Tiếp cận một bệnh nhân với khối U phần phụ - UpToDate 2022

Trungtamthuoc.com - Tiếp cận một bệnh nhân với khối U phần phụ là bản hướng dẫn giúp đưa ra phương pháp, hướng xử trí đối với các khối u phần phụ - một vấn đề phụ khoa thường gặp trong cuộc sống.

Approach to the patient with an adnexal mass - Tiếp cận bệnh nhân có khối u phần phụ - XEM BẢN FULL TÀI LIỆU TẠI ĐÂY

Tải bản gốc của tài liệu TẠI ĐÂY

Tải PDF bản dịch TẠI ĐÂY

Dịch bởi: BS. Mai Xuân Sơn

1 Giới thiệu 

Một khối U phần phụ (adnexal mass), ví dụ như khối dạng nang hoặc dạng đặc ở buồng trứng, ở vòi tử cung hoặc ở các mô liên kết xung quanh, là một vấn đề phụ khoa thường gặp. Các khối U phần phụ có thể tìm thấy ở phụ nữ ở mọi độ tuổi và có nhiều nguyên nhân gây nên tình trạng này (bảng 1). 

Mục tiêu căn bản trong đánh giá các khối ở phần phụ đó là xác định rằng khối này “gần như chắc chắn lành tính”, “có nguy cơ là ác tính” hay có cần phải can thiệp cấp cứu hay không (thai ngoài tử cung, xoắn phần phụ). Đối với các trường hợp không có chỉ định cấp cứu như đã nói, hướng xử trí các khối U phần phụ này bao gồm: 
-    Điều trị mong đợi: Khi khối U phần phụ không nghi ngờ là ác tính và không có chỉ định phẫu thuật hay theo dõi nào. 
-    Theo dõi: Là một lựa chọn trong trường hợp có nguy cơ ác tính thấp nhưng chưa thể loại trừ được. Theo dõi bao gồm siêu âm vùng chậu và/hoặc định lượng các dấu ấn ung thư (tumor markers). 
-    Phẫu thuật: Được thực hiện khi khối U phần phụ nghi ngờ cao là ác tính, hoặc bệnh nhân có triệu chứng hoặc đau trường diễn. 
Chủ đề này sẽ tập trung vào đánh giá và xử trí trên một bệnh nhân nữ không mang thai có một khối ở phần phụ. Tiếp cận và xử trí vấn đề này trên cộng đồng dân số khác như thai nhi, trẻ em và phụ nữ có thai sẽ không được đề cập ở đây.

2 Bối cảnh 

2.1 Tỉ lệ hiện mắc 

Khối U ở buồng trứng là dạng hay gặp nhất trong các khối U phần phụ, chiếm khoảng 8% đến 35% ở những bệnh nhân chưa mãn kinh [1,2] và 3% đến 17% ở những bệnh nhân đã mãn kinh [2,3].
Đó là phân loại một cách chung chung, còn các loại khối U phần phụ được phân theo giải phẫu bệnh có tỉ lệ hiện hành được trình bày trong bảng 2 [4]. Những con số trong bảng 2 nằm trong một nghiên cứu của IOTA (International Ovarian Tumor Analysis - nhóm nghiên cứu u buồng trứng quốc tế) bao gồm gần 5000 bệnh nhân có khối U phần phụ, các bệnh nhân đã được đánh giá bằng siêu âm đầu dò âm đạo trong 22 trung tâm (trung tâm ung bướu, trung tâm siêu âm và bệnh viện đa khoa). Lưu ý, các bệnh nhân này có chỉ định phẫu thuật bởi các phẫu thuật viên. 

2.2 Biểu hiện lâm sàng 

-    Bệnh nhân với khối U phần phụ có thể không có triệu chứng hoặc có các triệu chứng dưới đây.
-    Đau vùng chậu hoặc cảm giác nặng bụng - Là các triệu chứng thường gặp [5]. Thường biểu hiện một bên, đa dạng về mức độ nặng, khởi phát cấp tính hay từ từ, đau nhói hoặc đau âm ỉ, đau liên tục hoặc từng cơn. Đau toàn bụng có thể xuất hiện nếu khối U nang bị vỡ, bị chảy các chất trong nang (máu, chất bã, chất viêm) vào ổ bụng. 
-    Đầy bụng
-    Triệu chứng đường tiêu hóa (ví dụ: buồn nôn, nôn, táo bón, chướng hơi) 
-    Tiểu khó hay tiểu nhiều lần 
-    Thống kinh (hành kinh gây đau) 
-    Đau khi quan hệ tình dục 
-    Sốt 
-    Xuất huyết tử cung bất thường - cũng hay gặp đối với một số khối u ở phần phụ như thai ngoài tử cung hoặc khối U buồng trứng tiết hormone (như U dây giới bào - mô đệm, U tế bào Sertoli, U tế bào Leydig) 

3 Chẩn đoán 

3.1 Lâm sàng: 

Bệnh nhân với khối U phần phụ trong tình trạng cấp cứu như đau cấp tính, đau nặng hoặc huyết động không ổn định, cần được xử trí ngay trong khoa cấp cứu. Đối với những trường hợp khác không mang tính chất cấp cứu, sẽ được quản lý ngoại trú. 
-    Hỏi bệnh bao gồm những thông tin sau
●    Tính chất kinh nguyệt (bao gồm ngày kinh cuối hay triệu chứng thống kinh) 
●    Đặc điểm cơn đau 
●    Có hay không có sốt 
●    Tiền sử tình dục (sexual history) 
●    Kèm hay không kèm vô sinh 

●    Yếu tố nguy cơ (bảng 3) hoặc triệu chứng (bảng 4) của ung thư buồng trứng

-    Thăm khám lâm sàng, bao gồm khám vùng chậu, với mục đích là đánh giá kích thước, độ di động, mật độ của khối U. Khối U nhỏ thì khó có thể đánh giá chính xác được vì buồng trứng có vị trí giải phẫu ở sâu ổ bụng. Với các bệnh nhân có tiền sử phẫu thuật cắt tử cung, vị trí buồng trứng lúc này có thể nằm ngoài vùng chậu, và khó để đánh giá vì các dây chằng, phương tiện cố định đã không còn. 
Chú ý để tìm ra triệu chứng như đau khi ấn, chướng căng bụng, báng hoặc khối U không đều, kém di động, có kèm theo khối, nhân nốt ở cùng đồ sau. Khối U hay nhân nốt và/hoặc có dính, gợi ý bệnh lạc nội mạc tử cung, nhiễm trùng hoặc bệnh lý ác tính. 
Dấu hiệu nam hóa cũng có thể gợi ý khối U tiết hormone. 
-    Xét nghiệm thường quy bao gồm tổng phân tích tế bào máu và xét nghiệm thử thai. 

3.2 Cận lâm sàng: 

Chẩn đoán một khối U phần phụ dựa trên: khám vùng chậu có nghi ngờ khối U và được xác nhận trên hình ảnh học (thường là siêu âm ngã âm đạo). Khối U phần phụ cũng có thể chỉ phát hiện được một cách tình cờ trên xét nghiệm hình ảnh (bệnh nhân được chỉ định hình ảnh học vì một nguyên nhân khác). Nếu bệnh nhân có đau, đầu dò có thể dùng để ấn vào và khu trú khu vực đau, từ đây xác định được bệnh nguyên. 

Bản chất của khối U phần phụ được chẩn đoán xác định bằng giải phẫu bệnh (sau khi phẫu thuật và gửi bệnh phẩm). 
Chẩn đoán ban đầu về bản chất khối U thường dựa trên các đặc điểm điển hình trên siêu âm (như nang cơ năng, nang bì, u lạc nội mạc, ứ dịch vòi tử cung, nang vùi phúc mạc, u dịch nhầy hoặc thanh dịch, u sợi tuyến nhầy buồng trứng, u xơ buồng trứng) kèm với dấu hiệu lâm sàng như: 
-    Tuổi, tình trạng mãn kinh 
-    Tính chất cấp tính hay mức độ nặng của triệu chứng đau 
-    Triệu chứng kèm theo và triệu chứng thực thể như đã nói 
-    Xét nghiệm (như thử thai dương tính, bạch cầu tăng) 
-    Yếu tố nguy cơ (bảng 3) hoặc triệu chứng (bảng 5) liên quan tới ung thư buồng trứng biểu mô
-    Tiền sử ung thư có khả năng di căn tới buồng trứng 

4 Xử trí - điều trị

4.1 Bệnh nhân cần được xử trí cấp cứu 

Đối với các khối ở phần phụ có nguy cơ gây biến chứng nặng (sốc mất máu, nhiễm trùng huyết), hay có hoặc không làm mất chức năng buồng trứng:
-    Thai ngoài tử cung 
-    Xoắn phần phụ 
-    Áp-xe vòi tử cung - buồng trứng
-    Nang buồng trứng xuất huyết hoặc vỡ 

4.2 Bệnh nhân với khối U phần phụ có nguy cơ ác tính 

Đánh giá nguy cơ ác tính - Nguy cơ ác tính ban đầu dựa trên đặc điểm trên siêu âm, đặt trong bối cảnh lâm sàng (như tiền sử có hội chứng ung thư buồng trứng di truyền). 
Lưu ý rằng, vẫn chưa có một hệ thống phân loại được đồng thuận rộng rãi để phân loại mức độ ác tính của một khối U phần phụ. Hơn nữa, luôn có sự biến đổi trong việc thu thập hình ảnh (tùy vào thiết bị, bác sĩ siêu âm) và diễn giải kết quả. Ngoài ra, nếu nghi ngờ ác tính hoặc không rõ về nguy cơ ác tính, nên siêu âm đánh giá lại bởi chuyên gia siêu âm phụ khoa, dùng thêm hình ảnh học khác như cộng hưởng từ (MRI), hay là hội chẩn với chuyên gia ung bướu [6].
Hệ thống phân loại O-RADS (Ovarian-Adnexal Reporting and Data System) rất có tiềm năng để mô tả nguy cơ ác tính trên siêu âm của Hiệp hội American College of Radiology (ACR), tuy nhiên phân loại này vẫn chưa được áp dụng rộng rãi (bảng 6): 
-    Buồng trứng bình thường (O-RADS 1) - bao gồm các nang (nang đơn giản) và nang hoàng thể ≤ 3 cm
-    Gần như chắc chắn lành tính (O-RADS 2; nguy cơ ác tính < 1%) - bao gồm các nang xuất huyết điển hình, u quái - nang bì và nang lạc nội mạc tử cung (tất cả đều < 10 cm), và nang cạnh buồng trứng đơn thuần, nang vùi phúc mạc điển hình và ứ dịch vòi tử cung điển hình (bất kỳ kích thước)
-    Nguy cơ thấp (O-RADS 3; nguy cơ ác tính từ 1-10%) 
-    Nguy cơ trung bình (O-RADS 4; nguy cơ ác tính 10% đến < 50%) 
-    Nguy cơ cao (O-RADS 5; nguy cơ ác tính ≥ 50%)
Vì sự phức tạp của chẩn đoán không xâm lấn, nhiều bệnh nhân có khối U lành tính nhưng phải trải qua phẫu thuật [7,8]. Tuy nhiên, vì ung thư buồng trứng, vòi tử cung hoặc ung thư của phúc mạc có tiên lượng sống kém nếu không được điều trị khi bệnh ở giai đoạn sớm. Do đó, nếu bệnh nhân có chỉ định phẫu thuật để đánh giá ác tính thì lợi ích của xử trí này vẫn lớn hơn so với nguy cơ mà nó mang lại. 

4.3 Vai trò của dấu ấn ung thư và xét nghiệm đa biến - đa phương thức 

-    Dấu ấn ung thư - Sử dụng các dấu ấn sinh hóa trong đánh giá nguy cơ ung thư vẫn còn bị giới hạn. 
●    Cancer antigen 125 (CA 125) là dấu ấn thường được sử dụng nhất nếu bệnh nhân nghi ngờ có ung thư buồng trứng dạng biểu mô. Trong thực hành lâm sàng của chúng tôi (tác giả bài gốc), chúng tôi định lượng CA 125 trên tất cả bệnh nhân đã mãn kinh có khối U phần phụ. Với bệnh nhân chưa mãn kinh, chúng tôi làm xét nghiệm CA 125 chỉ khi siêu âm ra kết quả nghi ngờ ác tính, để xem xét làm lại siêu âm hoặc phẫu thuật chẩn đoán. 
Các dấu ấn khác bao gồm human epididymis protein 4 (HE4), carcinoembryonic antigen (CEA), và cancer antigen 19-9, nếu dương tính, có thể sử dụng để theo dõi đáp ứng điều trị. 
●    Bệnh nhân có khối U phần phụ biểu hiện triệu chứng của tăng estrogen (như xuất huyết tử cung bất thường) hay tăng androgen (như nam hóa), gợi ý khối U từ mô đệm - dây giới bào hoặc U tế bào mầm. Dấu ấn sinh hóa liên quan với các khối này được mô tả ở bảng 7. Trong nhiều trường hợp, chẩn đoán các thể bệnh này chỉ được xác định sau khi có kết quả giải phẫu bệnh. 

-    Xét nghiệm đa biến - hệ thống tính điểm nguy cơ đa biến (như Risk of Malignancy Index, ADNEX Model) đã được đưa ra nhằm phân biệt khối U lành và ác. Các hệ thống này bao gồm đặc điểm trên siêu âm và các yếu tố khác, như mãn kinh, CA 125 huyết thanh. Tuy nhiên, các model này có thể gây nhiều khó khăn khi sử dụng. 
    Vai trò của xét nghiệm hình ảnh bổ sung - Cho hầu hết bệnh nhân, chẩn đoán khối U phần phụ được xác định trên siêu âm. Với khối U có đặc điểm khó đánh giá trên siêu âm hoặc không có hình ảnh rõ ràng, tìm kiếm thêm các đặc tính của khối U có thể thông qua sử dụng MRI hoặc nhờ đến chuyên gia siêu âm [6]. 
    Chụp cắt lớp (CT-scan) không phải là phương tiện đầu tay để đánh giá khối U phần phụ; tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể được phát hiện sớm các khối U này một cách tình cờ vì chỉ định CT-scan cho vấn đề khác. Trong khi chẩn đoán các nang đơn thuần, nang bì hoặc ứ dịch vòi trứng thường được xác lập khi thấy những đặc điểm hình ảnh học điển hình của chúng, siêu âm ngã âm đạo lúc này cũng thường được sử dụng để có thể tìm thêm, tìm kỹ hơn các đặc điểm khác. 
    CT hoặc MRI được dùng như là một xét nghiệm không xâm lấn để phân giai đoạn khi nghi ngờ ung thư buồng trứng. 
Khi nào cần hội chẩn với bác sĩ ung bướu phụ khoa - khi mà nghi ngờ ung thư của buồng trứng, vòi tử cung hoặc phúc mạc [6]. Kết quả phân giai đoạn và phẫu thuật thu nhỏ khối U là vượt trội khi được thực hiện bởi bác sĩ ung bướu phụ khoa khi so sánh với các phẫu thuật viên khác [9-13]. Trong một nghiên cứu tổng quan hệ thống bao gồm 18 nghiên cứu quan sát, bệnh nhân với ung thư buồng trứng biểu mô giai đoạn tiến triển có thời gian sống tăng thêm trung bình 6-9 tháng khi được phẫu thuật bởi bác sĩ ung bướu phụ khoa; trong trường hợp bệnh ở giai đoạn sớm, bác sĩ ung bướu phụ khoa cũng cho thấy khả năng phân loại giai đoạn tối ưu nhất [12]. 
Năm 2011, American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) và American College of Obstetricians and Gynecologists (SGO) cùng xuất bản một hướng dẫn về chỉ định hội chẩn với bác sĩ ung bướu phụ khoa (bảng 8) [9]. Với bệnh nhân chưa mãn kinh, hướng dẫn khuyến cáo rằng nên hội chẩn khi CA 125 tăng rất cao, tuy nhiên ngưỡng cụ thể chưa được đưa ra. Phiên bản năm 2002 của hướng dẫn sử dụng giá trị > 200 U/mL, nhưng đã bị xóa bỏ vào năm 2011 [14]. Nghiên cứu đánh giá chất lượng của hướng dẫn năm 2002 cho thấy 70% tới 79% bệnh nhân chưa mãn kinh và 93% đến 94% bệnh nhân mãn kinh có ung thư buồng trứng sẽ có mức tăng CA 125 tới mức 200 U/mL (độ đặc hiệu 70% và 60%) [15,16]. 

5 Chỉ định phẫu thuật 

5.1 Bệnh nhân có hình ảnh khối U nguy cơ cao 

Bệnh nhân dù đã mãn kinh hay chưa, nếu có hình ảnh khối U phần phụ nguy cơ cao (O-RADS 5) cần được phẫu thuật để chẩn đoán và điều trị (lưu đồ 1 và lưu đồ 2). Ngoài ra, những bệnh nhân phát hiện dấu hiệu của di căn (như báng, khối phúc mạc, hạch chậu lớn), dù kể cả những bệnh nhân này không có hình ảnh ác tính của khối U phần phụ, can thiệp là cần thiết.
Một số can thiệp ít xâm lấn hơn (như chọc dò màng bụng, chọc dò màng phổi, sinh thiết mạc nối, màng phổi hay sinh thiết hạch) cũng thường được sử dụng để đánh giá ác tính, đặc biệt với những bệnh nhân lớn tuổi. Tuy nhiên, sinh thiết buồng trứng dưới hướng dẫn hình ảnh không được khuyến cáo vì nguy cơ làm vỡ, rách khối U, từ đây làm lan tràn tế bào ung thư vào ổ bụng và làm tăng giai đoạn bệnh. 

5.2 Bệnh nhân mãn kinh có yếu tố nguy cơ 

Bệnh nhân mãn kinh có khối U phần phụ và các yếu tố dưới đây cũng có chỉ định phẫu thuật (lưu đồ 2):
-    Tăng nồng độ dấu ấn ung thư - ví dụ, CA 125 tăng > 35 U/mL. 
-    Khối U lớn - Đường kính ≥10 cm thì có chỉ định phẫu thuật thám sát  [17-19]. Trong thực hành, chúng tôi cũng phẫu thuật cho bệnh nhân có khối U từ 5 cm tới 10 cm kèm thêm triệu chứng gợi ý ung thư buồng trứng (bảng 4). 
Có một số nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt giữa kích thước của khối U ác và khối U lành [17-21]. Tuy nhiên về mặt giải phẫu bệnh học, khối U có kích thước lớn có nguy cơ ác tính cao hơn. 
Kích thước lớn cũng làm tăng khả năng gây triệu chứng (như chướng bụng, triệu chứng đường tiểu và táo bón vì chèn ép). Hơn nữa, khối U lớn làm cho việc đánh giá bằng siêu âm trở nên khó khăn (cả đường bụng và đường âm đạo) và do đó, MRI lúc này là cần thiết. Ngoài ra, trong một số trường hợp, khối U còn tiếp tục lớn hơn, do đó, thay vì nội soi, tốt hơn là tiếp cận theo mổ mở bụng. 

-    Khối U với nguy cơ trung bình kèm triệu chứng hoặc có thêm nguy cơ khác - Bệnh nhân mãn kinh có khối U nguy cơ trung bình (O-RADS 4) kèm thêm triệu chứng ung thư buồng trứng (bảng 4) hoặc yếu tố nguy cơ (bảng 3) nên được phẫu thuật thám sát. 

5.3  Bệnh nhân chưa mãn kinh có nguy cơ cao 

Bệnh nhân chưa mãn kinh với khối U phần phụ kèm theo những đặc điểm dưới đây sẽ có chỉ định phẫu thuật (lưu đồ 1)
-    Khối U nguy cơ trung bình kèm CA 125 tăng - bệnh nhân chưa mãn kinh có hình ảnh O-RADS 4 và CA 125 tăng cao (ví dụ > 200 U/mL), là đối tượng có nguy cơ ung thư. 
CA 125 thường liên quan tới nhiều bệnh lý khác ngoài ung thư buồng trứng và ngưỡng CA 125 sẽ cao hơn ở người chưa mãn kinh so với người mãn kinh (200 U/ml và 35 U/mL). Ngưỡng này đơn thuần là do các chuyên gia đề nghị (bảng 9 và hình 1). Vì khả năng chẩn đoán kém của CA 125 với trường hợp bệnh nhân chưa mãn kinh, đã có một số bàn luận nhằm tăng ngưỡng CA 125 cho nhóm bệnh nhân này, tuy nhiên mới chỉ có một số nghiên cứu được thực hiện [15]. 
-    Khối U phần phụ nghi ngờ có bản chất từ tế bào mầm hoặc từ mô đệm - dây giới bào - Phẫu thuật thường được sử dụng để lấy bệnh phẩm, chẩn đoán xác định bằng giải phẫu bệnh trước khi điều trị và phân giai đoạn (nếu ác tính). 
-    Tóm lại, khối U to đơn thuần không phải là chỉ định phẫu thuật trên bệnh nhân chưa mãn kinh, khác với trường hợp đã mãn kinh như nêu ở trên. Có thể theo dõi với khối U phần phụ to đơn thuần ở bệnh nhân chưa mãn kinh mà không kèm bất kỳ yếu tố nào khác nghi ngờ ung thư. 

6 Phương pháp phẫu thuật

Ví dụ như bóc U buồng trứng, cắt buồng trứng hay cách tiếp cận như nội soi hay mổ mở, những điều này phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm tuổi, mong muốn có con, nguy cơ ác tính và phát hiện trong khi mổ (bao gồm sinh thiết lạnh nếu có). 
-    Bệnh nhân mãn kinh - Nếu nghi ngờ ác tính, thực hiện phân giai đoạn bệnh. Với bệnh nhân có khối U với hình ảnh lành tính (đại thể hoặc sinh thiết lạnh), chúng tôi thường cắt buồng trứng một bên kèm cắt vòi trứng 2 bên; cắt vòi trứng 2 bên có thể có ích trong giảm thiểu nguy cơ phát triển ung thư buồng trứng. Cắt buồng trứng đối bên phụ thuộc vào yếu tố như tuổi bệnh nhân, thời gian mãn kinh, mong muốn không lặp lại phẫu thuật, và chất lượng sống của bệnh nhân nếu như không có cả 2 buồng trứng.  
-    Bệnh nhân chưa mãn kinh - với bệnh nhân này, phương thức phẫu thuật dựa trên giai đoạn bệnh và mong muốn mang thai. Nếu nguy cơ ác tính trước mổ thấp, đại thể khối U lành tính trong cuộc mổ và không có bằng chứng di căn, chúng tôi thường chọn phương án bóc U buồng trứng hơn là cắt buồng trứng. Có thể cắt vòi trứng nếu bệnh nhân đã có đủ con. 

7 Đối tượng có thể theo dõi được

 Bệnh nhân không đạt tiêu chuẩn để mổ như phần trên đã trình bày, thì có thể xử trí bằng cách theo dõi. Theo dõi thường bao gồm một hoặc nhiều lần siêu âm vùng chậu kèm hay không kèm định lượng dấu ấn ung thư; tuy nhiên, vẫn chưa có đồng thuận nào về cách thức và tần suất theo dõi tốt nhất [2,3,6,9-12,22]. Một số trường hợp có thể cần kết hợp các xét nghiệm (ví dụ như thêm MRI). 

7.1 Tần suất theo dõi

-    Bệnh nhân với hình ảnh khối U nguy cơ trung bình (O-RADS 4) và không có chỉ định phẫu thuật như đã đề cập ở trên, lựa chọn xử trí tùy thuộc vào tình trạng mãn kinh: 
●    Bệnh nhân đã mãn kinh - chúng tôi siêu âm ngã âm đạo và làm CA 125 lúc 6 tuần, 12 tuần và mỗi 3-6 tháng trong 1 năm; lần theo dõi cuối cùng lặp lại sau 1 năm. 
●    Bệnh nhân chưa mãn kinh - chúng tôi làm siêu âm ngã âm đạo sau 6 tuần. Điều này giúp đánh giá khối U ở 2 thời điểm khác nhau trong chu kỳ kinh nguyệt. Sau đó, chúng tôi lặp lại siêu âm sau 3 tháng và 6 tháng. Lần siêu âm cuối được thực hiện sau 1 năm. 
Định lượng CA 125 không được lặp lại thường quy với bệnh nhân chưa mãn kinh, nếu nồng độ < 35 U/mL, chúng tôi không lặp lại xét nghiệm. Nếu lần đầu tiên CA 125 ở ngưỡng ≥35 tới ≤200 U/mL, chúng tôi sẽ lặp lại xét nghiệm này trong các lần tiếp theo. Nếu nồng độ ở mức thấp ổn định hoặc chỉ tăng nhẹ, chúng tôi dừng làm xét nghiệm định lượng CA 125. 
●    Với đa số bệnh nhân chưa mãn kinh hay đã mãn kinh với khối U nguy cơ thấp (O-RADS 3) và không có chỉ định phẫu thuật nào như đã nêu, chúng tôi đánh giá lại siêu âm sau 3 tháng và sau đó là 6 tháng. Tuy nhiên, các quan điểm của các chuyên gia có sự khác nhau về khoảng thời gian theo dõi.

Trong một nghiên cứu thuần tập tương lai bao gồm 1300 bệnh nhân (độ tuổi trung bình là 57, từ 25 đến 95 tuổi) có khối U phần phụ có vách mà không có phần đặc hay nhú (nguy cơ thấp, O-RADS 3) và được theo dõi trên trung bình 77 tháng (từ 4 tới 252 tháng), chỉ một bệnh nhân có U buồng trứng giáp biên ác, còn lại không ghi nhận ca nào là ung thư buồng trứng [24].

7.2   Khi nào thì ngừng theo dõi 

Khi bệnh nhân có khối U phần phụ được theo dõi, phải tư vấn cho bệnh nhân biết được là khối U có thể thay đổi bản chất và kích thước trong quá trình theo dõi, lúc này phẫu thuật thám sát sẽ được cân nhắc và việc theo dõi sẽ ngừng lại. 
Trong khi theo dõi, chúng tôi sẽ tiến hành phẫu thuật nếu có bất kỳ các vấn đề dưới đây: 
-    Khối U xuất hiện các đặc điểm nghi ngờ ác tính (hoặc phát hiện di căn) 
-    Khối U tăng kích thước hoặc ≥10 cm. 
-    Dấu ấn ung thư tăng (CA 125 ở người chưa mãn kinh > 35 U/mL và người mãn kinh > 200 U/mL) hoặc có xu hướng tăng. 
Nếu khối U có kích thước ổn định hoặc giảm đi và CA 125 trong giới hạn bình thường, theo dõi tiếp tục cho đến khi đủ điều kiện dừng lại. Nếu khối U xuất hiện trở lại, tiếp tục theo dõi. 
Một trong những nghiên cứu lớn nhất về theo dõi khối U phần phụ, hơn 39.000 bệnh nhân không có triệu chứng (trung bình 57 tuổi, từ 25 đến 95 tuổi) được theo dõi tiến cứu bằng siêu âm ngã âm đạo hàng năm [2]. Trong thời gian nghiên cứu 25 năm (thời gian theo dõi trung bình là 7,3 năm), khoảng 20% bệnh nhân được phát hiện có bất thường về buồng trứng, trong đó 42% lành bệnh trong một năm. Phẫu thuật được làm trên 557 người, trong đó 85 bệnh nhân (15%) có khối u ác tính buồng trứng; con số này chiếm ít hơn 1% tổng số người được nghiên cứu. Những phát hiện của nghiên cứu này ủng hộ việc siêu âm lặp lại để đánh giá khối u phần phụ không xác định được hoặc nguy cơ ác tính thấp nhưng nghiên cứu này không cung cấp dữ liệu về tần suất theo dõi.

Một nghiên cứu khác (Phân tích khối u buồng trứng quốc tế [IOTA]) cũng đang đánh giá số liệu sau khi theo dõi các ca bệnh khối u phần phụ, nhưng kết quả vẫn chưa được hoàn thiện. Một phân tích của nghiên cứu IOTA 5 bao gồm khoảng 1900 bệnh nhân có khối phần phụ mới được chẩn đoán đủ điều kiện để theo dõi [25]. Trong vòng hai năm đầu tiên theo dõi, lành bệnh tự phát xảy ra ở 20% bệnh nhân trong khi 16% bệnh nhân cần phải phẫu thuật. Các phát hiện trong cuộc mổ bao gồm khối u ác tính xâm lấn (0,4%), khối u giáp biên (0,3%), xoắn (0,4%) và vỡ u nang (0,2%). 

Bệnh nhân có khối U nguy cơ trung bình - với bất kỳ khối U phần phụ nào, nếu có hình ảnh nguy cơ trung bình trên siêu âm, cần phải đánh giá thêm. 

Bệnh nhân với khối U “gần như lành tính”
Xử trí dựa trên kích thước khối U - Không gấp, đa số các khối U này (O-RADS 2, nguy cơ ác tính <1 %) thường có đặc điểm siêu âm giá trị cho chẩn đoán ban đầu mà không cần đến phẫu thuật thám sát. Những loại này bao gồm: 
-    Nang cơ năng - những nàng này có thể gây đau hay đè nặng bụng, nhưng nhiều trường hợp thì vấn đề này chỉ là thoáng qua, triệu chứng thường nhẹ đi khi nang nhỏ lại. Nói chung, nang > 5cm sẽ được theo dõi, trong khi những nàng từ 3 đến 5 cm thì không cần [6]. 
Bệnh nhân với tiền sử đau, nang buồng trứng tái diễn có thể điều trị với hormone phối hợp đường uống (combined estrogen-progestin oral contraceptives - COCs). COCs ức chế phóng noãn và ngăn chặn sự hình thành của nang cơ năng mới; COCs không làm giảm kích thước của các nang hiện có, nhưng nó có thể kéo dài thời gian cho các nang này có cơ hội thoái triển bằng cách ngăn chặn hình thành nang mới [26]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh ảnh hưởng của COCs lên sự phát triển của nang noãn nang và hiện tượng rụng trứng [27-34]. Nói chung, bệnh nhân sử dụng COCs với liều  ≤35mcg ethinyl Estradiol có ít nang noãn nang hơn so với người không dùng. Không có sự khác biệt khi sử dụng COCs đơn pha và đa pha. Các dạng ngừa thai estrogen-progestin khác (miếng dán, vòng) vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ nhưng khả năng của chúng là tương đương. 

- Bệnh nhân có khối U nang phản âm kém, có dạng 1 thùy < 10cm, khối U này có nguy cơ ác tính thấp. 
●    Trong một nghiên cứu của một nhóm chăm sóc sức khỏe bao gồm hơn 72.000 bệnh nhân được siêu âm vùng chậu từ năm 1997 đến 2008 và theo dõi ít nhất ba năm (từ 3 đến 14 năm), 15.305 bệnh nhân (21%) được chẩn đoán có u nang đơn giản ở buồng trứng, trong đó chỉ có một trường hợp chẩn đoán mắc ung thư buồng trứng [36].
●    Trong 8794 bệnh nhân sau mãn kinh không có triệu chứng được siêu âm ngã âm đạo khi đi khám phụ khoa định kỳ, 2,5% (215 bệnh nhân) có khối U đơn thùy và 149 người có thông tin theo dõi đầy đủ [3]. Trong số 45 bệnh nhân (30%) được 

phẫu thuật, có một bệnh nhân bị ung thư buồng trứng (u nang 3cm, mức CA 125 tăng 45 đơn vị/mL). Trong số 104 bệnh nhân được theo dõi, 44% khối u nang biến mất (thời gian trung bình để lành bệnh là 15 tháng, trong khoảng từ 6 đến 54 tháng). Những bệnh nhân còn lại có u nang tồn tại dai dẳng trong suốt nghiên cứu.

-    U lạc nội mạc < 10mm - thường liên quan đến thống kinh, đau vùng chậu hoặc vô sinh. Chúng thường liên quan đến lạc nội mạc tử cung ở những vị trí khác nhau trong vùng chậu. Phẫu thuật thường được lựa chọn nếu bệnh nhân có triệu chứng, vô sinh hoặc khối U lạc phát triển, xâm lấn. Theo dõi cũng được ưu tiên nếu bệnh nhân không có triệu chứng và khối U lạc nhỏ (thường < 5 cm). 
-    Ứ dịch vòi tử cung - có thể không có triệu chứng hoặc có thể gây đau vùng chậu mãn tính hoặc vô sinh [37]. Ứ dịch vòi tử cung không triệu chứng thường không cần cắt bỏ hoặc theo dõi. Ngoại lệ là khi bệnh nhân được điều trị vô sinh bằng IVF; tỉ lệ thụ thai thành công có thể cải thiện sau khi cắt bỏ đi khối ứ dịch. Với bệnh nhân có triệu chứng, các nguyên nhân gây đau vùng chậu mãn tính khác nên được loại trừ trước khi cắt vòi trứng. 
-    Nang cạnh vòi tử cung hoặc cạnh buồng trứng - một nang đơn giản, không triệu chứng có thể điều trị mong đợi và không cần theo dõi thêm. Nếu nang lớn > 10 cm, hay bệnh nhân có triệu chứng hoặc có khả năng xoắn, nang này nên được cắt bỏ. 
-    U xơ ở dây chằng rộng - có thể vị trí liền kề với buồng trứng hoặc vòi tử cung và từ đây gây nhầm lẫn với khối U phần phụ. Điều trị giống với U xơ cơ. 
-    U quái trưởng thành < 10 cm - đa số u quái là lành tính, phẫu thuật bóc U được thực hiện trong các trường hợp như dự phòng xoắn, để chẩn đoán xác định hay dự phòng U hóa ác tính. U quái trưởng thành có thể vỡ (không thường gặp), lúc này cần can thiệp phẫu thuật gấp. 

8 Một số cân nhắc khác 

-    Nếu khối phần phụ “gần như lành tính”, nhưng bệnh nhân có triệu chứng, điều trị giảm đau có thể được dùng với trường hợp này. 
-    Nếu khối phần phụ gần như lành tính có chỉ định cắt bỏ, nhưng bệnh nhân không đủ điều kiện để phẫu thuật, theo dõi bằng siêu âm. 

Nếu kế hoạch điều trị là theo dõi, trên thực hành, chúng tôi lặp lại siêu âm mỗi 6 tháng và sau đó là 1 năm; tuy nhiên, vẫn chưa có dữ liệu chất lượng cao để ủng hộ phương pháp thực hành này [6].
-    Bệnh nhân đang được theo dõi nhưng xuất hiện triệu chứng dai dẳng (đau hoặc cảm giác đè ép), triệu chứng đáng lo ngại của bệnh lý cấp cứu (xoắn, vỡ u nang), triệu chứng nghi ác tính, hoặc kích thước khối U tăng lên, các trường hợp này nên can thiệp phẫu thuật. 
-    Một số bệnh nhân có mong muốn cắt bỏ khối phần phụ dù không có chỉ định phẫu thuật. Trong những trường hợp thế này, cắt bỏ là chính đáng nếu bệnh nhân thực sự mong muốn điều trị ngoại khoa và sẵn sàng chấp nhận các nguy cơ trong cuộc mổ và có thể mất đi một buồng trứng. 
Cân nhắc đặc biệt
Bệnh nhân có hội chứng ung thư buồng trứng di truyền - Bệnh nhân có hội chứng này (ví dụ: đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2 hoặc hội chứng Lynch) được xử trí khác và ngưỡng phân định để phẫu thuật sẽ thấp hơn so với dân số chung. 

9 Tóm tắt và những khuyến cáo 

-    Bệnh lý cấp tính - Bệnh nhân có đau cấp tính kèm với khối U buồng trứng hoặc với chẩn đoán thai ngoài tử cung, xoắn buồng trứng, áp xe tai vòi buồng trứng hoặc vỡ hay xuất huyết nang buồng trứng cần được can thiệp phẫu thuật khẩn cấp. 
-    Khối nghi ngờ ác tính - Chưa có phân loại được đồng thuận rộng rãi để định nguy cơ ác tính; một phân loại đang được dùng là American College of Radiology (ACR) Ovarian-Adnexal Reporting and Data System (O-RADS). 
Bệnh nhân có khối nghi ngờ ác tính được xử trí dựa trên tình trạng mãn kinh và mức độ nguy cơ ác tính (lưu đồ 1 và lưu đồ 2). 
-    Phẫu thuật nếu bệnh nhân có các yếu tố sau: 
●    Bệnh nhân đã mãn kinh hoặc chưa mãn kinh có khối U có hình ảnh nguy cơ cao (O-RADS 5) và/hoặc có dấu hiệu của di căn (báng, các khối U ổ bụng). 
●    Bệnh nhân mãn kinh có khối U nghi ngờ ác tính và có dấu ấn ung thư tăng (CA 125 > 35 U/mL); kích thước khối U có đường kính ≥10 cm; hoặc khối U nguy cơ trung bình (O-RADS 4) kèm với triệu chứng hoặc yếu tố nguy cơ cho ung thư buồng trứng (bảng 4 và bảng 3). Trên thực hành, chúng tôi phẫu thuật thám sát cho bệnh nhân mãn kinh có khối U với kích thước 5 - 10 cm kèm triệu chứng gợi ý ung thư buồng trứng (bảng 4). 

●    Bệnh nhân chưa mãn kinh có hình ảnh khối U nguy cơ ác tính trung bình (O-RADS 4) và CA 125 tăng rất cao (> 200 U/mL) hoặc nghi ngờ U tế bào mầm hoặc U mô đệm - dây giới bào. 
    Bệnh nhân chưa mãn kinh, bóc U buồng trứng thay vì cắt buồng trứng sẽ hợp lý hơn nếu trước đó đánh giá nguy cơ ác tính trước mổ là thấp, khối U có đại thể lành tính trong cuộc mổ, và không tìm thấy bằng chứng của di căn. Cắt buồng trứng được thực hiện cho bệnh nhân đã mãn kinh và với bất kỳ bệnh nhân nào có khối U nghi ngờ ác tính. 

-    Theo dõi khi khối U phần phụ nguy cơ thấp và trung bình trên hình ảnh học và không có chỉ định phẫu thuật nào khác vì nguy cơ ác tính ở những bệnh nhân này là thấp. Chưa có sự đồng thuận về tần suất theo dõi tối ưu; trong thực tế, chúng tôi thực hiện những việc sau:
●    Đối với những bệnh nhân dù đã mãn kinh hay là chưa, có khối U phần phụ nguy cơ thấp (O-RADS 3) trên hình ảnh và không có chỉ định phẫu thuật nào khác, chúng tôi lặp lại siêu âm sau 3 tháng và sau đó sau 6 tháng.
●    Đối với bệnh nhân đã mãn kinh có khối U nguy cơ trung bình (O-RADS 4) trên hình ảnh và không có chỉ định phẫu thuật nào khác, chúng tôi lặp lại siêu âm qua ngã âm đạo và định lượng CA 125 trong 6 tuần, 12 tuần và sau đó cứ sau 3 đến 6 tháng trong 1 năm. Chúng tôi thực hiện siêu âm lần cuối và định lượng nồng độ CA 125 1 năm sau đó.
●    Đối với những bệnh nhân chưa mãn kinh có khối U nguy cơ trung bình (O-RADS 4) trên hình ảnh và không có chỉ định phẫu thuật nào khác, chúng tôi lặp lại siêu âm qua ngã âm đạo sau 6 tuần, 3 tháng và một lần nữa sau 6 tháng. Chúng tôi thực hiện siêu âm cuối cùng vào 1 năm sau đó.

-    Khối u gần như chắc chắn lành tính – Những bệnh nhân không có triệu chứng cấp tính, gần như chắc chắn lành tính (O-RADS 2) có thể được điều trị bằng thuốc giảm đau như liệu pháp đầu tay. Chúng tôi để dành điều trị bằng phẫu thuật cho bệnh nhân có bất kỳ triệu chứng nào sau đây: triệu chứng dai dẳng hoặc triệu chứng cần xử lý khẩn cấp (ví dụ như xoắn, vỡ u nang buồng trứng), một số u quái trưởng thành (để chẩn đoán xác định và dự phòng các vấn đề như xoắn, vỡ, hoặc trở thành ác tính), và đối với những bệnh nhân bị ứ dịch vòi tử cung có kế hoạch thụ tinh ống nghiệm. 

-    Bệnh nhân mắc hội chứng ung thư buồng trứng di truyền – Bệnh nhân mắc hội chứng ung thư buồng trứng di truyền được quản lý khác với dân số nói chung và sử dụng ngưỡng thấp hơn để phẫu thuật thăm dò. 

10 Phụ lục 

Rauh-Hain JA, Melamed A, Buskwofie A, Schorge JO

Hình 3: Hình cho thấy hệ thống quản lý và phân tầng nguy cơ O-RADS cho những sang thương lành kinh điển và những mô tả liên quan (O-RADS 2). * = Hiện tại có ít chứng cứ về thời gian theo dõi. Chứng cứ ủng hộ tăng nguy cơ ác tính ở u lạc nội mạc sau mãn kinh.

AFP: alpha-fetoprotein; hCG: human Chorionic gonadotropin; LDH: lactate dehydrogenase; E2: estradiol; T: testosterone; A4: androstenedione; DHEA: dehydroepiandrostenedione; AMH: anti-müllerian hormone.

* Cần định lượng cả inhibin A và inhibin B (khối u có thể tiết quá mức loại A hoặc B).
¶ Mức tăng cận biên ở các bài báo cáo case reports (<16 ng/mL).
Δ Nồng độ thấp được phát hiện trong các khối u nghịch mầm có thành phần không phải nghịch mầm hoặc có thành phần là tế bào nguyên bào nuôi.
◊ Loại u mô đệm dây giới bào bao gồm các tế bào mầm tân sinh và các tế bào nguồn gốc từ mô đệm dây sinh dục.
 

ACOG: American College of Obstetricians and Gynecologists; CA 125: cancer antigen 125.
* Hướng dẫn này không cung cấp ngưỡng cụ thể thế nào là CA 125 tăng cao (hoặc rất cao). Trong khi bản 2002 sử dụng giá trị >200 u/mL, giá trị này không còn được dùng sau năm 2011. Các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của hướng dẫn năm 2002 cho thấy rằng 70 đến 79% bệnh nhân chưa mãn kinh và 93 đến 94% bệnh nhân sau mãn kinh bị ung thư buồng trứng có CA 125 đạt ngưỡng trên, độ đặc hiệu lần lượt là 70 và 60%.

CA: cancer antigen

Lưu đồ này chỉ áp dụng cho bệnh nhân có nguy cơ giống như dân số chung. Bệnh nhân có hội chứng ung thư buồng trứng di truyền được xử trí khác. Hình ảnh học bao gồm siêu âm vùng chậu (qua ngả âm đạo và đường bụng); đối với các khối U có hình dạng không xác định được trên siêu âm, MRI hoặc CT có thể được sử dụng.
O-RADS: Ovarian-Adnexal Reporting and Data System; CA 125: cancer antigen 125; BRCA: breast cancer susceptibility genes; MRI: magnetic resonance imaging; CT: computed tomography.

* Quản lý phẫu thuật (bóc U hoặc cắt buồng trứng) phụ thuộc vào mức độ nghi ngờ ác tính trên lâm sàng; nếu là khối U ác, phẫu thuật sẽ phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và mong muốn sinh con của bệnh nhân. 

¶ Các dấu ấn ung thư (ví dụ CA 125) có thể được làm trước mổ để hỗ trợ trong quá trình điều trị. 

Δ Phẫu thuật có thể được làm ở những bệnh nhân mong muốn cắt bỏ khối u, ngay cả khi bệnh nhân không có triệu chứng hay không phát hiện được dấu hiệu gợi ý ác tính.
◊ Định lượng CA 125 sẽ được làm kèm với mỗi lần siêu âm theo dõi nếu như nồng độ ban đầu tăng vừa (35 đến <200 U/mL), làm đến khi có được một biểu đồ thể hiện xu hướng nồng độ của CA 125; nếu xu hướng nồng độ CA 125 luôn ở mức thấp hoặc tăng vừa phải, chúng tôi sẽ dừng định lượng CA 125.
 

* Dấu ấn ung thư khác bao gồm (không giới hạn) HE4, CEA hoặc CA 19-9.
¶ Chúng tôi cũng tiến hành phẫu thuật cho bệnh nhân có đường kính khối U từ 5 đến 10 cm kèm triệu chứng lâm sàng.
Δ Phẫu thuật bao gồm, tối thiểu là cắt buồng trứng một bên; phân giai đoạn được làm nếu có dấu hiệu ác tính.
◊ Dấu ấn ung thư (ví dụ CA 125) thường được làm trước phẫu thuật để hỗ trợ trong quá trình điều trị.
¥ Phẫu thuật có thể được làm ở những bệnh nhân mong muốn cắt bỏ khối u, ngay cả khi bệnh nhân không có triệu chứng hay không phát hiện được dấu hiệu gợi ý ác tính.
 

11 Tài liệu tham khảo

1.    Borgfeldt C, Andolf E. Transvaginal sonographic ovarian findings in a random sample of women 25-40 years old. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13:345.
2.    Pavlik EJ, Ueland FR, Miller RW, et al. Frequency and disposition of ovarian abnormalities followed with serial transvaginal ultrasonography. Obstet Gynecol 2013; 122:210.
3.    Castillo G, Alcázar JL, Jurado M. Natural history of sonographically detected simple unilocular adnexal cysts in asymptomatic postmenopausal women. Gynecol Oncol 2004; 92:965.
4.    Timmerman D, Van Calster B, Testa A, et al. Predicting the risk of malignancy in adnexal masses based on the Simple Rules from the International Ovarian Tumor Analysis group. Am J Obstet Gynecol 2016; 214:424.
5.    Givens V, Mitchell GE, Harraway-Smith C, et al. Diagnosis and management of adnexal masses. Am Fam Physician 2009; 80:815.
6.    Andreotti RF, Timmerman D, Strachowski LM, et al. O-RADS US Risk Stratification and Management System: A Consensus Guideline from the ACR Ovarian-Adnexal Reporting and Data System Committee. Radiology 2020; 294:168.
7.    Buys SS, Partridge E, Greene MH, et al. Ovarian cancer screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) cancer screening trial: findings from the initial screen of a randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:1630.
8.    Jacobs IJ, Menon U, Ryan A, et al. Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387:945.
9.    American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice. Committee Opinion No. 477: the role of the obstetrician-gynecologist in the early detection of epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 2011; 117:742.
10.    Chan JK, Kapp DS, Shin JY, et al. Influence of the gynecologic oncologist on the survival of ovarian cancer patients. Obstet Gynecol 2007; 109:1342.
11.    Engelen MJ, Kos HE, Willemse PH, et al. Surgery by consultant gynecologic oncologists improves survival in patients with ovarian carcinoma. Cancer 2006; 106:589.
12.    Giede KC, Kieser K, Dodge J, Rosen B. Who should operate on patients with ovarian cancer? An evidence-based review. Gynecol Oncol 2005; 99:447.
13.    Earle CC, Schrag D, Neville BA, et al. Effect of surgeon specialty on processes of care and outcomes for ovarian cancer patients. J Natl Cancer Inst 2006; 98:172.
14.    American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opinion: number 280, December 2002. The role of the generalist obstetrician-gynecologist in the early detection of ovarian cancer. Obstet Gynecol 2002; 100:1413.
15.    Im SS, Gordon AN, Buttin BM, et al. Validation of referral guidelines for women with pelvic masses. Obstet Gynecol 2005; 105:35.
16.    Dearking AC, Aletti GD, McGree ME, et al. How relevant are ACOG and SGO guidelines for referral of adnexal mass? Obstet Gynecol 2007; 110:841.
17.    Curtin JP. Management of the adnexal mass. Gynecol Oncol 1994; 55:S42.
18.    Roman LD, Muderspach LI, Stein SM, et al. Pelvic examination, tumor marker level, and gray-scale and Doppler sonography in the prediction of pelvic cancer. Obstet Gynecol 1997; 89:493.
19.    Koonings PP, Campbell K, Mishell DR Jr, Grimes DA. Relative frequency of primary ovarian neoplasms: a 10-year review. Obstet Gynecol 1989; 74:921.
20.    Brown DL, Doubilet PM, Miller FH, et al. Benign and malignant ovarian masses: selection of the most discriminating gray-scale and Doppler sonographic features. Radiology 1998; 208:103.
21.    Tailor A, Jurkovic D, Bourne TH, et al. Sonographic prediction of malignancy in adnexal masses using multivariate logistic regression analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 10:41.
22.    Modesitt SC, Pavlik EJ, Ueland FR, et al. Risk of malignancy in unilocular ovarian cystic tumors less than 10 centimeters in diameter. Obstet Gynecol 2003; 102:594.
23.    Alcázar JL, Castillo G, Jurado M, García GL. Is expectant management of sonographically benign adnexal cysts an option in selected asymptomatic premenopausal women? Hum Reprod 2005; 20:3231.
24.    Saunders BA, Podzielinski I, Ware RA, et al. Risk of malignancy in sonographically confirmed septated cystic ovarian tumors. Gynecol Oncol 2010; 118:278.
25.    Froyman W, Landolfo C, De Cock B, et al. Risk of complications in patients with conservatively managed ovarian tumours (IOTA5): a 2-year interim analysis of a multicentre, prospective, cohort study. Lancet Oncol 2019; 20:448.
26.    Grimes DA, Jones LB, Lopez LM, Schulz KF. Oral contraceptives for functional ovarian cysts. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD006134.
27.    Spanos WJ. Preoperative hormonal therapy of cystic adnexal masses. Am J Obstet Gynecol 1973; 116:551.
28.    Functional ovarian cysts and oral contraceptives. Negative association confirmed surgically. A cooperative study. JAMA 1974; 228:68.
29.    Caillouette JC, Koehler AL. Phasic contraceptive pills and functional ovarian cysts. Am J Obstet Gynecol 1987; 156:1538.
30.    Holt VL, Daling JR, McKnight B, et al. Functional ovarian cysts in relation to the use of monophasic and triphasic oral contraceptives. Obstet Gynecol 1992; 79:529.
31.    Mishell DR Jr. Noncontraceptive benefits of oral contraceptives. J Reprod Med 1993; 38:1021.
32.    Grimes DA, Godwin AJ, Rubin A, et al. Ovulation and follicular development associated with three low-dose oral contraceptives: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 1994; 83:29.
33.    Egarter C, Putz M, Strohmer H, et al. Ovarian function during low-dose oral contraceptive use. Contraception 1995; 51:329.
34.    Holt VL, Cushing-Haugen KL, Daling JR. Oral contraceptives, tubal sterilization, and functional ovarian cyst risk. Obstet Gynecol 2003; 102:252.
35.    Levine D. Evaluating an Asymptomatic Adnexal Cyst Found on Pelvic Ultrasonography. JAMA Intern Med 2019; 179:78.
36.    Smith-Bindman R, Poder L, Johnson E, Miglioretti DL. Risk of Malignant Ovarian Cancer Based on Ultrasonography Findings in a Large Unselected Population. JAMA Intern Med 2019; 179:71.
37.    Okaro E, Condous G, Khalid A, et al. The use of ultrasound-based 'soft markers' for the prediction of pelvic pathology in women with chronic pelvic pain--can we reduce the need for laparoscopy? BJOG 2006; 113:251.