Thymic Stromal Lymphoietin (TSLP) có vai trò gì trong bệnh phổi?

TS. BS. NGUYỄN VĂN THÀNH 

Cán bộ giảng ĐHYD Cần Thơ 

Xem đầy đủ bản PDF tại đây.

Các chữ viết tắt có trong bài: 

TSLP, TSLPR: Một loại cytokine của tế bào biểm mô (Thymic stromal lymphopoietin) và thụ thể (Thymic stromal lymphopoietin receptor).

Th2: T helper type 2.

T NK: Natural killer T cell.

DC: Tế bào đuôi gai (Dendritic cells).

IL: Interleukin 

IFN-γ: Interferon gamma 

TGF-β: Transforming growth factor beta 

CD (CD 4, CD 8): Cluster of differentiation (cụm biệt hóa hay còn được gọi là yếu tố quyết định phân loại, thường được viết tắt là CD) được sử dụng để xác định và khảo sát  

các phân tử bề mặt tế bào. 

Fc (Ig antibody): Fragment crystallizable (mảnh đuôi kháng thể Ig) 

Tóm Tắt:  

TSLP đóng một vai trò trung tâm trong quá trình viêm do biểu mô, bắt đầu bằng phản ứng với những kích thích từ môi trường dẫn đến nhiều con đường phản ứng viêm bẩm sinh và thu được. Mặc dù nhận định ban  đầu TSLP thúc đẩy quá trình viêm Th2 sau khi được giải phóng khỏi biểu mô nhưng cũng đã có bằng chứng  cho thấy TSLP cũng đóng một vai trò trong các quá trình viêm không phải Th2, liên quan đến cả tế bào miễn  dịch và tế bào cấu trúc. Có rất nhiều tương tác giữa TSLP với các loại tế bào. Ở những bệnh nhân bị hen,  việc tạo ra TSLP dường như bị rối loạn điều hòa, tạo ra quá mức so với những người khỏe mạnh và điều  này có tương quan với mức độ nặng của bệnh cũng như với mức độ tắc nghẽn đường thở. Các yếu tố của  sinh lý bệnh hen, bao gồm tăng phản ứng đường thở, sản xuất quá mức chất nhầy và tái tạo đường thở, ít  nhất một phần là do TSLP thúc đẩy thông qua các tác động xuôi dòng, kích hoạt tiền viêm. Với vai trò như  vậy TSLP trở thành một mục tiêu điều trị hấp dẫn. Điều trị sinh học là một khuynh hướng trong y học hiện  đại và đang được áp dụng trong nhiều dạng bệnh lý. Trong chuyên khoa hô hấp, hen là lĩnh vực được áp  dụng nhiều nhất trị liệu sinh học. Những hiểu biết cơ bản trong lĩnh vực này sẽ giúp cho thầy thuốc thực  hành tiếp cận trị liệu này hợp lý. Bài viết tổng quan này đề cập tới những thông tin liên quan tới TSLP và  triển vọng ứng dụng thực hành trong điều trị hen và các bệnh lý phổi. 

Abstract: Thymic stromal lymphopoietin (TSLP) and Lung Disease 

TSLP plays a central role in epithelial inflammation, which begins with responses to environmental stimuli  leading to multiple innate and acquired inflammatory response pathways. Although it was initially assumed  that TSLP promotes Th2 inflammation after it is released from the epithelium, there is also evidence that TSLP also plays a role in non-Th2 inflammatory processes, involving both immune and structural cells. There  are many interactions between TSLP and cell types. In asthmatic patients, TSLP production appears to be  dysregulated, overproduced compared with healthy subjects, and this correlates with severity of disease as  well as with degree of airway obstruction. Factors of asthma pathophysiology, including airway  hyperreactivity, mucus overproduction, and airway remodeling, are at least in part driven by TSLPs promoted through downstream effects that trigger proinflammatory. With such a role TSLP becomes an attractive  therapeutic target. Biological treatment is a trend in modern medicine and is being applied in many forms of  pathology. In respiratory medicine, asthma is the most applied area of biological therapy. Basic understandings in this area will help physicians practice this therapeutic approach. This review article deals  with information related to TSLP and its prospective practical application in the treatment of asthma and lung diseases. 

1 Đặt vấn đề 

Lớp tế bào biểu mô là đại diện cho tuyến phòng thủ đầu tiên của cơ thể chống lại vi  khuẩn và các kháng nguyên lạ xâm nhập khi tiếp xúc với các bề mặt cơ thể như da, ruột  và đường hô hấp. Các nghiên cứu gần đây  đã cho thấy cytokine (các peptid, được tiết  ra từ một số loại tế bào miễn dịch, có chức  năng như là tín hiệu tế bào, thí dụ như  interferon, interleukin, yếu tố tăng trưởng)  của các tế bào biểu mô đóng một vai trò  quan trọng trong việc hình thành phản ứng  miễn dịch và trong cơ chế bệnh sinh của các  bệnh qua trung gian đáp ứng miễn dịch. Tổng quan ngắn này tập trung vào TSLP,  một loại cytokine (thymic stromal  lymphopoietin, chất lần đầu được phát hiện từ nuôi cấy tế bào mô đệm tuyến ức của  chuột, tạm dịch là yếu tố tăng trưởng và biệt  hóa lymphocyte T) có nguồn gốc từ tế bào  biểu mô da, ruột, phổi và tuyến ức. TSLP đã  tạo ra rất nhiều sự chú ý vì nó đóng vai trò  chủ đạo trong điều hòa quá trình viêm thông  qua Th2. Với chức năng như vậy, TSLP  được xem là mắt xích chính trong sinh bệnh  học nhiều bệnh dị ứng. Trên cơ sở này, bài  viết cũng sẽ đề cập tới vai trò của TSLP trong sinh bệnh học một số bệnh phổi và ứng dụng thực hành. 

Trên con người con đường tín hiệu được kích hoạt bởi TSLP đã được nghiên cứu rộng rãi và việc điều chỉnh gia tăng loại cytokine này có liên quan đến nhiều bệnh qua trung gian Th2. Tuy nhiên, TSLP cũng tham gia làm trung gian cho một số chức năng cân bằng  miễn dịch ở cả ruột và tuyến ức. Như vậy,  dường như đã có một nghịch lý chức năng  miễn dịch giữa đảm bảo thăng bằng và tham  gia gây bệnh. Các nghiên cứu [1] đã xác  định được TSLP có hai đồng dạng (isoform) và được điều khiển bởi các chất hoạt hóa (promoter) riêng biệt. Đồng dạng ngắn TSLP làm trung gian điều hòa thăng bằng miễn  dịch trong khi đồng dạng dài TSLP bình  thường chỉ được tạo ra ở mức thấp, không  phát hiện được. Dạng đồng dạng dài chỉ thể hiện vai trò bệnh lý khi được tạo ra quá mức trong tình trạng viêm ở một số mô (hình 1 và bảng 1). 

Thoạt đầu TSLP được cho rằng có khả năng  thúc đẩy sự phát triển và hoạt hóa của tế bào B nhưng cho đến nay cytokine này  được biết là có tác động trên phạm vi rộng,  trên cả dòng tế bào tạo máu và không tạo  máu, trong đó bao gồm cả tế bào đuôi gai  (DC), basophils, bạch cầu ái toan, tế bào  mast, CD4 +, CD8 +, tế bào T diệt tự nhiên  (natural killer T, T NK), tế bào T điều hòa  (Treg), tế bào B và tế bào biểu mô. Vai trò  của TSLP trong việc thúc đẩy phản ứng Th2  đã được nghiên cứu rộng rãi trong các bệnh  lý dị ứng ở phổi, da và hiện nay chúng ta ngày càng có nhiều bằng chứng rõ ràng  rằng TSLP có thể tác động đến nhiều trạng  thái bệnh ở nhiều hệ thống cơ quan, bao  gồm cả việc phong tỏa phản ứng Th1/Th17 và thúc đẩy ung thư hay các bệnh tự miễn  dịch [2]. 

Tín hiệu TSLP được truyền thông qua thụ thể (TSLPR) có trên nhiều loại tế bào trong  hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thu được. TSLP có ảnh hưởng sâu sắc đến sự phân  cực của tế bào đuôi gai để thúc đẩy sản  xuất cytokine từ Th2. Nó cũng trực tiếp thúc  đẩy sự phân chia tế bào T khi đáp ứng với việc kích hoạt thụ thể tế bào T (TCR) và sản  xuất cytokine Th2. TSLP cũng hỗ trợ tăng sinh và biệt hóa lymphocyte B. TSLP tiếp tục  khuếch đại sản xuất cytokine Th2 bởi tế bào  mast và tế bào T NK. Những đặc tính này đã tạo cho TSLP có một vai trò quan trọng  trong việc thúc đẩy quá trình viêm qua trung gian Th2. Trong bệnh hen, TSLP được điều  chỉnh tăng lên (upregulation) trong biểu mô  phế quản [3]. Các yếu tố điều chỉnh làm  giảm TSLP hiện nay còn chưa được biết rõ,  có thể là IFN-γ, TGF-β và IL-17. Tuy nhiên,  các yếu tố điều chỉnh quá trình viêm Th2,  chẳng hạn như IL-10, TGF-β, hoặc IFN-γ,  không cho thấy tác dụng ức chế giải phóng  TSLP từ các mẫu da người được kích thích  bởi các tế bào tiền viêm và Th2 [3]. 

Bảng 1. Biểu hiện các đồng dạng TSLP trong các trạng thái bệnh lý [1] 

- Không tăng, ↑↑ Tăng, ↓↓ Giảm

TLSP có chức năng như là các tín hiệu cảnh  báo nguy hiểm do tế bào biểu mô tạo ra và  truyền xuống lớp mô dưới niêm mạc từ đó  kết nối thông tin đối với nhiều loại tế bào về sự hiện diện của tác nhân gây bệnh/dị ứng.  Tế bào đuôi gai (DC) không phải là duy nhất  trong các loại tế bào miễn dịch bẩm sinh đáp  ứng với TSLP. Tế bào lymphoid bẩm sinh  loại 2 (innate lymphoid cells type 2, ILC2)  tăng tiết mạnh các cytokine Th2 IL4, IL5, và  IL13 khi đáp ứng với TSLP một mình hoặc  phối hợp với các cytokine khác để thúc đẩy  quá trình viêm. Ở phổi, sự hợp lực (synergy)  giữa TSLP, IL33 và IL25 thúc đẩy phản ứng  của ILC2 đối với các chất gây dị ứng như  trong quá trình giun sán di cư [4]. Hiện  tượng tăng tiết TSLP trong mô viêm được  quan sát thấy trong nhiều bệnh hoặc tình  trạng dị ứng như viêm da, hen, viêm mũi,  vẩy nến [5-9]. Các thụ thể của TLSP  (TLSPR) trên các tế bào đích cũng được  điều chỉnh tăng cường so với trạng thái ổn  định [10,11]. Như vậy, ở người, sự thăng  bằng giữa tăng tạo TSLP và mức độ trình  diện TSLPR trên tế bào đích có vai trò then  chốt trong sự hình thành bệnh. Lộ trình  truyền dẫn thông tin TSLP/TSLPR đa dạng.  Hiện nay các nghiên cứu còn đang làm sáng tỏ lộ trình này cũng như xác định vai trò của  sự điều hòa đáp ứng TSLP/TSLPR [12,13].  

Trên các tế bào đường thở, kích thích từ TSLP tạo ra yếu, không đủ gây ra các biểu  hiện bệnh lý. Phản ứng miễn dịch đủ tạo ra  tình trạng viêm bệnh lý đường thở cần có sự kích thích của cả TSLP và kháng nguyên  [14]. TSLP không chỉ có khả năng kích thích  các tế bào viêm mà còn có thể kích thích tế bào tiết nhầy, làm tăng tiết và dị sản các tế bào này. Nhìn một cách tổng hợp, TSLP có  khả năng khuếch đại đáp ứng viêm - miễn  dịch cả bẩm sinh và thu được theo hướng  cấp tính hay mạn tính [14]. 

Liên quan của TSLP trong bệnh phổi 

TSLP có vai trò trong sinh bệnh học hen và  nhiều bệnh lý hô hấp khác mặc dù vai trò  sinh lý thực sự của TSLP trong sự tương tác  với các tế bào phổi vẫn chưa được làm  sáng tỏ đầy đủ [15]. Hầu hết dữ liệu hiện chỉ ra vai trò chính của TSLP là ở giai đoạn gây  nhạy cảm/mồi (sensitization/priming stage) của bệnh dị ứng đường thở [2]. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự hoạt hóa DC qua trung gian TSLP là nguyên nhân tạo ra  các dạng kiểu hình bệnh quan sát được trên  các mô hình hen ở chuột [16-20]. Phân tích  trên các mẫu phổi của người bị hen và  COPD cho thấy TSLP được tạo ra nhiều  hơn so với người khỏe mạnh. Tuy nhiên, để đạt được hiệu quả điều trị theo cách kiểm  soát TSLP thì cần biết rõ hơn hoạt động của  TSLP để biết tác động lúc nào và ở đâu là  có lợi [2].  

Bên cạnh sự chú ý vai trò của TSLP trong  hen, gần đây cũng đã có nghiên cứu cho  thấy TSLP cũng có vai trò trong viêm tiểu  phế quản do virus trên trẻ sơ sinh [21]. Viêm  tiểu phế quản nặng do hầu hết các loại virus  đường hô hấp phổ biến có liên quan tới tăng  nồng độ TSLP, IL-33 trong đường thở và  periostin, những yếu tố được xem là quan  trọng trong sự phát triển của đáp ứng miễn  dịch Th2. Điều này cho thấy nhiễm virus hô  hấp giai đoạn đầu đời có thể làm thay đổi  phản ứng miễn dịch liên quan tới phát triển  hen và bệnh dị ứng về sau [21].  

Hen là bệnh viêm mạn tính. Hiểu một cách  truyền thống thì hen là bệnh lý với sự hiện  diện của nhiều triệu chứng đặc trưng bao  gồm tăng phản ứng đường thở, thâm nhập  bạch cầu vào đường thở và mô phổi, xơ hóa  dưới biểu mô, tăng tiết chất nhầy và tăng mạnh IgE huyết thanh. Hơn nữa, trong vài  thập kỷ qua, vai trò quan trọng của Th2 và  các cytokine, chemokine liên quan cũng đã  được chứng minh trong cơ chế bệnh sinh  của bệnh này. Cho đến gần đây, người ta  cho rằng các tế bào có nguồn gốc tạo máu  (hematopoietic origin) là tác nhân gây viêm  chính trong bệnh hen và bản thân các tế bào  biểu mô có thể đóng vai trò trung tâm trong  việc điều chỉnh sự phát triển của bệnh. Điều  này phần lớn bắt nguồn từ việc sản xuất các cytokine như TSLP, IL-25 và IL-33, chúng dường như đóng vai trò là một mạng lưới  kết nối giữa biểu mô và các dòng tế bào tạo  máu. Đặc biệt, TSLP hiện đã được chứng  minh là yếu tố cần và đủ trong việc hình  thành bệnh trong các mô hình hen trên  chuột cũng như ở trên người [22,23]. Sự hiện diện TSLP được phát hiện gia tăng  trong đường thở người bị hen và sự biểu  hiện quá mức của nó tương quan với mức độ nặng của bệnh [22,23]. 

Rõ ràng là bằng việc tạo ra đáp ứng miễn dịch không thích hợp thông qua Th2, TSLP đã đóng một vai trò quan trọng trong sinh  bệnh học hen. Bên cạnh đó, còn có nhiều bằng chứng cho thấy TSLP có thể cũng  đóng một vai trò trong các cơ chế làm làm tăng tính nhạy cảm của đường thở. Tính đa  hình di truyền (genetic polymorphisms) của TSLP và thụ thể của nó có liên quan đến sự phát triển của bệnh dị ứng đường thở, sự khác nhau trong cách thức phản ứng với  các kích thích đường thở giữa cá thể này với cá thể khác [13, 24-26]. Trong một  nghiên cứu cho thấy SNP (đa hình đơn  nucleotide, là các hình thái gây ra bởi đột  biến điểm làm phát sinh các alen khác nhau chứa các bazơ thay thế tại một vị trí nhất  định trên nucleotide) là cơ sở di truyền cho các dạng đáp ứng khác nhau của tế bào  biểu mô với các chất hoạt hóa (promoter). Trong sự biến đổi di truyền này, TSLP hình  thành một vị trí có chức năng mới, có khả năng tiếp nhận và phản ứng với chất hoạt  hóa từ virus. [27]. Nghiên cứu này nhấn  mạnh nhiễm virus là yếu tố tác động mạnh  đối với các tế bào biểu mô hô hấp trong việc tạo ra TSLP. Điều này cho thấy mối quan hệ nhân quả giữa nhiễm virus và hen thông qua  vai trò của phản ứng tạo TSLP của tế bào biểu mô đường thở. Trong một nghiên cứu năm 2012, Lee HC và cs. [14] còn cho thấy  không chỉ tế bào biểu mô hô hấp tăng tạo  TSLP mà tất cả các tế bào quan trọng thu  được từ bệnh nhân hen đều tăng nhậy cảm  với TSLP khi nhiễm virus hợp bào hô hấp so  với nhóm chứng khỏe mạnh [14]. Điều này  cho phép ngoại suy rằng nhiễm virus có thể làm trầm trọng thêm các khiếm khuyết cơ  bản bên trong tế bào biểu mô, dẫn đến tăng  cường sản xuất TSLP. Đến lượt nó, khi mức  TSLP tăng lên, điều này có thể đủ để kích  hoạt phản ứng Th2 gây viêm và bắt đầu một  vòng xoắn để cuối cùng dẫn đến sự phát  triển bệnh hen [14]. 

Bằng chứng đầu tiên cho thấy vai trò quan  trọng của TSLP đối với bệnh hen là từ sinh  thiết phế quản lấy từ bệnh nhân hen và  bệnh nhân khỏe mạnh không hen. Mô bệnh  hen cho thấy sự biểu hiện của mRNA  (mRNA thông tin, messenger ribonucleic  acid) TSLP tăng lên đáng kể khi so sánh với  mô đối chứng. Quan trọng nhất, Ying và cs.  đã tìm thấy mối tương quan nghịch giữa  biểu hiện mRNA TSLP và giá trị FEV1 [22].  Với mối tương quan chặt chẽ giữa mức độ nặng của bệnh hen và giảm FEV1 [28] đã  cho thấy vai trò gây bệnh của TSLP trong sự phát triển và/hoặc tiến triển của bệnh hen.  Nhiều nghiên cứu trên mô hình thực nghiệm  trên động vật đã xác nhận giả thuyết này  [16,17,29]. Tiếp tục xác minh rằng TSLP  tăng lên trong phổi có thể thúc đẩy sự phát  triển của bệnh hen, một số nghiên cứu cũng  đã phát hiện ra rằng việc đưa trực tiếp TSLP  qua đường mũi vào những con chuột có thể dẫn đến kiểu hình giống hen nếu chúng đã  được gây nhậy cảm với kháng nguyên trước  đó [17,29].  

Nhiều nghiên cứu về sau đã cho thấy vai trò  của TSLP trong các bệnh hô hấp khác ngoài hen. Mou và cs. đã chứng minh rằng bệnh  nhân viêm mũi dị ứng có tăng cao TSLP  mRNA và protein trong niêm mạc mũi [7].  Một nghiên cứu năm 2007 của Zhang và cs.  đã chứng minh rằng các tế bào cơ trơn  đường thở của bệnh nhân bệnh phổi tắc  nghẽn mạn tính (COPD) có khả năng trình  diện TSLP cao hơn để đáp ứng với các kích  thích viêm IL-1β và TNF-α [30]. Hút thuốc lá  từ lâu đã được biết đến là một yếu tố nguy  cơ đáng kể trong việc phát triển bệnh hen  cũng như các đợt cấp của bệnh. Việc gây  tiếp xúc với khói thuốc lá trên chuột dẫn đến  sự gia tăng đáng kể biểu hiện TSLP và hơn  nữa, việc gây nhiễm mũi chuột bằng khói  thuốc lá cùng với chất gây dị ứng thực  nghiệm OVA (Albumin lòng trắng trứng) dẫn  đến viêm phổi đặc trưng Th2 và hiện tượng  này có thể bị chặn lại bằng cách sử dụng  kháng thể trung hòa TSLP [31].  

Có hai nghiên cứu năm 2005 đã chính thức  xác định vai trò quan trọng của TSLP trong  việc khởi phát bệnh hen in vivo. Zhou và cs.  cho thấy có sự hiện diện đặc hiệu ở phổi  của một gen chuyển (transgene) TSLP gây  ra viêm đường thở dị ứng (hen), đặc trưng  bởi sự xâm nhập một khối lượng lớn bạch  cầu (bao gồm cả tế bào Th2), tăng sản tế bào hình cốc và xơ hóa dưới biểu mô, cũng  như tăng nồng độ IgE trong huyết thanh  [16]. Ngược lại, khi cho hít các kháng  nguyên những con chuột thiếu TSLPR sẽ không phát triển bệnh hen [16,32]. Như vậy,  các nghiên cứu này đã chứng minh TSLP là  yếu tố cần thiết để khởi đầu viêm đường thở dị ứng trên chuột thực nghiệm.  

Cả TSLP và IL-13 đều là những cytokine cần thiết cho sự phát triển của chứng viêm  dị ứng. Trên mô hình thực nghiệm viêm mũi  dị ứng cho thấy TSLP là một chất trung gian quan trọng gây ra tình trạng viêm dị ứng do  IL-13 ở niêm mạc mũi. Kết hợp với những  phát hiện gần đây xác định rằng IL-13 là một  yếu tố quan trọng dẫn đến viêm dị ứng do  TSLP, như vậy TSLP có thể hoạt động theo  chiều xuôi (downstream) hay ngược dòng  (upstream) với IL-13, do đó cung cấp thêm  cơ sở giải thích lý do tại sao TSLP lại đóng  vai trò trung tâm trong phát triển bệnh viêm  dị ứng [33] (hình 2). Bên cạnh vai trò sớm  và chính thống (canonical effect) trên các tế bào viêm kể trên, cũng đã có nghiên cứu  cho thấy TSLP cũng có tác động không  chính thống (non-canonical effect) lên các tế bào cơ trơn phế quản [34] và cơ trơn mạch  máu phổi [35] làm thu hẹp đường thở và  mạch máu. Cũng trên mô hình nghiên cứu  từ súc vật thực nghiệm Ranya Guennoun và cs. (năm 2022) [36] đã nhận thấy trên chuột bị ung thư phế quản dạng adenocarcinoma  TSLP có thể chặn được sự phát triển ung  thư ở giai đoạn sớm thông qua sự thúc đẩy  phản ứng của tế bào T CD4 + (hình 3). 

Hen là một bệnh không đồng nhất với nhiều  kiểu hình. Các kiểu hình hen vừa và nặng  thường có liên quan đến tình trạng viêm không tăng bạch cầu ái toan, qua trung gian tế bào Th17 và bạch cầu đa nhân trung tính  (Hình 2). IL-17A được tạo ra bởi tế bào  Th17 đã được chứng minh là có nhiều tác  dụng khác nhau trong sinh lý bệnh hen, bao  gồm kích thích tế bào biểu mô phế quản sản  xuất các cytokine kích hoạt bạch cầu đa  nhân trung tính như CXCL8 (IL-8) và GM 

CSF [37], và thúc đẩy quá trình tái tạo  đường thở bằng cách thay đổi chức năng tế bào cơ trơn đường thở [38]. Nhiều nghiên  cứu đã ghi nhận được vai trò của TSLP  trong bệnh hen không tăng bạch cầu ái toan.  Một nghiên cứu cho thấy TSLP làm tăng  cường sản xuất phối tử (ligand) thụ thể Toll like 3 IL23 từ tế bào đuôi gai và gây ra sự lập trình tế bào T CD4 + ngây thơ thành tế bào Th17. Một nghiên cứu khác cho thấy  các tế bào đuôi gai được kích thích bởi  TSLP khi gây mẫn cảm với ovalbumin dẫn  đến phân cực Th2 và Th17, bằng chứng là  có sự gia tăng IL-4+/IL17A+ [40]. Sự thường  thấy tăng TSLP trong các bệnh đường thở khác, chẳng hạn như bệnh phổi tắc nghẽn  mạn tính [23], càng gợi ý rằng TSLP có thể tham gia vào các con đường viêm khác  không phụ thuộc vào Th2.

2 Các ứng dụng lâm sàng 

Các kháng thể đơn dòng được sử dụng để trung hòa TSLP đồng dạng dài lý tưởng không nên tương tác hoặc cản trở theo bất kỳ cách nào tác dụng cân bằng nội môi của TSLP đồng dạng ngắn. Trong khi đó việc sử dụng từ nguồn ngoại sinh TSLP đồng dạng ngắn có thể làm trung gian tạo ra các tác động điều hòa quan trọng, làm giảm hoạt động tiền viêm và dẫn đến cải thiện các bệnh lý [1,41]. Dựa trên các bằng chứng về vai trò của TSLP như là công tắc khởi động đáp ứng viêm thông qua Th2 hay không Th2, điều trị theo hướng đến phong tỏa tác dụng của cytokine này đang được theo đuổi tích cực.

Có hai loại thuốc nghiên cứu được phát triển  để điều trị bệnh hen thông qua cơ chế liên  kết trực tiếp với TSLP. Loại thuốc đầu tiên  được thử nghiệm lâm sàng trong hen là  tezepelumab, một kháng thể đơn dòng của  người có ái lực cao với TSLP và ngăn chặn  sự hình thành phức hợp TSLPR/TSLP/IL 

7Rα trên tế bào hiệu ứng. Tezepelumab ban  đầu được thử nghiệm dưới dạng tiêm tĩnh  mạch và gần đây đang được thử nghiệm với  dạng tiêm dưới da. Thuốc kháng TSLP thứ hai được thử nghiệm trong hen là CSJ117,  một đoạn liên kết kháng nguyên kháng thể trung hòa hoàn toàn ở người (antigen binding fragment Fab) thuộc phân lớp  IgG1/λ isotype. CSJ117 đã được phát triển  dưới dạng hít để đưa trực tiếp tới phổi nhằm  liên kết với TSLP từ các tế bào biểu mô  đường thở giải phóng ra khi phản ứng lại với  các tác nhân gây bệnh (trigger) đường hít  thông thường [42,43]. Dạng thuốc này có  khả năng tiện lợi hơn so với việc sử dụng  tezepelumab toàn thân. Trong khi nhắm mục  tiêu trực tiếp vào biểu mô phổi thông qua hít TSLP bên ngoài phổi.  

Phức hợp TSLPR có liên quan đến một số bệnh viêm dị ứng ngoài bệnh hen [44].  GSK2618960 là một kháng thể đơn dòng  IgG1 vô hiệu hóa Fc được nhân hóa trực  tiếp chống lại thành phần alpha (IL-7Rα;  CD127) của TSLPR [45] và hiện đang được  phát triển để điều trị các bệnh tự miễn dịch  bao gồm bệnh đa xơ cứng (multiple  sclerosis) [46]. Cùng với bằng chứng về các  tự kháng thể trong đường thở của bệnh  nhân hen tăng bạch cầu ái toan nặng [47],  việc ngăn chặn IL-7Rα có thể có tác dụng  điều trị hen. Dùng qua đường tĩnh mạch,  qua nghiên cứu, thuốc này tỏ ra được dung  nạp tốt. GSK2618960 đã chứng minh khả năng chiếm giữ thụ thể hơn 95% trên tế bào  T CD3+ và ngăn chặn hiệu quả tín hiệu của  thụ thể IL-7 [46]. 

Hai thử nghiệm lâm sàng về phong tỏa  TSLP ở bệnh nhân hen đã được công bố,  báo cáo kết quả thuận lợi của việc điều trị bằng tezepelumab. Kết quả từ việc thử nghiệm CSJ117 đang chờ xử lý [48]. Thử nghiệm đầu tiên được hoàn thành ở bệnh  nhân hen là nghiên cứu lâm sàng pha 1b  thực hiện đánh giá hiệu quả tezepelumab  trong hen dị ứng. Nghiên cứu thiết kế ngẫu  nhiên, nhóm song song, mù đôi, có đối  chứng giả dược, được thực hiện bởi Clinical  Investigators Collaboration trên một nhóm  người lớn mắc bệnh hen dị ứng nhẹ ở Canada [49]. Tezepelumab được tiêm tĩnh  mạch với liều 700mg, 4 tuần một lần trong 3  tháng. Nhóm tiêm tezepelumab có số lượng  bạch cầu ái toan máu bắt đầu giảm ở tuần  thứ 2 sau khi dùng thuốc và đạt đến mức  bình thường sau 4 tuần. Bạch cầu ái toan trong đàm cho thấy cải thiện đáng kể, về mức bình thường (<2%) vào thời điểm đầu  tiên được đo sau 6 tuần. Đáng chú ý, mức  độ FeNO được cải thiện đáng kể ngay trong  1 tuần sau liều đầu tiên. Thử nghiệm kích  thích bằng hít chất gây dị ứng được tiến  hành vào ngày 42 và 84 để gây ra tình trạng  viêm bạch cầu ái toan trong đường thở.  Tezepelumab ức chế một cách đáng kể các  phản ứng sớm và muộn do dị ứng gây ra.  Các chỉ số đánh giá sau thử nghiệm kích  thích phế quản như FeNO, bạch cầu ái toan  trong máu và đàm cũng đều cải thiện. Điều  này cho thấy phương pháp sử dụng thuốc  toàn thân làm giảm đáp ứng viêm toàn thân  và tại chỗ. Thử nghiệm thứ 2 hoàn thành  pha 2 trong điều trị hen (nghiên cứu  PATHWAY) là nghiên cứu lớn, đa trung tâm,  ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng với giả dược [50]. Trong nghiên cứu này,  tezepelumab được chỉ định như là liệu pháp  bổ sung (add-on therapy) cho bênh nhân  hen từ trung bình tới nặng và có nhiều đợt  cấp. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đợt  cấp hàng năm giảm đáng kể so với giả dược lần lượt là 62%, 71% và 66% ở các  nhóm tezepelumab liều thấp, trung bình và  cao, cùng với sự cải thiện đáng kể trong  chức năng phổi và các marker viêm (FeNO  và bạch cầu ái toan trong máu) ở tất cả các  nhóm điều trị bằng thuốc. Đáng chú ý là  những kết quả tích cực thu được không phụ thuộc vào kiểu hình của bệnh nhân và  không phụ thuộc vào số lượng bạch cầu ái  toan trong máu ngoại vi ban đầu, mức IgE  và mức FeNO. Điều này cho thấy  tezepelumab mang lại hiệu quả tương tự ở những bệnh nhân hen Th2 hoặc không Th2.  Thêm vào đó, các đánh giá sau 1 năm điều  trị 210 mg mỗi 4 tuần (liều được chọn cho  nghiên cứu pha 3) cho thấy trị liệu có khả năng ức chế hiện tượng tái cấu trúc đường  thở (remodeling) [51]. Điều này cho thấy vai  trò kháng TSLP của tezepelumab được thể hiện không chỉ ở pha sớm mà còn ở cả pha  muộn của tình trạng viêm. 

Lợi ích ban đầu của trị liệu kháng TSLP, ức  chế con đường dẫn truyền xuôi dòng  (downstream), đã được xác nhận trên cả hen Th2 và không Th2. Tuy nhiên, việc áp  dụng thực tế vẫn còn có nhiều câu hỏi chưa  trả lời được. Cũng như với các trị liệu sinh  học khác, điều quan trọng là phải xét  nghiệm các dấu ấn sinh học để xác định  những bệnh nhân có khả năng đáp ứng tốt  nhất với liệu pháp chống TSLP. Bạch cầu ái  toan trong máu, IgE huyết thanh và FeNO  đã được sử dụng làm dấu ấn sinh học để hướng dẫn điều trị bằng kháng thể đơn  dòng kháng IL-5/IL-5Rα, anti-IgE và kháng IL-4/IL-13 trong bệnh hen nặng. Mặc dù bản  thân TSLP về lý thuyết có thể được sử dụng  như một dấu ấn sinh học nhưng điều này  gặp khó khăn thực tế trong việc định lượng  được chính xác cytokine vốn có nồng độ thấp này. Hơn nữa, trong các mô polyp mũi,  người ta đã thấy TSLP có thể bị phân cắt  bởi các Protease nội sinh để tạo ra các  peptit hoạt tính sinh học [52,53], điều này có  thể làm đánh giá thấp TSLP thực tế được  tạo ra. Mối liên quan của TSLP toàn thân với  lâm sàng cũng không rõ. Mức TSLP trong  tuần hoàn có thể không phản ánh đầy đủ tình trạng viêm trên đường thở trong hen  [48]. Các nỗ lực định lượng TSLP trong các  mẫu bệnh phẩm cũng phức tạp do sự tồn tại  của hai dạng đồng dạng protein ngắn và dài  như đã trình bày ở trên. Hiện nay chúng ta  cũng chưa biết liệu pháp kháng TSLP trong  quá trình phát triển và thử nghiệm lâm sàng  có liên kết với TSLP dài, TSLP ngắn hay cả hai hay không [48]. Mặc dù TSLP chủ yếu được tạo ra bởi các tế bào biểu mô ở bề mặt (phổi, ruột, da), nhưng TSLP cũng có  thể được sản xuất bởi một loạt các tế bào  miễn dịch và do đó có thể góp phần gây ra  bệnh lý hen ở các vị trí xa đường hô hấp.  Do đó, dùng liều kháng TSLP toàn thân,  ngăn chặn tín hiệu TSLP khắp cơ thể, có thể là một cách tiếp cận hiệu quả nhưng nó  cũng có khả năng phá vỡ cân bằng nội môi  các hàng rào bảo vệ khác của TSLP [54,55].  Do đó, cần phải đánh giá tính an toàn và  hiệu quả lâu dài khi điều trị kháng TSLP. 

Kết luận 

Có bằng chứng rõ ràng cho thấy TSLP đóng  một vai trò trung tâm trong quá trình viêm do  biểu mô, bắt đầu bằng phản ứng với những  kích thích từ môi trường dẫn đến nhiều con  đường phản ứng viêm bẩm sinh và thu  được. Mặc dù nhận định ban đầu TSLP thúc  đẩy quá trình viêm Th2 sau khi được giải  phóng khỏi biểu mô nhưng cũng đã có bằng  chứng cho thấy TSLP cũng đóng một vai trò  trong các quá trình viêm không phải Th2,  liên quan đến cả tế bào miễn dịch và tế bào cấu trúc. Có rất nhiều tương tác giữa TSLP  với các loại tế bào. Ở những bệnh nhân bị hen, việc tạo ra TSLP dường như bị rối loạn điều hòa, tạo ra quá mức so với những  người khỏe mạnh và điều này có tương quan với mức độ nặng của bệnh và mức độ tắc nghẽn đường thở. Các yếu tố của sinh lý  bệnh hen, bao gồm tăng phản ứng đường  thở, sản xuất quá mức chất nhầy và tái tạo  đường thở, ít nhất một phần là do TSLP  thúc đẩy thông qua các tác động xuôi dòng,  kích hoạt tiền viêm. Với vai trò như vậy  TSLP trở thành một mục tiêu điều trị hấp  dẫn. Các thử nghiệm lâm sàng về phong tỏa  TSLP toàn thân với tezepelumab ở bệnh  nhân hen đã mang lại kết quả đầy hứa hẹn,  bao gồm giảm đáng kể tỷ lệ đợt cấp, cải  thiện chức năng phổi và giảm nhiều dấu hiệu sinh học của viêm. 

Tác giả bài viết không có mâu thuẫn lợi ích liên quan cần khai báo.

3 Tài liệu tham khảo

1. Katerina Tsilingiri, Giulia Fornasa, Maria Rescigno. Thymic Stromal Lymphopoietin: To Cut a Long Story Short. (Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2017;3:174–182;

2. Steven F. Ziegler, Florence Roan, Bryan D. Bell  et al. Adv The biology of thymic stromal  lymphopoietin (TSLP). Pharmacol. 2013 ; 66: 129– 155.  

3. Rui He, Raif S. Geha. Thymic stromal  lymphopoietin Ann N Y Acad Sci. 2010 January ;  1183: 13–24. 

4. Mohapatra A, Van Dyken SJ, Schneider C, et al.  Group 2 innate lymphoid cells utilize the IRF4-IL-9  module to coordinate epithelial cell maintenance of  lung homeostasis. Mucosal Immunol 2016;9:275–286 

5. Soumelis V, Reche PA, Kanzler H, et al. Human  epithelial cells trigger dendritic cell mediated allergic  inflammation by producing TSLP. Nat Immunol  2002;3:673–680. 

6. Ying S, O’Connor B, Ratoff J, et al. Thymic  stromal lymphopoietin expression is increased in  asthmatic airways and correlates with expression of  Th2-attracting chemokines and disease severity. J  Immunol 2005; 174:8183–8190. 

7. Mou Z, Xia J, Tan Y, et al. Overexpression of  thymic stromal lymphopoietin in allergic rhinitis. Acta  Otolaryngol 2009;129:297–301. 

8. Nagarkar DR, Poposki JA, Tan BK, et al. Thymic  stromal lymphopoietin activity is increased in nasal  polyps of patients with chronic rhinosinusitis. J Allergy  Clin Immunol 2013;132:593–600 e12 

9. Volpe E, Pattarini L, Martinez-Cingolani C, et al.  Thymic stromal lymphopoietin links keratinocytes and  dendritic cell-derived IL-23 in patients with psoriasis.  J Allergy Clin Immunol 2014;134:373–381. 

10. Froidure A, Shen C, Gras D, et al. Myeloid  dendritic cells are primed in allergic asthma for thymic  stromal lymphopoietin-mediated induction of Th2 and  Th9 responses. Allergy 2014;69:1068–1076. 

11. Lin SC, Huang JJ, Wang JY, et al. Upregulated  thymic stromal lymphopoietin receptor expression in  children with asthma. Eur J Clin Invest 2016;46:511– 519. 

12. Zhong,J., Sharma,J., Raju, R., et al. TSLP  signaling pathway map: a platform for analysis of TSLP mediated signaling. Database (2014) Vol.  2014: article ID bau007; 

13. Michael Miles Miazgowicz. The Regulation and  Function of Thymic Stromal Lymphopoietin Receptor  (TSLPR) in the Airway Epithelium. Doctor of  Philosophy University of Washington 2013. ©  Copyright 2013 Michael Miles Miazgowicz. 

14. Hai-Chon Lee, Mark B. Headley, Yueh-Ming Loo  et al. J Allergy Clin Immunol. 2012 November ;  130(5): 1187–1196.e5. 

15. Michael M Miazgowicz et al. Thymic stromal  lymphopoietin and the pathophysiology of atopic  disease. Expert Rev Clin Immunol. 2009 September  1; 5(5): 547–556 

16. Zhou B, Comeau MR, De Smedt T, Liggitt HD, Dahl ME, Lewis DB, et al. Thymic stromal  lymphopoietin as a key initiator of allergic airway  inflammation in mice. Nat.Immunol. 2005; 6:1047– 

1053 

17. Seshasayee D, Lee WP, Zhou M, Shu J, Suto E,  Zhang J, et al. In vivo blockade of OX40 ligand  inhibits thymic stromal lymphopoietin driven atopic  inflammation. J.Clin.Invest. 2007; 117:3868–3878 

18. Shi L, Leu SW, Xu F, Zhou X, Yin H, Cai L, et al.  Local blockade of TSLP receptor alleviated allergic  disease by regulating airway dendritic cells.  Clin.Immunol. 2008; 129:202–210. 

19. Li Y, Li HJ, Ji F, Zhang X, Wang R, Hao JQ, et al.  Thymic stromal lymphopoietin promotes lung  inflammation through activation dendritic cells. J  Asthma. 2010; 47:117–123. 

20. Zhang F, Huang G, Hu B, Song Y, Shi Y. A  soluble thymic stromal lymphopoietin (TSLP)  antagonist, TSLPR-immunoglobulin, reduces the  severity of allergic disease by regulating pulmonary  dendritic cells. Clin Exp Immunol. 2011; 164:256– 

264. 

21. María Luz García-García, et al. Thymic stromal  lymphopoietin, IL-33, and periostin in hospitalized  infants with viral bronchiolitis. Medicine (2017)  96:18(e6787) 

22. Ying S, O’Connor B, Ratoff J, et al. Thymic  stromal lymphopoietin expression is increased in  asthmatic airways and correlates with expression of Th2-attracting chemokines and disease severity. J  Immunol 2005;174:8183–8190. 

23. Ying S, O’Connor B, Ratoff J, et al. Expression  and cellular provenance of thymic stromal  lymphopoietin and chemokines in patients with  severe asthma and chronic obstructive pulmonary  disease. J Immunol 2008;181:2790–2798. 

24. Hunninghake GM, Soto-Quiros ME, Avila L et al.  TSLP polymorphisms are associated with asthma in a  sex-specific fashion. Allergy 2010. 

25. Gudbjartsson DF, Bjornsdottir US, Halapi E et al.  Sequence variants affecting eosinophil numbers associate with asthma and myocardial infarction. Nat  Genet 2009;41:342-347 

26. Shamim Z, Muller K, Svejgaard A, Poulsen LK,  Bodtger U, Ryder LP. Association between genetic polymorphisms in the human interleukin-7 receptor  alpha-chain and inhalation allergy. Int J Immunogenet  2007;34:149-151. 

27. Harada M, Hirota T, Jodo AI et al. Functional  analysis of the thymic stromal lymphopoietin variants  in human bronchial epithelial cells. Am J Respir Cell  Mol Biol 2009;40:368-374 

28. Enright PL, Lebowitz MD, Cockroft DW.  Physiologic measures: pulmonary function tests.  Asthma outcome. Am J Respir Crit Care Med  1994;149:S9–S18 

29. Headley MB, Zhou B, Shih WX, Aye T, Comeau  MR, Ziegler SF. TSLP conditions the lung immune  environment for the generation of pathogenic innate 

30. Zhang K, Shan L, Rahman MS, Unruh H,  Halayko AJ, Gounni AS. Constitutive and inducible  thymic stromal lymphopoietin expression in human  airway smooth muscle cells: role in chronic  obstructive pulmonary disease. Am J Physiol Lung  Cell Mol Physiol 2007;293:L375–L382 

31. Nakamura Y, Miyata M, Ohba T, et al. Cigarette  smoke extract induces thymic stromal lymphopoietin  expression, leading to T(h)2-type immune responses  and airway inflammation. J Allergy Clin Immunol 2008;122:1208–1214 

32. Al-Shami, A., R. Spolski, J. Kelly, A.  KeaneMyers, and W.J. Leonard. 2005. A role for  TSLP in the development of infl ammation in an  asthma model. J. Exp. Med. 202:829–839. 

33. Masanori Miyata et al. Thymic stromal  lymphopoietin is a critical mediator of IL-13-driven  allergic inflammation. Eur. J. Immunol. 2009. 39:  3078–3083 

34. Keqin Zhang et al. Constitutive and Inducible  Thymic Stromal Lymphopoietin Expression in Human  Airway Smooth Muscle cells: Role in COPD. Am J  physiol Lung Cell Mol Physiol May 18, 2007. 

35. Michael Thompson et al. Thymic Stromal  Lymphopoietin Promotes Proliferation and  Contractility of Human Pulmonary Artery Smooth  Muscle. bioRxiv preprint doi:  https://doi.org/10.1101/441188; this version posted  October 11, 2018. 

36. Ranya Guennoun et al. Thymic Stromal  Lymphopoietin Induction Suppresses Lung Cancer  Development. Cancers 2022, 14, 2173 

37. Jones CE, Chan K. Interleukin-17 stimulates the  expression of interleukin-8, growth-related oncogene alpha, and granulocyte-colony-stimulating factor by  human airway epithelial cells. Am J Respir Cell Mol  Biol. 2002;26(6):748–753. 

38. Chesne J, Braza F, Mahay G, et al. IL-17 in  severe asthma. Where do we stand? Am J Respir Crit  Care Med. 2014;190(10):1094–1101. 

39. Tanaka J, Watanabe N, Kido M, et al. Human  TSLP and TLR3 ligands promote differentiation of  Th17 cells with a central memory phenotype under  Th2-polarizing conditions. Clin Exp Allergy. 2009;39  (1):89–100 

40. Liang Y, Yu B, Chen J, et al. Thymic stromal  lymphopoietin epigenetically upregulates Fc receptor  gamma subunit-related receptors on antigen presenting cells and induces TH2/TH17 polarization  through dectin-2. J Allergy Clin Immunol.  2019;144(4):1025–1035 e1027. 

41. Changhui Yu et al. Short isoform thymic stromal  lymphopoietin reduces infammation and aerobic  glycolysis of asthmatic airway epithelium by  antagonizing long isoform thymic stromal  lymphopoietin. Respiratory Research (2022) 23:75 

42. Mitchell PD, O’Byrne PM. Epithelial-derived  cytokines in asthma. CHEST. 2017;151(6):1338– 1344 

43. Corren J, Ziegler SF. TSLP: from allergy to  cancer. Nat Immunol. 2019;20(12):1603–1609. 44. Birben E, Sahiner UM, Karaaslan C, et al. The  genetic variants of thymic stromal lymphopoietin  protein in children with asthma and allergic rhinitis. Int  Arch Allergy Immunol. 2014;163(3):185–192. 

45. ClinicalTrials.gov. Single ascending doses study  of anti-interleukin-7 receptor α monoclonal antibody  (GSK2618960) in healthy volunteers [cited 2020 Jan  27]. Available from: https://clinicaltrials.gov/  ct2/show/NCT02293161 

46. Ellis J, van Maurik A, Fortunato L, et al. Anti-IL-7  receptor alpha monoclonal antibody (GSK2618960) in  healthy subjects - a randomized, double-blind,  placebo-controlled study. Br J Clin Pharmacol.  2019;85(2):304–315 

47. Mukherjee M, Bulir DC, Radford K, et al. Sputum  autoantibo.dies in patients with severe eosinophilic  asthma. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(4):12.69– 1279. 

48. Gail M. Gauvreau et al. Thymic stromal  lymphopoietin: its role and potential as a therapeutic  target in asthma. Expert opinion on therapeutic  targets 2020, vol. 24, NO. 8, 777–792 

49. Gauvreau GM, O’Byrne PM, Boulet LP, et al.,  Effects of an anti-TSLP antibody on allergen-induced  asthmatic responses. N Engl J Med. 2014;370(22):  2102–2110. 

50. Corren J, Parnes J, Wang L, et al., Tezepelumab  in adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med.  2017;377(10):936–946. 

51. Sridhar S, Zhao W, Pham T-H, et al.  Tezepelumab decreases matrix remodelling and  inflammatory pathways in patients with asthma. Eur  Respir J. 2019;54(suppl63):RCT3785. 

52. Nagarkar DR, Poposki JA, Tan BK, et al. Thymic  stromal lymphopoietin activity is increased in nasal  polyps of patients with chronic rhinosinusitis. J Allergy  Clin Immunol. 2013;132(3):593–600 e512. 

53. Poposki JA, Klingler AI, Stevens WW, et al.  Proprotein convertases generate a highly functional  heterodimeric form of thymic stromal lymphopoietin in  humans. J Allergy Clin Immunol. 2017;139 (5):1559– 

1567-1558. 

54. Fornasa G, Tsilingiri K, Caprioli F, et al.  Dichotomy of short and long thymic stromal  lymphopoietin isoforms in inflammatory disorders of  the bowel and skin. J Allergy Clin Immunol.  2015;136(2):413–422. 

55. Demehri S, Turkoz A, Manivasagam S, et al.  Elevated epidermal thymic stromal lymphopoietin  levels establish an antitumor environment in the skin.  Cancer Cell. 2012;22(4):494–505.