Tuyên bố đồng thuận: Quản lý ngộ độc Paracetamol ở Hoa Kỳ và Canada

Trungtamthuoc.com - Ngày 8 tháng 8 năm 2023, một tuyên bố đồng thuận đã được công bố trên tạp chí JAMA Network Open về quản lý ngộ độc Paracetamol hay tên gọi khác là Acetaminophen tại Hoa Kỳ và Canada. Tuyên bố này cung cấp một hướng dẫn lâm sàng rõ ràng về đánh giá, quản lý và điều trị ở những bệnh nhân ngộ độc Paracetamol.

A Consensus Statement - Management of Acetaminophen Poisoning in the US and Canada

Richard C. Dart; Michael E. Mullins; Theresa Matoushek và cộng sự

Tải bản PDF: Tại đây

1 Những điểm chính

1.1 Câu hỏi   

Cách xử lý phù hợp trong trường hợp ngộ độc Paracetamol do quá liều cấp tính hoặc ngộ độc do uống quá liều điều trị lặp lại nhiều lần là gì?

1.2 Kết quả   

Nghiên cứu định tính này dựa trên sự đồng thuận từ các chuyên gia theo quy trình Delphi đã được điều chỉnh, sửa đổi để cung cấp một hướng dẫn lâm sàng rõ ràng về đánh giá, quản lý và điều trị ngộ độc Paracetamol.

1.3 Ý nghĩa   

Khuyến nghị này cung cấp cơ sở lý luận cho các phương pháp tiếp cận hiện tại trong việc quản lý ngộ độc Paracetamol.

2 Tóm tắt nghiên cứu

2.1 Tầm quan trọng của nghiên cứu

Hoa Kỳ và Canada hiện không có hướng dẫn chính thức được công bố trên toàn quốc dành cho các chuyên gia trong việc quản lý ngộ độc Paracetamol, dẫn đến sự thay đổi đáng kể trong cách quản lý.

2.2 Mục tiêu   

Xây dựng các hướng dẫn đồng thuận về quản lý ngộ độc Paracetamol ở Hoa Kỳ và Canada.

2.3 Đánh giá bằng chứng   

Bốn hiệp hội nghiên cứu chất độc lâm sàng, bao gồm: Trung tâm Chất độc Hoa Kỳ, Học viện Chất độc Lâm sàng Hoa Kỳ, Trường Cao đẳng Chất độc Y tế Hoa Kỳ và Hiệp hội các Trung tâm Kiểm soát Chất độc Canada, đã chọn ra 21 chuyên gia tham gia và nghiên cứu (n = 21). 

Nghiên cứu được thực hiện dưới sự dẫn dắt bởi một chủ tịch hội đồng không có quyền biểu quyết và sử dụng phương pháp Delphi đã được sửa đổi, từ đó hội đồng tạo ra một khung quyết định và đề ra các phương pháp quản lý lâm sàng thích hợp cho bệnh nhân bị ngộ độc Paracetamol. 

Điểm đặc biệt của nghiên cứu này là việc thu thập các hướng dẫn từ hầu hết các trung tâm chống độc kết hợp với xem xét một cách có hệ thống các tài liệu y khoa. Các ý kiến ​​đánh giá của các tổ chức bên ngoài đã được tổng hợp trước khi hướng dẫn được hoàn thiện. 

Thời gian: Dự án bắt đầu vào tháng 3/2021 và kết thúc vào tháng 3/2023.

2.4 Kết quả   

Trong quá trình tìm kiếm, các chuyên gia đã thu thập được 84 hướng dẫn và 278 tài liệu liên quan đến xử trí ngộ độc Paracetamol. Từ đó, hội đồng đã xây dựng các hướng dẫn để quản lý Paracetamol tại khoa cấp cứu, bao gồm ngộ độc cấp tính hay ngộ độc do sử dụng quá liều điều trị lặp đi lặp lại Paracetamol. Ngoài ra, hội đồng còn xem xét đến các yếu tố khác dẫn đến ngộ độc như công thức giải phóng Paracetamol kéo dài, nguy cơ cao khi dùng chung với thuốc kháng cholinergic hoặc opioid, trẻ em dưới 6 tuổi, phụ nữ mang thai, người có cân nặng trên 100kg và sử dụng Paracetamol qua đường tiêm tĩnh mạch. 

Sự khác biệt so với quy định hiện tại của Hoa Kỳ bao gồm việc xác định ngộ độc cấp tính sau khi uống thuốc là biểu hiện của việc dùng quá liều sau khoảng từ 4 đến 24 giờ kể từ khi uống. Để thể hiện sự khác biệt này, hội đồng đã phát triển một phiên bản sửa đổi của biểu đồ Rumack-Matthew. Trong đó, thuật ngữ “uống phải lượng lớn” đã được thay thế bằng thuật ngữ “uống phải liều lượng có nguy cơ cao” và được biểu thị bằng một dòng chữ tượng hình cụ thể. 

Các khuyến nghị khác bao gồm các tiêu chí cụ thể để phân loại bệnh nhân tại khoa cấp cứu, các thông số theo dõi và đánh giá trong phòng thí nghiệm, xác định vai trò của các chất loại bỏ thuốc khỏi đường tiêu hóa, quản lý chi tiết việc điều trị bằng Acetylcystein, các tác dụng phụ liên quan và tiêu chí dừng điều trị bằng Acetylcystein, cũng như các tiêu chí để tham khảo ý kiến ​​​​bác sĩ chuyên khoa độc học lâm sàng. Cuối cùng, hội đồng đưa ra những cân nhắc điều trị cụ thể, bao gồm liều lượng Acetylcystein, sử dụng Fomepizole và những cân nhắc về việc sử dụng các kỹ thuật nâng cao để loại bỏ thuốc ra ngoài cơ thể và đánh giá cấy ghép gan.

2.5 Kết luận 

Nghiên cứu này đưa ra một tuyên bố đồng thuận về các khuyến nghị nhất quán dựa trên bằng chứng để tối ưu hóa việc chăm sóc y tế hay sử dụng thuốc cho bệnh nhân bị ngộ độc Paracetamol. 

3 Tổng quan

Ngộ độc Paracetamol có thể xảy ra do cố gắng tự làm hại bản thân hoặc vô tình sử dụng lặp đi lặp lại để điều trị cơn đau hoặc hạ sốt. Ngộ độc Paracetamol được đặc trưng bởi tổn thương tế bào gan, có thể dẫn đến tổn thương gan cấp tính, suy gan cấp tính hoặc tử vong.

Năm 2021, các trung tâm chống độc của Hoa Kỳ đã tiếp nhận hơn 80.000 trường hợp ngộ độc liên quan đến sản phẩm có Paracetamol [1]. Hệ thống giám sát thương tích điện tử quốc gia ở Hoa Kỳ ước tính từ ngày 1/1/2006 đến ngày 31/12/2007 có 78.414 lượt khám tại khoa cấp cứu (ED) liên quan đến việc sử dụng quá liều các sản phẩm có chứa Paracetamol [2]. Ở Canada, mỗi năm có khoảng 4500 ca nhập viện do dùng quá liều Paracetamol [3].

Từ thực tế trên có thể thấy việc có hướng dẫn lâm sàng để quản lý ngộ độc Paracetamol là rất cần thiết. Trong 25 năm qua, có nhiều sự thay đổi có thể dẫn đến ngộ độc Paracetamol, bao gồm việc xuất hiện các sản phẩm có hàm lượng Paracetamol  lớn hơn, các chế phẩm giải phóng kéo dài và các loại thuốc mới kết hợp Paracetamol với opioid hoặc các thành phần khác. 

Sự khác biệt trong việc quản lý ngộ độc Paracetamol  dường như xuất phát từ sự khác nhau về các hướng dẫn sẵn có, phương pháp điều trị mới, nhân sự của trung tâm chống độc (PC) và khoa cấp cứu (ED), cũng như hành vi của bệnh nhân và các chuyên khoa y tế khác. Tuy nhiên, không giống như các quốc gia khác, Hoa Kỳ và Canada vẫn chưa xây dựng các hướng dẫn thực hành lâm sàng chính thức về ngộ độc Paracetamol. Điều này có thể tạo ra sự khác biệt trong cách tiếp cận và quản lý ngộ độc Paracetamol giữa các cơ sở y tế và chuyên gia y tế tại các quốc gia này.

Vì vậy, chúng tôi quyết định xây dựng hướng dẫn thực hành quản lý ngộ độc Paracetamol cho trung tâm chống độc và khoa cấp cứu ở Hoa Kỳ và Canada. Các thành viên của hội đồng được lựa chọn bởi các tổ chức độc chất học lâm sàng hàng đầu của Hoa Kỳ và Canada, bao gồm Trung tâm Chất độc Hoa Kỳ, Học viện Độc chất Lâm sàng Hoa Kỳ, Trường Cao đẳng Độc chất Y tế Hoa Kỳ và Hiệp hội các Trung tâm Kiểm soát Chất độc Canada.

4 Phương pháp nghiên cứu

Quá trình xây dựng hướng dẫn này bao gồm việc tìm kiếm, thu thập và tóm tắt tài liệu cũng như các hướng dẫn hiện hành về quản lý ngộ độc Paracetamol. 

Bằng cách sử dụng phương pháp Delphi đã được sửa đổi, hội đồng đã tạo ra một khung quyết định và xác định cách xử lý thích hợp cho bệnh nhân bị ngộ độc Paracetamol [4]. Từ đó, Hội đồng đưa ra các quyết định lâm sàng và đưa ra khuyến nghị.

Dự án bắt đầu vào tháng 3 năm 2021 và kết thúc vào tháng 3 năm 2023. Nghiên cứu này tuân theo hướng dẫn báo cáo về Tiêu chuẩn Báo cáo Cải thiện Chất lượng ( SQUIRE ) [5].

Để thực hiện nghiên cứu này, các tài liệu và hướng dẫn quản lý ngộ độc Paracetamol được tham khảo từ các trung tâm chống độc và các nghiên cứu về độc tính ở Hoa Kỳ và Canada. Kết hợp với các phần mềm hỗ trợ quyết định lâm sàng như UpToDate, phiên bản 3.42.0 [Wolters Kluwer] và Poisindex, phiên bản 2.0.1 [Merative Micromedex]). Các tài liệu y khoa được tìm kiếm thông quan các cơ sở dữ liệu như  Ovid, PubMed, Embase và Cochrane, với việc sử dụng các thuật ngữ như Paracetamol,  quá liều và hướng dẫn thực hành. Các tìm kiếm cũng được thực hiện cho các khía cạnh cụ thể hơn của hướng dẫn cần có tài liệu bổ sung (ví dụ: phương pháp loại bỏ chất độc khỏi đường tiêu hóa (khử nhiễm)).

Trong hội đồng, có tổng cộng 21 chuyên gia tham gia được đào tạo về nhiều chuyên ngành lâm sàng có liên quan (Bảng 2 trong Phụ lục 1 ). Một chuyên gia đảm nhiệm vai trò chủ tịch hội đồng không tham gia bỏ phiếu và thực hiện soạn thảo các tuyên bố bỏ phiếu ban đầu dựa trên các tài liệu và hướng dẫn liên quan. 

Quá trình đồng thuận bao gồm việc trình bày các tuyên bố liên quan đến từng yếu tố quản lý bệnh nhân cho các thành viên hội đồng trong mỗi vòng thảo luận. Tổng cộng, đã có 20 cuộc họp trực tuyến được tổ chức trong suốt 12 tháng, từ tháng 2/2022 đến tháng 2/2023. 

Đối với mỗi tuyên bố, mỗi thành viên hội đồng có thể bỏ phiếu đồng ý, không đồng ý hoặc hoàn toàn không đồng ý. Để đạt được sự đồng thuận, cần có ít nhất 75% số phiếu bầu của hội đồng “đồng ý” và không có phiếu nào là “hoàn toàn không đồng ý”. Nếu trong cuộc bỏ phiếu có sự bất đồng mạnh mẽ, quá trình thảo luận sẽ tiếp tục cho đến khi hội đồng đạt được sự đồng thuận. 

5 Kết quả

Cơ sở dữ liệu cuối cùng của chúng tôi thu thập được bao gồm 84 hướng dẫn và 278 tài liệu có liên quan quan đến quản lý ngộ độc Paracetamol (Bảng 3 trong Phụ lục 1). Hầu hết các tài liệu y khoa và tất cả các hướng dẫn đều đáp ứng chất lượng bằng chứng 5 (ý kiến ​​của các cơ quan có thẩm quyền; báo cáo trường hợp). Trong do, chỉ có 7 bài báo đáp ứng chất lượng bằng chứng 1 (thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được thiết kế và tiến hành phù hợp; đánh giá hệ thống với phân tích tổng hợp).

Trong quá trình diễn ra 11 vòng thảo luận, hội đồng đã xác định và đánh giá 14 chủ đề và tạo ra một khung hướng dẫn tiếp nhận và xử trí bệnh nhân bị ngộ độc Paracetamol: đánh giá lâm sàng, loại bỏ thuốc khỏi đường tiêu hóa và điều trị ngay lập tức, bao gồm cả việc sử dụng thuốc giải độc Paracetamol. Hội thảo cũng đã xem xét các vấn đề đặc biệt như: sản phẩm chứa Paracetamol giải phóng kéo dài, uống quá liều điều trị nhiều lần, uống liều có nguy cơ cao, phụ nữ có thai, trẻ em dưới 6 tuổi, người có trọng lượng cơ thể lớn hơn 100 kg, thuốc đồng thời, đánh giá cấy ghép gan và kỹ thuật tăng cường đào thải Paracetamol khỏi cơ thể.

5.1 Quản lý trường hợp nghi ngờ quá liều Paracetamol cấp tính (ngộ độc cấp tính)

Ngộ độc cấp tính là biểu hiện phổ biến nhất của ngộ độc Paracetamol. Hội đồng nhấn mạnh  tầm quan trọng của việc khai thác thông tin bệnh sử bệnh nhân. Tuy nhiên rất ít báo cáo đánh giá các phương pháp thu thập bệnh sử chính xác. Một bệnh sử không đáng tin cậy hoặc không chính xác là bệnh sử thiếu thông tin chi tiết để xác định liều lượng và thời gian uống thuốc, đặc biệt khi các triệu chứng, dấu hiệu hoặc giá trị xét nghiệm không nhất quán với bệnh sử. 

                                                   Hình 1. Quản lý ngộ độc Paracetamol tại cơ sở y tế

Nếu bác sĩ xác định thời điểm uống thuốc là không đáng tin cậy hoặc không chính xác thì bệnh sử nên được coi là không đáng tin cậy hoặc không xác định được. Khai thác bệnh sử ban đầu nên bao gồm các thông tin: tuổi của bệnh nhân, lý do dùng thuốc, tên thuốc cụ thể, liều lượng, thời gian bắt đầu dùng thuốc, cách dùng thuốc và các thuốc dùng đồng thời. Tiền sử bệnh bao gồm các tình trạng có thể ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của ngộ độc (ví dụ: sử dụng rượu lâu dài và bệnh gan tiềm ẩn). Việc khám thực thể nên đánh giá các dấu hiệu phù hợp với ngộ độc Paracetamol (dấu hiệu sinh tồn, trọng lượng cơ thể, nôn mửa nhiều lần, đau hạ sườn phải hoặc rối loạn tâm thần). 

Than hoạt tính liều đơn (SDAC) nên được xem xét ở những bệnh nhân uống phải một lượng Paracetamol có nguy cơ gây độc cho gan trừ khi bệnh nhân không thể kiểm soát đường thở hoặc có chống chỉ định sử dụng. Liều khuyến cáo là 50 - 100g cho người lớn và 25 - 50g cho trẻ em. 

Mẫu nồng độ Paracetamol được lấy trước 4 giờ sau khi uống không thể được sử dụng để phân loại nguy cơ bệnh nhân trên biểu đồ Paracetamol. 

Nên đo thời gian đông máu PT (Prothrombin) và các yếu tố đông máu INR ở những bệnh nhân có hoạt tính transaminase (men gan) tăng cao hoặc nghi ngờ tổn thương gan. 

Acetylcystein nên được sử dụng trong khi chờ kết quả nồng độ Paracetamol nếu mẫu được lấy sau 24 giờ sau khi uống và bệnh nhân có dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc. 

Hội đồng đã phát hiện ra tranh cãi liên quan đến định nghĩa về uống một liều gây độc cấp tính Paracatamol. Hầu hết các bài báo và hướng dẫn đều khuyến nghị sử dụng biểu đồ Rumack-Matthew để xác định liệu có cần điều trị bằng Acetylcystein, nhưng nhiều người đã sử dụng biểu đồ theo cách không phù hợp với các nghiên cứu ban đầu và ủng hộ việc sử dụng nó. 

Biểu đồ Rumack-Matthew chỉ áp dụng cho trường hợp quá liều cấp tính, nhưng nhiều tài liệu và hướng dẫn của một số trung tâm chống độc xác định quá liều cấp tính là một liều thuốc được uống trong khoảng thời gian 1 giờ, 8 giờ hoặc khoảng thời gian khác, tùy thuộc vào đường dùng. Ngược lại, nguồn công bố [8-10] đã xác định rằng quá liều cấp tính là “tiền sử đã biết hoặc nghi ngờ uống một liều thuốc cấp tính từ 7,5g Paracetamol trở lên trong vòng 24 giờ kể từ khi nhập viện.” Quá liều cấp tính bao gồm bất kỳ khoảng thời gian nào trong vòng 24 giờ sau khi uống, không quan trọng đường dùng.

Hội đồng đã quyết định sửa lại biểu đồ Rumack-Matthew bằng cách chỉ bao gồm các hướng dẫn hành động lâm sàng (Hình 2). Nồng độ Paracetamol trong máu được biểu thị đơn giản hóa trên biểu đồ và Acetylcystein được dùng cho những bệnh nhân có nồng độ cao hơn mức điều trị.

  Hình 2. Biểu đồ Rumack-Matthew đã được sửa đổi cho trường hợp uống một liều Paracetamol cấp tính

Đường biểu đồ Rumack-Matthew ban đầu được xây dựng từ dữ liệu của bệnh nhân và bắt đầu ở mức 200 μg/mL tại thời điểm 4 giờ sau khi uống Paracetamol [7]. 

Đường điều trị còn đường gọi là đường an toàn bắt đầu ở mức 150 μg/mL lúc 4 giờ sau khi uống thuốc và được tính là thấp hơn 25% so với đường biểu đồ ban đầu [8].

Một đường khác bắt đầu ở mức 300 μg/mL lúc 4 giờ và lớn hơn 50% so với đường biểu diễn ban đầu. Đường thẳng này biểu thị một mức nồng độ cao làm tăng nguy cơ phát triển tổn thương gan [9]. 

Nên bắt đầu sử dụng Acetylcystein nếu nồng độ Paracetamol  trong huyết thanh hoặc huyết tương đo được  từ 4 đến 24 giờ sau khi uống nằm trên hoặc quá đường điều trị. Nếu nồng độ rơi vào hoặc trên ngưỡng nguy cơ cao, nhiều bác sĩ lâm sàng sẽ tăng liều Acetylcystein để đảm bảo điều trị hiệu quả. Tuy nhiên, tài liệu y khoa không đủ để cho phép khuyến nghị liều Acetylcystein cụ thể trong trường hợp này.

5.2 Quản lý Acetylcystein

Acetylcystein được dùng bằng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch (Hình 3). Liều đầu tiên nên được dùng ngay khi dấu hiệu ngộ độc trở nên rõ ràng. Có hơn 15 phác đồ khác nhau đã được thu thập, tuy nhiên, hiệu quả so sánh của các phác đồ này chưa được đánh giá [11]. Hội đồng khuyến nghị sử dụng phác đồ cung cấp ít nhất 300 mg/kg Acetylcystein đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch trong khoảng thời gian 20 - 24 giờ đầu tiên của quá trình điều trị.

Hướng dẫn này hệ thống hóa việc áp dụng các tiêu chí để ngừng sử dụng Acetylcystein. Một sai lầm thường gặp là sử dụng Acetylcystein trong khoảng thời gian 20 - 21 giờ và sau đó ngừng sử dụng mà không đánh giá lại tình trạng bệnh nhân. Trong khi, có  một số trường hợp bệnh nhân cần điều trị lâu hơn. Tuyên bố đồng thuận này khuyến nghị sử dụng Acetylcystein cho đến khi đáp ứng được các tiêu chí dừng điều trị [12, 13].

                                   Hình 3. Sử dụng Acetylcystein trong quản lý ngộ độc Paracetamol

^{Chú thích: ALT: alanine transaminase; AST: aspartate transaminase; FDA: Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ; IV: tiêm tĩnh mạch; INR: xét nghiệm yếu tố đông máu; PT: xét nghiệm thời gian đông máu prothrombin.} 

Khi có nghi ngờ về quá liều Paracetamol cấp tính (nếu liều > 200 mg/kg hoặc > 10 g), nên dùng Acetylcystein trước khi có kết quả xét nghiệm nồng độ Paracetamol trong máu. Nếu chờ xét nghiệm, việc bắt đầu điều trị bằng Acetylcystein bị trễ hơn 8 giờ sau khi uống một liều nguy cơ. Phản ứng phản vệ trước đó không phải là chống chỉ định dùng Acetylcystein trong lần dùng quá liều tiếp theo. Nếu được chỉ định, nên bắt đầu sử dụng Acetylcystein và điều chỉnh đường dùng hoặc tốc độ dùng thuốc nếu bệnh nhân gặp các tác dụng phụ, chẳng hạn như nôn mửa hoặc phản ứng phản vệ. Khi sử dụng liều tấn công 150 mg/kg, nên truyền trong ít nhất 1 giờ. 

5.3 Uống một liều Paracetamol có nguy cơ cao

Uống một liều Paracetamol có nguy cơ cao được định nghĩa là uống ít nhất 30g Paracetamol hoặc nồng độ Paracetamol trong máu cao hơn đường Nguy cơ cao trên biểu đồ (Hình 2). Ngộ độc Paracetamol do sử dụng liều có nguy cơ cao được quản lý tương tự như ngộ độc Paracetamol khác. Lưu ý rằng việc sử dụng than hoạt tính có thể được kéo hơn 4 giờ sau khi uống do hấp thu kéo dài. 

Xét nghiệm bổ sung được chỉ định nếu bệnh nhân có dấu hiệu rối loạn chức năng ty thể, chẳng hạn như rối loạn ý thức, nhiễm toan chuyển hóa hoặc tăng lactat máu. Việc đánh giá cũng nên xem xét các nguyên nhân khác gây ra sự thay đổi về ý thức. 

Cuối cùng, việc tăng liều Acetylcystein cần được thực hiện dưới sự tư vấn của bác sĩ chuyên khoa độc chất học.

5.4 Quản lý việc uống Paracetamol quá liều điều trị lặp lại nhiều lần

Việc uống quá liều điều trị lặp lại nhiều lần được định nghĩa là uống nhiều lần Paracetamol quá liều điều trị trong khoảng thời gian lớn hơn 24 giờ. Không giống như bệnh nhân bị ngộ độc cấp tính, việc quản lý được xác định dựa trên biểu hiện của bệnh nhân (Hình 4). Nếu nồng độ Paracetamol lớn hơn 20 μg/mL hoặc mức AST (aspartate aminotransferase) hoặc ALT (alanine aminotransferase) không bình thường, cần sử dụng Acetylcystein cho đến khi đáp ứng các tiêu chí dừng.

                                  Hình 4. Quản lý việc uống nhiều lần Paracetamol trên mức điều trị

^{Không nên sử dụng biểu đồ đã sửa đổi để đánh giá các lần uống thuốc lặp lại kéo dài hơn 24 giờ. ALT: alanine transaminase; AST: aspartate transaminase; FDA: Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ.}

5.5 Uống các sản phẩm có chứa Paracetamol giải phóng kéo dài

Thuốc chứa Paracetamol giải phóng kéo dài được định nghĩa là các sản phẩm có hoạt chất Paracetamol có trên thị trường Hoa Kỳ hoặc Canada và được ghi trên nhãn để sử dụng trong 8 giờ. Cách quản lý cũng tương tự như đối với việc uống các sản phẩm Paracetamol  khác, ngoại trừ than hoạt tính có thể hữu ích lâu hơn 4 giờ sau khi uống nếu có bằng chứng về sự hấp thu liên tục.

Nếu nồng độ Paracetamol từ các mẫu được lấy từ 4 - 24h sau khi uống cao hơn đường điều trị trên biểu đồ thì cần sử dụng  Acetylcystein. 

Nếu nồng độ từ các mẫu được lấy từ 4 - 12h sau khi uống vào ở dưới mức điều trị nhưng trên 10 μg/mL thì nên đo lại sau 4 - 6h sau lần đo đầu tiên.

5.6 Phối hợp Paracetamol với thuốc chủ vận kháng cholinergic hoặc opioid

Khi dùng đồng thời Paracetamol với thuốc kháng cholinergic hoặc thuốc chủ vận opioid có thể làm trì hoãn hoặc kéo dài sự hấp thu Paracetamol. Cách quản lý ngộ độc ở trường hợp này cũng giống như khi sử dụng sản phẩm Paracetamol đơn độc, trừ khi nồng độ Paracetamol đầu tiên đo được trong khoảng thời gian từ 4 - 24h sau khi uống là 10 μg/mL trở xuống thì không cần thực hiện phép đo khác và không cần điều trị bằng Acetylcystein. Tuy nhiên, nếu bất kỳ nồng độ nào nằm trên đường điều trị hoặc vượt quá mức thì cần sử dụng Acetylcystein.

Nếu nồng độ Paracetamol đo được từ 4 - 24h sau khi uống lớn hơn 10 μg/mL nhưng thấp hơn đường điều trị trên biểu đồ sửa đổi và bệnh nhân đang sử dụng thuốc kháng cholinergic hoặc opioid, thì nên thực hiện một phép đo khác sau lần đầu tiên từ 4 - 6h. Liều lượng và thời gian điều trị bằng Acetylcystein cũng giống như ngộ độc Paracetamol khác.

5.7 Bệnh nhân nặng hơn 100kg

Xử trí ngộ độc ở bệnh nhân nặng trên 100kg cũng giống như xử lý ngộ độc paracetamol trong bất cứ trường hợp nào. Ngoại trừ việc tính toán liều Acetylcystein nên được giới hạn ở mức 100kg trọng lượng cơ thể.

5.8 Bệnh nhân là trẻ em dưới 6 tuổi

Quản lý ngộ độc Paracetamol ở trẻ em dưới 6 tuổi cũng giống như đối với người lớn, ngoại trừ việc bác sĩ cần liên hệ với trung tâm chống độc hoặc bác sĩ chuyên khoa độc học lâm sàng nếu trẻ nhận được một liều Paracetamol tiêm tĩnh mạch duy nhất 90 mg/kg hoặc liều tích lũy lớn hơn 150 mg/kg thể trọng trong 24 giờ. 

Với một số phác đồ, việc sử dụng Acetylcystein cần phải điều chỉnh dựa trên cân nặng để tránh hạ natri máu ở những bệnh nhân có cân nặng dưới 41 kg.

5.9 Phụ nữ có thai

Quá trình đánh giá và quản lý ngộ độc Paracetamol ở phụ nữ có thai tương tự như các bệnh nhân khác, với một số bác sĩ có thể ưu tiên sử dụng Acetylcystein bằng đường tĩnh mạch. Tuy nhiên, không có dữ liệu nào chứng minh rằng việc sử dụng Acetylcystein đường uống có hiệu quả kém hơn trong trường hợp phụ nữ mang thai.

5.10 Sử dụng các kỹ thuật tăng cường đào thải Paracetamol khỏi cơ thể

Để loại bỏ Paracetamol khỏi cơ thể, các kỹ thuật tăng cường đào thải được khuyến nghị khi uống phải lượng Paracetamol rất lớn. Hội đồng đồng thuận đã đồng tình với việc điều trị ngộ độc Paracetamol ngoài cơ thể [14]. 

Chạy thận nhân tạo được khuyến cáo cùng với điều trị bằng Acetylcystein ở bệnh nhân có nồng độ Paracetamol từ 900 μg/mL trở lên, kết hợp với tình trạng nhiễm toan chuyển hóa hoặc rối loạn ý thức do ngộ độc Paracetamol. Nếu sử dụng đường tiêm tĩnh mạch, tốc độ truyền Acetylcystein ít nhất phải là 12,5 mg/kg mỗi giờ trong quá trình chạy thận nhân tạo. Phác đồ Acetylcystein đường uống không cần điều chỉnh trong quá trình chạy thận nhân tạo.

5.11 Cân nhắc, đánh giá cấy ghép gan

Nên cân nhắc phẫu thuật ghép gan ở những bệnh nhân có sự gia tăng lên liên tục chỉ số men gan bao gồm aspartate aminotransferase-AST hoặc alanine aminotransferase-ALT và các bất thường về đông máu. Cũng nên xem xét cấy ghép gan ở những bệnh nhân mắc bệnh não hoặc suy đa tạng mặc dù đã điều trị bằng Acetylcystein.

6 Bàn luận

Mặc dù ngộ độc Paracetamol là một tình trạng nhiễm độc phổ biến, nhưng một bác sĩ lâm sàng tại khoa cấp cứu hiếm khi gặp phải bệnh nhân bị ngộ độc nghiêm trọng. Sự không quen thuộc này khiến việc quản lý và điều trị ngộ độc trên lâm sàng không được tối ưu.

Không giống như hầu hết các trường hợp ngộ độc khác, suy gan cấp tính do Paracetamol gây ra đe dọa tính mạng và việc sử dụng Acetylcystein có thể cứu sống bệnh nhân. Sai sót trong chẩn đoán, trì hoãn trong điều trị hoặc gián đoạn truyền Acetylcystein có thể dẫn đến tử vong. Một hướng dẫn quản lý ngộ độc Paracetamol đúng đắn có thể tối ưu hóa kết quả điều trị của bệnh nhân, đồng thời giảm chi phí bằng cách rút ngắn thời gian nằm viện [15, 16]. 

Hội đồng đã xác định một số thay đổi trong việc quản lý ngộ độc Paracetamol mà các bác sĩ lâm sàng có thể thấy khó hiểu. Tầm quan trọng của khai thác bệnh sử của bệnh nhân là khía cạnh chăm sóc quan trọng nhưng thường bị bỏ qua. Ví dụ, ước tính thời gian sử dụng thuốc không chính xác có thể dẫn đến những quyết định không chính xác như không sử dụng Acetylcystein hoặc ngừng sử dụng sớm. Sai lầm này có thể gây tử vong; do đó, nếu có bất kỳ nghi ngờ nào về bệnh sử, bệnh nhân nên được dùng Acetylcystein. Phương pháp tiếp cận này có thể dẫn đến việc một số bệnh nhân sử dụng Acetylcystein một cách không cần thiết, nhưng vì Acetylcystein là một loại thuốc tương đối an toàn và giá rẻ nên có thể chấp nhận đánh đổi trong điều trị ngộ độc Paracetamol.

Trong suốt 25 năm qua, kiến thức của mọi người về tác dụng độc hại của Paracetamol đã trải qua nhiều thay đổi. Đặc biệt, sự xuất hiện tổn thương gan cấp tính mặc dù đã điều trị sớm bằng Acetylcystein ở những bệnh nhân dùng thuốc có nguy cơ cao đã trở nên rõ ràng [17]. Ngày nay, hầu hết các trung tâm chống độc đều khuyến nghị tăng liều Acetylcystein ở những trường hợp uống phải liều có nguy cơ cao, nhưng thực tế thì khác nhau và có rất ít dữ liệu để hướng dẫn quản lý một cách chính xác. Để đồng nhất việc chăm sóc y tế cho bệnh nhân, hội đồng đã thống nhất định nghĩa trường hợp uống phải liều có nguy cơ cao là trường hợp uống phải ít nhất 30g Paracetamol hoặc nồng độ Paracetamol trên mức nguy cơ cao trên biểu đồ Rumack-Matthew đã sửa đổi.

Một mối quan tâm khác là thiếu bằng chứng có độ tin cậy cao để hướng dẫn lựa chọn chế độ điều trị Acetylcystein cụ thể. Ban đầu, Acetylcystein chỉ có ở dạng dung dịch uống, được dùng theo 1 phác đồ kéo dài 72 giờ. Sau đó, một công thức tiêm tĩnh mạch với chế độ liều lượng khác đã được giới thiệu ở Mỹ vào năm 2004. Ngày nay, có ít nhất 15 chế độ điều trị hiện được khuyến nghị trong các tài liệu y khoa. Tuy nhiên, chưa có dữ liệu được công bố so sánh đầy đủ hiệu quả của các chế độ điều trị khác nhau này. Do đó, hội đồng đã quyết định khuyến nghị một liều Acetylcystein đầy đủ tối thiểu thay vì một chế độ điều trị cụ thể.

Một sai sót khác có thể gây tử vong là quyết định ngừng truyền Acetylcystein quá sớm. Một số bệnh nhân, đặc biệt là những người đã uống một lượng lớn Paracetamol hoặc sử dụng các thuốc dùng đồng thời làm chậm sự hấp thu Paracetamol, có thể có nồng độ Paracetamol ở mức nguy cơ sau thời gian truyền 21h đầu tiên được chỉ định trong tờ hướng dẫn sử dụng [18]. Hội đồng kết luận rằng thời gian điều trị được khuyến nghị nên được quyết định bởi các dấu hiệu lâm sàng (tiêu chí dừng) thay vì theo khoảng thời gian cố định. Vì nếu thực hiện theo cách tiếp cận này, sẽ khó cung cấp đủ liều lượng Acetylcystein và dẫn đến tử vong hoặc kéo dài thời gian nằm viện. 

Bên cạnh đó, một lỗi phổ biến khác là tiếp tục dùng Acetylcystein quá lâu, khiến thời gian nằm viện kéo dài. Tiêu chí dừng cung cấp điểm kết thúc rõ ràng để giảm lượng truyền liên tục.

Sự ra đời của công thức Paracetamol giải phóng kéo dài đã gây ra sự ngạc nhiên vì lo ngại nó có thể kéo dài sự hấp thu và dẫn đến tăng nồng độ Paracetamol trong máu  muộn hơn dự kiến. Kinh nghiệm lâm sàng không chứng minh được mối lo ngại này, mặc dù đã có những trường hợp ngoại lệ. Hội đồng kết luận rằng việc quản lý các chế phẩm giải phóng kéo dài cũng giống như các sản phẩm chứa Paracetamol khác. Tuy nhiên, cần đảm bảo rằng bệnh nhân không dùng các sản phẩm Paracetamol giải phóng biến đổi nào khác. Các sản phẩm giải phóng biến đổi có thể kéo dài thời gian hấp thu Paracetamol theo nhiều cách. Những sản phẩm này có liên quan đến sự hấp thu chậm rõ rệt và độc tính không mong muốn [19]. 

Năm 2011, một thay đổi khác đã xảy ra khi Paracetamol được đưa vào đường tĩnh mạch. Các trường hợp phản ứng không mong muốn chủ yếu liên quan đến việc sử dụng sai liều Paracetamol cho trẻ nhỏ do tính toán liều không chính xác. Biểu đồ Rumack-Matthew, một công cụ thường được sử dụng để đánh giá nồng độ Paracetamol đường uống, hiện vẫn chưa được xác nhận để giải thích nồng độ Paracetamol khi sử dụng qua đường tĩnh mạch. 

Việc bổ sung Fomepizole vào Acetylcystein trong điều trị ngộ độc Paracetamol nghiêm trọng đã được đề xuất nhưng hội đồng kết luận rằng dữ liệu có sẵn không hỗ trợ khuyến nghị tiêu chuẩn. Đối với bất kỳ trường hợp ngộ độc Paracetamol phức tạp hoặc nghiêm trọng nào, nên tham khảo ý kiến ​​của bác sĩ tại trung tâm chống độc hoặc bác sĩ chuyên khoa độc học lâm sàng.

7 Hạn chế

Có một số hạn chế đối với nghiên cứu này. Hạn chế chính là thiếu dữ liệu chất lượng cao để đưa ra các quyết định lâm sàng cần thiết cho việc quản lý ngộ độc Paracetamol. Chỉ có một số nghiên cứu so sánh được kiểm soát tốt, tập trung vào các vấn đề cụ thể thay vì tập trung vào quản lý bệnh nhân. Ví dụ, một nghiên cứu quan sát tiến cứu [11] đã ghi nhận tính hiệu quả và an toàn của một phác đồ cụ thể sử dụng Acetylcystein qua đường trường nhưng không có nghiên cứu nào so sánh các phác đồ trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.

8 Kết luận

Ngộ độc Paracetamol có thể dẫn đến suy gan cấp tính và tử vong nếu không được điều trị kịp thời bằng Acetylcystein. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc cải tiến các yếu tố quan trọng của việc khai thác bệnh sử ở bệnh nhân bị ngộ độc, nghiên cứu so sánh hiệu quả và an toàn trên các chế độ điều trị bằng Acetylcystein khác nhau và cải tiến vai trò lâm sàng của fomepizole và chạy thận nhân tạo trong ngộ độc Paracetamol.

9 Phụ lục

Phụ lục 1, tại đây.

10 Tài liệu tham khảo

1. Gummin  DD, Mowry  JB, Beuhler  MC,  et al.  2020 Annual report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 38th annual report.   Clin Toxicol (Phila). 2021;59(12):1282-1501. 

2. Budnitz  DS, Lovegrove  MC, Crosby  AE.  Emergency department visits for overdoses of acetaminophen-containing products.   Am J Prev Med. 2011;40(6):585-592. 

3. Government of Canada. Acetaminophen. Updated September 15, 2016. Accessed May 22, 2023. 

4. Hsu  C-C, Sandford  BA.  The Delphi technique: making sense of consensus.   Pract Assess Res Eval. 2007;12(10).

5. Revised Standards for Quality Improvement Reporting Excellence. SQUIRE 2.0. Accessed March 7, 2023. 

6. Jeong  HH, Cha  K, Choi  KH, So  BH.  Evaluation of cut-off values in acute paracetamol overdose following the United Kingdom guidelines.   BMC Pharmacol Toxicol. 2022;23(1):5. 

7. America’s Poison Centers. NPDS Coding Users’ Manual. Version 4.4.1. National Poison Data System (NPDS); October 18, 2022.

8. Rumack  BH, Matthew  H.  Acetaminophen poisoning and toxicity.   Pediatrics. 1975;55(6):871-876. 

9. Rumack  BH, Peterson  RC, Koch  GG, Amara  IA.  Acetaminophen overdose. 662 cases with evaluation of oral acetylcysteine treatment.   Arch Intern Med. 1981;141(3 Spec No):380-385. 

10. Smilkstein  MJ, Knapp  GL, Kulig  KW, Rumack  BH.  Efficacy of oral N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose. Analysis of the national multicenter study (1976 to 1985).   N Engl J Med. 1988;319(24):1557-1562. 

11. Chiew  AL, Gluud  C, Brok  J, Buckley  NA.  Interventions for paracetamol (acetaminophen) overdose.   Cochrane Database Syst Rev. 2018;2(2):CD003328. 

12. American College of Medical Toxicology.  ACMT position statement: duration of intravenous acetylcysteine therapy following acetaminophen overdose.   J Med Toxicol. 2017;13(1):126-127. 

13. Dart  RC, Rumack  BH.  Patient-tailored acetylcysteine administration.   Ann Emerg Med. 2007;50(3):280-281. 

14. Gosselin  S, Juurlink  DN, Kielstein  JT,  et al; Extrip Workgroup.  Extracorporeal treatment for acetaminophen poisoning: recommendations from the EXTRIP workgroup.   Clin Toxicol (Phila). 2014;52(8):856-867. 

15. Awad  NI, Geib  AJ, Roy  A, Cocchio  C, Bridgeman  PJ.  Protocol deviations in intravenous acetylcysteine therapy for acetaminophen toxicity.   Am J Emerg Med. 2020;38(4):830-833. 

16. Hayes  BD, Klein-Schwartz  W, Doyon  S.  Frequency of medication errors with intravenous acetylcysteine for acetaminophen overdose.   Ann Pharmacother. 2008;42(6):766-770. 

17. Marks  DJB, Dargan  PI, Archer  JRH,  et al.  Outcomes from massive paracetamol overdose: a retrospective observational study.   Br J Clin Pharmacol. 2017;83(6):1263-1272. 

18. Doyon  S, Klein-Schwartz  W.  Hepatotoxicity despite early administration of intravenous N-acetylcysteine for acute acetaminophen overdose.   Acad Emerg Med. 2009;16(1):34-39. 

19. Salmonson  H, Sjöberg  G, Brogren  J.  The standard treatment protocol for paracetamol poisoning may be inadequate following overdose with modified release formulation: a pharmacokinetic and clinical analysis of 53 cases.   Clin Toxicol (Phila). 2018;56(1):63-68. 

20. Dart  RC, Rumack  BH.  Intravenous acetaminophen in the United States: iatrogenic dosing errors.   Pediatrics. 2012;129(2):349-353.