U tuyến yên: Bệnh lý tăng sản tế bào gây rối loạn chức năng tuyến yên

Trường Đại học Washington.St.Louis
Khoa nội tiết chuyển hóa và nghiên cứu
Đồng chủ biên 
Thomas J.Braranski, MD, PhD 
Janet B.McGill, MD, MA, FACE
Julie M.Silverstein, MD
Và các tác giả khác tham gia biên soạn

1 NGUYÊN LÝ CHUNG 

• Tuyến yên có vị trí ở nền não và nằm trong một hố lõm ở xương bướm được gọi là hố yên ("yên ngựa Thổ Nhĩ Kỳ”). Tuyến được màng cứng não bao quanh và cuống tuyến yên (pituitary stalk) đi qua một lỗ mở ở phần phẳng dẹt của màng cứng được gọi là hoành yên (diaphragma sellae). Giao thoa thị giác ở phía trước và trên hoành yên từ 5-10mm [1]. Vùng dưới đồi nằm ở dưới não thất ba, trên giao thoa thị giác và tuyến yên, nó đóng vai trò điều hòa các hormon được thùy trước tuyến yên sản xuất bao gồm: prolactin, hormon kích thích tuyến giáp (TSH), hormon tăng trưởng (GH), hormon hướng vỏ thượng thận (ACTH), hormon kích thích tạo hoàng thể (LH) và hormon kích thích tạo nang buồng trứng (FSH). Thùy sau tuyến yên sản xuất oxytocin và hormon chống bài niệu (ADH). 

• U tế bào tuyến lành tính (adenoma) của tuyến yên là các khối u vùng hố yên thường gặp nhất. Các khối u khác bao gồm những tổn thương lành tính như nang khe Rathke, u sọ hầu, u tế bào thần kinh đệm thùy sau tuyến yên (pituicytomas) và u màng não, các khối u ác tính như khối u tế bào mầm, u nguyên sống (chordomas), u lympho nguyên phát, các bệnh lý di căn và các tổn thương không phải là ung thư như viêm tuyến yên và bệnh sarcoid.
• Các khối u vùng hố yên và trên hố yên có thể gây các triệu chứng liên quan với hiệu ứng khối như đau đầu hoặc mất thị lực, các triệu chứng thứ phát do tăng tiết quá mức hormon trong trường hợp khối u tuyến yên có chức năng và các triệu chứng liên quan với tình trạng suy tuyến yên. 

2 Phân loại

• Dựa trên kích thước, các adenoma tuyến yên được phân loại thành u tuyến yên kích thước nhỏ (microadenoma [khi đường kính chỗ lớn nhất của u <10 mm]), u tuyến yên kích thước lớn (macroadenoma [khi đường kính chỗ lớn nhất của u ≥ 10 mm]), hoặc các adenoma khổng lồ (khi đường kính chỗ lớn của u≥4 cm). Tùy thuộc vào tế bào nguồn gốc, u có thể sản xuất hormon hoặc không có hoạt động chức năng, xem. 
• Tổ chức Y tế Thế giới phân loại các khối u tuyến yên dựa trên dòng tế bào của thùy trước tuyến yên (pituitary adenohypophyseal cell lineage), các dấu ấn miễn dịch và các yếu tố phiên mã (transcription factors). Các yếu tố phiên mã PIT-1 (pituitary-specific POU-class homeodomain), SF-1 (steroidogenic factor 1) và T-PIT (T-box family member TBX19) tương ứng điều hòa sự biệt hóa của các dòng tế bào ưa acid (các tế bào tiết kích tố hướng thân, các tế bào tiết kích tố hướng tuyến sữa, các tế bào tiết kích tố hướng tuyến giáp), các tế bào tiết kích tố hướng sinh dục (gonadotropin) và hướng vỏ thượng thận, từ túi Rath của bào thai. Các yếu tố phiên mã bổ sung bao gồm: ERa (thụ thể a của estrogen), GATA2 (gia đình các protein “zinc-finger” điều hòa quá trình phiên mã [family of zinc-finger transcriptional regulatory proteins]) và SF-1 (steroidogenic factor 1 [thụ thể nhân tham gia hình thành tuyến thượng thận, tuyến sinh dục và tuyến yên). Bảng 1.2 cung cấp tóm tắt về phân loại này và xác định các loại khối u với nguy cơ bị tái phát. 

3 Dịch tễ học 

• Hầu hết các khối u vùng hố yên là adenoma tuyến yên (85%), tiếp theo là u sọ hầu (3%), nang khe Rathke (2%), u màng não (1%), di căn (0,5%). Các tổn thương khác như viêm tuyến yên, u thần kinh đệm, u biểu mô tế bào hình thoi và u tế bào hạt thuỳ sau tuyến yên hiếm gặp. 
• Các khối u tuyến yên chiếm khoảng 15% các khối u nội sọ và tỷ lệ mắc dao động từ 1/865 đến 1/2.688 người dân.
•  Dựa trên các nghiên cứu mổ xác và dữ liệu qua chụp MRI, các khối u tuyến yên chiếm khoảng 10 - 20% quần thể dân chúng chung. Sử dụng thường xuyên kỹ thuật chụp MRI làm gia tăng tần suất phát hiện được các u tuyến yên phát hiện tình cờ. Trong một nghiên cứu đoàn hệ ở người trưởng thành được chụp MRI vì các lý do khác, tỷ lệ u tuyến yên kích thước nhỏ được phát hiện tình cờ khoảng 10 - 38% và u tuyến yên kích thước lớn được phát hiện ở 0,16% các trường hợp. 

4 Bệnh căn 

• Hầu hết các adenoma tuyến yên xuất hiện rải rác và không thuộc một hội chứng nào. 
• Các đột biến của AIP (mã hóa aryl-hydrocarbon receptor-interacting protein) là các đột biến dòng tế bào mầm thường hay gặp nhất. 
• U tân sinh đa tuyến nội tiết typ 1 (Multiple endocrine neoplasia type 1 ([MEN-1]) được đặc trưng bằng các u tuyến yên, cận giáp và tụy. 
• Phức hợp Carney (Carney complex) được đặc trưng bằng adenoma tuyến yên, u nhầy tim, u tế bào schwan (schwannomas), adenoma tuyến giáp, tăng sắc tố da và các tổn thương niêm mạc. 

5 CHẨN ĐOÁN 

5.1 Biểu hiện lâm sàng 

Biểu hiện lâm sàng của các khối u hố yên và trên hố yên phụ thuộc vào u có chức năng (u tiết) hay không có chức năng (u không tiết) và có gây hiệu ứng khối hay chảy máu không. 

5.1.1 Tăng tiết hormon (các adenoma có chức năng) 

• U tiết prolactin (xem Chương 2, U tiết prolactin) 
  • Tăng nồng độ prolactin máu gây suy dinh dục ở nam và mãn kinh sớm ở nữ. Nam giới sẽ có biểu hiện giảm ham muốn tình dục và liệt dương. Nữ giới thường có biểu hiện bất thường chu kỳ kinh hoặc vô sinh và vú tiết sữa. 
  • Ở phụ nữ sau mãn kinh, thường có sự chậm trễ trong chẩn đoán do không có biểu hiện lâm sàng. 
• U tế bào tiết kích tố hướng thân (xem Chương 3, To đầu chi) 
  • To đầu chi được đặc trưng bằng sự phát triển quá mức của xương và phát triển thêm của mô mềm. 
  • Bệnh to đầu chi là do tăng tiết GH xảy ra ở giai đoạn sau tuổi dậy thì. Bệnh khổng lồ là hậu quả của tình trạng dư thừa GH xảy ra trước khi các đĩa sụn liên hợp cốt hoá ở trẻ em hoặc thanh thiếu niên. 
  • Các bệnh nhân bị to đầu chi có tăng nguy cơ tử vong do các rối loạn tim mạch, hô hấp, tiêu hóa và chuyển hóa. 
  • Khởi phát của bệnh to đầu chi thường âm thầm, vì vậy chẩn đoán thường bị muộn. 
• U tế bào tiết kích tố hướng vỏ thượng thận (xem Chương 15, Hội chứng Cushing). 
  • Các khối u tiết ACTH gây ra bệnh Cushing. 
  • Béo phì (béo trung tâm - phân bố mỡ chủ yếu ở vùng trung tâm), tăng huyết áp, rối loạn dung nạp Glucose hoặc bị đái tháo đường, chứng rậm lông và rối loạn sinh dục thường gặp. 
  • Tình trạng cường cortisol máu gây mỏng da, dễ bầm tím, xuất hiện các vết rạn da ở bụng và yếu cơ gốc chi (không có khả năng leo cầu thang hoặc đứng lên khi đang ngồi ghế thấp). 
  • Các bất thường tâm thần bao gồm trầm cảm, lờ đờ, hoang tưởng và loạn thần cũng có thể xảy ra. 
  • Bệnh Cushing kéo dài có thể gây loãng xương và hoại tử vô khuẩn chỏm xương đùi và xương cánh tay. 
  • Bệnh nhân có thể có biểu hiện chậm liền vết thương và thường xuyên bị các nhiễm nấm trên bề mặt cơ thể. 
  • Các triệu chứng và dấu hiệu kinh điển của tình trạng cường cortisol máu không phải lúc nào cũng xuất hiện và thường không đặc hiệu. 
• U tế bào tiết kích tố hướng tuyến giáp 
  • Các adenoma tuyến yên tiết TSH hiếm gặp và chiếm khoảng 0,5 đến 3% trong tổng số các khối u tuyến yên. 
  • Hầu hết bệnh nhân đến khám với biểu hiện khối u lớn và xâm lấn với các dấu hiệu và triệu chứng của tổn thương khối choáng chỗ như giảm hoặc mất thị trường vùng thái dương.
  • Thường thấy có bướu giáp nhưng mức độ nặng của triệu chứng cường giáp thường ít hơn mức độ được dự kiến dựa trên mức tăng nồng độ hormon giáp. 
• U tế bào tiết kích tố hướng sinh dục 
  • Phần lớn các u tế bào tiết kích tố hướng sinh dục được xác định dựa trên hóa mô miễn dịch là các u không hoạt động chức năng và chỉ tụt biểu hiện bằng hiệu ứng khối. 
  • Các u tế bào tiết kích tố hướng sinh dục có hoạt động chức năng liên quan với tăng nồng độ các hormon sinh dục thường hiếm gặp, gây ra tình trạng kinh nguyệt không đều và hội chứng tăng kích thích buồng trứng ở phụ nữ trước mãn kinh, phì đại tinh hoàn ở nam và dậy thì sớm ở trẻ em. 

5.1.2 Giảm tiết hormon 

• Suy tuyến yên có thể là hậu quả của bất tổn thương nào của vùng dưới đồi hoặc tuyến yên (xem Chương 6, Suy tuyến yên). 
• Các tế bào tiết kích tố hướng sinh dục thường bị tác động nhất. Bệnh nhân có biểu hiện suy sinh dục với nồng độ FSH và /hoặc LH thấp hoặc bình thường một cách không thích hợp (suy dinh dục thứ phát). 
• Các tế bào tiết kích tố hướng vỏ thượng thận và hướng tuyến giáp ít bị ảnh hưởng nhất bởi hiệu ứng khối. Thiếu hụt TSH hoặc ACTH thường chỉ dẫn có tình trạng suy tuyến yên toàn bộ. 
• Thiếu hụt GH thường xuất hiện khi có thiếu hụt hai hoặc nhiều hơn các hormon khác. 
• Thiếu hụt prolactin hiếm gặp và xảy ra khi thùy trước tuyến yên bị phá hủy hoàn toàn như trong ngập máu tuyến yên. 

5.1.3 Hiệu ứng khối 

• Bất kỳ khối u vùng hố yên và trên hố yên, nếu đủ lớn và tùy thuộc vào vị trí có thể gây các dấu hiệu và triệu chứng của hiệu ứng khối. 
• Đau đầu là các triệu chứng thường gặp và có thể không tương quan với kích thước của tổn thương. 
• Các khiếm khuyết thị giác cũng thường gặp. 
  • Tình trạng ép lên phía trên và chèn ép vào giao thoa thị giác có thể gây bán manh hai bên thái dương, mất nhận biết màu đỏ, ám điểm và mù. 
  • Xâm lấn sang bên vào xoang hang tĩnh mạch có thể gây liệt các dây thần kinh sọ số III, IV và VI dẫn tới nhìn đôi, sụp mi, liệt thần kinh vận nhãn và tê mặt. 
• Tác động trực tiếp tới vùng dưới đồi có thể gây đái tháo nhạt (xem Chương 4, Đái tháo nhạt), các rối loạn thèm ăn/ hành vi (béo phì, mất cảm giác khát và cuồng uống), rối giấc ngủ và rối loạn điều nhiệt. 
• Chảy dịch não tủy qua mũi, do xâm lấn xuống phía dưới của khối là một biểu hiện lâm sàng rất hiếm gặp. 
• Cơn co giật nguồn gốc tổn thương thùy móc hồi hãi mã, rối loạn nhân cách và mất khứu giác có thể xảy ra nếu khối u trên hố yên xâm lấn tới thùy thái dương và thùy trán. 
• Các khối u lớn gây đẩy lệch cuống tuyến yên có thể gây tăng nồng độ prolactin máu do “hiệu ứng cuống” (“stalk effect”) (xem Chương 2, U tiết prolactin). 

5.1.4 Ngập máu tuyến yên 

• Ngập máu tuyến yên xảy ra ở 2% đến 12 % các bệnh nhân bị adenoma tuyến yên và là một hội chứng lâm sàng được đặc trưng bằng các dấu hiệu và triệu chứng liên quan với chảy máu và/hoặc nhồi máu của u tuyến yên. 
• Bệnh nhân thường biểu hiện bằng tình trạng đau đầu nặng khởi phát đột ngột, nôn, liệt mắt do tổn thương thần kinh sọ tiến triển, mất thị trường và ít gặp hơn là các thay đổi về ý thức, trụy tim mạch và hôn mê. 
• Chẩn đoán hình ảnh vùng tuyến yên cho biết có chảy máu trong khối u và đè đẩy cuống tuyến yên. 
• Suy thượng thận cấp có thể xảy ra và bệnh nhân cần được cho điều trị ngay bằng glucocorticoid. Ngoài ra, tình trạng suy tuyến yên lâu dài có thể xuất hiện. 

6 Chẩn đoán phân biệt 

• Bảng 1.3 liệt kê các khối u hố yên và trên hố yên thường gặp. Như đã được trình bày ở trên, các adenoma tuyến yên là loại u thường gặp nhất. Một số loại tổn thương khác trong hố yên được mô tả ở dưới. 
• U sọ hầu là các khối u dạng nang ở vùng trên yên có Canxi hóa có nguồn gốc từ phần còn lại của nang Rathke và bao gồm hai biến thể mô học chính. 

• Loại thường gặp nhất là u sọ hầu dạng men sứ (adamantinomatous craniopharyngioma) được đặc trưng bằng các khối u dạng nang và/ hoặc thành phần đặc và canxi hóa. Loại u này thường gặp hơn ở quần thể bệnh nhân nhi khoa. 
  • Các u sọ hầu thể nhú (papillary craniopharyngiomas) ít phổ biến hơn song thường gặp hơn ở người lớn và là các khối u dạng đặc hoặc hỗn hợp đặc/u nang ít kết hợp với tình trạng canxi hóa trong u. Phát hiện ra tình trạng đột biến của BRAF (V600E), một gen gây ung thư tiềm ẩn (proto-oncogene) có vai trò trong con đường tín hiệu MAPK/ERK (kinase protein được hoạt hóa gây phân bào/kinase điều hòa tín hiệu ngoài tế bào), hứa hẹn việc điều trị các khối u này bằng các chất ức chế BRAF [13]. 
  • Các u sọ hầu có hai đỉnh tần suất mắc, đỉnh đầu xảy ra ưu thế ở trẻ em trong độ tuổi từ 5 đến 14 tuổi và đỉnh thứ hai xảy ra vào cuối  độ tuổi trung niên từ 50 đến 74 tuổi [14]. 
  • Các khối u sọ hầu lớn có thể gây tắc nghẽn dòng chảy của dịch não tủy và gây tăng áp lực nội sọ [14]. Người lớn bị bệnh có thể biểu hiện bằng các triệu chứng thần kinh, thiếu hụt hormon thùy trước tuyến yên và đái tháo nhạt. 
• U nang: u nang khe Rathke, cũng được biết như u nang vùng ranh giới giữa thùy trước và thùy sau tuyến yên là các tổn thương lành tính, không bị canxi hóa gần giống như các adenoma không tiết hormon hoặc các u sọ hầu. Đây là loại u dạng u nang thường gặp nhất. Các u nang khác bao gồm u nang dạng biểu bì, u nang dạng bì u nang màng nhện tủy. 
• U nguyên bào tuyến yên là một u tân sinh ác tính hiếm gặp của tuyến yên thường xảy ra nhất ở trẻ em dưới 2 tuổi và như một phần của hộ chứng DICER 1, nguyên nhân là do đột biến gen DICER 1 và cũng được biết như là u nguyên bào màng phổi - phổi có tính gia đình và hội chứng loạn sản [5].
• Các u hạt tuyến yên 
  • Bệnh sarcoid thần kinh ở vùng hố yên hiếm gặp, chiếm khoảng 1% các khối u hố yên. Bệnh sarcoid thường có xu hướng tác động tới các dây thần kinh sọ, vùng dưới đồi, tuyến yên và cuống tuyến yên [12]. Các bất thường hormon thường gặp nhất là suy sinh dục do giảm kích tố hướng sinh dục (89%), đái tháo nhạt (65%) và tăng nồng độ prolactin máu (49%) [15]. 
  • Bệnh tăng mô bào tế bào Langerhans (LCH) được đặc trưng bằng tình trạng thâm nhiễm các tế bào đuôi gai bệnh lý (tế bào Langerhans) [16]. Nó có thể chỉ có một ổ duy nhất hoặc nhiều ổ và tác động tới nhiều vị trí trong cơ thể như xương, da, phổi, tuyến yên, vùng dưới đồi, gan và lách. Bệnh tăng mô bào tế bào Langerhans xảy ra ở trẻ em nhiều hơn và thường được kết hợp với đái tháo nhạt. Nó cũng có thể gây tình trạng suy chức năng thùy trước tuyến yên và dày cuống tuyến yên trên hình ảnh MRI.
  • Bệnh Hand-Schüller-Christian là một thể của bệnh tăng mô bào tế bào Langerhans (LCH) biểu hiện bằng tam chứng đái tháo nhạt trung ương, lồi mắt và tổn thương hủy xương [17]. Các biểu hiện đặc trưng khác của bệnh bao gồm ban da vùng nách và tiền sử bị tràn khí màng phổi tái phát. Trẻ bị bệnh có thể được biểu hiện bằng tình trạng chậm phát triển và thiếu hụt hormon thùy trước tuyến yên. 
  • Bệnh Erdheim-Chester không thuộc bệnh tăng mô bào tế bào Langerhans, thường gặp hơn ở tuổi trung niên và được đặc trưng bằng tình trạng thâm nhiễm các tế bào khổng lồ và các đại thực bào chứa đầy mỡ [17]. Biểu hiện lâm sàng khó được phân biệt với bệnh tăng mô bào tế bào Langerhans. 
• Viêm tuyến yên được đặc trưng bằng tình trạng thâm nhiễm lan tỏa hoặc cục bộ các tế bào viêm tới tuyến yên và được ước tính có tỷ lệ bệnh lưu hành hàng năm vào khoảng 1 trên 7 - 9 triệu người dân [18]. Tổn thương gần giống như adenoma tuyến yên trên hình ảnh MRI. 
  • Viêm tuyến yên lympho bào, được đặc trưng bằng tình trạng thâm nhiễm lan tỏa lympho bào. Đây là một biến thể viêm tuyến yên thường gặp nhất và có xu hướng ưu thế ở nữ với tỷ lệ 3:1 [18]. Viêm tuyên yên thể lympho bào thường xảy ra chủ yếu ở nữ giới trong giai đoạn muộn của thai kỳ hoặc thời kỳ sau sinh và có thể kết hợp với các bệnh tự miền khác như viêm tuyến giáp tự miễn. Chẩn đoán được khẳng định dựa trên mô bệnh học hoặc tình trạng thoái triển của khối u theo thời gian. Hồi phục một phần chức năng tuyến yên và thoái triển khối u vùng hố yên có thể xảy ra tự nhiên hoặc nhờ sử dụng corticosteroid và điều trị hormon thay thế. 
  • Viêm tuyến yên dạng u hạt thường xảy ra ở nữ giới song không kết hợp với thai kỳ, được đặc trưng bằng tình trạng thâm nhiễm của các tế bào khổng lồ có nhiều nhân và các mô bào hình thành các u hạt [18]. 
  • Viêm tuyến yên liên quan với IGG4 thường gặp hơn ở nam và rất thường biểu hiện bằng suy toàn bộ tuyến yên và đái tháo nhạt [19]. Bệnh liên quan với IgG4 là một bệnh hệ thống, được đặc trưng bằng tình trạng thâm nhiễm các tương bào và có thể tác động tới tất cả các cơ quan trong cơ thể. 
  • Viêm tuyến giáp kết hợp với liệu pháp miễn dịch (xem Chương 6, Suy tuyến yên và Chương 40, Các tác động trên nội tiết của thuốc điều trị ung thư) xảy ra tới 10% đến 15% các bệnh nhân đang được điều trị bằng liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (xem Chương 6, Chương 40) như CTLA - 4 (anti cytotoxic T-lymphocyte- associated antigen 4 [CTLA-4]) và PD-1 (programmed cell death 1 [PD-1]) và clon đơn dòng thụ thể PD-L1 (PD-1 ligand [PD-L1] receptor monoclonal) và được biểu hiện trung bình từ 2 đến 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị [18]. 
• Tăng sản tuyến yên thường được biểu hiện bằng phì đại toàn bộ tuyến yên. Các ví dụ về tình trạng này bao gồm tăng sản tế bào tiết hormon hướng tuyến sữa trong khi có thai, tăng sản tế bào tiết kích tố tuyến giáp thứ phát do suy giáp nguyên phát dài ngày, tăng sản tế bào tiết kích tố hướng sinh dục trong suy sinh dục nguyên phát dài ngày, rất hiếm gặp là tăng sản tế bào tiết hormon hướng thân trong trường Tin hợp tiết hormon GH lạc chỗ [20]. 
• Di căn tuyến yên hiếm gặp, chiếm < 1% các di căn trong sọ. Loại bệnh lý ác tính thường gặp nhất gây di căn tới tuyến yên bao gồm ung thư phổi và vú. Tuy nhiên di căn tuyến yên không chỉ giới hạn trong các bệnh lý nêu trên mà còn bao gồm: ung thư đường tiêu hóa, tuyến tiền liệt, u ác tính tế bào hắc tố, thanh quản, tụy, tuyến giáp, gan và buồng trứng. Hầu hết các bệnh nhân này có biểu hiện đái tháo nhạt và/hoặc liệt thần kinh vận nhãn [21]. 
• Các ung thư biểu mô tuyến (carcinoma) của tuyến yên hiếm gặp. Hầu hết là u tiết (thường gặp nhất là các adenoma tiết kích tố hướng tiết sữa) song đôi khi cũng có thể không tiết trên lâm sàng. Có thể chỉ chẩn đoán xác định được ung thư biểu mô tuyên yên khi tổn thương đã di căn. 

7 Chẩn đoán cận lâm sàng 

• Tất cả các bệnh nhân, bất kể triệu chứng như thế nào cần được tiến hành các xét nghiệm cận lâm sàng cơ bản để xác định xem khối u tuyến yên có tiết hay không và/hoặc có gây ra suy tuyến yên không [8]. 
• Các xét nghiệm phải bao gồm định lượng nồng độ prolactin máu và IGF-1 để sàng lọc to đầu chi, GH, nồng độ cortisol lúc 8 giờ sáng ACTH, FSH, LH, TSH, nồng độ thyroxin tự do (FT4), nồng độ testosteron tự do và toàn phần lúc đói vào 8 giờ sáng (ở nam) và Estradiol ở phụ nữ tiền mãn kinh đã bị cắt tử cung. Các bệnh nhân nghi ngờ bị bệnh Cushing hoặc bệnh Cushing dưới lâm sàng phải được tiến hành làm các test chẩn đoán như đã được mô tả dưới đây và trong Chương 15, Hội chứng Cushing. 

7.1 Tăng tiết hormon 

• U tiết prolactin (prolactinoma) 

Nồng độ prolactin huyết thanh thường tỷ lệ thuận với kích thước u. Trong u tiết prolatin có kích thước lớn giá trị này thường>200 ng/mL. 

Tăng nồng độ prolactin máu trong khoảng từ 20 đến 200 ng/mL có thể gặp trong u tiết prolatin kích thước nhỏ, chèn ép cuống tuyến yên từ một khối u vùng hố yên, do thuốc hoặc do “hiệu ứng hook” (xem Chương 2, U tiết prolactin). 

“Hiệu ứng hook* hay hiệu ứng prozone”: Hiệu ứng hay tác động gây kết quả âm tính giả hoặc nồng độ thấp giả tạo. Các kết quả thấp giả tạo đã được báo cáo khi sử dụng kỹ thuật đo phóng xạ miễn dịch hay định lượng miễn dịch phóng xạ không cạnh tranh để định lượng nồng độ prolactin huyết thanh. Khi có sự hiện diện một lượng lớn prolactin sẽ gây tình trạng bão hòa các kháng thể và gây kết quả nồng độ prolactin máu thấp giả tạo. Hiện tượng này được biết dưới tên “hook effect” hay "prozone effect". 

• To đầu chi 
  • Ở người bình thường, tiết GH thay đổi theo nhịp ngày-đêm và chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố. 
  • Do bệnh to đầu chỉ có thể ở mức độ nhẹ hoặc dưới lâm sàng, tất cả các bệnh nhân có adenoma tuyến yên phải được sàng lọc ban đầu bằng xét nghiệm định lượng nồng độ IGF-1. Cũng cần chỉ định định lượng nồng độ GH cho các bệnh nhân nghi ngờ bị to đầu chi mặc dù nồng độ GH không phải lúc nào cũng tăng cao. Hướng dẫn gần đây khuyến cáo là tăng IGF-1 và mất khả năng ức chế GH trong khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống là đủ để khẳng định chẩn đoán [22, 23]. Tuy nhiên, nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống có thể không cần thiết ở bệnh nhân có nồng độ IGF-1, GH tăng rõ rệt và có các triệu chứng lâm sàng điển hình của to đầu chi (xem Chương 3, To đầu chi). 
• Bệnh Cushing 
  • Bệnh nhân có các triệu chứng hoặc dấu hiệu lâm sàng của hội chứng Cushing hoặc nghi ngờ có bệnh Cushing dưới lâm sàng, phải được đo nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ, làm nghiệm pháp ức chế bằng Dexamethason liều thấp hoặc định lượng nồng độ cortisol trong nước bọt vào đêm muộn. 
  • Khi nồng độ ACTH không bị ức chế trong khi các xét nghiệm sinh hóa khẳng định hội chứng Cushing gợi ý nguyên nhân do tăng tiết ACTH có nguồn gốc tuyến yên (bệnh Cushing) hoặc hội chứng tiết ACTH lạc chỗ. Chụp MRI tuyến yên, nghiệm pháp ức chế bằng dexamethason liều cao và/hoặc lấy máu tĩnh mạch xoang đá dưới (IPSS) có thể được sử dụng để phân biệt giữa hai nguyên nhân trên (xem Chương 15, Hội chứng Cushing). 
• Adenoma tiết TSH 
  • Nồng độ hormon tuyến giáp tăng cao trong khi nồng độ TSH bình và thường hoặc tăng không thích hợp gợi ý chẩn đoán adenoma tiết TSH. Có thể có tăng tiểu đơn vị a của hormon glycoprotein tuyến yên. 
  • Nồng độ TSH tăng giả tạo có thể do có kháng thể kháng TSH lưu Để thành hoặc do các kháng thể dị dưỡng (hetrophilic antibody) gây sai lạc kết quả xét nghiệm và có thể loại bỏ sai sót này bằng cách pha loãng mẫu huyết thanh nhiều lần. 
  • Các test động, chẳng hạn như: test ức chế triiodothyronine (T3), test kích thích bằng hormon gây giải phóng TSH (TRH) có thể được sử dụng để phân biệt giữa một adenoma tiết TSH với hội chứng kháng hormon tuyến giáp. 
• Adenoma tế bào tiết kích tố hướng sinh dục
  • Hầu hết các adenoma tuyến yên không hoạt động chức năng phát sinh từ các tế bào tiết kích tố hướng sinh dục. 
  • Mặc dù nồng độ LH và FSH có thể tăng cao ở một số bệnh nhân nhưng điều này ít có ý nghĩa trên lâm sàng. Trong một vài trường hợp hiếm, nồng độ testosterol ở nam và estraditol ở phụ nữ tiền mãn kinh có thể tăng. 

7.2 Giảm tiết hormon 

• Thiếu hụt kích tố vỏ thượng thận (suy thượng thận thứ phát) 
  • Thiếu hụt ACTH gây tụt HA, sốc, buồn nôn, nôn, mệt mỏi và hạ natri máu (xem Chương 12, Suy thượng thận). 
  • Khi kết quả nồng độ cortisol buổi sáng dưới mức bình thường trong bệnh cảnh ACTH bình thường hoặc thấp gợi ý có suy thượng thận thứ phát. 
  • Các nghiệm pháp động đánh giá trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận có thể được thực hiện như nghiệm pháp kích thích bằng cosyntropin hoặc nghiệm pháp hạ đường máu bằng Insulin.
  • Test kích thích bằng cosyntropin có thể bình thường trong trường hợp thiếu hụt hormon kích tố hướng thượng thận mới xuất hiện vì vậy tuyến thượng thận chưa đủ thời gian bị ảnh hưởng (teo) sau khi Cá bị đứt gãy quá trình chế tiết ACTH. 
• Thiếu hụt kích tố hướng tuyến giáp (suy giáp thứ phát) 
  • Khi nồng độ T4 huyết thanh thấp trong bệnh cảnh nồng độ TSH bình thường/thấp không tương thích gợi ý có suy giáp thứ phát. 
  • Nên sử dụng xét nghiệm định lượng nồng độ T4 tự do để theo dõi điều trị hormon thay thế đối với suy giáp thứ phát. 
• Thiếu hụt hormon tăng trưởng 
  • Đo nồng độ GH nền không đủ tin cậy để phân biệt giữa tình trạng tiết GH bình thường và dưới mức bình thường. 
  • Bệnh nhân bị thiếu hụt nhiều hormon tuyến yên (3 hoặc 4 loại) và có nồng độ IGF-1 huyết thanh thấp có thể gợi ý chẩn đoán thiếu 
  • hụt GH. 
  • Các nghiệm pháp kích thích với mục đích hỗ trợ cho chẩn đoán được mô tả trong Chương 6, Suy tuyến yên. 
• Thiếu hụt kích tố hướng sinh dục (suy sinh dục thứ phát) có thể do tăng nồng độ prolactin máu hoặc tổn thương các tế bào tiết kích tố hướng sinh dục do một khối u ở vùng hố yên. 
  • Kinh nguyệt bình thường ở một phụ nữ trước tuổi mãn kinh không sử dụng viên thuốc ngừa thai gợi ý trục tuyến yên - sinh dục không bị tổn thương. Ở bệnh nhân nữ có kinh nguyệt bất thường, cần được kiểm tra nồng độ LH/FSH, prolactin và estradiol huyết thanh.
  • Nồng độ testosteron huyết thanh thấp trong bệnh cảnh nồng độ LH bình thường hoặc thấp một cách không thích hợp ở nam gợi ý chẩn đoán này. 

7.3 Hình ảnh học 

• Hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) tuyến yên

• Chụp MRI với các lát cắt mỏng mặt phẳng coronal và sagittal trên xung T1 và T2 trước khi tiêm thuốc đối quang từ và hình ảnh động học trên xung T1 với mặt phẳng coronal và sagittal khi được tiêm thuốc đối quang từ gadolinium là thăm dò tốt nhất để quan sát các khối u tuyến yên [24]. Với hình ảnh học động chuỗi  xung coronal (coronal sequences) thu được sau mỗi 30 giây trong 3 phút sau khi tiêm tĩnh mạch thuốc đối quang từ [25]. 
• Trên mặt cắt T1W, hầu hết các adenoma bắt thuốc chậm hơn so với mô tuyến yên bình thường sau khi dùng thuốc đối quang từ, vì vậy u thường xuất hiện dưới dạng khối giảm tín hiệu bắt thuốc đối quang từ. 
• MRI cũng giúp phát hiện các tác động của khối u tới các cấu trúc xung quanh bao gồm cả xoang tĩnh mạch hang, hệ thống thị giác, xoang bướm và vùng dưới đồi. 
• Hình ảnh xung T2W có vai trò quan trọng trong chẩn đoán tổn thương chảy máu gây tăng tín hiệu. 
• Dày cuống tuyến yên có thể là một chỉ dấu cho viêm tuyến yên, bệnh lý u hạt, di căn hoặc u nguyên sống không điển hình.
• Các khối dạng u nang như nang khe Rathke thường xuất hiện dưới dạng tăng tín hiệu trên hình ảnh xung T1W. 
• Chụp CT tuyến yên cho phép quan sát các cấu trúc xương tốt hơn, kể cả sàn hố yên và mỏm yên. Các vôi hóa ở u sọ hầu có thể không quan sát được trên hình ảnh MRI song có thể được thấy trên phim chụp CT. 

7.4 Các thủ thuật chẩn đoán 

Tất cả bệnh nhân, kể cả những người không có vấn đề về thị giác, với những khối u tiếp giáp hoặc chèn ép giao thoa thị giác cần được kiểm tra đánh giá thị trường. Cũng nên giới thiệu đến bác sĩ chuyên khoa mắt để được xem xét đối với các bệnh nhân khám thấy có bất thường và/hoặc có các than phiền về thị lực. 

8 ĐIỀU TRỊ 

• Phương pháp điều trị chính đối với u tuyến yên là mổ cắt bỏ u qua xương bướm. 
• Các chỉ định phẫu thuật bao gồm [8]: 
  • Hẹp thị trường hoặc các bất thường về thị giác khác, như liệt vận nhãn hoặc tổn thương thần kinh do u chèn ép. 
  • Tổn thương tiếp giáp hoặc chèn ép các dây thần kinh thị giác hoặc giao thoa thị giác trên phim chụp cộng hưởng từ. 
  • Ngập máu tuyến yên với rối loạn thị giác. Do trong những 
  • Các khối u tăng tiết khác mà không phải là u tiết prolactin (xem các chương liên quan). 
  • Có thể cân nhắc chỉ định phẫu thuật trong các trường hợp bổ sung sau đây:
    • U tuyến yên phát hiện tình cờ với các biểu hiện lâm sàng rõ.
    • Mất chức năng nội tiết.
    • Tổn thương gần giao thoa thị giác ở một bệnh nhân nữ đang có 
    • kế hoạch mang thai. 
    • Đau đầu liên tục.  
  • Các biến chứng tạm thời thường gặp nhất bao gồm: rò dịch não tủy, đái tháo nhạt, hội chứng tiết ADH không thích hợp và giảm natri máu xuất hiện muộn. Các biến chứng khác bao gồm tình trạng suy tuyến yên do thầy thuốc gây nên, đột quỵ và đái tháo nhạt vĩnh viễn. 
• Tia xạ tuyến yên thường được dùng cho các khối u lớn mà phẫu thuật không cắt bỏ được hoàn toàn; các bệnh nhân có chống chỉ định phẫu thuật; bệnh nhân có khối u cường chức năng không thể điều trị triệt để bằng phẫu thuật; những bệnh nhân không dung nạp với điều trị nội khoa hay bằng thuốc. 
  • Xạ trị định vị sử dụng tia xạ với liều cao cho khối u trong khi vẫn bảo tồn mô xung quanh khi so sánh với tia xạ thường quy. Cả hai phương pháp này đều có hiệu quả lâu dài tương tự như nhau. 
  • Các biến chứng chính của xạ trị bao gồm: tình trạng suy tuyến yên muộn gặp ở 20% bệnh nhân trong vòng 5 năm và 80% bệnh nhân sau 10 đến 15 năm xạ trị [4]; tổn thương dây thần kinh thị giác và hoại tử não. 
• Điều trị nội khoa các khối u tuyến yên có tiết hormon được trình bày ở các Chương 2, U tiết prolactin, Chương 3, To đầu chi và chương 15, Hội chứng Cushing. 

9 KIỂM TRA VÀ THEO DÕI 

• Theo dõi nồng độ hormon và kiểm tra hình ảnh học được khuyến cáo đối với các bệnh nhân có khối u tiết hormon được trình bày trong Chương 2 (U tiết prolactin), Chương 3 (To đầu chi) và Chương 15 (Hội chứng Cushing). 
• Theo dõi và kiểm tra đối với các bệnh nhân có khối u không thuộc hố yên phụ thuộc vào loại khối u, kích thước, tính chất xâm lấn và vị trí của khối u. 

10 U tuyến yên phát hiện tình cờ 

• Tất cả các bệnh nhân có u tuyến yên kích thước lớn không có triệu chứng phải được đánh giá chức năng nội tiết định kỳ. Trong một nghiên cứu gộp trên bệnh nhân bị u tuyến yên kích thước lớn, tình trạng thiếu hụt hormon xuất hiện với tỷ lệ 2,4% bệnh nhân mỗi năm [8]. 
• Bệnh nhân có u tuyến yên kích thước nhỏ phát hiện tình cờ hoặc không có triệu chứng không cần phải đánh giá lại định kỳ tình trạng suy tuyến yên, trừ khi khối u phát triển to lên [8]. 
• Khối u phát triển to thêm khi không được điều trị xảy ra ở khoảng 10% các u tuyến yên kích thước nhỏ và 24% các u tuyến yên kích thước lớn [8]. Tình trạng phát triển to thêm của u xảy ra chậm đã được chứng minh qua một nghiên cứu gộp cho thấy, tình trạng to lên của khối u đối với u tuyến yên kích thước lớn là 12,5%, u tuyến yên kích thước nhỏ là 3,3% và các tổn thương nang là 0,05% trên 100 bệnh nhân mỗi năm [26] . 
• Bệnh nhân có u tuyến yên kích thước nhỏ không có triệu chứng nên được chụp nhắc lại MRI sau 1 năm và hàng năm trong 3 năm tiếp theo, sau đó tần suất chụp MRI có thể thưa hơn. Bệnh nhân có u tuyến yên kích thước lớn không có triệu chứng nên được theo dõi bằng MRI sau 6 tháng, rồi mỗi năm một lần trong 3 năm kế tiếp và định kỳ những năm sau [8]. 
• Test đánh giá thị trường nên được tiến hành cho các bệnh nhân có u tuyến yên phát hiện tình cờ khi u to ra, ở sát hoặc chèn ép vào thần kinh thị giác hoặc giao thoa thị giác. 
• Bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng liên quan với thu hoặc khối u tăng kích thước phải được tiến hành làm test thường 
• xuyên hơn. 

11  TÀI LIỆU THAM KHẢO 

1. Javorsky BR, Aron DC, Findling JW, Tyrrell JB. Hypothalamus and pituitary gland. In: Gardner DG, Shoback D, eds. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. 10th ed. McGraw-Hill Education; 2018. 

2. Famini P, Maya MM, Melmed S. Pituitary magnetic resonance imaging for sellar and parasellar masses: ten-year experience in 2598 patients. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(6):1633-1641. 

3. Shao S, Li X. Clinical features and analysis in 1385 Chinese patients with pituitary adenomas. J Neuro- surg Sci 2013;57(3):267–275. 

4. Molitch ME. Diagnosis and treatment of pituitary adenomas: a re- view. JAMA 2017;317(5):516–524. 

5. Lopes MBS. The 2017 World Health Organization classification of tumors of the pituitary gland: a summary. Acta Neuropathol (Berl) 2017;134:521–535. 

6. Kleinschmidt-DeMasters BK. Histological features of pituitary adenomas and sellar region masses. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2016;23(6): 476-484. 

7. Iglesias P, Arcano K, Triviño V, et al. Prevalence, clinical features, and natural history of incidental clinically non-functioning pituitary adenomas. Horm Metab Res 2017;49(09):654–659. 

8. Freda PU, Beckers AM, Katznelson L, et al; Endocrine Society. Pituitary incidentaloma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(4): 894-904. 

9. Lecoq A-L, Kamenický P, Guiochon- Mantel A, Chanson P. Genetic mutations in sporadic pituitary adenomas-what to screen for? Nat Rev Endocrinol 2015;11(1):43-54. 

10. Amlashi FG, Tritos NA. Thyrotropin-secreting pitu- itary adenomas: epidemiology, diagnosis, and management. Endocrine 2016;52(3):427-440. 

11. Ntali G, Capatina C, Grossman A, Karavitaki N. Clinical review: Functioning gonadotroph bi adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(12):4423-4433. 

12. Pekic S, Popovic V. Diagnosis of endocrine disease: expanding the cause of hypopituitarism. Eur J En- docrinol 2017;176(6):R269-R282. 

13. Larkin S, Karavitaki N. Recent advances in molecular pathology of craniopharyngioma. F1000Research [Internet]. July 24, 2017;6. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC5531159/. Accessed November 9, 2017.  

14. Müller HL. Craniopharyngioma. Endocr Rev 2014;35(3):513–543. 

15. Anthony J, Esper GJ, Ioachimescu A. Hypothalamic-pituitary sarcoidosis with vision loss and hypopituitarism: case series and literature review. Pituitary 2016;19(1):19–29. 

16. Yeh EA, Greenberg J, Abla O, et al. Evaluation and treament of langerhans cell histiocytosis patients with central nervous system abnormalities: current views and new vistas. Pediatr Blood Cancer 2017;65(1):e26784. http:// onlinelibrary.wiley.com/journal/ 10.1002/(ISSN)1545-5017. Accessed November 9, 2017. 

17. Yin J, Zhang F, Zhang H, et al. Hand-Schüller-Christian disease and Erdheim-Chester disease: coexistence and discrepancy. Oncologist 2013;18(1):19–24. 

18. Faje A. Hypophysitis: evaluation and management. Clin Diabetes Endocrinol 2016;2:15. 

19. Baptista B, Casian A, Gunawardena H, D'Cruz D, Rice CM. Neurological manifestations of IgG4-related disease. Curr Treat Options Neurol 2017;19(4):14. 

20. De Sousa SMC, Earls P, McCormack AI. Pituitary hyperplasia: case se- ries and literature review of an un- der-recognized and heterogeneous condition. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2015;2015:150017.  

21. He W, Chen F, Dalm B, Kirby PA, Greenlee JD. Metastatic involve- ment of the pituitary gland: a systematic review with pooled individual patient data analysis. Pituitary 2015;18(1):159-168. 

22. Katznelson L, Laws ER, Melmed S, et al. Acromegaly: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(11):3933-3951. 

23. Katznelson L, Atkinson JL, Cook DM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice base for the diagnosis and treament of acromegaly-2011 update. Endocr Pract 2011;17(Suppl 4):1-44. 

24. Paschou SA, Vryonidou A, Goulis DG. Pituitary incidentalomas: A guide to assessment, treament and follow-up. Maturitas 2016;92: 143-149. 

25. Zamora C, Castillo M. Sellar and Sellar and parasellar imaging. Neurosur- gery 2017;80(1):17-38. 

26. Fernández-Balsells MM, Murad MH, Barwise A, et al. Natural history of nonfunctioning pituitary adenomas and incidentalomas: a systematic review and metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(4):905-912