]); thực hiện các điều tra bổ sung tùy thuộc vào các yếu tố nguy cơ do can thiệp và sự ổn định của bệnh nhân. Nếu nghi ngờ nhiễm nấm Candida hoặc Aspergillus xâm lấn, xét nghiệm huyết thanh tìm 1,3 beta-D-glucan, galactomannan và kháng thể kháng mannan, có thể cung cấp bằng chứng ban đầu về các bệnh nhiễm nấm xâm lấn này. 

Kiểm soát nguồn nhiễm trùng - Kiểm soát nguồn nhiễm trùng (nghĩa là các biện pháp vật lý để loại bỏ ổ nhiễm trùng và loại bỏ hoặc điều trị sự phát triển của vi khuẩn) nên được thực hiện kịp thời khi chúng khả thi vì các ổ nhiễm trùng không được dẫn lưu có thể không đáp ứng với kháng sinh. Ví dụ, nên loại bỏ các thiết bị tiếp cận mạch máu có khả năng bị nhiễm bệnh. Các ví dụ khác bao gồm loại bỏ các thiết bị/phần cứng cấy ghép bị nhiễm bệnh khác, dẫn lưu áp xe (bao gồm mủ màng phổi ở ngực và khớp), mở thận qua da, cắt lọc mô mềm hoại tử, cắt bỏ đại tràng (ví dụ: đối với viêm đại tràng cấp tính do Clostridium difficile), và mở thông túi mật. 

Thời điểm tối ưu của việc kiểm soát nguồn nhiễm trùng vẫn chưa rõ nhưng các hướng dẫn đề xuất không quá 6 đến 12 giờ sau chẩn đoán nhiễm trùng huyết vì khả năng sống sót bị ảnh hưởng tiêu cực do việc kiểm soát nguồn nhiễm trùng không đầy đủ. Mặc dù nguyên tắc chung là kiểm soát nguồn nhiễm trùng càng sớm càng tốt 43-145, điều này không phải lúc nào cũng thực tế hoặc khả thi. Ngoài ra, các quyết định về loại và thời gian kiểm soát nguồn nên xem xét nguy cơ của một can thiệp cụ thể và biến chứng tiềm ẩn của nó (ví dụ: tử vong, hình thành lỗ rò) và khả năng thành công, đặc biệt khi không chắc chắn về chẩn đoán nguồn nhiễm trùng. 

6.5 Bệnh nhân thất bại trong điều trị ban đầu 

Bệnh nhân bị giảm tưới máu kéo dài, mặc dù đã được hồi sức đầy đủ bằng dịch truyền và điều trị kháng sinh nên được đánh giá lại về khả năng đáp ứng với dịch truyền, mức độ phù hợp của phác đồ kháng sinh và kiểm soát ổ nhiễm trùng cũng như độ chính xác của chẩn đoán nhiễm trùng huyết và/hoặc nguồn nhiễm trùng và khả năng xảy ra các biến chứng không mong muốn hoặc các vấn đề cùng tồn t (ví dụ: tràn khí màng phổi sau khi đặt ống thông tĩnh mạch trung tâm). Các lựa chọn khác để điều trị giảm tưới máu dai dẳng như sử dụng thuốc vận mạch, glucocorticoid, liệu pháp tăng co bóp cơ tim và truyền máu cần được xem xét thêm. 

Thuốc vận mạch - Thuốc vận mạch tiêm tĩnh mạch rất hữu ích ở những bệnh nhân bị tụt huyết áp mặc dù đã được hồi sức đầy đủ bằng dịch truyền hoặc những người bị phù phổi do tim. Dựa trên các phân tích tổng hợp của các thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ và nghiên cứu quan sát, một sự thay đổi mô hình trong thực hành đã xảy ra khiến hầu hết các chuyên gia tránh dùng dopamin trong quần thể này và ưu tiên norepinephrin là thuốc được lựa chọn đầu tiên. Các hướng dẫn cũng đã đề xuất các thuốc bổ sung bao gồm vasopressin (tối đa 0,03 đơn vị/phút để giảm liều norepinephrin) hoặc epinephrin (đối với hạ huyết áp kháng trị). Các hướng dẫn nêu rõ ưu tiên thiết lập đường tĩnh mạch và động mạch trung tâm, đặc biệt khi sử dụng thuốc vận mạch kéo dài hoặc liều cao, hoặc nhiều thuốc vận mạch được sử dụng qua cùng một ống thông. 

Thuốc đầu tiên - norepinephrin là thuốc đầu tay trong sốc nhiễm trùng được rút ra từ nhiều thử nghiệm so sánh việc sử dụng thuốc vận mạch này với thuốc vận mạch khác. Những thử nghiệm này đã nghiên cứu norepinephrin so với phenylephrin, vasopressin, terlipressin, epinephrin và vasopressin so với terlipressin'?. Một số so sánh không tìm thấy sự khác biệt thuyết phục về tỷ lệ tử vong, thời gian nằm viện hoặc khoa chăm sóc đặc biệt, hoặc tỷ lệ suy thận, hai phân tích tổng hợp đã báo cáo tỷ lệ tử vong gia tăng ở những bệnh nhân sử dụng dopamin trong sốc nhiễm trùng so với những bệnh nhân sử dụng norepinephrin (53 - 54% so với 48 - 49%). Mặc dù nguyên nhân tử vong ở hai nhóm không được so sánh trực tiếp, nhưng cả hai phân tích tổng hợp đều xác định các biến cố rối loạn nhịp tim thường xảy ra với dopamin tăng hơn gấp đôi so với norepinephrin. 

Tuy nhiên, sự lựa chọn ban đầu của thuốc vận mạch ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết thường được cá nhân hóa và xác định bởi các yếu tố bổ sung bao gồm sự hiện diện của các tình trạng đồng thời gây sốc (ví dụ như suy tim), rối loạn nhịp tim, thiếu máu cục bộ cơ quan hoặc sự sẵn có của thuốc. Ví dụ, ở những bệnh nhân có nhịp tim nhanh đáng kể (ví dụ, rung nhĩ nhanh, nhịp nhanh xoang >160 lần/phút), các thuốc hoàn toàn không có tác dụng beta adrenergic (ví dụ, vasopressin) có thể được ưu tiên hơn nếu người ta tin rằng nhịp tim nhanh nặng hơn có thể thúc đẩy mất bù thêm. Tương tự, dopamin có thể được chấp nhận ở những người có nhịp tim chậm đáng kể; nhưng liều thấp không nên được sử dụng cho mục đích “bảo vệ thận”. 

Tác động của sự sẵn có của thuốc đã được nhấn mạnh bởi một nghiên cứu trên gần 28.000 bệnh nhân từ 26 bệnh viện, báo cáo rằng trong thời kỳ thiếu norepinephrin, phenylephrin là thuốc thay thế thường xuyên nhất được các bác sĩ chuyên khoa lựa chọn (sử dụng tăng từ 36% lên 54%)3. Trong cùng thời kỳ, tỷ lệ tử vong do sốc nhiễm trùng tăng từ 36% lên 40%. Liệu điều này có liên quan trực tiếp đến việc sử dụng phenylephrin hay không vẫn chưa được biết. 

Các tác nhân bổ sung - Có thể cần bổ sung một tác nhân thứ hai hoặc thứ ba vào norepinephrin (ví dụ: epinephrin, dobutamin hoặc vasopressin). 

Đối với những bệnh nhân bị sốc phân bố do nhiễm trùng huyết, có thể thêm vasopressin. Trong một phân tích tổng hợp 23 thử nghiệm, việc bổ sung vasopressin vào thuốc vận mạch catecholamin (ví dụ: epinephrin, norepinephrin) dẫn đến tỷ lệ rung nhĩ thấp hơn (nguy cơ tương đối 0,77, KTC 95% 0,67-0,88)64. Tuy nhiên, khi chỉ bao gồm các nghiên cứu có nguy cơ sai lệch thấp, không có lợi ích về tỷ lệ tử vong, giảm nhu cầu điều trị thay thế thận hoặc tỷ lệ tổn thương cơ tim, đột quỵ, rối loạn nhịp thất hoặc thời gian nằm viện đã được báo cáo. Mặc dù chưa được nghiên cứu, tác dụng này có thể là do giảm nhu cầu catecholamin làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim. Phân tích này phù hợp với các thử nghiệm và phân tích tổng hợp khác đã chứng minh không có lợi về tỷ lệ tử vong do vasopressin và selepressin ở bệnh nhân sốc nhiễm trùng.

Các liệu pháp bổ sung - Hầu hết các bác sĩ lâm sàng đều đồng ý rằng các liệu pháp bổ sung như glucocorticoid, thuốc tăng co bóp cơ tim hoặc truyền hồng cầu (RBC) không được bảo đảm thường quy ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết hoặc sốc nhiễm trùng nhưng việc sử dụng các liệu pháp này có thể hữu ích trong các trường hợp sốc nhiễm trùng hoặc sốc nhiễm trùng khó điều trị. 

Glucocorticoids - Các hướng dẫn khuyến cáo không nên sử dụng thường quy glucocorticoids ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết. Tuy nhiên, liệu pháp corticosteroid có thể thích hợp ở những bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng không đáp ứng với việc hồi sức bằng dịch truyền đầy đủ và sử dụng thuốc vận mạch. 

Điều trị bằng thuốc tăng co bóp cơ tim - Một thử nghiệm điều trị bằng thuốc tăng co bóp có thể được bảo đảm ở những bệnh nhân không đáp ứng với đủ dịch và thuốc vận mạch, đặc biệt là những người cũng bị giảm cung lượng tim'70-17. Không nên sử dụng liệu pháp tăng co bóp cơ tim để tăng chỉ số tim lên mức siêu bình thường. Dobutamin là thuốc lựa chọn đầu tiên phù hợp; epinephrin là một lựa chọn thay thế phù hợp. 

Truyền hồng cầu - Dựa trên kinh nghiệm lâm sàng, các nghiên cứu ngẫu nhiên và hướng dẫn về truyền các sản phẩm máu ở bệnh nhân nặng, chúng tôi thường dành truyền hồng cầu cho bệnh nhân có mức huyết sắc tố ≤7 g/dL. Các trường hợp ngoại lệ bao gồm nghĩ ngờ sốc do xuất huyết đồng thời hoặc thiếu máu cơ tim. 

Hỗ trợ cho chiến lược truyền máu hạn chế (hemoglobin mục tiêu >7 g/dL) từ các chứng cứ trực tiếp và gián tiếp ở các nghiên cứu ngẫu nhiên trên bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng Một nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm trên 998 bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng đã báo cáo không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong trong 28 ngày giữa những bệnh nhân được truyền máu khi huyết sắc tố <7 g/dL (chiến lược hạn chế) và bệnh nhân được truyền máu khi huyết sắc tố <9 g/dL dL (chiến lược tự do) Chiến lược hạn chế dẫn đến số lần truyền hồng cầu ít hơn 50% (1545 so với 3088 lần truyền) và không có bất kỳ tác động bất lợi nào đối với tỷ lệ biến cố thiếu máu cục bộ (7 so với 8%). 

Một thử nghiệm ngẫu nhiên ban đầu đã báo cáo lợi ích về tỷ lệ tử vong từ một quy trình bao gồm truyền máu cho bệnh nhân đạt mục tiêu hematocrit >30% (mức huyết sắc tố 10 g/dL). Tuy nhiên, các nghiên cứu được thiết kế tương tự đã báo cáo không có lợi cho chiến lược này. 

Để hỗ trợ thêm cho cách tiếp cận hạn chế truyền máu ở bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng là sự đồng thuận giữa các chuyên gia rằng việc truyền máu đạt mục tiêu >7 g/dL được ưu tiên ở những bệnh nhân bị bệnh nặng không nhiễm trùng huyết. 

6.6 Bệnh nhân đáp ứng với điều trị 

Sau khi bệnh nhân đã chứng minh đáp ứng với điều trị, cần chú ý tiếp tục kiểm soát ổ nhiễm trùng, giảm dịch và kháng sinh nếu thích hợp. Điều này có thể xảy ra trong vòng vài giờ hoặc vài ngày, tùy thuộc vào các chỉ số đáp ứng và từng bệnh nhân. 

Xác định và kiểm soát ổ nhiễm trùng - Các nỗ lực tiếp theo nhằm xác định và kiểm soát nguồn nhiễm trùng nên được thực hiện nếu việc đánh giá và khám ban đầu không xác định được nguồn. 

Xuống thang truyền dịch - Ở những bệnh nhân đáp ứng với liệu pháp truyền dịch ban đầu (nghĩa là đạt được các mục tiêu về huyết động lâm sàng và xét nghiệm; thường là vài giờ đến một đến hai ngày), chúng tôi giảm tốc độ truyền dịch hoặc ngừng truyền dịch, ngừng hỗ trợ thuốc vận mạch, và nếu cần thiết, dùng thuốc lợi tiểu. 

Mặc dù liệu pháp truyền dịch sớm là thích hợp trong nhiễm trùng huyết, nhưng truyền dịch có thể không có ích hoặc có hại khi hệ tuần hoàn không còn đáp ứng với dịch truyền. Theo dõi cẩn thận và thường xuyên là điều cần thiết vì bệnh nhân nhiễm trùng huyết có thể bị phù phổi do tim và không do tim (tức là hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS))

Vài nghiên cứu hồi cứu đã cho thấy tình trạng quả tài dịch thường gặp ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết và có liên quan đến việc tăng cường hiệu quả của các can thiệp y tế (ví dụ lợi tiểu, chọc dịch màng phổi), ảnh hưởng của tình trạng quá tài địch và các biện pháp can thiệp như vậy đối với tỷ lệ tử vong và phục hồi chức năng trong nhiễm trùng huyết là không rõ ràng 

Dữ liệu hỗ trợ hạn chế dịch truyền trong dân số này bao gồm: 

Ở những bệnh nhân mắc ARDS hoặc nhiễm trùng huyết, cách tiếp cận hạn chế dịch truyền tĩnh mạch đã cho thấy làm giảm thời gian thở máy và thời gian nằm ICU, so với cách tiếp cận tự do hơn.

Một thử nghiệm khác cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong khi so sánh việc hạn chế dịch với cách tiếp cận tự do hơn. Trong thử nghiệm này trên 1.554 bệnh nhân nhiễm trùng huyết đã được truyền ít nhất 1 lít dịch và trong vòng 12 giờ kể từ khi bắt đầu sốc, bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để truyền dịch hạn chế (nghĩa là ngừng truyền dịch khi cần thiết), tưới máu, lượng nước tiểu thấp, hoặc lượng nước mất không nhận biết) hoặc liệu pháp truyền dịch tĩnh mạch tiêu chuẩn Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong hoặc tác dụng phụ trong 90 ngày. Sau 90 ngày, bệnh nhân trong nhóm truyền dịch hạn chế nhận được ít hơn 2 lít dịch so với bệnh nhân trong nhóm tiêu chuẩn. Mặc dù những dữ liệu này khuyến khích và hỗ trợ sự an toàn của phương pháp truyền dịch hạn chế đối với việc xuống thang truyền dịch, nhưng cả hai nhóm đã nhận được trung bình 3 lit địch trước khi phân nhóm ngẫu nhiên, can thiệp không bị mù và có nhiều yếu tố gây nhiễu (bias) trong nhóm hạn chế hơn (22 so với 13 phần trăm). Nhóm truyền dịch tiêu chuẩn nhận được ít dịch truyền hơn so với bệnh nhân trong một số thử nghiệm nhiễm trùng huyết ban đầu, cho thấy thực tế đã ủng hộ việc thực hiện phương pháp hạn chế dịch truyền để hồi sức nhiễm trùng huyết. Cần nhiều nghiên cứu hơn để hướng dẫn xuống thang ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết. 

Xuống thang và thời gian sử dụng kháng sinh - Việc xuống thang và thời gian sử dụng thuốc kháng sinh nên được đánh giá hàng ngày. Khi không chắc chắn, cũng nên tham khảo ý kiến chuyên gia bệnh truyền nhiễm để tạo điều kiện xử trí kháng sinh tốt. 

Xuống thang - Sau khi có kết quả nuôi cấy và độ nhạy cảm và/hoặc sau khi bệnh nhân cải thiện lâm sàng, chúng tôi khuyến cáo nên thu hẹp liệu pháp kháng sinh (thường sau vài ngày). Khi có thể, liệu pháp kháng sinh cũng nên hướng đến mầm bệnh và độ nhạy cảm (còn được gọi là liệu pháp nhắm mục tiêu/dứt điểm). Tuy nhiên, vì không có mầm bệnh nào được xác định ở khoảng 50 phần trăm bệnh nhân, việc xuống thang điều trị theo kinh nghiệm đòi hỏi phải đánh giá lâm sàng. Ví dụ, vancomycin thường bị ngưng nếu không nuôi cấy Staphylococcus kháng methicillin. 

Mặc dù không có sự đồng thuận về các tiêu chí xuống thang, nhưng hầu hết các chuyên gia sử dụng dữ liệu lâm sàng theo dõi (các dấu hiệu sinh tồn được cải thiện), dữ liệu xét nghiệm và hình ảnh, cũng như một liệu trình điều trị phổ rộng cố định (ví dụ: 3 đến 5 ngày). 

Không có thử nghiệm chất lượng cao kiểm tra sự an toàn của việc xuống thang liệu pháp kháng sinh ở bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết hoặc sốc nhiễm trùng. Tuy nhiên, hầu hết các thử nghiệm quan sát đều báo cáo kết quả tương đương hoặc được cải thiện với các chiến lược xuống thang cố định này. 

Thời gian - Thời gian dùng kháng sinh nên được cá thể hóa. Đối với hầu hết bệnh nhân, thời gian điều trị thường là từ ba đến tám ngày. Tuy nhiên, các đợt điều trị dài hơn phù hợp ở những bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng chậm, ổ nhiễm trùng không thể dẫn lưu, nhiễm khuẩn huyết với S. aureus, một số loại nấm (ví dụ: nhiễm nấm Candida xâm lấn) hoặc nhiễm vi rút (ví dụ: Herpes hoặc Cytomegalovirus), viêm nội tâm mạc, viêm tủy xương, áp xe lớn, vi khuẩn gram âm kháng thuốc cao với độ nhạy trung gian, giảm bạch cầu trung tính hoặc thiếu hụt miễn dịch 192-197 

Tương tự như vậy, các liệu trình ngắn hơn có thể được chấp nhận ở những bệnh nhân có kết quả nuôi cấy âm tính và cải thiện nhanh nhiễm trùng huyết. Ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính, nên tiếp tục điều trị bằng kháng sinh cho đến khi tình trạng giảm bạch cầu trung tính đã cải thiện hoặc quá trình điều trị bằng kháng sinh theo kế hoạch đã hoàn tất, tùy theo thời gian nào dài hơn. Ở những bệnh nhân không bị giảm bạch cầu trung tính mà nhiễm trùng đã được loại trừ hoàn toàn, nên ngừng sử dụng kháng sinh càng sớm càng tốt để giảm thiểu sự xâm lấn hoặc nhiễm trùng của các vi khuẩn kháng thuốc và bội nhiễm mầm bệnh khác. Đôi khi, các liệu trình ngắn hơn có thể phù hợp (ví dụ, bệnh nhân bị viêm bể thận, nhiễm trùng tiết niệu hoặc viêm phúc mạc đã nhanh chóng kiểm soát được nguồn nhiễm trùng)198-201 

Vai trò của procalcitonin - Mặc dù nhiều tổ chức và hướng dẫn ủng hộ việc sử dụng procalcitonin để hạn chế dùng kháng sinh (theo kinh nghiệm) ở những bệnh nhân bị bệnh nặng nghi ngờ nhiễm trùng, bằng chứng hỗ trợ cho thực hành này còn hạn chế. Một thử nghiệm mở ngẫu nhiên trên bệnh nhân nhiễm trùng nặng đã báo cáo lợi ích về tỷ lệ tử vong khi thời gian sử dụng kháng sinh được hướng dẫn bằng cách bình thường hóa nồng độ procalcitonin, một số thử nghiệm ngẫu nhiên và phân tích tổng hợp đã cho thấy sử dụng thuật toán hướng dẫn procalcitonin để hướng dẫn xuống thang kháng sinh không dẫn đến bất kỳ lợi ích tử vong nào. Tuy nhiên, hầu hết các thử nghiệm đều báo cáo giảm thời gian điều trị bằng kháng sinh (trung bình một ngày). 

Một phân tích hồi cứu cho thấy việc sử dụng procalcitonin có liên quan đến thời gian nằm viện tuyến dưới và khoa hồi sức tích cực, nhưng không ghi nhận kết quả có ý nghĩa lâm sàng nào trong nghiên cứu này. Các nghiên cứu khác gợi ý procalcitonin có thể phân biệt tình trạng nhiễm trùng và không nhiễm trùng và do đó có thể tạo điều kiện thuận lợi cho quyết định xuống thang kháng sinh. Tuy nhiên, lợi ích lớn nhất của procalcitonin là hướng dẫn ngừng kháng sinh ở những bệnh nhân đã biết bị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng và viêm phế quản cấp tính; do đó việc đo lường procalcitonin ở những quần thể này là phù hợp. 

6.7 Các điều trị hỗ trợ khác 

• Truyền sản phẩm máu 
• Dinh dưỡng 
• Dự phòng loét do chèn ép 
• Thuốc ức chế thần kinh cơ 
• Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch 
• Điều trị bằng insulin tích cực Làm mát hoặc hạ sốt bên ngoài Thở máy, an thần, cai máy 
• Các liệu pháp điều trị nhiễm trùng huyết và hội chứng suy hô hấp cấp tính (ví dụ: globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch, antithrombin, thrombomodulin, Heparin, chất ức chế cytokin và độc tổ, cũng như lọc máu, statin, thuốc chủ vận beta-2, thuốc chẹn beta và Vitamin C). 

7 Kết luận

Nhận biết và điều trị sớm nhiễm trùng huyết rất quan trọng, đặc biệt ở các đối tượng có nhiều nguy cơ diễn tiến nặng, tỷ lệ tử vong cao như người cao tuổi. Nhiễm trùng huyết cũng có giờ vàng, thời điểm điều trị kháng sinh thích hợp giúp giảm tỷ lệ tử vong. Sự phức tạp của nhiễm trùng huyết cho thấy sẽ không có một chính sách y tế công cộng phù hợp cho tất cả quốc gia hoặc hệ thống y tế. Điều này phụ thuộc vào tác nhân gây bệnh, các yếu tố nguy cơ và nguồn lực y tế của từng cơ sở. Mặc khác nhiễm trùng huyết là một bệnh khó chẩn đoán. Việc áp dụng các biện pháp điều trị kháng sinh ban đầu theo kinh nghiệm có thể gây những hậu quả trái ngược nhau. Nếu sử dụng kháng sinh không phù hợp sẽ dẫn tới gia tăng đề kháng kháng sinh trong cộng đồng, tăng độc tính của thuốc, tăng chi phí điều trị. 

8 Tài liệu tham khảo 

1. Nguyễn Văn Tân, Nguyễn Văn Trí, Nguyễn Thanh Huân (2023). “Nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng  ở người cao tuổi”, Cấp cứu các bệnh thường gặp ở người cao tuổi. Nhà xuất bản Y học, trang 585-626. Tải bản PDF tại đây. 
2. Elixhauser A, Friedman B, Stranges E. Septicemia in U.S. Hospitals, 2009. (2013) Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD. 
3. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. (2016) The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA.
4. Martin GS, Mannino DM, Moss M. (2006) The effect of age on the development and outcome of adult sepsis. Crit Care Med.
5. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. (2016) The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 
6. Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, et al. (2016) Developing a New Definition and Assessing New Clinical Criteria for Septic Shock: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 
7. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al.(2016) Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 
8. Marshall JC, Cook DJ, Christou NV, et al. (1995) Multiple organ dysfunction score: a reliable descriptor of a complex clinical outcome. Crit Care Med.
9. Le Gall JR, Klar J, Lemeshow S, et al. (1996) The Logistic Organ Dysfunction system. A new way to assess organ dysfunction in the intensive care unit. ICU Scoring Group. JAMA 
10. Vincent JL, Moreno R, Takala J, et al. (1996)The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med. 
11. Kaukonen KM, Bailey M, Pilcher D, et al. (2015) Systemic inflammatory response syndrome criteria in defining severe sepsis. N Engl J Med.
12. Churpek MM, Zadravecz FJ, Winslow C, et al. (2015) Incidence and Prognostic Value of the Systemic Inflammatory Response Syndrome and Organ Dysfunctions in Ward Patients. Am J Respir Crit Care Med.
13. Elixhauser A, Friedman B, Stranges E. Septicemia in U.S. Hospitals, 2009.(2013) Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD 
14. Walkey AJ, Wiener RS, Lindenauer PK. (2013) Utilization patterns and outcomes associated with central venous catheter in septic shock: a population-based study. Crit Care Med
15. Kaukonen KM, Bailey M, Suzuki S, et al. (2014)Mortality related to severe sepsis and septic shock among critically ill patients in Australia and New Zealand, 2000-2012. JAMA. 
16. McPherson D, Griffiths C, Williams M, et al.(2013) Sepsis-associated mortality in England: an analysis of multiple cause of death data from 2001 to 2010. BMJ Open. 
17. Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NK, et al. (2016) Assessment of Global Incidence and Mortality of Hospital-treated Sepsis. Current Estimates and Limitations. Am J Respir Crit Care Med.
18. Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, et al.(2020) Global, regional, and national sepsis incidence. and mortality, 1990-2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 
19. Kadri SS, Rhee C, Strich JR, et al. (2017) Estimating Ten-Year Trends in Septic Shock Incidence. and Mortality in United States Academic Medical Centers Using Clinical Data. Chest.
20. Rhee C, Dantes R, Epstein L, et al. (2017) Incidence and Trends of Sepsis in US Hospitals Using Clinical vs Claims Data, 2009-2014. JAMA.
21. Serafim R, Gomes JA, Salluh J, Póvoa P. (2018) A Comparison of the Quick-SOFA and Systemic Inflammatory Response Syndrome Criteria for the Diagnosis of Sepsis and Prediction of Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis. Chest.
22. Esper AM, Martin GS.(2009) Extending international sepsis epidemiology: the impact of organ dysfunction. Crit Care. 
23. Blanco J, Muriel-Bombín A, Sagredo V, et al.(2008)  Incidence, organ dysfunction and mortality in severe sepsis: a Spanish multicentre study. Crit Care.
24. Harrison DA, Welch CA, Eddleston JM. (2006) The epidemiology of severe sepsis in England, Wales and Northern Ireland, 1996 to 2004; secondary analysis of a high quality clinical database, the ICNARC Case Mix Programme Database. Crit Care. 
25. Danai P, Martin GS.(2005)  Epidemiology of sepsis: recent advances. Curr Infect. Dis Rep 
26. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al. (2001) Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 
27. Angus DC, Kelley MA, Schmitz RJ, et al. (2000) Caring for the critically ill patient. Current and projected workforce requirements for care of the critically ill and patients with pulmonary disease: can we meet the requirements of an aging population? 
28. Gomez CR, Boehmer ED, Kovacs EJ. (2005) The aging innate immune system. Curr Opin Immunol.
29. Castle SC, Uyemura K, Fulop T, Makinodan T. (2007) Host resistance and immune responses in advanced age. Clin Geriatr Med.. 
30. Weiskopf D, Weinberger B, Grubeck-Loebenstein B. (2009) The aging of the immune system. Transpl Int.
31. Panda A, Qian F, Mohanty S, et al. (2010) Age-associated decrease in TLR function in primary human dendritic cells predicts influenza vaccine response. J Immunol.
32. Goronzy JJ, Fulbright JW, Crowson CS, et al. (2001) Value of immunological markers in predicting responsiveness to influenza vaccination in elderly individuals. J Virol. 
33. Lefebvre JS, Haynes L. (2012) Aging of the CD4 T Cell Compartment. Open Longev Sci. 
34. Scholz JL, Diaz A, Riley RL, et al. (2013) A comparative review of aging and B cell function in mice and humans. Curr Opin Immunol.
35. Listi F, Candore G, Modica MA, et al. (2006) A study of serum immunoglobulin levels.in elderly persons that provides new insights into B cell immunosenescence. Ann NY Acad Sci. 
36. Pfister G, Weiskopf D, Lazuardi L, et al. (2006) Naive T cells in the elderly: are they still there? Ann NY Acad Sci.
37. Kupronis BA, Richards CL, Whitney CG, Active Bacterial Core Surveillance Team. (2003) Invasive pneumococcal disease in older adults residing in long-term care facilities and in the community. J Am Geriatr Soc.
38. O'Fallon E, Schreiber R, Kandel R, D'Agata EM. (2009) Multidrug-resistant gram-negative bacte- ria at a long-term care facility: assessment of residents, healthcare workers, and inanimate surfaces. Infect Control Hosp Epidemiol.
39. Wang L, Lansing B, Symons K, et al. (2012) Infection rate and colonization with antibiotic-resistant organisms in skilled nursing facility residents with indwelling devices. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.
40. Flannery EL, Wang L, Zöllner S, et al. (2011) Wounds, functional disability, and indwelling devices are associated with cocolonization by methicillin-resistant Staphylococcus aureus and van- comycin-resistant enterococci in southeast Michigan. Clin Infect Dis.
41. Daneman N, Bronskill SE, Gruneir A, et al. (2015) Variability in Antibiotic Use Across Nursing Homes and the Risk of Antibiotic-Related Adverse Outcomes for Individual Residents. JAMA Intern Med. 
42. Peron EP, Hirsch AA, Jury LA, et al. (2013) Another setting for stewardship: high rate of unnecessary antimicrobial use in a veterans affairs long-term care facility. J Am Geriatr Soc. 
43. Jump RLP, Crnich CJ, Mody L, et al. (2018) Infectious Diseases in Older Adults of Long-Term Care Facilities: Update on Approach to Diagnosis and Management. J Am Geriatr Soc. 
44. Uslan DZ, Crane SJ, Steckelberg JM, et al. (2007) Age- and sex-associated trends in bloodstream infection: a population-based study in Olmsted County, Minnesota. Arch Intern Med.
45. Pop-Vicas A, Tacconelli E, Gravenstein S, et al. (2009) Influx of multidrug-resistant, gram-negative bacteria in the hospital setting and the role of elderly patients with bacterial bloodstream infection. Infect Control Hosp Epidemiol.
46. Klotz SA, Chasin BS, Powell B, et al. (2007) Polymicrobial bloodstream infections involving Candida species: analysis of patients and review of the literature. Diagn Microbiol Infect Dis.
47. Gupta S, Sakhuja A, Kumar G, et al. (2016) Culture-Negative Severe Sepsis: Nationwide Trends. and Outcomes. Chest.
48. Gu X, Zhou F, Wang Y, et al.(2020)  Respiratory viral sepsis: epidemiology, pathophysiology, diagnosis and treatment. Eur Respir Rev. 
49. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. (2003) 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med. 
50. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. (2021) Surviving Sepsis Campaign: International Guide- lines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021. Crit Care Med. 
51. Casserly B, Phillips GS, Schorr C, et al. (2015) Lactate measurements in sepsis-induced tissue hypoperfusion: results from the Surviving Sepsis Campaign database. Crit Care Med.
52. Tang Y, Choi J, Kim D, et al. (2015) Clinical predictors of adverse outcome in severe sepsis patients with lactate 2-4 mM admitted to the hospital. QJM. 
53. Haas SA, Lange T, Saugel B, et al. (2016) Severe hyperlactatemia, lactate clearance and mortality in unselected critically ill patients. Intensive Care Med. 
54. Theerawit P, Na Petvicharn C, Tangsujaritvijit V, Sutherasan Y. (2018) The Correlation Between Arterial Lactate and Venous Lactate in Patients With Sepsis and Septic Shock. J Intensive Care Med.
55. Clec'h C, Fosse JP, Karoubi P, et al. (2006) Differential diagnostic value of procalcitonin in surgical and medical patients with septic shock. Crit Care Med. 
56. Tang BM, Eslick GD, Craig JC, McLean AS. (2007) Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis
57. Ruiz-Alvarez MJ, García-Valdecasas S, De Pablo R, et al. (2009) Diagnostic efficacy and prognostic value of serum procalcitonin concentration in patients with suspected sepsis. J Intensive Care Med.
58. Elke G, Bloos F, Wilson DC, et al. (2018) The use of mid-regional pro adrenomedullin to identify disease severity and treatment response to sepsis - a secondary analysis of a large randomised controlled trial. Crit Care. 
59. Cohen J, Vincent JL, Adhikari NK, et al. (2015) Sepsis; a roadmap for future research. Lancet Infect Dis 
60. Cheng MP, Stenstrom R, Paquette K, et al. (2019) Blood Culture Results Before and After Antimicrobial Administration in Patients With Severe Manifestations of Sepsis: A Diagnostic Study. Ann Intern Med.
61. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. (2021) Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021. Crit Care Med. 
62. Howell MD, Davis AM. (2017) Management of Sepsis and Septic Shock. JAMA. 
63. Luce JM. (1987) Pathogenesis and management of septic shock. Chest. 
64. Ghosh S, Latimer RD, Gray BM, et al. (1993) Endotoxin-induced organ injury. Crit Care Med
65. Rivers E, Nguyen B. Havstad S, et al. (2001) Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med
66. ProCESS Investigators, Yealy DM, Kellum JA, et al. (2014) A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med.
67. ARISE Investigators, ANZICS Clinical Trials Group, Peake SL, et al. (2014) Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med.
68. Mouncey PR, Osborn TM, Power GS, et al. (2015) Trial of early, goal-directed resuscitation for septic shock. N Engl J Med 
69. Angus DC, Barnato AE, Bell D, et al. (2015) A systematic review and meta-analysis of early goal directed therapy for septic shock: the ARISE, ProCESS and ProMISe Investigators. Intensive Care Med. 
70. PRISM Investigators. Early, (2017) Goal-Directed Therapy for Septic Shock - A Patient-Level Meta Analysis. N Engl J Med. 
71. Casserly B, Phillips GS, Schorr C, et al. (2015) Lactate measurements in sepsis-induced tissue hypoperfusion: results from the Surviving Sepsis Campaign database. Crit Care Med. 
72. Tang Y, Choi J, Kim D, et al. (2015) Clinical predictors of adverse outcome in severe sepsis patients with lactate 2-4 mM admitted to the hospital. QJM. 
73. Haas SA, Lange T, Saugel B, et al. (2016) Severe hyperlactatemia, lactate clearance and mortality in unselected critically ill patients. Intensive Care Med.
74. Cheng MP, Stenstrom R, Paquette K, et al. (2019) Blood Culture Results Before and After Antimicrobial Administration in Patients With Severe Manifestations of Sepsis: A Diagnostic Study. Ann Intern Med.
75. Pepper DJ, Sun J, Rhee C, et al. (2019) Procalcitonin-Guided Antibiotic Discontinuation and Mortality in Critically Ill Adults: A Systematic Review and Meta-analysis. Chest. 
76. Kyriazopoulou E, Liaskou-Antoniou L, Adamis G, et al. (2021) Procalcitonin to Reduce Long-Term Infection associated Adverse Events in Sepsis. A Randomized Trial. Am J Respir Crit Care Med. 
77. Andrews B, Semler MW, Muchemwa L, et al. (2017) Effect of an Early Resuscitation Protocol on In-hospital Mortality Among Adults With Sepsis and Hypotension: A Randomized Clinical Trial. JAMA.
78. Lane DJ, Wunsch H, Saskin R, et al. (2018) Association Between Early Intravenous Fluids Provided by Paramedics and Subsequent In-Hospital Mortality Among Patients With Sepsis. JAMA Netw Open. 
79. Seymour CW, Gesten F, Prescott HC, et al.(2017) Time to Treatment and Mortality during Mandated Emergency Care for Sepsis. N Engl J Med. 
80. Finfer S, Bellomo R, Boyce N, et al. (2004) A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med
81. Caironi P, Tognoni G, Masson S, et al. (2014) Albumin replacement in patients with severe sepsis or septic shock. N Engl J Med. 
82. SI. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, et al. (2012) Hydroxyethyl Starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis. N Engl J Med.
83. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al. (2008) Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med. 
84. Rochwerg B, Alhazzani W, Sindi A, et al. (2014) Fluid resuscitation in sepsis: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med.
85. Patel A, Laffan MA, Waheed U. Brett SJ. (2014) Randomised trials of human albumin for adults with sepsis: systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis of all-cause mortality. BMJ 
86. Rochwerg B, Alhazzani W, Gibson A, et al. (2015) Fluid type and the use of renal replacement therapy in sepsis: a systematic review and network meta-analysis. Intensive Care Med 
87. Raghunathan K, Bonavia A, Nathanson BH, et al. (2015) Association between Initial Fluid Choice and Subsequent In-hospital Mortality during the Resuscitation of Adults with Septic Shock. Anesthesiology.
88. Xu JY, Chen QH, Xie JF, et al.(2014) Comparison of the effects of albumin and crystalloid on mortality in adult patients with severe sepsis and septic shock: a meta-analysis of randomized clinical trials. Crit Care. 
89. Jiang L, Jiang S, Zhang M, et al. (2014) Albumin versus other fluids for fluid resuscitation in patients with sepsis: a meta-analysis. PLoS One. 
90. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, et al. (2012) Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis. N Engl J Med. 
91. IDSA Sepsis Task Force. Infectious Diseases Society of America (IDSA) POSITION STATE- MENT: (2018) Why IDSA Did Not Endorse the Surviving Sepsis Campaign Guidelines. Clin Infect Dis. 
92. Filbin MR, Thorsen JE, Zachary TM, et al. (2020) Antibiotic Delays and Feasibility of a 1-Hour-From-Triage Antibiotic Requirement: Analysis of an Emergency Department Sepsis Quality Improvement Database. Ann Emerg Med.
93. Gaieski DF, Mikkelsen ME, Band RA, et al.(2010)  Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department. Crit Care Med. 
94. 93. Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero-Almodovar A, et al.(2003) Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med.
95. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, et al. (2000) The influence of inadequate antimicrobial treatment. of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest. 
96. Harbarth S, Garbino J, Pugin J, et al. (2003) Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med. 
97. Leibovici L, Paul M, Poznanski O, et al. (1997) Monotherapy versus beta-lactam-aminoglycoside combination treatment for gram-negative bacteremia: a prospective, observational study. Antimicrob Agents Chemother. 
98. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. (2006) Duration of hypotension before initiation of effective. antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med.
99. Schramm GE, Johnson JA, Doherty JA, et al. (2006) Methicillin-resistant Staphylococcus aureus sterile-site infection: The importance of appropriate initial antimicrobial treatment. Crit Care Med.
100. Kumar A, Ellis P, Arabi Y, et al. (2009) Initiation of inappropriate antimicrobial therapy results in a fivefold reduction of survival in human septic shock. Chest 2009; 136:1237. 
101. Ferrer R, Martin-Loeches I, Phillips G, et al. (2014) Empiric antibiotic treatment reduces mortality in severe sepsis and septic shock from the first hour: results from a guideline-based performance improvement program. Crit Care Med. 
102. Whiles BB, Deis AS, Simpson SQ. (2017) Increased Time to Initial Antimicrobial Administration Is Associated With Progression to Septic Shock in Severe Sepsis Patients. Crit Care Med
103. Liu VX, Fielding-Singh V, Greene JD, et al. (2017) The Timing of Early Antibiotics and Hospital Mortality in Sepsis. Am J Respir Crit Care Med.
104. Johnson MT, Reichley R, Hoppe-Bauer J, et al. (2011) Impact of previous antibiotic therapy on outcome of Gram-negative severe sepsis. Crit Care Med.
105. Verhoef J, Hustinx WM, Frasa H, Hoepelman AI. (1996) Issues in the adjunct therapy of severe sepsis. J Antimicrob Chemother. 
106. Sibbald WJ, Vincent JL. (1995) Round table conference on clinical trials for the treatment of sepsis. Crit Care Med.
107. Septimus EJ, Coopersmith CM, Whittle J, et al. (2017) Sepsis National Hospital Inpatient Quality Measure (SEP-1): Multi Stakeholder Work Group Recommendations for Appropriate Anti- biotics for the Treatment of Sepsis. Clin Infect Dis. 
108. De Waele JJ, Akova M, Antonelli M, et al. (2018) Antimicrobial resistance and antibiotic stewardship programs in the ICU: insistence and persistence in the fight against resistance. A position statement from ESICM/ESCMID/WAAAR round table on multidrug resistance. Intensive Care Med. 
109. Savage RD, Fowler RA, Rishu AH, et al. (2016) Pathogens and antimicrobial susceptibility pro- files in critically ill patients with bloodstream infections: a descriptive study. CMAJ Open. 
110. Miller LG, Perdreau-Remington F, Rieg G, et al. (2005) Necrotizing fasciitis caused by community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Los Angeles. N Engl J Med. 
111. Fridkin SK, Hageman JC, Morrison M, et al. (2005) Methicillin-resistant Staphylococcus aureus disease in three communities. N Engl J Med.
112. Rubinstein E, Lode H, Grassi C. (1995) Ceftazidime monotherapy vs. ceftriaxone/tobramycin for serious hospital-acquired gram-negative infections. Antibiotic Study Group. Clin Infect Dis 
113. Cometta A, Calandra T, Gaya H, et al. (1996) Monotherapy with Meropenem versus combination therapy with ceftazidime plus Amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. The International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto Infection Program. Antimicrob Agents Chemother 
114. Safdar N, Handelsman J, Maki DG. (2004) Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia? A meta-analysis. Lancet Infect Dis
115. Paul M, Benuri-Silbiger I, Soares-Weiser K, Leibovici L. (2004) Beta lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ.
116. Paul M, Lador A, Grozinsky-Glasberg S, Leibovici L. (2014) Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev. 
117. Cortegiani A, Russotto V, Maggiore A, et al. (2016) Antifungal agents for preventing fungal infections in non-neutropenic critically ill patients. Cochrane Database Syst Rev.
118. Bailly S, Bouadma L, Azoulay E, et al. (2015) Failure of empirical systemic antifungal therapy in mechanically ventilated critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med.
119.  Timsit JF, Azoulay E, Schwebel C, et al.(2016)  Empirical Micafungin Treatment and Survival Without Invasive Fungal Infection in Adults With ICU-Acquired Sepsis, Candida Colonization, and Multiple Organ Failure: The EMPIRICUS Randomized Clinical Trial. JAMA.
120. Pletz MW, Bloos F, Burkhardt O, et al. (2010) Pharmacokinetics of Moxifloxacin in patients with severe sepsis or septic shock. Intensive Care Med.
121. van Zanten AR, Polderman KH, van Geijlswijk IM, et al.(2008) Ciprofloxacin pharmacokinetics in critically ill patients: a prospective cohort study. J Crit Care.
122. Blot S, Koulenti D, Akova M, et al. (2014) Does contemporary vancomycin dosing achieve therapeutic targets in a heterogeneous clinical cohort of critically ill patients? Data from the multinational DALI study. Crit Care. 
123. Guidet B, Leblanc G, Simon T, et al. (2017) Effect of Systematic Intensive Care Unit Triage on Long-term Mortality Among Critically Ill Elderly Patients in France: A Randomized Clini- cal Trial. JAMA.
124. Valley TS, Sjoding MW, Ryan AM, et al. (2015) Association of Intensive Care Unit Admission With Mortality Among Older Patients With Pneumonia. JAMA. 
125. Harvey S, Harrison DA, Singer M, et al. (2005) Assessment of the clinical effectiveness of pulmo- nary artery catheters in management of patients in intensive care (PAC-Man): a randomised controlled trial. Lancet. 
126. Richard C, Warszawski J, Anguel N, et al.(2003) Early use of the pulmonary artery catheter and outcomes in patients with shock and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA.
127. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Wheeler AP, Bernard GR, et al. (2006) Pulmonary-artery versus central venous catheter to guide treatment of acute lung injury. N Engl J Med. 
128. Michard F, Boussat S, Chemla D, et al. (2000) Relation between respiratory changes in arterial pulse pressure and fluid responsiveness in septic patients with acute circulatory failure. Am J Respir Crit Care Med.. 
129. Walley KR. (2011) Use of central venous oxygen saturation to guide therapy. Am J Respir Crit Care Med. 
130. Asfar P, Meziani F, Hamel JF, et al. (2014) High versus low blood-pressure target in patients with septic shock. N Engl J Med.
131. Lamontagne F, Meade MO, Hébert PC, et al. (2016) Higher versus lower blood pressure targets for vasopressor therapy in shock: a multicentre pilot randomized controlled trial. Intensive Care Med. 
132. Lamontagne F, Richards-Belle A, Thomas K, et al. (2020) Effect of Reduced Exposure to Vaso- pressors on 90-Day Mortality in Older Critically Ill Patients With Vasodilatory Hypoten- sion: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 
133. Lamontagne F, Day AG, Meade MO, et al. (2018) Pooled analysis of higher versus lower blood pressure targets for vasopressor therapy septic and vasodilatory shock. Intensive Care Med 
134. Hylands M, Moller MH, Asfar P, et al. (2017) A systematic review of vasopressor blood pressure targets in critically ill adults with hypotension. Can J Anaesth.
135. Jones AE, Shapiro NI, Trzeciak S, et al. (2010) Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of early sepsis therapy: a randomized clinical trial. JAMA. 
136. Liu V, Morehouse JW, Soule J, et al.(2013)  Fluid volume, lactate values, and mortality in sepsis patients with intermediate lactate values. Ann Am Thorac Soc. 
137. Jansen TC, van Bommel J, Schoonderbeek FJ, et al. (2010) Early lactate-guided therapy in intensive care unit patients: a multicenter, open-label, randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 
138. Gu WJ, Zhang Z, Bakker J. (2015) Early lactate clearance-guided therapy in patients with sepsis: a meta-analysis with trial sequential analysis of randomized controlled trials. Intensive Care Med. 
139. Simpson SQ, Gaines M, Hussein Y, Badgett RG. (2016) Early goal-directed therapy for severe sepsis and septic shock: A living systematic review. J Crit Care. 
140. Forsythe SM, Schmidt GA. (2000) Sodium bicarbonate for the treatment of lactic acidosis. Chest 
141. Karon BS, Scott R, Burritt MF, Santrach PJ. (2007) Comparison of lactate values between point- of-care and central laboratory analyzers. Am J Clin Pathol. 
142. Ismail F, Mackay WG, Kerry A, et al. (2015) The accuracy and timeliness of a Point Of Care lactate measurement in patients with Sepsis. Scand J Trauma Resusc Emerg Med.
143. Singer AJ, Taylor M, LeBlanc D, et al. (2014) ED bedside point-of-care lactate in patients with suspected sepsis is associated with reduced time to iv fluids and mortality. Am J Emerg Med. 
144. Azuhata T, Kinoshita K., Kawano D, et al. (2014) Time from admission to initiation of surgery for source control is a critical determinant of survival in patients with gastrointestinal perfora- tion with associated septic shock. Crit Care. 
145. Buck DL, Vester-Andersen M, Møller MH, (2013) Danish Clinical Register of Emergency Surgery. Surgical delay is a critical determinant of survival in perforated peptic ulcer. Br J Surg.
146. Karvellas CJ, Abraldes JG, Zepeda-Gomez S, et al. (2016) The impact of delayed biliary decompression and antimicrobial therapy in 260 patients with cholangitis-associated septic shock. Aliment Pharmacol Ther. 
147. Martin C, Papazian L, Perrin G, et al. (1993) Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock? Chest.
148. De Backer D, Biston P, Devriendt J, et al. (2010) Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med. 
149. Marik PE, Mohedin M. (1994) The contrasting effects of dopamine and norepinephrine on system- ic and splanchnic oxygen utilization in hyperdynamic sepsis. JAMA. 
150. De Backer D, Aldecoa C, Njimi H, Vincent JL. (2012) Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: a meta-analysis. Crit Care Med. 
151. Patel GP, Grahe JS, Sperry M, et al. (2010) Efficacy and safety of dopamine versus norepinephrine in the management of septic shock. Shock. 
152. Mathur SM, Dhunna R, Chakraborty A. (2007) Comparison of dopamine and norepinephrine in the management of septic shock using impedance cardiography. Ind J Crit Care Med. 
153. Ruokonen E, Takala J, Kari A, et al. (1993) Regional blood flow and oxygen transport in septic shock. Crit Care Med. 
154. Morelli A, Ertmer C, Rehberg S, et al. (2008) Phenylephrine versus norepinephrine for initial hemodynamic support of patients with septic shock: a randomized, controlled trial. Crit Care. 
155. Russell JA, Walley KR, Gordon AC, et al. (2009) Interaction of vasopressin infusion, corticosteroid treatment, and mortality of septic shock. Crit Care Med.
156. Lauzier F, Lévy B, Lamarre P, Lesur O. (2006) Vasopressin or norepinephrine in early hyperdynamic septic shock: a randomized clinical trial. Intensive Care Med. 
157. Luckner G, Dünser MW, Stadlbauer KH, et al. (2006) Cutaneous vascular reactivity and flow motion response to vasopressin in advanced vasodilatory shock and severe postoperative multiple organ dysfunction syndrome. Crit Care. 
158. Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, et al. (2016) Effect of Early Vasopressin vs Norepinephrine on Kidney Failure in Patients With Septic Shock: The VANISH Randomized Clinical Trial. JAMA. 
159. Albanèse J, Leone M, Delmas A, Martin C.(2005) Terlipressin or norepinephrine in hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized study. Crit Care Med. 
160. Boccara G, Ouattara A, Godet G, et al.(2003) Terlipressin versus norepinephrine to correct re- fractory arterial hypotension after general anesthesia in patients chronically treated with renin-angiotensin system inhibitors. Anesthesiology.
161. Liu ZM, Chen J, Kou Q, et al. (2018) Terlipressin versus norepinephrine as infusion in patients with septic shock: a multicentre, randomised, double-blinded trial. Intensive Care Med 
162. Myburgh JA, Higgins A, Jovanovska A, et al. (2008) A comparison of epinephrine and norepinephrine in critically ill patients. Intensive Care Med.
163. Morelli A, Ertmer C, Rehberg S, et al. (2009) Continuous terlipressin versus vasopressin infu- sion in septic shock (TERLIVAP): a randomized, controlled pilot study. Crit Care, 
164. Vail E, Gershengorn HB, Hua M, et al. (2017) Association Between US Norepinephrine Shortage and Mortality Among Patients With Septic Shock. JAMA. 
165. McIntyre WF, Um KJ, Alhazzani W, et al. (2018) Association of Vasopressin Plus Catecholamine Vasopressors vs Catecholamines Alone With Atrial Fibrillation in Patients With Distributive Shock: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 
166. Nagendran M, Maruthappu M, Gordon AC, Gurusamy KS.(2016) Comparative safety and efficacy of vasopressors for mortality in septic shock: A network meta-analysis. J Intensive Care Soc. 
167. Gamper G, Havel C, Arrich J, et al. (2016) Vasopressors for hypotensive shock. Cochrane Data- base Syst Rev. 
168. Nagendran M, Russell JA, Walley KR, et al. (2019) Vasopressin in septic shock: an individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Intensive Care Med. 
169. Laterre PF, Berry SM, Blemings A, et al. (2019) Effect of Selepressin vs Placebo on Ventilator- and Vasopressor-Free Days in Patients With Septic Shock: The SEPSIS-ACT Randomized. Clinical Trial. JAMA. 
170. Honarmand K, Um KJ, Belley-Côté EP, et al. (2020) Canadian Critical Care Society clinical practice guideline: The use of vasopressin and vasopressin analogues in critically ill adults with distributive shock. Can J Anaesth.
171. Hollenberg SM, Ahrens TS, Annane D, et al. (2004) Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med. 
172. Rhodes A, Bennett ED. (2004) Early goal-directed therapy: an evidence-based review. Crit Care Med. 
173. Bersten AD, Hersch M, Cheung H, et al. (1992) The effect of various sympathomimetics on the regional circulations in hyperdynamic sepsis. Surgery 
174. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. (2008) Surviving Sepsis Campaign: international guide- lines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med. 
175. Holst LB, Haase N, Wetterslev J, et al. (2014) Lower versus higher hemoglobin threshold for transfusion in septic shock. N Engl J Med. 
176. Kelm DJ, Perrin JT, Cartin-Ceba R, et al. (2015) Fluid overload in patients with severe sepsis and septic shock treated with early goal-directed therapy is associated with increased acute need for fluid-related medical interventions and hospital death. Shock. 
177. Malbrain ML, Marik PE, Witters I, et al. (2014) Fluid overload, de-resuscitation, and outcomes in critically ill or injured patients: a systematic review with suggestions for clinical practice. Anaesthesiol Intensive Ther. 
178. Mitchell KH, Carlbom D, Caldwell E, et al. (2015) Volume Overload: Prevalence, Risk Factors, and Functional Outcome in Survivors of Septic Shock. Ann Am Thorac Soc. 
179. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Wiedemann HP, Wheeler AP, et al. (2006) Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med. 
180. Silversides JA, Major E, Ferguson AJ, et al. (2017) Conservative fluid management or resuscitation for patients with sepsis or acute respiratory distress syndrome following the resuscitation phase of critical illness: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med. 
181. Meyhoff TS, Hjortrup PB, Wetterslev J, et al. (2022) Restriction of Intravenous Fluid in ICU Patients with Septic Shock. N Engl J Med. 
182. Weiss CH, Moazed F, McEvoy CA, et al. (2011) Prompting physicians to address a daily checklist and process of care and clinical outcomes: a single-site study. Am J Respir Crit Care Med 
183. Tabah A, Bassetti M, Kollef MH, et al. (2020) Antimicrobial de-escalation in critically ill patients: a position statement from a task force of the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) and European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESC- MID) Critically Ill Patients Study Group (ESGCIP). Intensive Care Med. 
184. Silva BN, Andriolo RB, Atallah AN, Salomão R. (2013) De-escalation of antimicrobial treatment for adults with sepsis, severe sepsis or septic shock. Cochrane Database Syst Rev. 
185. Morel J, Casoetto J, Jospé R, et al. (2010) De-escalation as part of a global strategy of empiric antibiotherapy management. A retrospective study in a medico-surgical intensive care unit. Crit Care. 
186. Leone M, Bechis C, Baumstarck K, et al.(2014) De-escalation versus continuation of empirical antimicrobial treatment in severe sepsis: a multicenter non-blinded randomized noninferiority trial. Intensive Care Med.
187. Garnacho-Montero J, Gutiérrez-Pizarraya A, Escoresca-Ortega A, et al. (2014) De-escalation of empirical therapy is associated with lower mortality in patients with severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med. 
188. Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, et al. (2016) Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin Infect Dis. 
189. Chastre J, Wolff M, Fagon JY, et al. (2003) Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA 
190. Choudhury G, Mandal P, Singanayagam A, et al. (2011) Seven-day antibiotic courses have similar efficacy to prolonged courses in severe community-acquired pneumonia--a propensity-ad- justed analysis. Clin Microbiol Infect. 
191. Pugh R, Grant C, Cooke RP, Dempsey G. (2015) Short-course versus prolonged-course antibiotic therapy for hospital-acquired pneumonia in critically ill adults. Cochrane Database Syst Rev 
192. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, et al. (2011) Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis. 
193. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al. (2016) Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 
194. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. (2011) Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america, Clin Infect Dis. 
195. Jack L, Bal AM, Harte S, Collier A. (2016) International guidelines: the need to standardize the management of candidaemia, Infect Dis (Lond). 
196. Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, et al,(2015) Infective Endocarditis in Adults: Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Complications: A Scientific Statement for Health- care Professionals From the American Heart Association. Circulation. 
197. Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, et al.(2015) 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur Heart J. 
198. Sawyer RG, Claridge JA, Nathens AB, et al. (2015) Trial of short-course antimicrobial therapy for intra abdominal infection. N Engl J Med. 
199. Eliakim-Raz N, Yahay D, Paul M, Leibovici L. (2013) Duration of antibiotic treatment for acute pyelonephritis and septic urinary tract infection-- 7 days or less versus longer treatment: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother, 
200. Hepburn MJ, Dooley DP, Skidmore PJ, et al. (2004) Comparison of short-course (5 days) and standard (10 days) treatment for uncomplicated cellulitis. Arch Intern Med. 
201. Rattan R, Allen CJ, Sawyer RG, et al. (2016) Patients with Complicated Intra-Abdominal Infection Presenting with Sepsis Do Not Require Longer Duration of Antimicrobial Therapy. J Am Coll Surg. 
202. de Jong E, van Oers JA, Beishuizen A, et al. (2016) Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect Dis. 
203. Schuetz P, Chiappa V, Briel M, Greenwald JL. (2011) Procalcitonin algorithms for antibiotic thera- py decisions: a systematic review of randomized controlled trials and recommendations for clinical algorithms. Arch Intern Med. 
204. Shehabi Y, Sterba M, Garrett PM, et al. (2014) Procalcitonin algorithm in critically ill adults with undifferentiated infection or suspected sepsis. A randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 
205. Matthaiou DK, Ntani G, Kontogiorgi M, et al. (2012) An ESICM systematic review and meta-analysis of procalcitonin-guided antibiotic therapy algorithms in adult critically ill patients. Intensive Care Med. 
206. Prkno A, Wacker C, Brunkhorst FM, Schlattmann P. (2013) Procalcitonin-guided therapy in in- tensive care unit patients with severe sepsis and septic shock-a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 
207. Paul M, Dickstein Y, Raz-Pasteur A. (2016) Antibiotic de-escalation for bloodstream infections. and pneumonia: systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect 
208. Andriolo BN, Andriolo RB, Salomão R, Atallah ÁN. (2017) Effectiveness and safety of procalcitonin evaluation for reducing mortality in adults with sepsis, severe sepsis or septic shock. Cochrane Database Syst Rev. 
209. Arulkumaran N, Khpal M, Tam K, et al. (2020) Effect of Antibiotic Discontinuation Strategies on Mortality and Infectious Complications in Critically Ill Septic Patients: A Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis. Crit Care Med. 
210. Balk RA, Kadri SS, Cao Z, et al.(2017) Effect of Procalcitonin Testing on Health-care Utilization and Costs in Critically Ill Patients in the United States. Chest 
211. Westwood M, Ramaekers B, Whiting P, et al. (2015) Procalcitonin testing to guide antibiotic ther- apy for the treatment of sepsis in intensive care settings and for suspected bacterial infec- tion in emergency department settings: a systematic review and cost-effectiveness analysis. Health Technol Assess. 
212. Soni NJ, Samson DJ, Galaydick JL, et al. (2013) Procalcitonin-guided antibiotic therapy: a systematic review and meta-analysis. J Hosp Med.
213. Schuetz P, Kutz A, Grolimund E, et al. (2014) Excluding infection through procalcitonin testing improves outcomes of congestive heart failure patients presenting with acute respiratory symptoms: results from the randomized ProHOSP trial. Int J Cardiol.