Tuổi dậy thì: những sự thay đổi về hình dáng và tâm sinh lý của trẻ

Đại học Huế - Trường ĐH Y Dược

Đồng chủ biên

GS.TS. Nguyễn Vũ Quốc Huy

GS.TS. Cao Ngọc Thành

PGS.TS. Lê Minh Tâm

PGS.TS. Trương Thành Vinh

Cùng nhiều tác giả tham gia biên soạn

1 ĐẠI CƯƠNG 

Dậy thì là giai đoạn chuyển tiếp giữa thời kỳ trẻ em và thời kỳ trưởng thành, với những thay đổi đáng kể về cơ thể và tâm sinh lý. Giai đoạn này các đặc tính sinh dục phụ xuất hiện, chiều cao phát triển nhanh, tuyến sinh dục bắt đầu hoạt động tạo ra các giao tử trưởng thành (tinh trùng hoặc noãn) và có khả năng thụ tinh. Ngoài ra, những thay đổi về tâm lý như bắt đầu có sự nhận thức mơ hồ về giới tính, quan tâm đến sự khác biệt giới tính và sau đó khi dậy thì tiến triển thì tâm lý cũng có phát triển theo như muốn được kết bạn và thích người khác giới, thậm chí nảy sinh tình yêu và những đòi hỏi về tình dục. 

Tuổi dậy thì ở nam và nữ có sự khác nhau. Dậy thì bình thường bắt đầu từ 8-14 tuổi ở nữ và 9-14 tuổi ở nam. Tuy nhiên, theo ghi nhận của các nghiên cứu gần đây, dậy thì có khuynh hướng khởi phát ở lứa tuổi sớm hơn, đặc biệt là ở các bé gái. Điều này có thể do tình trạng dinh dưỡng và điều kiện sống được cải thiện. 

Dậy thì cũng liên quan đến nhiều rối loạn thần kinh và sinh sản. Người ta đã chứng minh được rằng, bệnh tâm thần phân liệt xuất hiện vào cuối tuổi dậy thì và đầu tuổi trưởng thành. Dậy thì sớm thường liên quan đến động kinh và sự khởi phát những con động kinh mới có khuynh hướng xảy ra trong giai đoạn đầu của cuộc sống cũng như trong tuổi vị thành niên. Gần đây, người ta cho rằng buồng trứng đa nang xuất hiện trong giai đoạn dậy thì, nguyên nhân có thể do sự phóng thích không đều của xung GnRH. 

Mặc dù còn nhiều tranh cãi về giới hạn tuổi, nhưng đa số các tác giả đều cho rằng dậy thì sớm khi các dấu hiệu của dậy thì xuất hiện trước 8 tuổi ở nữ (sự phát triển sớm của vú tương đương giai đoạn Ba) và 9,5 tuổi ở nam (thể tích tinh hoàn trên 4ml tương đương giai đoạn G), Dây thì được xem là chậm ở nữ khi không có sự phát triển của vú lúc 14 tuổi hay khoảng thời gian giữa lúc bắt đầu phát triển mô vú và lần có kinh đầu tiên trên 05 năm. Ở nam, sự phát triển sinh dục được xem là chậm khi không có sự lớn lên của tinh hoàn lúc 14 tuổi hay khoảng thời gian giữa lúc cơ quan sinh dục ngoài bắt đầu phát triển đến lúc phát triển hoàn toàn trên 5 năm.  

Tuổi dậy thì sớm trong xã hội hiện đại đã làm cho tuổi bắt đầu quan hệ tình dục sớm hơn. Mang thai ở tuổi vị thành niên là một vấn đề tương đối mới, để lại nhiều hậu quả nghiêm trọng cho gia đình, xã hội và chính bản thân của đứa trẻ. Sự thay đổi này trong xã hội hiện đại không chỉ là mối quan tâm của các thầy thuốc mà của gia đình và toàn xã hội. Vì vậy, hiểu biết về tuổi dậy thì đóng vai trò quan trọng. 

2 SINH LÝ DẬY THÌ 

2.1 Giai đoạn trẻ nhỏ và thời kỳ trẻ em 

Sự phát triển của thùy trước tuyến yên ở người bắt đầu vào tuần thứ 4-5 của thai kỳ và đến tuần thứ 12 đã có sự kết nối về mặt chức năng giữa mạch máu vùng dưới đồi và tuyến yên. Vùng dưới đồi, thùy trước tuyến yên và tuyến sinh dục của thai nhi, trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và trẻ tiền dậy thì đều có khả năng tiết hormone với nồng độ như ở người trưởng thành. Vào tuần thứ 10 của thai kỳ, có thể phát hiện GnRH ở vùng dưới đồi. Đến tuần thứ 10-13, khi sự liên kết giữa các mạch máu xảy ra hoàn toàn, có thể phát hiện LH và FSH ở tuyến yên và nồng độ của chúng tăng cho đến tuần 25-29. Tuyến yên bắt đầu phóng thích nội tiết tố hướng sinh dục vào tuần hoàn chung ở tuần 11-12, đạt đỉnh vào giữa thai kỳ, sau đó cả FSH và LH giảm vào cuối thai kỳ do hồi tác âm tính của hàm lượng cao hormone sinh dục trong thai kỳ. Vào giữa thai kỳ, nồng độ LH và FSH ở tuyến yên và trong tuần hoàn ở thai nữ cao hơn thai nam. Gonadotropin ở thai nam thấp hơn là do tinh hoàn tiết Testosterone và inhibin. Do sự khác biệt nồng độ testosterone cũng như estrogen trong tuần hoàn ở thai nam và thai nữ vào giữa thai kỳ nên có sự khác nhau về nồng độ gonadotropin ở hai giới. 

Sự cắt đứt nguồn estrogen và Progesterone của mẹ và bánh nhau sau sinh đã làm cho FSH và LH của trẻ mới sinh thoát khỏi hồi tác âm tính. Việc tiết hormon hướng sinh dục sẽ tăng nhanh sau đó cùng với sự gia tăng nồng độ inhibin B, trong đó lượng hormon hướng sinh dục ở trẻ sơ sinh nữ có thể cao hơn ở trong chu kỳ kinh nguyệt của một người phụ nữ trưởng thành bình thường. Do đó, có thể có sự tiết estrogen thoáng qua trong vòng 2-4 tháng với nồng độ tương đương giữa pha nang noãn của chu kỳ kinh nguyệt. Lượng LH ở trẻ nhũ nhi nam cao hơn so với FSH và kích thích tinh hoàn tiết nhiều testosterone; trong khi đó ở trẻ nhũ nhi nữ lượng FSH cao hơn LH. Lượng steroid sinh dục và hormon hướng sinh dục giảm lúc 1 tuổi. Sau 2 tuổi, nồng độ những hormone này vẫn còn rất thấp cho đến 6-8 tuổi. Trong giai đoạn này, hệ thống vùng hạ đồi - tuyến yên nhạy cảm cao với hồi tác âm của estrogen (nồng độ estrogen thời gian này vẫn còn thấp 10pg/ml). Những nghiên cứu ở trẻ nhỏ bị loạn sản tuyến sinh dục và bị giảm năng tuyến sinh dục cho thấy rằng các tế bào tuyến yên trong giai đoạn trẻ nhỏ nhạy cảm với hồi tác âm gấp 6-15 lần so với giai đoạn trưởng thành. Vì thế, sự tiết gonadotropin bị ức chế một phần bởi nồng độ cực kỳ thấp của estrogen. 

Mặc dù nồng độ hormone thấp trong giai đoạn trẻ nhỏ và tiền dậy thì nhưng FSH và LH vẫn được tiết theo nhịp xung. Như đã đề cập ở trên, gonadotropin của tuyến yên đáp ứng ít nhưng có ý nghĩa đối với GnRH ngoại sinh. Đáp ứng này mặc dù kém hơn so với tuổi dậy thì nhưng vẫn có khả năng làm cho tuyến sinh dục chưa trưởng thành tiết hormone steroid với nồng độ tối thiểu. Đặc trưng của thời kỳ trẻ em là nồng độ gonadotropin thấp ở tuyến yên và trong máu, tuyến yên ít đáp ứng với GnRH và vùng dưới đồi bị ức chế tối đa. 

2.2 Giai đoạn tiền dậy thì 

Khi đến tuổi dậy thì, có 03 thay đổi quan trọng trong cân bằng nội tiết của trẻ em:

• Bắt đầu tăng hoạt tuyến thượng thận. 

• Giảm tình trạng ức chế hormon hướng sinh dục. 

• Khuếch đại dần sự tương tác giữa GnRH-gonadotropin và gonadotropin- steroid buồng trứng dẫn đến tình trạng bắt đầu tăng hoạt tuyến sinh dục. 

Sự bắt đầu tăng hoạt tuyến thượng thận 

Sự phát triển lông mu và lông nách là do tăng sản xuất androgen của tuyến thượng thận lúc dậy thì. Vì vậy, giai đoạn này của tuổi dậy thì được xem là giai đoạn bắt đầu tăng hoạt tuyến thượng thận. Cường năng vỏ thượng thận được biểu hiện bởi sự gia tăng dehydroepiandrosterone (DHEA), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) và androstenedione liên quan với sự gia tăng hoạt động 17a- hydroxylase và 17,20-lyase của tuyến thượng thận và xảy ra ở cuối giai đoạn trẻ em khoảng 6-7 tuổi đến giai đoạn vị thành niên 13-15 tuổi. Sự tiết các hormone steroid này liên quan với sự tăng kích thước và tăng biệt hóa vùng lưới của vỏ thượng thận. Nhìn chung, sự bắt đầu tăng hoạt tuyến thượng thận xuất hiện trước sự phát triển nhanh về chiều cao, sự tăng estrogen và gonadotropin ở giai đoạn đầu của tuổi dậy thì và lần hành kinh đầu tiên vào giữa giai đoạn dậy thì khoảng 2 năm. Người ta cho rằng hoạt hóa sự tiết androgen của thượng thận có thể làm phát sinh giai đoạn chuyển tiếp của tuổi dậy thì. Tuy nhiên, các nghiên cứu về hoạt động tuyến thượng thận cho thấy các dấu hiệu lâm sàng của tăng hoạt tuyến thượng thận xuất hiện sau một thời gian khi lượng hormone sinh dục đủ để gây ra những thay đổi trong cơ thể. 

Nhiều bằng chứng cho thấy, không có sự liên quan giữa cơ chế điều khiển sự khởi phát tăng hoạt tuyến thượng thận và cơ chế điều khiển sự trưởng thành trục GnRH- tuyến yên- buồng trứng. Tăng hoạt tuyến thượng thận sớm (lông mu và lông nách xuất hiện trước 8 tuổi) không liên quan với sự tiến triển bất thường song song của tình trạng tăng hoạt tuyến sinh dục (gonadarche). Trong trường hợp suy tuyến sinh dục tăng gonadotropin hoặc tình trạng giảm gonadotropin như hội chứng Kallmann’s, có tăng hoạt tuyến thượng thận mặc dù không có tăng hoạt tuyến sinh dục. Trong trường hợp không có sự tăng hoạt tuyến thượng thận như trong trường hợp bệnh Addison, việc điều trị bằng cortisol vẫn gây tăng hoạt tuyến sinh dục. Trong trường hợp dậy thì sớm thật sự xảy ra trước 6 tuổi, tăng hoạt tuyến sinh dục xuất hiện trước tăng hoạt tuyến thượng thận. 

Nồng độ androgens của tuyến thượng thận trong tuần hoàn thay đổi không tương ứng với sự thay đổi của cortisol và adrenocorticotropic hormone (ACTH) trong thời kỳ bào thai, tuổi dậy thì và khi tuổi lớn. Ngoài ra, trong những trường hợp như bệnh mãn tính, stress phẫu thuật, hồi phục sau suy thượng thận thứ phát, chứng chán ăn tâm thần, sự thay đổi nồng độ androgen của tuyến thượng thận trong huyết tương không phù hợp với sự thay đổi trong tiết cortisol do ACTH kích thích. Vì vậy, sự bắt đầu tăng hoạt tuyến thượng thận có thể không chịu sự điều khiển trực tiếp của gonadotropin hay ACTH. 

Người ta cho rằng proopiomelanocortin (POMC) - một peptide của tuyến yên có tác dụng kích thích tuyến thượng thận tiết androgen - là tác nhân kích thích sự tăng hoạt tuyến thượng thận. Tuy nhiên, nghiên cứu nhằm khẳng định sự không có sự liên quan giữa androgen và cortisol của tuyến thượng thận ở những trẻ em và vị thành niên bị bệnh Cushing và khối u lạc chỗ tiết ACTH, người ta nhận thấy rằng tất cả những peptide liên quan đến POMC bao gồm ACTH, ß-endorphin và B-lipotropin không có vai trò quyết định trong khởi phát sự tăng hoạt tuyến thượng thận. Các nghiên cứu này cũng không chứng minh được mối liên quan giữa tiết Melatonin và sự bắt đầu tăng năng tuyến thượng thận. 

Những thay đổi trong khả năng tiết của tuyến thượng thận là do sự ức chế tại chỗ của những enzyme chính trong tuyến thượng thận. Các enzyme này hoạt động ở nhiều mức độ khác nhau trong các lớp khác nhau của vỏ thượng thận và ở những giai đoạn phát triển khác nhau. Dậy thì liên quan đến sự vượt trội của vùng lưới (nguồn gốc của DHEA và DHEAS). Tuy nhiên, hiện nay vẫn chưa xác định rõ những yếu tố nào điều khiển sự bắt đầu tăng hoạt tuyến thượng thận. 

Giảm tình trạng ức chế hormon hướng sinh dục 

Các yếu tố gây ra tăng hoạt tuyến sinh dục ở cuối giai đoạn tiền dậy thì liên quan đến sự giải phóng tình trạng ức chế gonadotropin. Điều này dẫn tới sự đáp ứng tăng dần của thùy trước tuyến yên với GnRH ngoại sinh và sự đáp ứng của nang noãn với FSH và LH. 

Từ giai đoạn đầu của trẻ nhỏ đến giai đoạn tiền dậy thì, LH và FSH bị ức chế xuống nồng độ rất thấp. Cơ chế của sự cản trở tiết gonadotropin là vùng dưới đồi và tuyến yên rất nhạy cảm với hồi tác âm của lượng thấp estrogen của tuyến sinh dục và tác động ức chế nội tại của trung ương lên GnRH. Điều này dẫn đến giảm nồng độ gonadotropin cơ bản ngay cả ở những trẻ không có tuyến sinh dục. Những bệnh nhân loạn sản tuyến sinh dục có sự tăng đáng kể lượng gonadotropin trong 2-3 năm đầu của cuộc đời, sau đó nồng độ FSH và LH giảm đáng kể và đạt đến mức thấp nhất lúc 6-8 tuổi. 

Trong khi hồi tác âm đóng vai trò quan trọng hơn trong giai đoạn sớm của thời kỳ trẻ em thì các yếu tố ức chế nội tại của hệ thần kinh trung ương trở nên vượt trội về mặt chức năng ở giai đoạn giữa của thời kỳ trẻ em và tồn tại đến giai đoạn tiền dậy thì. Người ta cho rằng ức chế hoặc làm tổn thương các yếu tố nội tại này của hệ thần kinh là sinh bệnh học của dậy thì sớm thứ phát sau tổn thương gây chèn ép hoặc phá hủy những vùng hạ đồi. Do đó, với sự tái hoạt hóa của hoạt động tổng hợp và tiết gonadotropin, thời điểm bình thường của tăng hoạt tuyến sinh dục là do sự kết hợp của việc giảm tình trạng ức chế nội tại của trung ương lên GnRH và giảm nhạy cảm đối với hồi tác âm của estrogen. 

Người ta cho rằng, giải phóng tình trạng ức chế của hệ thần kinh trung ương là do giảm tiết melatonin của tuyến tùng. Mặc dù melatonin có thể có một vai trò quan trọng trong việc làm thay đổi thời điểm dậy ở những trường hợp khối u tuyến tùng và trong sinh lý bệnh của dậy thì sớm trung ương nhưng chưa có bằng chứng cho thấy nó đóng vai trò quan trọng trong việc khởi phát dậy thì ở người bình thường. 

Sự thay đổi và mối tương tác giữa GnRH với gonadotropin và giữa gonadotropin với steroid của buồng trứng 

Nồng độ FSH và LH tăng dần qua các giai đoạn của dậy thì. Tiêm GnRH vào khi Rhesus chưa trưởng thành theo dạng xung sẽ khởi phát hoạt động của tuyến yên-tuyến sinh dục. Điều này cho thấy vai trò của GnRH nội sinh trong việc thiết lập và duy trì sự dậy thì. Những tác động tương tự đã được xác định ở những bé gái tiền dậy thì. Sự trưởng thành bình thường ở bé gái tuổi dậy thì cũng được đi kèm bởi những thay đổi trong đáp ứng của gonadotropin với GnRH. Lúc đầu, FSH đáp ứng cao với GnRH nhưng sau đó giảm dần trong suốt tuổi dậy thì. Trái lại, đáp ứng của LH thấp ở những bé gái tiền dậy thì và tăng đáng kể trong suốt tuổi dậy thì. Nhìn chung, FSH tăng lúc khởi phát dậy thì, sau đó có dạng bình nguyên ở giữa giai đoạn dậy thì. Trong khi đó, LH có khuynh hướng tăng chậm hơn và đạt đến nồng độ của người trưởng thành ở cuối giai đoạn dậy thì. Người ta tin rằng tăng biên độ và tần số xung GnRH để thúc đẩy sự tăng tiết FSH và LH. Khí gonadotropin được tiết ra sẽ kích thích sự tổng hợp steroid của nang noãn buồng trứng và tăng tiết estrogen. 

Người ta đã xác định được hồi tác dương và âm của estrogen lên tuyến yên trước. Vào giữa giai đoạn dậy thì, estrogen làm tăng tiết LH do kích thích GnRH (hồi tác dương). Trong khi đó, estrogen cùng với inhibin duy trì sự ức chế tương đối (hồi tác âm) của đáp ứng FSH. 

Trước dậy thì, lượng gonadotropin thấp nhưng vẫn liên quan với nhịp xung Sự ức chế giai đoạn trước dậy thì này liên quan đến các peptide ở não, đặc biệt là y-aminobutyric acid (GABA) và neuropeptide Y. Ban đầu, xung GnRH tăng khi ngủ. Sự phóng thích LH liên quan đến giấc ngủ ở cả hai giới. Điều này là do đáp ứng với GnRH nội sinh. Sự gia tăng tần số, biên độ và tính đều đặn của xung (đặc biệt trong lúc ngủ) thường xuất hiện trước các dấu hiệu lâm sàng của tuổi dậy thì. Vào thời điểm xuất hiện các đặc tính sinh dục thứ phát, lượng LH trong khi ngủ cao gấp 2-4 lần so với lúc thức. Các giai đoạn sớm của tuổi dậy thì liên quan với sự gia tăng đáng kể xung FSH và LH vào ban đêm (cả biên độ và tần số). Cuối giai đoạn dậy thì, sự khác nhau này đã bị thay đổi, với sự gia tăng xung vào ban ngày và giảm xung trong khi ngủ. Sự khác nhau của xung theo dạng ngày-đêm tồn tại trước dậy thì và trở nên rõ rệt hơn vào lúc khởi phát dậy thì. 

Xung LH có liên quan đến giấc ngủ ở những trẻ dậy thì sớm vô căn, ở những bệnh nhân chán ăn tâm thần và ở những bệnh nhân không có tuyến sinh dục. Xung GnRH xuất hiện và được duy trì một cách độc lập với cơ chế hồi tác của steroid. 

3 DẬY THÌ 

Dậy thì là giai đoạn chuyển tiếp giữa thời kỳ trẻ em và thời kỳ trưởng thành. Trong giai đoạn này, xuất hiện các đặc tính sinh dục phụ, chiều cao phát triển nhanh, tuyến sinh dục bắt đầu tạo ra các giao tử trưởng thành và có khả năng thụ tinh. Ngoài ra, còn có những thay đổi về tâm lý. Trong hai thập niên qua, người ta đã xác định được rằng, dậy thì bắt đầu khi có tăng sự phóng thích GnRH theo dạng xung. Loại decapeptide này của vùng dưới đồi sẽ kích thích tuyến yên tiết FSH và LH. Điều này cần thiết cho sự sản xuất các giao tử trưởng thành và các steroid sinh dục. 

Một loạt các sự kiện được khởi đầu bằng sự phóng thích GnRH theo dạng xung và sự thoát khỏi tình trạng ức chế của hệ thần kinh trung ương đã dẫn đến sự gia tăng nồng độ gonadotropin và steroid cùng với sự xuất hiện các đặc tính sinh dục thứ phát và cuối cùng là các chức năng giống như người trưởng thành. Ở trẻ từ 10 đến 16 tuổi xảy ra các hiện tượng nội tiết như gia tăng dạng xung của LH khi ngủ, sau đó là các xung tương tự nhưng có biên độ thấp hơn xuất hiện trong suốt 24 giờ, xuất hiện những đỉnh estrogen và lần có kinh đầu tiên. Từ giữa đến cuối giai đoạn dậy thì, sự trưởng thành của hồi tác dương giữa Estradiol và LH được thiết lập, dẫn đến những chu kỳ có phóng noãn. 

3.1 Thời điểm dậy thì 

Mặc dù yếu tố quyết định chính của thời điểm dậy thì là gen, nhưng có một số yếu tố bên trong và bên ngoài ảnh hưởng đến thời điểm khởi phát và tốc độ phát triển của tuổi dậy thì như vị trí địa lý, tiếp xúc với ánh sáng tình trạng sức khỏe và dinh dưỡng chung và các yếu tố tâm lý. Ví dụ, những trẻ có tiền sử gia đình dậy thì sớm thường có tuổi dậy thì sớm hơn. Những trẻ ở gần xích đạo, ở nông thôn và những trẻ béo phì nhẹ có tuổi dậy thì sớm hơn so với những trẻ ở cực nam, ở thành thị và những trẻ có trọng lượng cơ thể bình thường. Có sự tương quan giữa thời điểm có kinh lần đầu của mẹ và các con gái hay giữa các chị em gái. 

Dậy thì ở trẻ em Mỹ bắt đầu sớm hơn so với những năm trước đây. Trong một nghiên cứu cắt ngang tại Mỹ từ năm 1988-1994, người ta nhận thấy rằng vú bắt đầu phát triển ở các cô gái lúc 9,5-9,7 tuổi (sớm hơn 1-2 năm so với các điều tra trước đây), trong khi đó ở con trai, tuổi trung bình bắt đầu phát triển sinh dục thay đổi từ 9,5-10 tuổi (sớm hơn khoảng 1 năm so với trước đây). 

Khởi phát dậy thì sớm có ý nghĩa quan trọng về mặt lâm sàng và xã hội. Sự phát triển sớm của vú liên quan đến chẩn đoán sớm ung thư vú. Ung thư vú cũng liên quan đến có kinh lần đầu sớm. Các cô gái có kinh lần đầu sau 13 tuổi có nguy cơ ung thư vú giảm 1/3 so với các bé gái có kinh lần đầu sớm hơn. Hậu quả xã hội là các trẻ em phải học cách điều chỉnh sao cho phù hợp với sự trưởng thành cơ thể của chúng xảy ra sớm hơn so với tuổi và hệ thống giáo dục cần phải đánh giá lại thời điểm và cấu trúc của các lớp giáo dục sức khỏe bởi vì dậy thì bắt đầu sớm liên quan đến các hành vi nguy cơ và không lành mạnh. 

3.2 Giả thuyết về cơ chế khởi phát sự dậy thì 

Giả thuyết thứ nhất “thay đổi tính nhạy cảm đối với steroid buồng trứng”: Dohm và Hohlweg đã cho rằng dậy thì xảy ra khi hệ thống điều hòa tiết gonadotropin trở nên trơ với hồi tác của steroid trong quá trình trưởng thành sinh dục và sự thay đổi trong tính nhạy cảm đối với steroid cho phép tiết gonadotropin. Điều này có nghĩa là dậy thì sẽ xuất hiện khi sự chế tiết LH thoát khỏi tình trạng ức chế của steroid sinh dục. 

Giả thuyết thứ hai là tình trạng bất hoạt về sinh dục trước khởi phát dậy thì do ức chế giải phóng GnRH của hệ thần kinh trung ương, không phụ thuộc hồi tác âm của steroid sinh dục. Khi có sự tăng giải phóng GnRH dạng xung sẽ gây ra dậy thì. Giả thuyết này dựa trên cơ sở rằng sự tiết gonadotropin ở những bệnh nhân loạn sản tuyến sinh dục tăng trong giai đoạn sơ sinh nhưng sau đó bị ức chế cho đến thời điểm dậy thì. Ngoài ra, qua những nghiên cứu ở khi, người ta nhận thấy rằng cắt buồng trứng ở khi cái trước dậy thì không kích thích tăng tiết xung GnRH trái lại cắt buồng trứng trong giai đoạn đầu và giữa của dậy thì gây tăng tiết xung GnRH. Tuổi khởi phát dậy thì ở những khi bị cắt buồng trứng tương tự như khi còn buồng trứng. Vì thế, những cơ chế tại vùng hạ đồi điều khiển sự giải phóng GnRH chịu trách nhiệm cho việc khởi phát dậy thì và không phụ thuộc vào hồi tác âm của steroid. Mặt khác, tiêm estrogen trong giai đoạn dậy thì cho khi cái đã bị cắt tuyến sinh dục gây ức chế tiết xung GnRH. Trái lại, tiêm estrogen giai đoạn trước dậy thì không gây sự thay đổi đáng kể nào trong giải phóng GnRH ở khi cái đã bị cắt tuyến sinh dục. Điều này cho thấy rằng hệ thống thần kinh tiết GnRH không nhạy cảm với tác động hồi tác âm của estrogen trước khi có sự khởi phát dậy thì. Thật vậy, tính nhạy cảm của hệ thống này đối với hồi tác âm của steroid buồng trứng chỉ tăng sau khi có sự khởi phát của dậy thì. 

Ở người, tăng tiết GnRH phụ thuộc steroid sinh dục cũng xảy ra lúc khởi phát dậy thì bởi vì lượng nhỏ steroids sinh dục gây ức chế nồng độ FSH và LH ở trẻ tiền dậy thì hơn là người trưởng thành. Trong giai đoạn trẻ em, lượng nhỏ GnRH của vùng dưới đồi có thể duy trì sự chế tiết gonadotropin với nồng độ tối thiểu. 

Cả khởi phát dậy thì và chức năng sinh sản sau dậy thì đều bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố liên quan đến môi trường bên trong và bên ngoài. Sự tăng trưởng thành phần mỡ cơ thể, chế độ ăn, stress, sự thay đổi hàng năm của chu kỳ ánh sáng nhịp ngày đêm, steroid sinh dục, sự tiêu hao năng lượng trong chuyển động và tình trạng khứu giác đều ảnh hưởng đến hệ thống tiết GnRH. Vì vậy, có nhiều chất dẫn truyền thần kinh và neuropeptide được xem là truyền tín hiệu đến neuron tiết GnRH. Hiện nay, mặc dù người ta quan tâm nhiều đến tác động trực tiếp của các chất gây ô nhiễm môi trường và các chất hóa học gây rối loạn nội tiết lên sự phát triển và chức năng của tinh hoàn nhưng không thể loại trừ khả năng chúng có tác động bên trong não lên sự tổng hợp và tiết GnRH. 

Tuổi có kinh lần đầu sớm ở những trẻ em của các nước phát triển phản ánh tình trạng dinh dưỡng và điều kiện sống tốt hơn. Các bé gái béo phì mức độ trung bình (vượt quá 20-30% trọng lượng bình thường) có kinh lần đầu tiên sớm hơn so với các bé gái có trọng lượng bình thường. Ngược lại, các bé gái bị chứng chán ăn và hoạt động thể lực quá mức có kinh lần đầu chậm hoặc vô kinh thứ phát. Các yếu tố khác làm chậm có kinh như béo phì quá mức (vượt quá 30% trọng lượng bình thường), đái đường. 

Cơ chế trung ương làm cho trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng trưởng thành kích thích sự phát triển đến trọng lượng tối thiểu cũng như sự gia tăng thành phần mỡ trong cơ thể. Sự nhận diện leptin đã nêu lên tầm quan trọng của mối liên quan giữa mỡ cơ thể và chức năng sinh sản. Leptin là một peptide do mô mỡ tiết ra, lưu hành trong máu ở dưới dạng liên kết với protein. Nó tác động lên các neuron của hệ thần kinh trung ương, điều hòa hành vi ăn và cân bằng năng lượng. Vai trò của leptin trong sinh lý sinh sản: 

• Cho leptin thúc đẩy khởi phát dậy thì ở loài gặm nhấm. 

• Lượng leptin tăng lúc dậy thì ở cả nam lẫn nữ. 

• Lượng leptin thấp ở những vận động viên và ở những bệnh nhân chán ăn hoặc dậy thì muộn. 

• Leptin ức chế sự biểu lộ gen của neuropeptide Y, một ảnh hưởng phù hợp với sự thay đổi tiết neuropeptide Y liên quan với dậy thì. 

• Chuột thiếu leptin trải qua sự phát triển sinh dục bình thường nhưng vẫn ở giai đoạn tiền dậy thì và không bao giờ phóng noãn; cho leptin sẽ khôi phục khả năng sinh sản. 

• Ở khi không có tuyến sinh dục, lượng leptin tăng vào ban đêm trước dậy thì và việc điều trị bằng leptin sẽ thúc đẩy sự tăng tiết LH vào ban đêm. 

Lượng leptin tăng trong suốt thời thơ ấu cho đến khi bắt đầu tuổi dậy thì. Điều này cho thấy rằng nồng độ ngưỡng của leptin là cần thiết để sự dậy thì bắt đầu. Lượng leptin càng cao thì tuổi có kinh lần đầu càng sớm. Các bé gái dậy thì sớm vô căn có lượng leptin cao. Mối liên quan này cho thấy tồn tại sự dẫn truyền giữa hệ thần kinh trung ương và lượng mỡ của cơ thể trong quá trình dậy thì, trong đó leptin có chức năng như là một chất truyền tin. 

Sau dậy thì, lượng leptin ở nam trở về giá trị trước dậy thì (do ức chế bởi testosterone). Ở nữ, lượng leptin cao hơn ở nam và giảm khi sự dậy thì tiến. Vì thế, trong giai đoạn dậy thì có sự gia tăng tính nhạy cảm với leptin. Người ta nhận thấy giảm leptin trong giai đoạn dậy thì có thể cho phép hấp thu thức ăn nhiều hơn để phát triển bằng cách làm giảm cảm giác chán ăn. Do đó, có thể leptin không phải là một yếu tố chuyển hóa gây ra sự dậy thì nhưng nó là một thành phần trong quá trình phức tạp này. Điều này phản ánh mối liên quan quan trọng giữa dinh dưỡng và sinh sản. 

3.3 Các giai đoạn của dậy thì 

Dậy thì là kết quả của hai quá trình sinh lý độc lập: Bắt đầu tăng hoạt tuyến sinh dục và bắt đầu tăng hoạt tuyến thượng thận. Tăng hoạt tuyến sinh dục được xem là do sự hoạt hóa buồng trứng và tinh hoàn ở cuối giai đoạn tiền dậy thì và dẫn đến tăng tiết nhiều steroid sinh dục và hoàn tất quá trình sinh giao tử. Đặc trưng của tăng hoạt tuyến sinh dục là sự xuất hiện nụ vú và có kinh ở nữ, còn ở nam là sự lớn lên của tinh hoàn và sự nam hóa. Tăng hoạt tuyến thượng thận được xem là do sự trưởng thành của vỏ thượng thận, gây tăng tiết androgen của thượng thận như dehydroepiandrosterone, dehydroepiandrosterone sulfate và androstenedione. Đặc trưng của tăng hoạt thượng thận là xuất hiện lông ở bộ phận sinh dục. 

Trên lâm sàng hệ thống phân loại để miêu tả các giai đoạn phát triển bình thường của tuổi dậy thì là hệ thống gồm 05 giai đoạn do Tanner và Marshall đề xuất. 

Chuỗi các sự kiện của dậy thì bao gồm sự tăng trưởng nhanh về chiều cao, sự phát triển tuyến vú, sự bắt đầu tăng hoạt tuyến thượng thận và lần hành kinh đầu tiên. Quá trình này kéo dài trung bình khoảng 4-5 năm. Cơ sở giai đoạn Tanner được ghi nhận từ các bé gái Châu  u khỏe mạnh. Tiêu chuẩn hiện nay ở Nam Mỹ sớm hơn khoảng 06 tháng ở mỗi giai đoạn. Các đặc tính sinh dục phụ ở bé gái da đen phát triển sớm hơn so với các bé gái da trắng. 

Đầu năm 1990, Hội Nhi khoa Mỹ đã tiến hành một nghiên cứu cắt ngang nhằm tìm hiểu sự phát triển dậy thì ở các bé gái Mỹ cho thấy rằng, sự phát triển của các sự kiện sớm hơn từ 06 tháng đến 01 năm so với trước đây mặc dù tuổi có kinh lần đầu vẫn còn ổn định. Trung bình, các bé gái Mỹ đen bắt đầu dậy thì từ 08-09 tuổi và các bé gái Mỹ trắng dậy thì lúc 10 tuổi. Tuy nhiên, tăng hoạt thượng thận có thể xảy ra sớm lúc 06 tuổi ở các bé gái Mỹ đen bình thường và lúc 07 tuổi ở các bé gái Mỹ trắng bình thường. 

Nhìn chung, dấu hiệu đầu tiên của dậy thì là sự tăng trưởng nhanh, tiếp theo là sự phát triển của nụ vú. Nụ vú là do núm vú và quầng vú lớn ra và nhô lên. Kế tiếp là sự nhô lên của vú bằng cách tạo nên gò vú. Thông thường, tăng hoạt thượng thận thường xuất hiện sau sự phát triển nụ vú và lông nách khoảng 2 năm. Khoảng 20% trẻ em có sự phát triển lông mu như là dấu hiệu đầu tiên của sự dậy thì. Lần hành kinh đầu tiên là sự kiện sau cùng, xảy ra sau khi sự phát triển nhanh về chiều cao đạt đến mức cao nhất. 

Sự phát triển nhanh về chiều cao 

Sự phát triển nhanh về chiều cao của bé gái tuổi vị thành niên xảy ra sớm hơn 2 năm (lúc 11-12 tuổi) so với con trai. Trong một năm, tỷ lệ phát triển tăng gấp đôi, chiều cao tăng từ 06-11cm. Các bé gái đạt đến đỉnh phát triển này khoảng 2 năm sau sự xuất hiện nụ vú và trước khi có kinh lần đầu 1 năm. Các bằng chứng cho thấy rằng, sự phát triển này là do estrogen, sự tăng tiết hormone tăng trưởng và sự kích thích thứ phát của yếu tố tăng trưởng giống Insulin (IGF-I). Androgen tuyến thượng thận không liên quan vì các bệnh nhân Addison được điều trị bằng cortisol có sự phát triển dậy thì bình thường. Sự phát triển ở tuổi dậy thì bị ảnh hưởng bởi tình trạng phát triển trong thai kỳ. Các bé gái nhẹ cân lúc sinh (đủ tháng nhưng trọng lượng nhỏ hơn tuổi thai) có sự trưởng thành bình thường trong tuổi dậy thì nhưng có trọng lượng nhỏ hơn và chiều cao thấp hơn trong tuổi vị thành niên. 

Ngoài ra, hormone tăng trưởng có thể kích thích trực tiếp sự phát triển của sụn đầu xương. Sự phát triển bình thường lúc dậy thì đòi hỏi sự tác động có phối hợp của hormone tăng trưởng, IGF I và steroid sinh dục. Sự gia tăng của IGF I trong tuần hoàn lúc dậy thì tương quan với sự phát triển sinh dục và do sự tương tác giữa steroid sinh dục và hormone tăng trưởng. Đặc biệt, sự tăng steroid sinh dục sẽ làm tăng tiết hormone tăng trưởng và kích thích sản xuất IGF I. Tuy nhiên, các nghiên cứu cũng cho thấy rằng, steroid sinh dục có thể có tác động trực tiếp lên sự phát triển của xương. Tác động này độc lập với hormone tăng trưởng. Vì thế, người lùn kiểu Laron (khiếm khuyết di truyền tại thụ thể hormone tăng trưởng và không thể kích thích tiết IGF I) có thể có sự tăng trưởng nhanh lúc dậy thì do đáp ứng với steroid sinh dục. Tuy nhiên, tốc độ phát triển bình thường ở giai đoạn dậy thì đòi hỏi sự phối hợp hoạt động giữa steroid sinh dục và hormone tăng trưởng. Hormone steroid sinh dục không làm cho chiều cao đạt đến mức tối đa do gây cốt hóa đầu xương. 

Hormone tăng trưởng là loại hormone được sản xuất nhiều nhất ở tuyến yên. Nó được mã hóa bởi 05 gen nằm trên nhiễm sắc thể 17q22-q24. Gen ở tuyến yên được điều hòa bởi hormone phóng thích hormone tăng trưởng (Growth hormone- releasing hormone- GHRH), hormone tuyến giáp và glucocorticoid. Ngoài sự kích thích IGF I ở sụn, hormone tăng trưởng cũng kích thích tiết IGF I ở nhiều loại mô trong cơ thể, đặc biệt là ở gan - nguồn gốc chính của IGE I trong tuần hoàn. 

Sự sản xuất protein-1 liên kết yếu tố tăng trưởng giống insulin (insulin-like growth factor binding protein-1: IGFBP-1) được điều hòa bởi insulin. Lượng IGFBP-1 giảm trong giai đoạn dậy thì do đáp ứng với tình trạng tăng insulin máu tương đối ở tuổi dậy thì (do tăng đề kháng insulin). Sự thay đổi này cho phép hoạt động chuyển hóa của IGF 1 (một yếu tố trung gian quan trọng trong điều hòa sự tăng trưởng) lớn hơn. 

Giống như gonadotropin, hormone tăng trưởng được tiết theo dạng xung Trong giai đoạn dậy thì, biên độ của xung tăng, đặc biệt là khi ngủ. Thời điểm tăng biên độ xung đầu tiên tương đương với thời điểm phát triển nhanh nhất. Các trẻ chậm phát triển có tần số xung hormone tăng trưởng ít hơn và biên độ nhỏ hơn. Hormone giải phóng hormone tăng trưởng (Growth hormone-releasing hormone - GHRH) kích thích tiết hormone tăng trưởng trong khi hormon ức chế giải phóng somatropin (somatropin releasing inhibiting hormone) ức chế tiết hormone tăng trưởng. Cả 2 loại hormone này được phóng thích vào tuần hoàn của của vùng hạ đồi - tuyến yên từ nhân vùng dưới đồi. Cơ chế này bị ảnh hưởng bởi estrogen và androgen ở các nồng độ khác nhau. Trước dậy thì, hormone steroid sinh dục không liên quan đến sự tiết hormone tăng trưởng. Tuy nhiên, lúc dậy thì, quá trình tiết hormone tăng trưởng phụ thuộc chủ yếu vào hormone steroid sinh dục của tuyến sinh dục. Sự tiết hormone tăng trưởng rất nhạy cảm với tác động kích thích của estrogen bởi vì nồng độ hormone tăng trưởng tăng trước khi có bất cứ dấu hiệu phát triển sinh dục nào xuất hiện. 

Chỉ cần một lượng nhỏ estrogen là đủ để kích thích sự phát triển xương dài. Liều 100ng estradiol/kg/ngày sẽ làm tăng biên độ tiết hormone tăng trưởng và tạo nên sự phát triển tối đa ở những bệnh nhân không có tuyến sinh dục. Liều này không đủ để cho nụ vú phát triển hoặc biểu mô âm đạo tăng sinh và dày lên hoặc tăng globulin liên kết hormone sinh dục. Tác động của liều thấp này phù hợp với những quan sát thấy rằng các bé gái đạt tốc độ phát triển cao nhất ở giai đoạn sớm của dậy thì có nồng độ estradiol huyết thanh là 20 pg/mL (bằng 1/6 nồng độ ở người phụ nữ trưởng thành). Ngoài ra, ở liều thấp, estrogen kích thích tiết IGF-1 (dưới tác động của hormone tăng trưởng) trong khi ở liều cao nó ức chế tiết IGF-I. 

Estrogen là hormone quan trọng nam và nữ. Các bé trai bị đột biến ở thụ thể a của estrogen hoặc bị thiếu men thơm hóa sẽ phát triển chậm và giảm đáng kể tỷ trọng xương. Qua nghiên cứu người ta nhận thấy rằng estrogen có hoạt tính sinh học là yếu tố tiên đoán phù hợp nhất mật độ xương ở nam và nữ. Qua đánh giá những người nam bị thiếu men thơm hóa được điều trị bằng estrogen, các tác giả cho rằng cả androgens và estrogen đều cần thiết để người nam có khối xương lý tưởng. 

Loãng xương và gãy cột sống ở phụ nữ da đen ít gặp hơn da trắng. Tỷ trọng xương sống tăng nhanh và đáng kể trong giai đoạn vị thành niên và tăng nhiều hơn ở phụ nữ da đen. Điều này lý giải cho sự khác nhau giữa các chủng tộc về tình trạng loãng xương. Tỷ trọng xương trong giai đoạn dậy thì tăng từ 10-20%. Sự gia tăng này giúp tránh tình trạng loãng xương theo tuổi trong vòng 10-20 năm. Bổ sung calcium trong giai đoạn vị thành niên làm tăng đáng kể tỷ trọng xương và khối xương, giúp tránh được tình trạng loãng xương sau này. Sự phát triển lý tưởng cần cả hiệu quả ngay tức thời lẫn hậu quả lâu dài. Cần đánh giá đúng và điều trị những trẻ vị thành niên có bất thường về kinh nguyệt (lượng estrogen bị úc chế). Hầu như tất cả khối xương ở hông và cột sống được tích lũy ở giai đoạn vị thành niên muộn của nữ và những năm ngay sau lần có kinh đầu tiên (11-14 tuổi) đặc biệt quan trọng. Điều này cho thấy ảnh hưởng của nồng độ hormone steroid sinh dục lên khối xương. Bổ sung calcium ở các bé gái giai đoạn tiền dậy thì và dậy thì giúp tích lũy khối xương. Điều này có tác động quan trọng đến những hiệu quả có lợi lâu dài. 

Lần hành kinh đầu tiên 

Các yếu tố môi trường đóng vai trò quan trọng trong khởi phát sự dậy thì. Nâng cao tiêu chuẩn sống và dinh dưỡng ở bà mẹ trước sinh và ở trẻ em sau sinh sẽ giúp trẻ cao hơn, khỏe hơn và trưởng thành sớm hơn. Nghiên cứu ở trẻ sinh đôi cùng trứng và khác trứng cho thấy rằng tuổi có kinh lần đầu được điều khiển chủ yếu bởi các yếu tố di truyền trong môi trường tốt nhất. Sự ảnh hưởng của di truyền có thể bị thay đổi bởi hoạt động của estrogen, ví dụ bị ảnh hưởng bởi những thay đổi nhẹ trong cấu trúc của thụ thể estrogen. Người ta cho rằng tính đa hình của gen điều hòa type alpha của thụ thể estrogen có liên quan đến sự khác nhau về tuổi có kinh lần đầu. 

Dấu hiệu nội tiết cuối cùng của dậy thì là sự phát triển của hồi tác dụng của estrogen lên vùng dưới đồi và tuyến yên. Cơ chế này kích thích đỉnh LH giữa chu kỳ, cần thiết cho sự phóng noãn. Vì thế, đặc điểm kinh nguyệt sau lần hành kinh đầu tiên thường không có phóng noãn, không đều và lượng kinh nhiều. Tình trạng không phóng noãn thường kéo dài 12-18 tháng sau lần hành kinh đầu tiên. Tần suất phóng noãn tăng khi sự dậy thì tiến triển nhưng có khoảng 20-25% bé gái vị thành niên vẫn không có phóng noãn sau khi có kinh lần đầu được 4 năm. 

Ở con trai, dấu hiệu sớm nhất của dậy thì là sự lớn lên của tinh hoàn (đường bắt đầu sinh tinh. Sự phát triển hệ xương và cơ xảy ra muộn ở nam. Sự phát triển kính > 2,5cm; thể tích > 4ml), tiếp theo là sự xuất hiện lông mu, dương vật to ra và tương đối chậm ở giai đoạn III. Từ giai đoạn II đến giai đoạn V mất khoảng 4 năm  Tốc độ phát triển cao nhất đạt được lúc 14 tuổi. 

Tuổi dậy thì khác nhau giữa các nhóm dân số và bị ảnh hưởng bởi mức độ hoạt động thể lực và tình trạng dinh dưỡng. Các cô gái có lượng mỡ cơ thể thấp (như vận động viên điền kinh) có thể có kinh lần đầu muộn. Trước đây, khởi phát dậy thì trước 8 tuổi ở các bé gái được xem là sớm. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng sự phát triển vú trước 6-7 tuổi ở các bé gái da trắng và 5-6 tuổi ở các bé gái Mỹ gốc Phi là tiêu chuẩn phù hợp hơn. Vì vậy, các báo cáo gần đây cho thấy rằng vào lúc 3 tuổi, 3% các bé gái Mỹ gốc Phi và 1% các bé gái da trắng xuất hiện nụ vú hay lông mu. Tỷ lệ này tăng lên lần lượt là 5,7% và 1,9% lúc 5 tuổi, 27,2% và 6,7% lúc lúc 7 tuổi. Ở mỗi giai đoạn, sự trưởng thành về sinh dục ở các bé gái Mỹ gốc Phi cao hơn so với các bé gái da trắng. Lần có kinh đầu tiên xuất hiện ở 2,3% bé gái Mỹ gốc Phi lúc 7 tuổi so với 0,2% ở các bé gái da trắng. Lúc 11 tuổi, tỷ lệ này lần lượt là 27,9% và 13,4%. Tuy nhiên, tuổi có kinh lần đầu trung bình không thay đổi (12,2 tuổi ở các bé gái Mỹ gốc Phi; 12,9 tuổi ở các bé gái da trắng). Ở nam, con trai Mỹ gốc Phi và da trắng dường như trưởng thành ở độ tuổi như nhau. Sự phát triển sinh dục trước 9 tuổi được xem là sớm ở nam không kể chủng tộc. 3.4. Sự thay đổi hormone 

Sự trưởng thành của hệ xương (tuổi xương) và sự gia tăng chất khoáng của xương tương đương với tuổi thực của cơ thể dưới ảnh hưởng của hormone tăng trưởng, hormone tuyến giáp, estrogen và androgen. Estrogen có vai trò trong việc hòa nhập giữa đầu xương và thân xương và giúp xương đạt đến tỷ trọng khoáng như người trưởng thành. Qua chụp cộng hưởng từ, người ta nhận thấy rằng trong giai đoạn trưởng thành sinh dục, chiều cao của thủy trước tuyến yên tăng đến mức tối đa (7mm) khi ranh giới phía trên của nó chuyển từ mặt lõm sang mặt lồi. Sau một thời gian hoạt động mạnh trong giai đoạn giữa của thai kỳ, sơ sinh và giai đoạn sớm của thời kỳ nhũ nhi, trục dưới đồi-tuyến yên-tuyển sinh dục trở về trạng thái tương đối “yên lặng” do tác động ức chế của hệ thần kinh trung ương. Tuy nhiên, trong thời gian này, GnRH vẫn được tiết ra với lượng nhỏ, trong đó có sự tăng tiết LH vào ban đêm. GnRH kích thích tiết ở cả hai giới nam và nữ. 

Đặc trưng của sự khởi phát dậy thì là hormone, trong đó có sự tăng tần số và biên độ của xung GnRH. Điều này được phản ảnh bởi tăng nồng độ cơ bản của FSH và LH, tăng tiết LH vào ban đêm, tăng tiết LH khi đáp ứng với GnRH ngoại sinh. Ở nữ, đáp ứng tiết của FSH với GnRH giảm khi dậy thì tiến triển và tỷ lệ LH/FSH (do GnRH kích thích) tăng đến mức cao nhất. Biểu hiện của tăng hoạt tuyến sinh dục là tăng tiết estrogen ở nữ và testosterone ở nam. Ở nữ, chức năng của trục dưới đồi tuyến yên tuyến sinh dục có tính chu kỳ khi có sự trưởng thành của quá trình sinh noãn và phóng noãn. Sự tăng tiết androgen thường thân (dehydroepiandrosterone-DHEA và dehydroepiandrosterone sulfate - DHEAS) xay ra xung quanh thời điểm đậy thi. Tăng hoạt tuyến thượng thận thường bắt đầu từ 6-5 tuổi ở cả hai giới. 

Ở nam, nhịp ngày đêm của FSH, LH và testosterone tồn tại từ lúc 4-5 tuổi. Nồng độ testosterone tăng tốc khởi phát dậy thì. Nồng độ LH, FSH và testosterone ở các bé trai dậy thì cao hơn so với các bé trai tiền dậy thì. 

4 TÀI LIỆU THAM KHẢO 

1. Paul Saenger, M., Overview of precocious puberty. UptoDate. 

2. Rosenfield, R., Selection of children with precocious puberty for treatment with gonadotropin releasing hormone analogs. J Pediatr, 1994. 124: p. 989. 

3. Marshall, WA, Tanner, JM, Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child, 1970(45): p. 13. 

4. Teles, MG, Bianco, SD, Brito, VN, et al, A GPR54-activating mutation in a patient with central precocious puberty. N Engl J Med, 2008. 358: p. 709. 

5. Marshall, WA, Tanner, JM, Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child, 1969(44): p. 291. 

6. Soriano-Guillen, L, Lahlou, N, Chauvet, G, et al, Adult height after Ketoconazole treatment in patients with familial male-limited precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90: p. 147.