Thuốc viên nén là gì? Quy trình sản xuất viên nén như thế nào?
Trungtamthuoc.com - Viên nén là dạng bào chế phổ biến và tiện lợi được sử dụng trong ngành công nghiệp dược phẩm và y tế. Chúng mang lại nhiều lợi ích trong việc bảo vệ dược chất, kiểm soát liều lượng và thuận tiện trong trong sử dụng và lưu trữ và bảo quản.
1 Khái niệm và quá trình phát triển của viên nén
Viên nén (tabellae) là loại thuốc rắn được tạo ra bằng cách nén một hoặc nhiều loại dược chất (có thể có hoặc không có tá dược). Chúng thường có hình dạng trụ dẹt và mỗi viên đại diện cho một đơn vị liều.
Vào năm 1843, quy trình sản xuất viên nén được mô tả chính thức bới phát minh của Thomas Brockedon. Tuy nhiên, cho đến năm 1874, máy dập viên nén mới được ra đời. Dù vậy, quá trình sản xuất viên nén vẫn diễn ra rất chậm.
Vào đầu những năm 1950, Higuchi và đồng nghiệp đã nghiên cứu phương pháp đo lực dập viên, đây là tiền đề cho các nghiên cứu tiếp theo về viên nén. Sau đó, công nghệ sản xuất viên nén cải tiến bằng việc áp dụng sinh dược học bào chế. Sự ra đời của nhiều công trình nghiên cứu về viên nén đã thúc đẩy mạnh mẽ sự phát triển của dạng thuốc này. Đồng thời, sự hiện đại hoá máy dập viên, cải tiến quy trình đóng viên vào vỉ, cùng với sự xuất hiện của nhiều loại tá dược mới, đã biến viên nén trở thành dạng thuốc phổ biến và phát triển rộng rãi nhất tới thời điểm hiện tại với đa dạng các loại thuốc dạng viên nén: viên nén giải phóng kéo dài (viên nén bao phim giải phóng LA), viên nén giải phóng nhanh, giải phóng chậm, giải phóng có kiểm soát,...
2 Ưu - nhược điểm của viên nén
2.1 Ưu điểm
Tiện lợi: Viên nén dễ dàng sử dụng và vận chuyển. Chúng có thể được lưu trữ trong hộp hoặc chai nhỏ, thuận tiện để mang theo khi di chuyển hoặc khi dùng thuốc.
Đo lường chính xác: Mỗi viên nén chứa một lượng dược chất xác định, giúp đo lường liều dùng một cách chính xác và dễ dàng.
Bảo quản lâu dài: dạng bào chế đảm bảo độ ổn định của dược chất, giúp kéo dài tuổi thọ của thuốc hơn dạng lỏng
Đa dạng hóa: Viên nén có thể được điều chế để giải phóng dược chất có điều kiện: giải phóng nhanh, giải phóng kéo dài hay giải phóng tức thì,...
Che dấu mùi vị khó chịu: Viên nén có khả năng che dấu mùi vị khó chịu của dược chất, giúp người dùng dễ dàng uống thuốc mà không gặp khó khăn trong việc chịu đựng mùi vị không mong muốn.
Dễ đầu tư sản xuất lớn: Quá trình sản xuất viên nén có thể được tổ chức và tự động hóa, giúp tăng năng suất và giảm chi phí sản xuất. Vì vậy, việc sản xuất viên nén thường có khả năng đầu tư lớn và giá thành thấp hơn so với các dạng thuốc khác.
Cách sử dụng đa dạng: Viên nén có thể được sử dụng theo nhiều cách khác nhau như nuốt, nhai, ngậm, cấy, đặt hoặc pha thành dung dịch hay hỗn dịch.
Dễ sử dụng cho người bệnh: Viên nén thường được uống, và trên mỗi viên thường được in chữ để dễ nhận biết tên thuốc, giúp người bệnh dễ sử dụng và tuân thủ đúng liều lượng.
Ngoài ra, cũng có thể tạo ra viên nén có màu sắc, hình dáng và kích thước khác nhau để phù hợp với nhu cầu và sở thích của người dùng.
2.2 Nhược điểm
Không phải tất cả các dược chất đều phù hợp để bào chế thành viên nén
Khó nuốt: Đối với một số người, việc nuốt viên nén có thể gặp khó khăn, đặc biệt là đối với trẻ em, người già hoặc những người có vấn đề về việc nuốt.
Khả năng tùy chỉnh liều lượng: Viên nén có thể khó để tùy chỉnh liều lượng dược chất, đặc biệt là khi liều dùng cần thiết là một phần nhỏ của một viên.
Giảm diện tích bề mặt tan (BMTX): Sau khi dập thành viên, diện tích bề mặt của dược chất tiếp xúc với môi trường hoà tan bị giảm đáng kể. Điều này có thể ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ tan của dược chất, đặc biệt đối với những dược chất ít tan. Nếu quá trình bào chế viên nén không tốt, khả năng hòa tan và hấp thụ của thuốc có thể bị giảm.
Sự biến đổi của SKD (sự tan trong dung dịch): Quá trình bào chế viên nén có thể gây biến đổi không mong muốn đến SKD của dược chất. Các yếu tố như nhiệt độ, áp lực, tá dược, lực nén và độ ẩm trong quá trình bào chế có thể ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên nén và độ ổn định của dược chất. Điều này có thể làm thay đổi tốc độ hòa tan và hấp thụ của thuốc trong cơ thể.
3 Các dạng viên nén đặc biệt
Viên nén ngậm (Viên ngậm Strepsils,...)
Viên đặt/ngậm dưới lưỡi (Viên đặt dưới lưỡi Nitroglycerin, Alpha Choay,...)
Viên nhai (Singulair 4mg, Ironkey, Kremil - S,...)
Viên sủi bọt (Efferalgan, viên sủi ladyformine,...)
Viên cấy dưới da (Levonorgestrel,...)
Viên tác dụng kéo dài (Glucophage XR 750mg, Diamicron MR 30mg, Voltaren SR 75mg,...)
4 Thành phần viên nén
4.1 Dược chất
Dược chất là thành phần chính chứa hoạt tính dược lý trong viên nén. Nó có thể là một hoặc nhiều dược chất khác nhau, tùy thuộc vào công thức và mục đích sử dụng của sản phẩm (Acetaminophen, Cefuroxim, Atorvastatin,...).
4.2 Tá dược
4.2.1 Tá dược độn (fillers)
| Mục đích | |||
|---|---|---|---|
| Còn gọi là tá dược pha loãng (diluents), được thêm vào viên để đảm bảo khối lượng cần thiết của viên hoặc để cải thiện tính chất cơ lý của dược chất (tăng độ trơn chảy, độ chịu nén,... ), làm cho quá trình dập viên được dễ dàng hơn. | |||
| Phân loại | |||
| Nhóm tan trong nước | |||
| Đặc điểm | Ưu điểm | Nhược điểm | |
| Lactose | Là tá dược độn được dùng khá phổ biến trong viên nén Dạng ngậm nước (a - lactose.H20): có nhiều loại KTTP khác nhau (từ 60 - 600 um), thường dùng cho viên xát hạt ướt. | Lactose dễ tan trong nước, vị dễ chịu, trung tính, ít hút ẩm, dê phối hợp được với nhiều loại dược chất. | Lactose là đường khử, do đó tương kỵ với các dược chất có nhóm amin như acid amin, pyrilamine maleat, phenylephrin HC1, salicylamide,... |
| Bột đường (saccharose) | Hiện nay trên thị trường có một số loại tá dược bột đường dùng dập - Nutab: Là đường tinh chế, kết hợp với 4% đường khử, 0,1 - 0,2% tinh bột ngô và làm trơn bằng magnesi stearat, có KTTP phân bố tương đối rộng, trơn chảy tốt. | Dễ tan và ngọt, do đó thường dùng làm tá dược độn và dính khô cho viên hoà tan, viên nhai, viên ngậm. Khi dùng làm tá dược độn, có thể tạo hạt ẩm với hỗn hợp nước - cồn. Bột đường làm cho viên dễ đảm bảo độ bền cơ học | Bột đường làm cho viên khó rã, khi dập viên dễ gây dính chày, do đó thường kết hợp với tá dược độn không tan để tăng độ cứng cho viên. |
| Glucose | Dễ tan trong nước, vị ngọt hơn lactose | Dễ tan, có vị ngọt | Glucose trơn chảy kém, dễ hút ẩm |
| Mannitol và Sorbitol | Rất dễ tan trong nước, vị hơi ngọt, Ở dạng tinh thể đều đặn có thế dùng để dập thẳng, tuy nhiên do Sorbitol háo ẩm hơn mannitol nên tỉ lệ tá dược trơn phải dùng nhiều hơn và độ ẩm trong phòng dập viên phải < 50% | Dễ tan, vị ngọt và để lại cảm giác mát dễ chịu trong miệng khi ngậm, do đó rất hay được dùng cho viên ngậm, viên nhai | |
| Nhóm không tan trong nước | |||
| Đặc điểm | Ưu điểm | Nhược điểm | |
| Tinh bột | Khi dùng tinh bột làm tá dược độn, thường phải phối hợp với khoảng 30% bột đường để đảm bảo độ chắc của viên. | Là tá dược rẻ tiền, dễ kiếm | Tinh bột trơn chảy và chịu nén kém, hút ẩm, làm cho viên bở dần ra và dễ bị nấm mốc trong quá trình bảo quản. |
| Tinh bột biến tính (modified starch) | Là tinh bột đã qua xử lý bằng các phương pháp lý - hoá thích hợp nhằm thuỷ phân và thay thế từng phần rồi tạo hạt. | Tinh bột biến tính | |
| Cellulose vi tinh thê (Microcrystalline cellulose) | Là tá dược dùng ngày càng nhiều, nhất là trong viên nén dập thẳng | Chịu nén tốt, trơn chảy tốt, làm cho viên dễ rã. | Viên chứa nhiều Avicel khi bảo quản ở độ ẩm cao có thể bị mềm đi do hút ẩm. |
| Calci carbonat, magnesi carbonat | Là tá dược vô cơ | Đây là những tá dược có tính kiềm, cho nên không dùng | |
Calci Dibasic phosphat (dicalci phosphat) | Là tá dược vô cơ. Trên thị trường, tá dược dập thẳng chứa dicalci phosphat được bán dưới tên thương mại là Emcompress hoặc Ditab (trong đó dicalci phosphat được phối hợp với 5 - 20% các tá dược khác như tinh bột, Avicel, magnesi stearat). | Bền về mặt lý - hóa, không hút ẩm, trơn chảy tốt. | Dicalci phosphat có tính kiềm nhẹ (pH 7 - 7,3), do đó không dùng cho các dược chất không bền trong môi trường kiềm. Ở trong đường tiêu hoá, tá dược này có thể tạo phức làm giảm hấp thụ một số dược chất (như tetracyclin, Phenytoin...). |
4.2.2 Tá dược dính (Binder)
| Mục đích | ||||
|---|---|---|---|---|
| Là tác nhân liên kết các tiểu phân để tạo hình viên, đảm bảo độ chắc của viên | ||||
| Phân loại | ||||
| Nhóm tá dược dính lỏng (dùng trong phương pháp xát hạt ướt) | ||||
| Đặc điểm | Ưu điểm | Nhược điểm | ||
| Cồn | Dùng trong trường hợp thành phần viên có các chất tan được trong cồn tạo nên khả năng dính: Cao mềm dược liệu, bột đường,... | Với cao mềm, cồn còn giúp cho việc phân tán cao vào khối bột được dễ dàng hơn, làm cho hạt dễ sấy khô hơn. | ||
| Hồ tinh bột | Là tá dược dính thông dụng hiện nay | Hồ tinh bột dễ kiếm, giá rẻ, dễ trộn đểu với bột dược chất, ít có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên | Để lâu dễ bị nấm mốc phát triển | |
| Dung dịch gelatin | Gelatin trương nở và hoà tan trong nước, tạo nên dịch thế có khả năng dính mạnh, thường dùng cho viên ngậm để kéo dài thời gian rã, hoặc dùng cho dược chất ít chịu nén. | Khả năng dính tốt | Độ nhớt lớn, khó trộn đều với bột dược chất, hạt | |
Dung dịch gôm arabic | Dùng dịch thể trong nước chứa 5 - 15% gôm | Khả năng dính mạnh | Kéo dài thời gian rã của viên nên thường dùng trong viên ngậm. | |
| Dung dịch PVP | Với dược chất sơ nước, ít tan trong nước, PVP có khả năng cải thiện tính thấm và độ tan của dược chất (barbituric , Acid salicylic...) | Dính tốt, ít ảnh hưởng đến thời gian rã của viên, hạt dễ sấy khô | Háo ẩm, viên chứa nhiều PVP dễ thay đổi thể chất trong quá trình bảo quản. | |
| Siro | Siro là một loại dung dịch đường đặc, thường là dung dịch nước đường, chứa các dược chất hoặc dịch chiết từ nguồn dược liệu và chất thơm | Dễ trộn đểu với bột dược chất, làm cho viên dễ đảm bảo độ bền cơ học. Nếu viên có màu thì siro giúp cho việc phân tán chất màu trong viên đồng nhất hơn. Ngoài ra siro có tác dụng ổn định dược chất trong một số viên như viên Sắt sulphat. | Dễ phát triển vi khuẩn và nấm mốc, nên dùng ngay sau khi pha | |
| Dẫn chất cellulose | Nồng độ 1 - 5% trong nước. | Khả năng kết dính tốt (dịch thể 5% tạo ra hạt có độ bền cơ học tương đương với hồ tinh bột 10%). | ||
| Natri Carboxymethyl cellulose (NaCMC) | Thường dùng dịch thể 5 - 15% trong nước. | Hạt tạo ra không chắc bằng PVP và có xu hướng kéo dài | ||
| Ethyl cellulose | Thường dùng loại có độ nhớt thấp với nồng độ 2 - 10% trong cồn. | Khả năng kết dính mạnh, cho nên thường dùng cho các dược chất ít chịu nén như Paracetamol, Cafein, meprobamat, sắt fumarat và các dược chất sợ ẩm. | ||
| Nhóm tá dược dính thể rắn | ||||
| Thường dùng cho viên xát hạt khô và dập thẳng. Dùng các loại bột đường, tinh bột biến tính, dẫn chất cellulose, Avicel... Các tá dược dính rắn tan được trong nước và cồn có thể xát hạt ướt với hỗn hợp nước - cồn ở các tỉ lệ khác nhau. Tá dược dính ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng rã, giải phóng dược chất của viên nén. Do đó nên thận trọng khi lựa chọn tá dược dính, đảm bảo đúng loại tá dược và lượng tá dược cho từng công thức, tránh lạm dụng tá dược dính. | ||||
4.2.3 Tá dược rã (Disintegrants)
Mục đích: dược chất muốn được hấp thu thì cần trải qua quá trình rã sau khi được uống. Đây là quá trình khởi đầu, giải phóng dược chất khỏi viên nén. Tá dược rã được sử dụng để làm cho viên nén rã nhanh, rã mịn và giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu của dược chất với môi trường hoà tan, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dược chất sau đó.
Theo Wagner, quá trình giải phóng dược chất từ viên nén có thể được mô tả như sau:
Khi tiếp xúc với dung dịch tiêu hóa, viên nén hút nước và rã lần đầu tiên, giải phóng các hạt dập viên (quá trình rã ngoài).
Sau đó, hạt tiếp tục trải qua quá trình rã lần thứ hai. Giai đoạn này giúp hạt giải phóng trở lại các phân tử ban đầu (được gọi là rã trong). Tốc độ rã của viên nén liên quan chặt chẽ đến tốc độ hoà tan của dược chất sau đó.
Mặc dù dược chất trong viên có thể hoà tan vào dung dịch tiêu hoá ngay cả khi viên chưa rã, nhưng quá trình hoà tan đó gần như không đáng kể. Do đó, vai trò của tá dược rã là làm cho viên nén giải phóng trở lại bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan càng nhiều càng tốt.
Về cơ chế rã của viên nén, có một số cơ chế thông thường:
Trương nở: Các viên nén được bào chế với các tá dược có khả năng trương nở khi tiếp xúc với nước/ dịch tiêu hóa, chẳng hạn như cellulose vi tinh thể hoặc tinh bột,... Quá trình trương nở làm tăng thể tích viên lên gấp 2-3 lần tạo ra áp lực trong viên nén, dẫn đến việc mở rộng và phá vỡ cấu trúc của viên.
Hệ thống vi mao quản: Một số tá dược rã có tính chất tơi xốp, khả năng hút nước tốt, sau khi dập viên, chúng tạo thành hệ thống vi mao quản phân bố đồng điều trong viên nén. Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, nhờ lực mao dẫn của hệ thống vi mao quản, nước được dẫn vào phía trong viên. Tại đây, nước sẽ hòa tan và làm trương nở các thành phần có trong viên dẫn đến phá vỡ cấu trúc viên, gây ra sự phân tán và rã của viên nén.
Rã theo cơ chế sinh khí đối với viên sủi: Có một số viên nén được thiết kế để phản ứng hóa học khi tiếp xúc với dung dịch. Ví dụ, trong các viên nén sủi bọt, người ta đưa một lượng acid hữu cơ (acid citric, acid tartaric,...) và lượng muối kiềm tương ứng (natri hydrocarbonat, natri carbonat,...) có thể phản ứng với nhau trong môi trường nước, tạo ra khí CO2. Áp suất khí CO2 tạo ra bên trong viên nén gây ra rã nhanh chóng của viên. Vì lý do này, khi sản xuất viên nén sủi bọt, hạt acid và hạt kiềm cần được xát riêng và dập viên trong môi trường độ ẩm không khi thấp.
Phân loại
| Loại tá dược | Đặc điểm |
|---|---|
| Tinh bột | Ưu điểm: Có cấu trúc xốp. sau khi dập viên tạo ra được hệ thống vi |
| Tinh bột biến tính | Tá dược rã nhanh nhất do khả năng trương nở mạnh trong nước |
| Avicel | Làm cho viên rã nhanh do khả năng hút nước và trương nở |
Bột cellulose | Dùng loại tinh chế, trắng, trung tính. |
Acid alginic | Không tan trong nước nhưng có khả năng hút nước và trương nở mạnh, do đó làm cho viên dễ rã. |
| Tá dược rã sinh khí | Acid hữu cơ: acid citric, acid tartaric,... |
4.2.4 Tá dược trơn
Đây là tá dược gần như có mặt trong hầu hết các công thức viên nén.
Mục đích:
Chống ma sát: giảm ma sát giữa viên với thành cối trong quá trình dập viên nén. Tá dược trơn giúp lực nén phân bố đồng đều lên viên, giảm ma sát bề mặt tiếp xúc từ đó giúp viên được đẩy ra khỏi cối được dễ dàng, tránh hiện tượng viên dính vào thành cối.
Chống dính: hạn chế hiện tượng viên dính vào bề mặt chày trên và chày dưới trong quá trình dập viên. Tá dược trơn bao bên ngoài viên sẽ làm giảm diện tích tiếp xúc của dược chất và các tá dược khác với đầu chày dẫn đến làm giảm hiện tượng dính chày khi dập viên.
Điều hòa sự chảy: trong quá trình dập viên, bột hoặc hạt dập viên được phân phối vào buồng nén thông qua phễu. Nếu dược chất và tá dược mang dập viên có độ trơn chảy kém sẽ dẫn đến phân phối không đồng đều, các viên không đồng nhất về khối lượng và hàm lượng dược chất. Tá dược trơn được sử dụng sẽ bao quanh hạt làm giảm lực ma sát giữa các hạt giúp chúng chảy đồng đều qua phễu vào buồng nén.
Làm cho bề mặt viên bóng đẹp: nhờ tính mịn nhẹ, tá dược trơn dễ dàng bám dính vào bề mặt hạt tạo thành lớp màng mỏng làm cho bề mặt viên bóng đẹp
Nhược điểm:
Tuy nhiên, không phải tá dược trơn nào cũng có cả 4 tính chất này. Vì vậy trong công thức người ta thường phối hợp nhiều loại tá dược trơn với nhau để cho tác dụng toàn diện hơn.
Tá dược trơn thường có tính sơ nước, làm viên khó thấm nước do đó có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên.
Do làm giảm ma sát giữa các tiểu phân nên nếu sử dụng nhiều dẫn đến giảm độ bền cơ học của viên, làm viên dễ vỡ.
Các loại tá dược trơn thường dùng
| Tá dược trơn | Đặc điểm |
|---|---|
| Acid stearic và muối stearat | Tác dụng: Giảm ma sát và chống dính |
| Talc | Tác dụng: chống dính và điều hòa sự trơn chảy |
| Aerosil | Tác dụng chính: điều hòa sự trơn chảy |
| Tinh bột | Tác dụng: điều hòa sự chảy, làm cho viên dễ rã |
4.2.5 Các loại tá dược khác
Tá dược bao
Mục đích: bảo vệ dược chất khỏi tác động bởi các yếu tố từ môi trường bên ngoài như nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng,... hoặc bảo vệ khỏi tác động của acid dịch vị hay bao viên với mục đích thay đổi tốc độ giải phóng dược chất,... (VD: thuốc viên nén bao phim, viên nén bao đường,...)
Tùy vào mục đích mà người ta sử dụng loại tá dược thích hợp
Các loại tá dược bao thường dùng: dẫn chất cellulose ( HPMC, HPC, CAP,...), shellac, Nhựa methacrylate,...
Tá dược màu
Mục đích: tăng tính thẩm mỹ cho viên hoặc để dễ nhận biết, phân biệt
Yêu cầu: màu thực phẩm, không độc, có màu ổn định và dùng với lượng nhỏ
VD: Đỏ Carmin, Vàng Tartrazin, Xanh Brilliant blue,...
Tá dược tạo mùi
Mục đích: che dấu mùi vị khó chịu của dược chất, tạo mùi hấp dẫn dễ uống
VD: hương vani,...
5 Kỹ thuật bào chế viên nén
5.1 Lựa chọn tá dược xây dựng công thức dập viên
Để dập thành viên nén, nhiều dược chất cần phải được kết hợp với tá dược. Tuy nhiên, có một số dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn có thể được dập thành viên mà không cần tá dược, nhưng số lượng các dược chất này là ít. Việc lựa chọn tá dược để xây dựng công thức viên nén là một bước quan trọng trong quá trình sản xuất viên nén, vì tá dược được cho là ảnh hưởng trực tiếp đến Sinh khả dụng (SKD) của viên.
Khi lựa chọn tá dược, cần xem xét các yếu tố sau đây:
- Mục đích sử dụng viên: Viên nén được sử dụng để uống, để ngậm, để đặt, để pha thành dung dịch,... Các loại viên khác nhau yêu cầu cách lựa chọn tá dược khác nhau.
- Tính chất của dược chất: Tính chất của dược chất như độ tan, độ ổn định hóa học, độ trơn chảy, khả năng chịu nén, kích thước phân tử,... cần được xem xét để chọn tá dược phù hợp.
- Tính chất của tá dược: Độ trơn chảy, khả năng chịu nén, và các tương tác có thể xảy ra với dược chất cần được xem xét khi lựa chọn tá dược.
- Phương pháp dập viên: Mỗi phương pháp dập viên yêu cầu các loại tá dược khác nhau.
Yêu cầu chung của tá dược viên nén là không gây độc, không có tác động dược lý riêng, đảm bảo độ ổn định hóa học của dược chất, độ bền cơ học của viên, giải phóng tối đa dược chất tại vùng hấp thu, dễ dập viên và giá cả hợp lý.
5.2 Lựa chọn phương pháp tạo hạt - dập viên
5.2.1 Phương pháp tạo hạt ướt (xát hạt ướt)
5.2.1.1 Ưu điểm
Giảm phát sinh bụi trong quá trình sản xuất
Tăng khả năng kết dính giữa các thành phần, đảm bảo độ bền cơ học của viên
Cải thiện khả năng trơn chảy của hạt, dễ chảy trong phễu, phân phối đều vào buồng nén từ đó đảm bảo đồng đều khối lượng và hàm lượng dược chất trong từng viên.
Quy trình và thiết bị sản xuất đơn giản, dễ thực hiện
5.2.1.2 Nhược điểm
Chỉ áp dụng được với dược chất, tá dược chịu được nhiệt và ẩm
Nhiều công đoạn, máy móc dẫn đến tốn thời gian và mặt bằng sản xuất
5.2.1.3 Kỹ thuật bào chế viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt
Sơ đồ sản xuất thuốc viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt
Trộn bột kép
Dược chất và tá dược sau khi được nghiền và rây sẽ tiến hành trộn bột kép
Quá trình trộn bột kép cần đảm bảo theo nguyên tắc đồng lượng để đảm bảo độ đồng đều về khối lượng và hàm lượng dược chất
Trong trường hợp khối lượng dược chất quá ít, người ta có thể hòa tan dược chất cùng tá dược dính lỏng để xát hạt ướt.
Cần tính toán thời gian và lực trộn để tránh tách lớp hoặc chuyển dạng kết tinh của dược chất, tá dược.
Tạo hạt
Mục đích: cải thiện độ trơn chảy của khối bột, tăng liên kết giữa các hạt, tránh hiện tượng tách lớp như phương pháp xát hạt khô hay dập thẳng và đảm bảo độ bền cơ học cho viên.
Ưu điểm của tạo hạt hình cầu:
Diện tích bề mặt ma sát nhỏ
Độ trơn chảy tốt
Khi nén dễ hình thành liên kết
Yêu cầu về kích thước hạt:
Không to quá vì sẽ làm giảm độ trơn chảy
Không bé quá vì sẽ tăng tính kết dính
Đường kính thông thường của hạt từ 0,5 - 2 mm
Quy trình xát hạt bao gồm các bước sau:
- Tạo khối bột ẩm: tá dược dính lỏng sau khi pha được thêm vào khối bột khô và trộn cho đến khi tá dược thấm đều thành khối bột ẩm. Quá trình này tạo ra sự liên kết giữa các tiếu phân bột nhỏ, đủ để tạo thành các hạt lớn.
- Xát hạt: sau khi ủ khối bột ẩm trong thời gian thích hợp để tạo thành các liên kết trong khối bột, chúng sẽ được mang đi xát qua một rây có kích cỡ theo quy định. Yêu cầu: xát hạt với lực vừa phải, lực quá mạnh sẽ tạo sợi dài không có dạng hình cầu, lực quá yếu không tạo được hạt. Nếu dược chất có độ trơn chảy kém, chịu nén kém, khó tạo hạt, có thể xát 2 lần để thu được hạt chắc hơn, đều hơn, gần hình cầu hơn.
- Sấy hạt: hạt sau khi xát cần được tản mỏng và sấy ở nhiệt độ thích hợp. Nếu sấy hạt ở nhiệt độ quá cao trong thời gian dài có thể làm giảm độ ổn định của dược chất, tá dược kém bền với nhiệt; nếu sấy ở nhiệt độ quá thấp thì cần nhiều thời gian sấy dẫn đến tiêu tốn năng lượng và ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất dễ bị phân hủy bởi ẩm. Thông thường, hạt được sấy đến khi đạt độ ẩm từ 1 -7%. Độ ẩm ảnh hưởng đến sự trơn chảy của hạt và mức độ liên kết giữa chúng khi dập viên. Nếu độ ẩm cao, độ trơn chảy giảm, tăng ma sát khi dập viên, dễ xảy ra hiện tượng bết dính chày cối. Trường hợp sấy hạt quá khô, khả năng liên kết các tiểu phân trong hạt và và các hạt với nhau giảm đi, hạt khó nén thành viên hoặc không đảm bảo độ bền cơ học cho hạt.
- Sửa hạt: mang hạt sau khi sấy xát nhẹ qua rây có kích cỡ phù hợp. Mục đích sửa hạt: sau khi sấy, các hạt tạo ra có thể vón cục lại hoặc có kích thước không đều, xát hạt qua rây để tách đều các hạt và tạo hạt có kích thước đồng nhất hơn.
Dập viên
Hạt sau khi được xát được trộn với tá dược trơn và mang đi dập viên
Lưu ý: tá dược trơn thường được trộn sau cùng để chúng bao quanh bề mặt hạt và phát huy tác dụng: chống dính, giảm ma sát, điều hòa sự chảy và làm bóng đẹp viên
Nguyên tắc dập viên: nén hỗn hợp bột hoặc hạt giữa hai chày trong một cối cối (buồng nén) cố định.
Có 2 loại máy dập viên thường gặp là: máy dập viên tâm sai và máy dập viên quay tròn
Chu kỳ dập viên gồm 3 bước:
1) Nạp nguyên liệu hay Die Filling (Nạp cốm) – Metering (Gạt)
2) Dập viên (nén - Compaction )
Bao gồm các giai đoạn: Compression (Giảm thể tích cốm/ hạt) → Biến dạng của tiêu phân → Consolidation (Hình thành liên kết) → Decompression (Xả nén).
Compression (Giảm thể tích cốm/ hạt)
Đầu tiên, dưới tác động của lực nén từ chày, các tiểu phân tái sắp xếp, giảm thể tích để hình thành một cấu trúc ít xốp hơn.
Biến dạng của tiêu phân
Khi các tiểu phân đã được nén tới thể tích nhất định, có nghĩa là mật độ các tiểu phân tăng lên, dẫn đến sự di chuyển khó khăn và va chạm dẫn tới sự biến dạng một phần hay toàn phần. Biến dạng của tiêu phân có thể là:
- Biến dạng đàn hồi (Elastic deformation) - Biến dạng tạm thời.
- Biến dạng dẻo (Plastic deformation) - Biến dạng vĩnh viễn.
Một số tiểu phân cũng có thể bị vỡ thành mảnh nhỏ hơn (các tiểu phân đó có thể len vào các chỗ trống để làm giảm thể tích khối bột và lại tiếp tục trải qua quá trình biến dạng).
Consolidation (Hình thành liên kết)
Là quá trình liên kết giữa các tiểu phân để hình thành nên độ chắc của viên. Một số liên kết có thể bao gồm:
- Hình thành cầu nối rắn (Solid bridges). Do các tiểu phân trên bề mặt chảy ra do tác động nhiệt từ quá trình nén (hàn nóng), hoặc do ẩm trong tiểu phân hòa tan chất rắn (hàn lạnh), sau đó là có trình kết tinh lại để hình thành kết nối.
- Liên kết nội phân tử và lực hút tĩnh điện (Intermolecular and electrostatic forces)
- Hình thành mối nối phân tử (Mechanical interlocking). Hiện tượng này thường cần các hạt có hình dạng không điển hình như như hình kim hoặc các hạt không đều
Decompression (Xả nén)
3) Đẩy viên ra khỏi cối (giải nén)
5.2.2 Phương pháp tạo hạt khô (xát hạt khô)
5.2.2.1 Ưu điểm
Tránh được tác động của ẩm và nhiệt độ, do đó áp dụng được với những dược chất kém bền với 2 yếu tố này (VD: vitamin C, aspirin,...).
Quy trình ngắn, máy móc đơn giản nên tiết kiệm thời gian và mặt bằng sản xuất
5.2.2.2 Nhược điểm
Yêu cầu dược chất phải có độ trơn chảy và chịu nén nhất định
Có thể xảy ra hiện tượng phân lớp bột trong quá trình trộn bột và dập viên dẫn đến không đồng đều giữa các viên và ảnh hưởng đến độ bền cơ học của viên
5.2.2.3 Kỹ thuật bào chế viên nén bằng phương pháp xát hạt khô
Sơ đồ quy trình bào chế viên nén bằng phương pháp xát hạt khô
Trộn bột kép: tiến hành như phương pháp xát hạt ướt, tuy nhiên quá trình trộn bao gồm cả tá dược dính khô
Dập viên to - tạo hạt: dập bột thành viên to có đường kính từ 1,5 - 2 cm, sau đó phá vỡ viên để tạo hạt nhỏ hơn. Rây chúng qua rây có kích thước quy định để thu được hạt có kích thước mong muốn. Quá trình này có thể phải lặp đi lặp lại nhiều lần, vì vậy người ta thường cán áp khối bột khô thành tắm mỏng thay vì dập thành viên lớn.
Dập viên: tương tự phương pháp xát hạt ướt
5.2.3 Phương pháp dập thẳng
5.2.3.1 Ưu điểm
Tiết kiệm thời gian sản xuất do không cần trải qua giai đoạn tạo hạt
Áp dụng được với những dược chất, tá dược dễ bị biến đổi bởi nhiệt độ và độ ẩm
Viên dễ rã, rã nhanh
5.2.3.2 Nhược điểm
Yêu cầu dược chất, tá dược phải có độ trơn chảy và chịu nén tốt
Độ bền cơ học không cao do không có tá dược dính
Chênh lệch hàm lượng dược chất giữa các viên
Tá dược dập thẳng (avicel, lactose phun sấy,...) có thể chiếm tới 70-75% khối lượng của viên. Giá thành của các loại tá dược này thường rất đắt.
5.3 Bao viên
Sau khi hoàn thành quá trình dập viên, viên nén có thể được bao viên với các mục đích khác nhau như sau:
- Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất: Bằng cách bao viên, có thể giảm hoặc loại bỏ mùi vị không mong muốn của dược chất, làm cho viên nén có mùi vị dễ chịu hơn khi sử dụng.
- Tránh kích ứng niêm mạc dạ dày bởi tính chất của dược chất: màng bao bảo vệ để giảm thiểu sự tiếp xúc trực tiếp giữa dược chất và niêm mạc dạ dày, từ đó giảm thiểu kích ứng nếu có.
- Bảo vệ dược chất khỏi tác động của yếu tố ngoại môi: Bao viên giúp bảo vệ dược chất khỏi tác động của độ ẩm, ánh sáng, dịch vị và các yếu tố khác từ môi trường bên ngoài. Điều này giúp bảo quản dược chất trong thời gian dài và duy trì tính ổn định của viên nén.
- Khu trú tác dụng của thuốc ở ruột: Một số loại viên nén được thiết kế để giải phóng dược chất trong ruột, nhằm tránh ảnh hưởng của acid dịch vị và tận dụng sự hấp thụ tại vị trí tốt nhất trong hệ tiêu hóa.
- Kéo dài tác dụng của thuốc: có thể kiểm soát tốc độ và tỷ lệ giải phóng dược chất nhờ màng bao thích hợp, từ đó kéo dài thời gian tác dụng của thuốc trong cơ thể.
- Dễ nhận biết và phân biệt bởi màu sắc, hình dạng, kích thước hoặc đánh dấu đặc biệt của lớp bao.
- Tăng tính thẩm mỹ: tạo ra một lớp bề mặt mịn và hấp dẫn hơn cho viên nén.
Thực tế, có hai phương pháp bao viên phổ biến là bao viên đường và bao viên màng mỏng.
6 Tiêu chuẩn chất lượng viên nén
6.1 Tiêu chuẩn theo Dược điển Việt Nam 5
6.1.1 Tính chất
Trạng thái rắn, bề mặt viên có thể nhẵn hay lỗi, có chữ, ký hiệu hoặc không tùy thuộc nhà sản xuất.
Các cạnh và thành viên nén phải lành lặn không được sứt vẻ. Viên nén nhìn chung không bị vỡ, vụn, tách lớp trong quá trình bảo quản và vận chuyển.
6.1.2 Độ rã
Môi trường thử: Nước cất ở nhiệt độ 37°C ± 2 (mô phỏng nhiệt độ cơ thể)
Số lượng viên thử: 6 viên
Quy trình: Cho vào mỗi ống thử trên giá đỡ một viên nén rồi dậy đĩa vào từng ống (nếu cần). Cho một thể tích môi trường thử vào cốc trong bể điều nhiệt, vận hành máy để điều chỉnh nhiệt độ đạt 37°C ± 2. Nhúng giá đỡ vào cốc đựng môi trường thử và vận hành máy theo quy định. Sau thời gian quy định, lấy giá đỡ ống thử ra và quan sát.
Đạt yêu cầu: 6 viên rã hết trong thời gian quy định (không còn cặn trên bề mặt đĩa, nếu có thì đó là khối mềm không nhân rắn)
Nếu có < 2 viên chưa rã hết, thử lại với 12 viên khác. Phép thử đạt khi có 16/18 viên đem thử rã hết theo thời gian quy định.
Yêu cầu thời gian rã
| Loại viên nén | Thời gian rã tiêu chuẩn |
|---|---|
| Viên nén theo quy ước (không bao) | Trong vòng 15 phút |
| Viên nén bao bảo vệ | Trong vòng 30 phút |
| Viên nén bao tan trong ruột | Chịu được môi trường HCl 0,1 M trong 2h và rã trong môt trường đệm phosphat pH 6,8 trong 60 phút. |
| Viên tan trong nước | Trong 3 phút |
| Viên sủi bọt | Trong vòng 5 phút trong 200ml nước cất ở nhiệt độ 15-25 độ C |
6.1.3 Độ đồng đều khối lượng
Quy trình: Thử với 20 viên nén bất kỳ. Tiến hành cân từng viên, tính khối lượng trung bình.
Tính độ chênh lệch của từng viên với khối lượng trung bình mà so sánh với bảng tiêu chuẩn
| Khối lượng trung bình của viên | Chênh lệch so với khối lượng trung bình |
|---|---|
| < 80 mg | 10 |
| 80 - 250 mg | 7,5 |
| > 250 mg | 5 |
Đạt yêu cầu: Không quá 2 viên nằm ngoài khoảng chênh lệch. Và không viên nào có khoảng chênh lệch gấp đôi giới hạn
6.1.4 Độ đồng đều hàm lượng
Tiến hành thử độ đồng đều hàm lượng đối với dược chất có khối lượng nhỏ đến rất nhỏ (< 2mg hoặc ít hơn 2% khối lượng viên).
Yêu cầu: 10/10 viên thử đều có hàm lượng dược chất trong khoảng 85 - 115%
Nếu có 1 viên nằm ngoài khoảng 85-115% nhưng trong khoảng 75-125% thì thử thêm với 20 viên khác. Và thuốc đạt yêu cầu khi cả 20 viên nằm trong khoảng 85-115%.
6.1.5 Định lượng
Theo từng chuyên luận riêng
6.1.6 Độ hòa tan
Đối với viên nén giải phóng tức thì (viên nén quy ước), nếu không có quy định cụ thể trong chuyên luận, thì thời gian thử được quy định là 45 phút. Quá trình thử nghiệm bao gồm việc lấy ngẫu nhiên 6 đơn vị thử. Lượng dược chất hòa tan từ mỗi đơn vị phải đạt ít nhất 70% so với lượng ghi trên nhãn của viên nén.
Trong trường hợp có ít nhất 1 đơn vị không đạt yêu cầu, thì thử nghiệm sẽ được lặp lại với 6 đơn vị thử khác. Lần này, tất cả 6 đơn vị phải đạt yêu cầu về lượng dược chất hòa tan.
6.2 Tiêu chuẩn nhà sản xuất
6.2.1 Độ mài mòn
Thử độ mài mòn của viên nén là một phép thử quan trọng để đánh giá khả năng giữ hình dạng và độ bền cơ học của viên nén trong quá trình bảo quản, vận chuyển và sử dụng.
Để tính độ mài mòn của viên nén (% khối lượng viên bị mất), thực hiện các bước sau:
- Chuẩn bị mẫu thử: Lấy 10-20 viên nén và cân chúng một cách chính xác để biết khối lượng ban đầu của các viên nén.
- Thử nghiệm mài mòn: Đặt các viên nén vào trống quay của thiết bị. Quay trống trong một khoảng thời gian nhất định (ví dụ: 100 vòng) với tốc độ xác định.
- Lấy viên ra và làm sạch bột
- Cân lại khối lượng: Cân lại khối lượng của các viên nén đã được làm sạch
- Tính toán độ mài mòn: áp dụng công thức sau:
Độ mài mòn (%) = ((Khối lượng ban đầu - Khối lượng sau mài mòn) / Khối lượng ban đầu) x 100
Yêu cầu: Nếu không có quy định trong chuyên luận riêng, độ mài mòn không được quá 3%.
6.2.2 Độ cứng
Mục đích: xác định lực gây vỡ viên
Nguyên tắc: Tác động một lực qua đường kính viên cho đến khi viên bị vỡ. Lực này phụ thuộc vào tốc độ tác động và đường kính viên.
7 Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của viên nén
7.1 Ảnh hưởng của đường dùng - cách dùng
Đường dùng của hầu hết các loại viên nén là đường uống. Quá trình giải phóng, hòa tan và hấp thu dược chất từ viên nén diễn ra phức tạp và phụ thuộc và đặc điểm của ống tiêu hóa. Môi trường trong ống tiêu hóa thay đổi rất nhiều từ khoang miệng (pH 6,7 - 7,0) đến dạ dày (pH 1-2) rồi di chuyển tới ruột non (pH 4-6) cuối cùng được đưa đến đại tràng. Trong bài này, chúng tôi tập chung phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của viên nén tại dạ dày và ruột non, bởi đây là 2 cơ quan có thời gian lưu lưu thuốc lâu nhất.
7.1.1 Dạ dày
Ở dạ dày có nhiều yếu tố tác động tiêu cực đến sinh khả dụng của viên nén, bao gồm:
Dịch vị: dạ dày là nơi chứa nhiều acid dịch vị có pH rất thấp (pH 1-2). Môi trường quá acid như vậy có thể làm biến đổi tính chất của một số dược chất kém bền trong môi trường aicd như penicillin, Nitroglycerin,...
Thời gian thuốc lưu lại dạ dày: Sau khi uống, thuốc có thể được lưu lại tại dạ dày từ 10 phút cho đến 8 giờ, có khoảng thời gian rộng như vậy bởi quá trình này phụ thuộc vào các yếu tố như:
- Chế độ ăn, thời điểm uống thuốc: một số viên nén cần được uống khi đói hoặc khi dạ dày trống để đảm bảo viên nén nhanh chóng rời khỏi dạ dày sau khoảng 10 phút. Nếu uống thuốc khi no hoặc sau khi ăn, viên nén có thể bị giữ lại trong dạ dày bởi thức ăn. Trong trường hợp này, viên thuốc có thể mất tới 8 giờ để hoàn toàn rời khỏi dạ dày.
- Trạng thái vận động của người bệnh: Nếu có hoạt động thể chất, thuốc sẽ rời dạ dày nhanh hơn so với trạng thái nằm nghỉ.
Có thể thấy thời gian viên nén lưu lại trong dạ dày không đồng đều và điều này có thể ảnh hưởng đến quá trình giải phóng và hấp thu dược chất. Ví dụ, nếu viên nén tan trong ruột và tiếp xúc với dịch vị quá lâu, vỏ bao có thể hoà tan và gây mất tác dụng. Ngoài ra, nếu khoảng cách giữa hai liều thuốc là 4 giờ, nhưng sau 8 giờ viên nén vẫn chưa rời khỏi dạ dày, có thể xảy ra tình trạng chồng liều.
Do đó, trong quá trình bào chế và hướng dẫn sử dụng viên nén, cần tập trung vào các biện pháp để khắc phục các tác động tiêu cực và nâng cao hiệu quả hấp thu của viên nén, bao gồm:
Hạn chế tác động của dịch vị:
- Sử dụng hệ đệm để giảm tác động của dịch vị. Ví dụ: Viên Aspirin đệm có chứa magnesi carbonat, magnesi hydrocarbonat
- Sử dụng muối acid yếu để tạo ra vùng micro pH đệm để tăng khả năng hấp thu. Ví dụ: Aspirin nhôm, penicilin V natri...
Sử dụng bao kháng dịch vị: Với các dược chất không tương tác với dịch vị, có thể sử dụng bao hạt (pellet) thay vì viên nén.
Tăng cường tháo rỗng dạ:
- Uống thuốc khi đói (trừ khi thuốc kích ứng dạ dày, thuốc tăng hấp thu khi có thức ăn, thuốc hấp thu tốt ở phần đầu ruột non).
- Uống thuốc kèm theo một lượng nước vừa đủ để làm giảm độ nhớt của dịch vị và tăng cường quá trình tháo rỗng dạ dày (trừ khi thuốc có vùng hấp thu tối ưu ở đầu ruột non).
7.1.2 Ruột non
Ruột non là bộ phận chính trong cơ thể chịu trách nhiệm hấp thu với diện tích bề mặt niêm mạc tiếp xúc lớn, nhu động ruột liên tục và có lưu lượng máu tuần hoàn phong phú. Tuy nhiên, quá trình hấp thu thuốc trong ruột non bị ảnh hưởng bởi men tiêu hoá và trải qua quá trình chuyển hóa ban đầu qua gan.
Ruột non chứa nhiều vùng với khả năng hấp thu khác nhau, có sự khác biệt về pH và thời gian lưu lại của thuốc.
Trong hệ tiêu hoá, vùng tá tràng là nơi tối ưu để hấp thu đa số các dược chất có tính chất acid yếu và chất béo như Riboflavin, Griseofulvin, acid amin, Penicilin, Muối sắt, chất điện giải... Còn lại, phần ruột non gọi là hỗng tràng - hồi tràng là một phần ruột linh hoạt, có chiều dài khá lớn và có pH dao động từ khoảng 6 đến 8. Viên nén mất từ 5 đến 9 giờ để di chuyển qua phần ruột non này. Đa số dược chất được hấp thu ở phần ruột non.
Tóm lại, hệ tiêu hoá có các vùng với tính chất hòa tan và hấp thu khác nhau. Mỗi loại dược chất có một vùng hấp thu tối ưu trong hệ tiêu hoá. Người bào chế cần hiểu rõ đặc điểm của từng loại dược chất để linh hoạt trong quá trình bào chế và hướng dẫn sử dụng viên nén, nhằm nâng cao hiệu quả của thuốc.
7.2 Ảnh hưởng của việc xây dựng công thức
7.2.1 Ảnh hưởng của dược chất
Muốn hấp thu được thì dược chất phải hoà tan trong dịch sinh học trong hệ tiêu hóa. Nếu dược chất ít tan, cần có biện pháp để cải thiện độ tan của nó ví dụ như nghiền mịn làm giảm kích thước tiểu phân, lựa chọn dược chất ở dạng vô định hình dễ tan,...
7.2.2 Ảnh hưởng của tá dược
Quá trình sản xuất viên nén cần rất nhiều loại tá dược và mỗi loại tá dược đều có thể ảnh hưởng đến khả năng rã của viên, giải phóng và hấp thu dược chất.
Tá dược độn: nếu chiếm tỷ lệ lớn trong viên, nó sẽ quyết định tính chất cơ lý của viên
Tá dược dính: giống như tên gọi, nó làm tăng độ liên kết giữa các tiểu phân bột nhưng nhược điểm là có thể kéo dài thời gian rã của viên hoặc làm tăng độ ẩm làm - không thích hợp với những dược chất dễ bị phân hủy khi gặp nước.
Tá dược trơn: hầu như tá dược trơn nào cũng có tính sơ nước làm bề mặt viên khó thấm ướt dẫn đến kéo dài thời gian rã của viên.
7.3 Ảnh hưởng của phương pháp - quy trình dập viên
Phương pháp và quy trình dập viên có ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả dụng của viên nén. Các yếu tố sau đây được xem xét:
- Phương pháp tạo hạt: Phương pháp này ảnh hưởng đến độ bền cơ học của viên nén, khả năng liên kết và khả năng tan chảy của viên, cũng như tính ổn định hoá học của dược chất trong viên.
- Kích thước hạt, độ trơn chảy và độ ẩm: Những yếu tố này ảnh hưởng đến khả năng liên kết của viên, đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng viên và hàm lượng dược chất trong mỗi viên.
- Lực nén: Lực nén liên quan đến độ cứng của viên và có tác động trực tiếp đến khả năng rã và giải phóng dược chất. Việc nén quá mạnh trong quá trình sản xuất viên có thể làm cho viên trở nên khó thấm nước và kéo dài thời gian tan. Ngoài ra, nén quá mạnh cũng có thể làm biến dạng, gãy vỡ viên và ảnh hưởng đến tốc độ tan chảy của dược chất, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả hấp thu của viên.
- Thiết bị nghiền, trộn và máy dập viên: Các thiết bị này cũng có thể ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên nén.
Tóm lại, viên nén là một dạng thuốc chịu nhiều tác động đến sinh khả dụng. Việc nghiên cứu và phát triển viên nén đòi hỏi sử dụng mô hình quy hoạch thực nghiệm để tìm ra công thức và điều kiện sản xuất tối ưu cho từng loại viên.
8 Ví dụ phân tích công thức Viên nén Paracetamol 325mg
8.1 Thành phần công thức 1 viên nén Paracetamol 325mg
| Thành phần | Khối lượng |
|---|---|
| Paracetamol | 325 mg |
| Tinh bột mì | 80 mg |
| Avicel PH 101 | 80 mg |
| Hồ tinh bột 10% | vừa đủ |
| Magie stearat | 1,5 mg |
| Talc | 12,5 mg |
8.2 Phân tích công thức
Paracetamol
Vai trò: Dược chất
Tính chất: Bột trắng, không mùi, vị hơi đắng, có độ tơi xốp, trơn chảy và chịu nén kém. Đồng thời ít tan trong nước, dễ tan trong dung dịch kiềm và Ethanol 96%.
Độ ổn định về mặt vật lý: Bền với nhiệt với độ ẩm
Độ ổn định về mặt hóa học: dễ bị thủy phân do có nhóm chức amid (- CO - NH -)
Tác dụng dược lý: giảm đau, hạ sốt
Các vấn đề của dược chất:
- Khả năng chịu nén kém mà muốn bào chế dạng viên nén thì cần lựa chọn sử dụng tá dược có khả năng chịu nén tốt để cải thiện khả năng chịu nén chung của cả khối bột.
- Độ trơn chảy kém: cải thiện bằng cách sử dụng tá dược trơn và lựa chọn phương pháp bào chế thích hợp.
Tinh bột mì
Bột mịn màu trắng, có ưu điểm là rẻ tiền, dễ kiếm; nhược điểm: dễ hút ẩm
Vai trò: tá dược độn, đồng thời là tá dược rã theo cơ chế vi mao quản
Avicel PH 101
Tồn tại ở dạng tinh thể màu trắng, không tan trong nước nhưng trương nở rất tốt. Có khả năng chịu tốt, trơn chảy tốt, sử dụng trong công thức viên nén làm cho viên dễ rã.
Vai trò: Tá dược rã theo 2 cơ chế: vi mao quản và trương nở. Đồng thời cải thiện độ chịu nén của dược chất khi dập viên.
Hồ tinh bột 10%
Ưu điểm: rẻ tiền, dễ kiếm, dễ trộn đều với bột dược chất, khả năng dính tốt mà ít làm kéo dài thời gian rã của viên
Vai trò: Tá dược dính lỏng - là tác nhân liên kết các thành phần để tạo hình viên nén, đảm bảo độ bền cơ học và là tá dược cần thiết cho phương pháp xát hạt ướt.
Magie stearat và Talc
Vai trò: Tá dược trơn với tác dụng chống dính, điều hòa sự chảy, giảm ma sát từ đó đảm bảo độ đồng đều khối lượng các viên và làm bóng đẹp bề mặt viên
Kết hợp 2 loại tá dược trơn vì mỗi loại sẽ có ưu điểm riêng, khi kết hợp cả 2 sẽ phát huy được tất cả tác dụng của tá dược trơn mang lại.
Cả 2 loại Magie stearat và Talc đều có khả năng chịu nén và lực liên kết tốt. Tuy nhiên, cả hai đều có tính sơ nước nên có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên.
8.3 Xây dựng quy trình bào chế trong phòng thí nghiệm
Bước 1: Chuẩn bị dụng cụ bao gồm: cốc có mỏ, rây, chày, cối, tủ sấy, máy dập viên…
Bước 2: Cân các thành phần có trong công thức
Bước 3: Phân tán tinh bột sắn trong nước lạnh, tiến hành đun hỗn hợp đó, khuấy đều tới khi thu được hồ trong suốt, đun sôi 1-2 phút.
Bước 4: Nghiền mịn Paracetamol, tinh bột mì sau đó rây qua rây 250µm. Đồng thời rây avicel pH 101, magie stearat và talc qua rây 180µm.
Bước 4: Trộn hỗn hợp bột kép đồng nhất giữa Paracetamol, avicel, tinh bột mì theo nguyên tắc đồng lượng.
Bước 5: Thêm từ từ hồ tinh bột vào khối bột trên, nhào cho vừa đủ ẩm
Bước 6: Xát hạt qua rây 1000
Bước 7: Sấy se hạt ở nhiệt độ 60 - 70oC trong 10-15 phút.
Bước 8: Sửa hạt vừa se qua rây 800
Bước 8: Sấy hạt ở nhiệt độ 60- 70oC tới khi đạt hàm ẩm đạt từ 2-3%.
Bước 9: Trộn đều hạt với tá dược trơn là magie stearat và talc (chú ý khi trộn tá dược trơn không trộn quá lâu để tránh bị phân lớp).
Bước 10: Tiến hành dập viên trên máy dập viên tâm sai
Bước 11: Đóng lọ, dán nhãn
9 Tài liệu tham khảo
Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (Năm 2004), Chương 10 Thuốc viên: Viên nén, Trang 156 - 187, Giáo trình Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc Tập II, Nhà xuất bản Y học
