Thuốc mỡ là gì? Ưu, nhược điểm và phương pháp bào chế thuốc mỡ

Trungtamthuoc.com - Thuốc mỡ là một dạng bào chế phổ biến hiện nay trong công nghiệp dược phẩm, được sử dụng để điều trị tại chỗ hoặc hấp thu qua da gây tác dụng toàn thân. Vậy dạng bào chế này có những đặc điểm gì? Cùng Trung Tâm Thuốc Central Pharmacy tìm hiểu qua bài viết sau.

1 Khái niệm và phân loại

1.1 Khái niệm

Thuốc mỡ là một dạng bào chế được sử dụng phổ biến hiện nay, có thể chất mềm, được chế tạo dưới dạng kem, gel, sáp, dầu,..., thường được sử dụng bên ngoài trên da hoặc niêm mạc. Chúng có thể được sử dụng để điều trị các vấn đề da, như viêm nhiễm, mẩn ngứa, hoặc mục đích làm đẹp như chống lão hóa, dưỡng ẩm, hoặc bảo vệ da khỏi tác động của môi trường. ^[1]  

1.2 Phân loại

2 Ưu điểm, nhược điểm của thuốc mỡ 

2.1 Ưu điểm

Thích hợp đối với mục đích điều trị bệnh tại chỗ hoặc những bệnh nhân gặp khó khăn khi dùng thuốc bằng đường tiêm và đường uống.

Sinh khả dụng của thuốc dùng dưới dạng thuốc mỡ cao hơn vì nó tránh được chuyển hóa lần đầu qua gan.

Các chế phẩm thuốc mỡ có thể tích gọn nhẹ, do đó người dùng có thể mang theo bên người để sử dụng.

So với các dạng bào chế khác, thuốc mỡ ít gây tác dụng không mong muốn hơn vì nó có tác dụng tại chỗ.

2.2 Nhược điểm

Khi cần bôi một lượng thuốc mỡ chính xác lên vùng bị ảnh hưởng, do đó nhiều người gặp khó khăn về việc lấy liều lượng chính xác khi sử dụng sản phẩm

Một số thuốc mỡ trong quá trình sử dụng có hiện tượng nhờn rít, khó rửa sạch, gây khó chịu cho người sử dụng.

3 Thành phần thuốc mỡ 

3.1 Dược chất

Bao gồm các loại rắn, lỏng, có thể tan hoặc không tan trong tá dược

3.2 Tá dược

3.2.1 Yêu cầu đối với tá dược

• Phải có khả năng kết hợp được với các dược chất để tạo được hỗn hợp đồng đều
• Phải không có tác dụng dược lý riêng và không ảnh hưởng tới tác dụng của dược chất 
• Phải có độ pH trung tính, tương tự với độ pH của da, điều này đảm bảo được sự an toàn khi sử dụng trên da.
• Phải giải phóng được dược chất với tốc độ mong muốn
• Không dễ bị phá hủy bởi các vi khuẩn, nấm mốc, có tính bền vững về mặt lý- hóa
• Dễ rửa sạch, ít gây bẩn cho da và quần áo.

3.2.2 Tá dược thân dầu

3.2.3 Tá dược thân nước 

3.2.4 Tá dược hấp phụ

Ưu điểm: khá bền vững, có thể hút nước và chất lỏng phân cực, giải phóng hoạt chất tương đối nhanh và có khả năng thấm sâu, có thể phối hợp với nhiều loại dược chất kỵ nước.

Nhược điểm: tạo cảm giác trơn nhờn khi sử dụng, khó rửa sạch, cản trở hoạt động bình thường của da

Một số loại phổ biến:

Lanolin khan: có khả năng hút nước mạnh cho nhũ tương N/D.

Hỗn hợp dầu parafin, lanolin khan, Vaseline với tỉ lệ 10% : 10% : 80%.

3.2.5 Tá dược nhũ tương hoàn chỉnh

Ưu điểm: có khả năng thấm sâu trên da, dễ bám vào thành mỏng trên da và niêm mạc, giải phóng hoạt chất nhanh, không cản trở hoạt động sinh lý của da.

Nhược điểm: không bền dễ bị tách lớp do ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm, dễ bị vi khuẩn và nấm mốc phát triển, nhũ tương N/D khó rửa sạch.

Để điều chế tá dược nhũ tương cần sử dụng các tá dược có vai trò tướng dầu, các tá dược có vai trò tướng nước và các chất nhũ hóa. Tùy vào bản chất của chất nhũ hóa tạo thành tá dược nhũ tương N/D và D/N.

4 Phương pháp điều chế- sản xuất thuốc mỡ 

4.1 Phương pháp hòa tan

4.1.1 Yêu cầu

• Dược chất có khả năng hòa tan trong tá dược hoặc trong một dung môi trung gian. Nó có thể hòa tan một cách đồng đều trong tá dược hoặc dung môi trung gian.
• Tá dược có thể bao gồm thân dầu, thân nước và tá dược khan. 
• Cấu trúc của sản phẩm thường có dạng dung dịch, với phần lớn ở dạng dung dịch keo, và sản phẩm thuộc vào hệ phân tán đồng thể.

4.1.2 Quy trình sản xuất

4.2 Phương pháp trộn đều đơn giản

4.2.1 Yêu cầu

• Dược chất là dạng rắn và có khả năng hoặc không thể hoà tan hoặc chỉ hoà tan một phần trong tá dược. Nếu công thức chứa nhiều dược chất, có thể xảy ra tương kỵ giữa chúng.
• Tá dược có thể thuộc vào bốn nhóm chính: thân dầu, thân nước, tá dược khan và tá dược nhũ tương.

4.2.2 Quy trình sản xuất

4.3 Phương pháp nhũ hoá

4.3.1 Với tá dược nhũ tương có sẵn

4.3.1.1 Yêu cầu

Dược chất có một số tính chất như sau:

• Có thể là lỏng phân cực hoặc bán phân cực, không đồng tan, và khó để trộn đều với tá dược. Ví dụ, thuỷ ngân kim loại, ichthiol, hắc ín thảo mộc, dầu cade, dung dịch chì acetat kiềm, hoặc dung dịch đồng, Kẽm, sulfat thuộc vào trường hợp này.
• Một số dược chất có dạng mềm hoặc rắn dễ tan trong các dung môi phân cực như nước, cồn, glycerin, propylene glycol. Chẳng hạn, các cao thuốc, kháng sinh dạng muối hoặc muối alkaloid thuộc nhóm này.
• Các dược chất rắn thường thể hiện hiệu suất dược lý tốt nhất khi được sử dụng dưới dạng dung dịch nước, ví dụ như iod, bạc keo (argiron, protacgon, colacgon).

Tá dược trong trường hợp này thuộc nhóm tá dược khan. 

Cách điều chế thuốc mỡ theo phương pháp này có cấu trúc dạng nhũ tương và thuộc loại hệ phân tán dị thể.

4.3.1.2 Quy trình sản xuất

4.3.2 Với tá dược nhũ tương chưa có sẵn

4.3.2.1 Yêu cầu

Dược chất có thể tồn tại ở dạng lỏng hoặc rắn, và nó có khả năng tan trong nước hoặc dầu khi được kết hợp trong thành phần nhũ tương. Tá dược được hiểu là các nhũ tương hoàn chỉnh. Khi thuốc mỡ được tạo thành, chúng có thể được gọi là kem và có cấu trúc tương tự như nhũ tương, với sự kết hợp giữa dược chất và tá dược theo kiểu N/D hoặc D/N.

4.3.2.2 Quy trình sản xuất

5 Kiểm tra chất lượng thuốc mỡ theo dược điển Việt Nam V

5.1 Kiểm tra độ đồng nhất của thuốc mỡ

Mục đích: kiểm tra sự phân tán đồng đều của dược chất trong tá dược, nhất là những thế phẩm có cấu trúc thể hỗn dịch.

Phương pháp thử theo dược điển Việt Nam II:

Lấy 4 đơn vị đóng gói, mỗi đơn vị khoảng 0,02 – 0,03g, đặt chế phẩm lên 4 tiêu bản, đặt lê phiến kính. Đậy mỗi phiến kính bằng một phiến kính thứ 2 và ép mạnh cho tới khi tạo thành một vết 2 cm. Quan sát vết thu được bằng mắt thường (ở cách mắt khoảng 30 cm), ở 3 trong 4 tiêu bản không được nhận thấy các tiểu phân. Nếu các tiểu phân nhìn thấy ở trong phần lớn số các vết thì phải thực hiện lại với 8 đơn vị đóng gói. Trong số các tiêu bản này, các tiểu phân cho phép nhận thấy, không được vượt quá 2 tiêu bản.

5.2 Kiểm tra độ đồng đều khối lượng

Cách tiến hành: 

• Cân khối lượng của một đơn vị chế phẩm nhỏ nhất: mhộp.
• Mở đồ chứa, lấy hết thuốc ra, dùng bông lau sạch mặt trong; cân khối lượng đồ chứa: mbì.
• Khối lượng của thuốc: m_thuốc = m_hộp - m_bì.
• Tiến hành tương tự với 4 đơn vị chế phẩm riêng lẻ ngẫu nhiên khác

Kết quả:

• Chế phẩm đạt yêu cầu độ đồng đều khối lượng khi: tất cả 5 đơn vị chế phẩm có khối lượng nằm trong khoảng giới hạn chênh lệch so với khối lượng ghi trên nhãn (quy định trong bảng theo liều và theo dạng bào chế).
• Chế phẩm không đạt yêu cầu độ đồng đều khối lượng khi: có quá 1 đơn vị chế phẩm có khối lượng nằm ngoài khoảng giới hạn chênh lệch so với khối lượng ghi trên nhãn

5.3 Xác định điểm nhỏ giọt

Cách tiến hành: Để kiểm tra điểm nhỏ giọt của nguyên liệu có thể thực hiện các bước sau:

• Đổ nguyên liệu cần kiểm tra vào một bình kim loại.
• Gắn bình kim loại này vào một nhiệt kế.
• Đặt nhiệt kế cùng với bình kim loại chứa nguyên liệu vào một ống nghiệm nhỏ.
• Nhúng tất cả các thành phần (ống nghiệm, bình kim loại, nhiệt kế) vào trong một bình thuỷ tinh lớn.
• Đổ nước vào bình thuỷ tinh đến mức khoảng 3/4 của bình.
• Tăng nhiệt độ của nước trong bình lên với tốc độ 1 độ Celsius mỗi phút.
• Khi thấy giọt đầu tiên của nguyên liệu chảy xuống từ bình kim loại, ghi lại nhiệt độ tại thời điểm đó.
• Thực hiện quy trình này ít nhất 2 lần để đảm bảo tính chính xác, sau đó lấy giá trị trung bình của các lần đo.

5.4 Xác định điểm đông đặc

Cách tiến hành: Bước xác định điểm đông đặc của nguyên liệu được thực hiện như sau:

• Chuẩn bị: Đầu tiên, đun nóng nguyên liệu cần kiểm tra. Nhiệt độ sử dụng phải cao hơn điểm đông đặc của nguyên liệu khoảng 15 - 20°C. Trong quá trình đun nóng, bạn cần đảm bảo việc đun diễn ra đều và kỹ lưỡng.
• Đổ nguyên liệu vào bình: Sau khi nguyên liệu đã nóng chảy, đổ nó vào bình thuỷ tinh. Đảm bảo lấp đầy khoảng 3/4 dung tích của bình.
• Cắm nhiệt kế vào bình qua nút lie: Để theo dõi sự thay đổi nhiệt độ, cắm nhiệt kế vào bình qua nút lie sao cho bầu thuỷ ngân của nhiệt kế nằm ở giữa khối nguyên liệu đã nóng chảy.
• Lắc bình và quan sát: Khi nhiệt độ giảm xuống 3-4 độ C, bắt đầu lắc bình một cách đều đặn. Lúc này, quan sát nếu có hiện tượng lỏ lỏ đục xuất hiện.
• Ghi lại nhiệt độ: Khi thấy sự giảm nhiệt độ ngừng hoặc mức độ giảm không quá 0,1°C trong một phút, hãy ghi lại nhiệt độ tại thời điểm đó. Nhiệt độ này là điểm đông đặc của nguyên liệu.

Lưu ý:

• Ghi nhớ rằng việc xác định điểm đông đặc này có thể được lặp lại nhiều lần để đảm bảo tính chính xác, và giá trị ghi nhận sẽ là điểm đông đặc của nguyên liệu đó.
• Trong một số trường hợp nhiệt độ hạ thấp xuống dưới điểm đông đặc sau đó lại tăng lên một cách đột ngột. Giá trị cao nhất của sự tăng nhiệt độ là điểm đông đặc của nguyên liệu.

5.5 Xác định chỉ số nước

Chỉ số nước là lượng nước tối đa biểu thị bằng gam mà 100 gam tá dược khan nước ở nhiệt độ thường có khả năng hút được.

Cách tiến hành: Để xác định chỉ số nước trong tá dược của thuốc mỡ, có thể thực hiện các bước sau:

• Chuẩn bị: Đầu tiên, cân một lượng tá dược vào một cối
• Kiểm tra thể chất của tá dược: Nếu tá dược đóng lại quánh quá hoặc trở nên cứng, cần đun chảy khối tá dược trên nguồn nhiệt độ và khuấy đều cho đến khi nó hỗn hợp đều và trạng thái dẻo.
• Thêm nước vào tá dược: Đưa từng ít nước một vào tá dược và khuấy đều. Thêm nước từ từ để đảm bảo sự pha trộn đều và tránh tạo thành cục cặn hoặc quá nhiều nước cùng một lúc.
• Kiểm tra thể chất của tá dược sau khi thêm nước: Tiếp tục khuấy tá dược sau khi thêm nước. Quan sát nếu có hiện tượng giọt nước thừa bám vào tá dược. Nếu có giọt nước thừa óng ánh tỏa ra, đó là dấu hiệu chỉ số nước.
• Loại bỏ nước thừa: Sử dụng giấy lọc để chắt nước thừa ra khỏi tá dược. Cần thực hiện thao tác này cẩn thận.
• Cân lại bì và tá dược: Sau khi loại bỏ nước thừa, cân lại bì cùng với tá dược thuốc mỡ.

5.6 Xác định độ nhớt thuốc mỡ

Xác định độ nhớt của các chất lỏng không có tính chất Newtonian (không tuân theo luật của Isaac Newton về độ nhớt), như trong trường hợp chất lỏng có độ nhớt biến đổi theo tốc độ cần sử dụng các thiết bị đặc biệt như nhớt kế quay hoặc nhớt kế kiểu Hoppler cải tiến. Dưới đây là cách thực hiện quy trình sử dụng nhớt kế kiểu Hoppler cải tiến:

• Chuẩn bị: Đầu tiên, bạn cần chuẩn bị nhớt kế kiểu Hoppler cải tiến (hình 9.9) và chất lỏng mà bạn muốn đo độ nhớt.
• Đặt viên bi vào ống: Đặt viên bi vào ống nghiệm trong nhớt kế. Viên bi sẽ rơi qua một đường dọc theo ống nghiệm.
• Chuẩn bị tải trọng: Trên cánh tay đòn của nhớt kế, đặt tải trọng (thường được thay đổi từ 10 - 200 g/cm²) để tạo nên tốc độ rơi của viên bi. Tải trọng này có thể được điều chỉnh để kiểm tra độ nhớt ở nhiều tốc độ khác nhau.
• Xác định thời gian rơi: Bắt đầu thực hiện thí nghiệm bằng cách bật đồng hồ bấm giây và ghi lại thời gian mà viên bi rơi qua một đoạn chiều sâu cố định trong ống nghiệm. Thời gian này có thể đo đặc biệt để đảm bảo độ chính xác cao.
• Đo độ nhớt: Sử dụng dữ liệu về thời gian rơi và các thông số khác, có thể tính toán độ nhớt của chất lỏng bằng cách sử dụng các công thức đặc biệt phù hợp với nhớt kế kiểu Hoppler cải tiến.

Các thiết bị này giúp xác định độ nhớt của chất lỏng không Newtonian tại nhiều tốc độ khác nhau, và kết quả đo là giá trị độ nhớt ở mỗi tốc độ tương ứng. Điều này quan trọng trong nhiều ứng dụng công nghiệp nơi độ nhớt thay đổi theo tốc độ chất lỏng di chuyển.

5.7 Xác định thể chất thuốc mỡ

Xác định thể chất của thuốc mỡ là quá trình quan trọng để đảm bảo chất lượng và hiệu suất của sản phẩm. Có một số phương pháp để xác định thể chất, ví dụ như:

• Đo độ xuyên sâu: Phương pháp này liên quan đến khả năng chất lỏng thâm nhập vào các cấu trúc rỗ sau một khoảng thời gian nhất định. Nó có thể được thực hiện bằng cách sử dụng máy đo độ xuyên sâu đặc biệt.
• Đo độ dàn mỏng: Đo độ dày của lớp chất lỏng sau khi được phôi ra một bề mặt cố định. Phương pháp này có thể sử dụng các thiết bị đo độ dày.
• Đo độ dính: Đo khả năng chất lỏng dính vào các bề mặt khác, như da hoặc vải. Thường được thực hiện bằng cách đánh giá mức độ dính bằng cảm quan hoặc bằng cách sử dụng các thiết bị đo độ dính đặc biệt.
• Đo khả năng chảy ra khỏi ống tuýp: Phương pháp này đo khả năng của chất lỏng chảy ra khỏi ống tuýp trong điều kiện nhất định. Đây cũng là một phương pháp phổ biến để kiểm tra thể chất của thuốc mỡ.

Các phương pháp trên giúp xác định độ nhớt và thể chất của thuốc mỡ, đặc biệt trong ngành công nghiệp sản xuất và kiểm tra chất lượng sản phẩm để đảm bảo tính ổn định và hiệu suất của thuốc mỡ.

5.8 Xác định khả năng giải phóng hoạt chất

Phương pháp khuếch tán qua gel hoặc qua màng là một cách quan trọng để đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất từ các cơ sở tá dược khác nhau. Dưới đây là cách thực hiện phương pháp này:

• Chuẩn bị mẫu: Chuẩn bị mẫu, bao gồm cả hoạt chất và tá dược. 
• Chọn loại màng hoặc gel: Chọn loại màng hoặc gel phù hợp. Màng hoặc gel này sẽ đóng vai trò như một rào cản để kiểm tra quá trình khuếch tán.
• Đặt mẫu lên màng hoặc gel
• Tạo điều kiện khuếch tán: Tạo điều kiện thích hợp để thực hiện quá trình khuếch tán. Điều này có thể bao gồm việc đặt màng hoặc gel vào một dung dịch mô phỏng điều kiện trong cơ thể, chẳng hạn như dạch tiêu hóa.
• Theo dõi quá trình khuếch tán
• Phân tích dung dịch
• Đánh giá khả năng giải phóng: Sử dụng kết quả phân tích để đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất từ tá dược. Thông qua quá trình này, biết được mức độ và tốc độ giải phóng hoạt chất từ các tá dược khác nhau.

Phương pháp này giúp đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất từ các tá dược khác nhau và có thể được sử dụng để tối ưu hóa công thức và quá trình sản xuất thuốc. Nó đóng vai trò quan trọng trong việc đảm bảo hiệu suất và hiệu quả của sản phẩm dược phẩm.

Ngoài các chỉ tiêu trên, đối với thuốc mỡ tra mắt cần đạt các chỉ tiêu sau:

Thử vô khuẩn

Có thể tiến hành thử vô khuẩn mẫu thử bằng phương pháp màng lọc hoặc phương pháp cấy trực tiếp. Phương pháp màng lọc ưu tiên được sừ dụng, mẫu thử là dung dịch nước, dầu hay cồn, hoặc mẫu thử có thê hỏa trộn hoặc hòa tan trong nước hoặc dung môi hữu cơ miễn là không ức chế vi sinh vật trong điều kiện cùa thử nghiệm.

Tham khảo thêm tại phụ lục 13.7 Thử vô khuẩn của Dược điển Việt Nam V.

5.9 Các phần tử kim loại 

Cách thử: Dùng 10 tuýp thuốc, bóp hết thuốc cho vào từng đĩa Petri riêng có đường kính 6cm, đáy bằng. Đậy các đĩa, đun nóng từ 80°C đến 85°C trong 2 giờ và để cho thuốc mỡ phân tán đồng đều. Làm nguội đến khi thuốc mỡ đông lại, lật ngược mỗi đĩa, đặt lên bản soi của kính hiển vi thích hợp. Chiếu sáng từ trên xuống bằng một đèn chiếu đặt ở góc 45° so với mặt phẳng của bản soi. Quan sát và đếm các phần tử kim loại sáng bóng, lớn hơn 50 pm ở bất kỳ kích thước nào. Trong 10 tuýp thuốc đem thử, không được có quá 1 tuýp chứa nhiều hơn 8 phần từ và trong 10 tuýp không được quá 50 phần từ kim loại. Nếu chế phẩm không đạt ở lần thử thứ nhất, thử lại lần 2 với 20 tuýp thuốc khác. Mẫu thử đạt yêu cầu nếu không có quá 3 tuýp chứa quá 8 phần từ trong mỗi tuýp và tổng số không quá 150 phần tử trong 30 tuýp thử.

5.10 Giới hạn kích thước các phần tử

Không được có phần tử nào có kích thước lớn hơn 75 µm. .

6 Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc mỡ 

6.1 Yếu tố sinh lý 

Yếu tố về loại da: da khô thích hợp với thuốc mỡ chứa tá dược thân dầu và nhũ tương, trong khi đó da dầu thường khó hấp thu dược chất hơn

Yếu tố về độ tuổi: Da người trẻ hấp thu tốt hơn so với da người già do tỉ lệ diện tích bề mặt của da ở người trẻ lớn hơn và lớp sừng mỏng hơn.

Yếu tố về nhiệt độ trên da và khả năng giãn mạch: Khi nhiệt độ trên da tăng sẽ làm giãn mạch, do đó làm tăng độ khuếch tán qua da.

6.2 Yếu tố về công thức bào chế

6.2.1 Dược chất 

Dược chất là thành phần quan trọng nhất của thuốc, ảnh hưởng tới khả năng hấp thu của thuốc qua da qua các yếu tố như độ tan, nồng độ, hệ số phân bố, bản chất hóa học

6.2.2 Tá dược

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng: Đặc điểm của tá dược có ý nghĩa quan trọng đối với mức độ giải phóng dược chất và mức độ hấp thu thuốc mỡ qua da.

Tá dược thuốc mỡ có liên quan tới quá trình hydrat hóa lớp sừng, nhiệt độ bề mặt da, độ bám dính của thuốc lên da. Các yếu tố như mức độ ion hóa hóa hoặc không ion hóa của dược chất phụ thuộc vào pH của tá dược, dẫn đến thay đổi độ hòa tan, tốc độ hấp thu dược chất.

Do đó khi xây dựng công thức cần chú ý đến tá dược sử dụng phù hợp với dạng thuốc và cách sử dụng.

6.3 Yếu tố về phương pháp bào chế 

Phương pháp bào chế có thể ảnh hưởng đến độ hòa tan của dược chất trong mỡ và do đó ảnh hưởng đến khả năng thuốc xâm nhập vào da. Do đó khi đã xây dựng được công thức bào chế thì cần sử dụng được phương pháp bào chế phù hợp, giúp tối ưu sinh khả dụng của thuốc.

Các điều kiện sản xuất, máy móc và trang thiết bị, điều kiện bảo quản cũng có ý nghĩa đối với quá trình phân tán, hòa tan dược chất vào trong hệ nói chung, ví dụ như: Chế độ gia nhiệt, khuấy trộn, hút không khí…

7 Ví dụ bào chế thuốc mỡ Benzo-sali

7.1 Xây dựng công thức bào chế

Acid benzoic: 10g

Acid salicylic: 5g

Vaselin vừa đủ: 100g

Phương pháp bào chế

Phương pháp trộn đều đơn giản

7.2 Quy trình bào chế

Bước 1: Nghiền mịn dược chất lần lượt gồm Acid benzoic và Acid salicylic rồi vét ra giấy.

Bước 2: Trộn đều acid benzoic và acid salicylic thành bột kép theo nguyên tắc đồng lượng. Bước 3: Sau đó cho vào khối bột kép đồng lượng vaselin, nghiền trộn đều. 

Bước 4: Tiếp tục cho lượng vaselin còn lại vào trộn thành khối thuốc mỡ đồng nhất

Bước 5: Đóng lọ, dãn nhãn thành phẩm

7.3 Tính chất sản phẩm 

Thể chất mềm, dùng bôi ngoài da để trị cách bệnh như nấm, hắc lào, lang ben.

Tài liệu tham khảo