Thuốc Kháng Histamin-Sự khác biệt giữa kháng histamin thế hệ 1 và 2

 Tác giả: Michael J. Isaacs và Michael D. Tharp  

 Dịch: Bs. Trương Tấn Minh Vũ

Tải PDF bản dịch TẠI ĐÂY

1 Các câu hỏi

Q32.1 Các thuốc kháng histamine thế hệ thứ nhất và thứ hai khác nhau như thế nào về đặc  tính ưa mỡ và tác dụng kháng cholinergic, và  sự khác biệt về mặt lâm sàng là gì? 

Q32.2 Ưu điểm của thuốc kháng histamine thế hệ thứ hai so với thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ nhất là gì? 

Q32.3 Đối với bệnh nhân mày đay mãn tính,  (1) tỷ lệ tự kháng thể được tạo ra là bao nhiêu và (2) hai loại tự kháng thể nào là điển hình của phân nhóm này? 

Q32.4 Các thụ thể H1 và H2 khác nhau như thế nào về vai trò của chúng trong (1) ngứa, (2)  giãn mạch, (3) tăng tính thấm thành mạch và  (4) ức chế tế bào lympho T? 

Q32.5 Tác dụng của thuốc kháng histamine H2 đối với thụ thể H2 trên tế bào lympho T về mặt dược lý và lâm sàng là gì? 

Q32.6 Khái niệm thuốc kháng histamine hoạt  động như là chất đối kháng cạnh tranh của  histamine (lý thuyết truyền thống) với 'chất  chủ vận nghịch đảo' (lý thuyết hiện tại) khác  nhau như thế nào? 

Q32.7 Đặc tính dược lý nào cho phép duy tác dụng điều trị của thuốc kháng histamine  lâu hơn đáng kể so với thời gian bán hủy  trong huyết tương của một thuốc kháng  histamine nhất định? 

Q32.8 Thuốc kháng histamine thế hệ thứ hai  hiện nay đại diện cho (1) sản phẩm thuốc có  hoạt tính của tiền thuốc, hoặc (2) chất  chuyển hóa có hoạt tính của thuốc kháng  histamine trước đó? 

Q32.9 Thuốc kháng histamine thế hệ thứ hai có  tác dụng an thần nhẹ nhất là gì và điều này  có thể là ưu điểm hay nhược điểm như thế nào, tùy theo hoàn cảnh lâm sàng??  

Q32.10 Cimetidine và doxepin ức chế thụ thể histamine nào và làm thế nào để so sánh các  đặc tính này với thuốc kháng histamine thế hệ thứ nhất truyền thống?  

Q32.11 Thuốc kháng histamine có hiệu quả như thế nào trong điều trị viêm da cơ địa dị ứng?  

2 Các từ viết tắt

AE Adverse effect (event) 

CYP Cytochrome P-450 

FcεRIα High-affinity immunoglobulin E receptor  

HSF Histamine-stimulating factor 

IgE Immunoglobulin E 

IgG Immunoglobulin G

3 Tổng quan lịch sử 

3.1 Thuốc kháng histamine H1 thế hệ đầu tiên 

Các thuốc kháng histamine H1 thế hệ đầu tiên  gồm các ete dựa trên cấu trúc vòng imidazole  của histamine. Thuốc kháng histamine hữu  dụng lâm sàng đầu tiên là mepyramine. Theo  sau là diphenhydramine hydrochloride, là thuốc  kháng histamine đầu tiên được nghiên cứu chính  thức ở Bắc Mỹ và được FDA phê duyệt vào năm 1946.^1,2 Sau đó, các loại thuốc mới đã được phát triển và đưa ra thị trường là những cải tiến tương  đối nhỏ đối với các thuốc kháng histamine  nguyên mẫu này, chủ yếu dựa trên sự biến đổi  chuỗi bên của vòng imidazole. Không có đổi  mới đáng kể nào xuất hiện cho đến khi có nỗ lực  thay đổi cấu trúc vòng imidazole, cuối cùng dẫn  đến sự phát triển của thuốc kháng histamine H2. 

Từ lâu, người ta đã nhận ra rằng thuốc kháng  histamine thế hệ thứ nhất không có hiệu quả trong việc ngăn chặn sự tiết axit dạ dày do  histamine gây ra. Ash và Schild là những người  đầu tiên cung cấp bằng chứng thực nghiệm cho loại thụ thể histamine thứ hai, được đặt tên là  thụ thể H2.³ Một loại thuốc kháng histamine  mới, chọn lọc đối với thụ thể H2, dựa trên sự biến đổi của vòng imidazole, và thuốc đầu tiên  được cấp phép trong nhóm mới này là  cimetidine. Mặc dù các thụ thể H2 được biết là  có biểu hiện trên các mạch máu ở da, nhưng  thuốc kháng histamine H2 chỉ có tác dụng khiêm  tốn đối với các phản ứng phát ban và mày đay do histamine gây ra trên da.⁴ Vì vậy, không có  gì đáng ngạc nhiên khi thuốc kháng histamine  H2 gây thất vọng khi dùng đơn lẻ hoặc kết hợp  với thuốc kháng histamine H1 trong điều trị ngứa và nổi mày đay vô căn mãn tính (CIU). ⁵ Thực tế lâm sàng này đặc biệt đáng thất vọng vì  thuốc kháng histamine H2 tương đối không có  tác dụng phụ (AE) thường liên quan đến thuốc  kháng histamine H1. 

3.2 Thuốc kháng histamin H1 thế hệ thứ hai

Cuối những năm 1980 đến những năm 1990 đã  xuất hiện một loại thuốc kháng histamine H1 thế hệ mới (thế hệ thứ hai), với việc gây buồn ngủ hoặc suy giảm chức năng nhận thức không đáng  kể. Những thuốc kháng histamine 'ít an thần' này  được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị CIU, viêm kết mạc dị ứng và viêm mũi dị ứng. 

Tác dụng an thần của thuốc kháng histamine H1 thế hệ đầu tiên có liên quan đến chức năng của  histamine như một chất dẫn truyền thần kinh. 

Các nghiên cứu chụp cắt lớp phát xạ Positron sử dụng doxepin [11C] chỉ ra rằng thụ thể H1 được  biểu hiện cao ở vỏ não và khi được kích hoạt sẽ nâng cao mức độ tỉnh táo. Do đó, thuốc kháng  histamine H1 thế hệ thứ nhất được cho là sẽ làm  giảm sự tỉnh táo và làm suy giảm chức năng  nhận thức bằng cách can thiệp vào việc liên kết  giữa histamine với thụ thể H1.⁶ Q32.1 Tuy  nhiên, thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ hai  có khả năng hạn chế trong việc vượt qua hàng  rào máu não do do tính ưa mỡ thấp, nên chúng  có tác dụng tối thiểu đối với hệ thần kinh trung  ương (CNS). Ngoài ra, do chúng có tính chọn  lọc cao đối với thụ thể H1, nên thuốc kháng  histamine H1 thế hệ thứ hai có tác dụng phụ kháng cholinergic (muscarinic) tối thiểu so với  thuốc thế hệ thứ nhất. Đối với một số bệnh da  liễu nhất định, đặc tính an thần của thuốc kháng histamine H1 thế hệ đầu tiên có thể có lợi như điều trị ngứa với viêm da cơ địa dị ứng (AD). Q32.2 Tuy nhiên, thuốc kháng histamine có tác  dụng an thần thấp là lựa chọn ưu tiên cho hầu  hết các rối loạn về da do giới hạn an toàn được  cải thiện và thời gian tác dụng dài hơn, cả hai  đều giúp nâng cao sự tuân thủ của bệnh nhân. 

Ketotifen, một thuốc kháng histamine H1 được  cho là có khả năng bổ sung để ức chế sự thoái  hóa của tế bào mast, mang lại lợi ích khiêm tốn cho bệnh nhân bị mày đay vật lý và bệnh tế bào  mast.⁷ Tuy nhiên, Ketotifen không làm giảm  đáng kể sự bài tiết histamine qua nước tiểu hoặc  các chất chuyển hóa của nó ở những bệnh nhân  mắc các rối loạn này, do đó đặt ra câu hỏi về khả năng ổn định tế bào mast của nó. Do đó, thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ nhất và thứ hai  vẫn là phương pháp điều trị chính cho hầu hết  các rối loạn qua trung gian histamine. 

3.3 Tế bào mast, các chất trung gian và kích thích của nó 

Histamine được tế bào mast tổng hợp từ histidine bởi histidine decarboxylase và liên kết  không cộng hóa trị trong các hạt của nó. Sau khi  được giải phóng khỏi tế bào mast, histamine bị phân hủy bởi quá trình N-methyl hóa hoặc khử amin oxy hóa. Amin này tác động lên nhiều loại  tế bào trong da, bao gồm tế bào nội mô, tế bào  thần kinh và tế bào có khả năng miễn dịch. Các  bệnh trong đó histamine đóng vai trò then chốt  ở da bao gồm hầu hết các dạng nổi mày đay,  bệnh tế bào mast ở da và phản ứng cấp tính do  côn trùng cắn. Tuy nhiên, tầm quan trọng của  phân tử này trong tình trạng ngứa liên quan đến  AD vẫn còn gây tranh cãi. Nỗ lực làm giảm  nồng độ histamine trong mô ở da và các cơ quan  khác bằng cách can thiệp vào quá trình sinh tổng  hợp của nó đã được chứng minh là không thành  công. 

Sự tiết hoặc giải phóng histamine xảy ra do hậu  quả của các kích thích miễn dịch và không miễn  dịch. Tế bào mast ở da biểu hiện đặc trưng các  thụ thể immunoglobulin E (IgE) ái lực cao  (FcεRI) trên bề mặt của chúng. Liên kết ngang  kháng nguyên của IgE gắn với thụ thể kích hoạt  giải phóng histamine và các chất trung gian khác  từ tế bào mast bao gồm: chymase, tryptase,  eicosanoids và nhiều loại cytokine. Q32.3 Các  yếu tố kích hoạt tế bào mast khác bao gồm  kháng thể FcεRIα Immunoglobulin G (IgG) hoặc tự kháng thể kháng IgE được thấy ở một số bệnh nhân CIU. Các kháng thể IgG này phản  ứng với IgE hoặc chuỗi α của FcεRI ở khoảng  một phần ba số bệnh nhân bị CIU.^8,9 Tế bào mast  ở da cũng có thể được kích hoạt bởi các kích  thích khác, bao gồm chất P và các peptide thần  kinh khác, các thành phần bổ sung (bao gồm  C3a, C4a , C5a), yếu tố tế bào gốc, chất cản  quang, salicylat và thuốc chống viêm không  steroid (NSAID). Những kích thích này hoạt động độc lập với FcεRI. Những thử nghiệm dược lý để ngăn chặn sự thoái hóa tế bào mast  phần lớn đã không thành công. Do đó, thuốc  kháng histamine đóng vai trò chủ yếu trong việc  ngăn chặn tác dụng của histamine trong cơ thể sau khi được giải phóng khỏi tế bào mast. 

3.4 Thụ thể histamine và tác dụng kết quả 

Gen quy định thụ thể H1 đã được Yamashita và  các đồng nghiệp nhân bản vào năm 199110 và  được phát hiện là mã hóa cho thụ thể kết hợp G,  axit amin 491. Nghiên cứu về thụ thể histamine  H1 ở chuột làm rõ vai trò của histamine trong hệ thần kinh trung ương, bao gồm cả tầm quan  trọng của nó trong việc duy trì sự tỉnh táo. Thụ thể H1 thể hiện mức độ linh hoạt cao trong đáp ứng với bệnh viêm và thuốc. Ví dụ, biểu hiện  thụ thể H1 tăng lên được báo cáo ở niêm mạc  mũi của bệnh nhân viêm mũi dị ứng.¹¹ 

Tuy nhiên, cả hai phân nhóm thụ thể histamine  H1 và H2 đều được biểu hiện ở da người.¹² Q32.4 Ngứa do histamine gây ra và bùng phát phản xạ sợi trục, tuy nhiên, chỉ được trung gian bởi các  thụ thể H1, trong khi cả hai thụ thể H1 và H2 đều  tham gia vào quá trình giãn mạch do histamine  gây ra và tăng cường tính thấm thành mạch.  Q32.5 Histamine cũng điều hoà hoạt động của  tế bào lympho T thông qua thụ thể H2.  Histamine ức chế sự tăng sinh tế bào lympho T  và gây độc tế bào của các tế bào đích dị sinh.  Một cytokine được gọi là yếu tố ức chế histamine (HSF) được tạo ra bởi một quần thể tế bào T thông qua thụ thể H2. Các thụ thể H2 cũng  có mặt trên các tế bào thành ở niêm mạc dạ dày  và thuốc kháng histamine chọn lọc H2 được coi  là thuốc hiệu quả để điều trị bệnh loét đường tiêu  hoá và trào ngược dạ dày thực quản. Cimetidine,  một chất đối kháng H2, đã được báo cáo là  phương pháp điều trị thành công bệnh mụn cóc  thông thường trong một số nghiên cứu nhãn mở nhỏ; cơ chế hoạt động được giả thuyết là do khả năng ngăn chặn sự ức chế của tế bào T qua trung  gian histamine thông qua thụ thể H2. Tuy nhiên,  các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên sau đó đã  không chứng minh được sự cải thiện đáng kể của cimetidine so với giả dược trong điều trị mụn cóc thông thường.^14–18 

Các phân nhóm bổ sung của thụ thể histamine  được mô tả gần đây và bao gồm các tự thụ thể H3, làm trung gian cho các hoạt động phản hồi  âm tính lên quá trình sinh tổng hợp và giải  phóng histamine, cũng như các thụ thể H4 được  biểu hiện trên tế bào mast và tế bào thần kinh  trên da người ^6,19 Các thử nghiệm gần đây liên  quan đến chuột loại bỏ thụ thể H4 và chất chủ vận chọn lọc thụ thể H4 đã giúp xác định vai trò  của thụ thể H4 trong việc gây ngứa. 

3.5 Cơ chế hoạt động của thuốc kháng histamine 

Sự mô tả đầy đủ về phân tử của các thụ thể histamine đã mang lại sự hiểu biết mới về hoạt  động của thuốc kháng histamine H1 và H2.  Q32.6 Theo truyền thống được coi là chất đối  kháng cạnh tranh của histamine, thuốc kháng histamine H1 và H2 hiện được công nhận là chất chủ vận nghịch đảo tại các vị trí thụ thể tương  ứng và hoạt động bằng cách điều chỉnh giảm  trạng thái kích hoạt cơ bản của các thụ thể histamine.19 

Nồng độ histamine trong mô tăng cao đã được  chứng minh ở vùng da bị tổn thương của bệnh  nhân CIU. Hồng ban qua trung gian histamine,  phù nề tại chỗ và phản xạ sợi trục xung quanh  (phản ứng phát ban và mày đay) lần đầu tiên được mô tả trong công trình tiên phong của  Lewis. Chuỗi thay đổi ba phần ở da này sau đó  được gọi là “đáp ứng ba phần của Lewis”. Mặc  dù các mày đay ở CIU biểu hiện là do trung gian  histamine, nhưng đôi khi chúng liên quan nhiều  hơn histamine. Điều này được hỗ trợ bởi các  quan sát cho thấy có tới 50% bệnh nhân CIU  không đáp ứng với thuốc kháng histamine và  thời gian nổi mày đay ở CIU thường kéo dài  hàng giờ chứ không phải vài phút. Histamine  cũng có thể đóng một vai trò trong bệnh viêm  mạch mày đay. Q32.4 Sự giải phóng histamine tại chỗ được biết là làm tăng tính thấm của các  tĩnh mạch sau mao mạch, do đó cho phép sự thoát mạch của các tế bào viêm, bao gồm bạch cầu trung tính và bổ thể, sự hiện diện tại chỗ của  chúng dẫn đến tổn thương thành mạch. Sau đó,  sự thoát mạch của hồng cầu xảy ra ở những vị trí tổn thương thành mạch này. 

4 Thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ nhất 

Thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ nhất có thể được chia thành năm nhóm (Bảng 32.1). Cấu  trúc của thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ nhất, hydroxyzine, được thể hiện trong Hình 32.1. Q32.6 Thuốc kháng histamine H1 không  liên kết đáng kể với các thụ thể histamine khác  (H2–H4) và hoạt động như chất chủ vận nghịch  đảo dẫn đến điều hòa giảm các thụ thể H1 ở trạng  thái kích hoạt cơ bản. Thông tin chi tiết hơn về nhóm thuốc kháng histamine này được liệt kê  trong Bảng 32.2.

Về mặt nhóm, thuốc kháng histamine H1 thế hệ đầu tiên tương đối ưa mỡ và do đó dễ dàng vượt  qua hàng rào máu não. Khi vào hệ thần kinh  trung ương, những loại thuốc này gây an thần  bằng cách ngăn chặn tác dụng kích thích của  histamine trong não thông qua thụ thể H1. Thông thường, thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ nhất đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương  trong khoảng 2 giờ và quá trình chuyển hóa của  chúng xảy ra thông qua hệ thống cytochrome P 450 (CYP) ở gan, bao gồm CYP2D6. Do đó,  thời gian bán hủy trong huyết tương của thuốc  kháng histamine có thể bị kéo dài ở những bệnh  nhân mắc bệnh gan hoặc ở những bệnh nhân  được điều trị bằng thuốc ức chế CYP3A4, như Erythromycin hoặc Ketoconazole. Các đặc tính  dược lý quan trọng của thuốc kháng histamine  H1 thế hệ thứ nhất được liệt kê trong Bảng 32.3. Tất cả các thuốc kháng histamine này đều ức chế phản ứng phát ban và mày đay do histamine gây  ra trong vòng 1 đến 2 giờ sau khi uống, và tác  dụng này có thể kéo dài hàng giờ sau khi uống.  Do đó, vì thời gian bắt đầu tác dụng của chúng  có thể mất một giờ hoặc hơn nên thuốc kháng histamine có tác dụng phòng ngừa phản ứng dị ứng tốt nhất hơn là thuốc cấp cứu cấp tính.  Q32.7 Do chúng tồn tại trong các mô nên thời gian điều trị của thuốc kháng histamine đôi khi  có thể nhiều hơn thời gian bán hủy trong huyết  tương của chúng. Cơ sở dược động học của tác  dụng này chưa được nghiên cứu đầy đủ, nhưng  nó có thể giải thích tại sao một số bệnh nhân  thấy một liều thuốc kháng histamine H1 duy nhất hàng ngày với thời gian bán hủy trong  huyết tương ngắn lại đủ để kiểm soát triệu  chứng kéo dài cả ngày. 

Cyproheptadine có tính chất kháng serotonin (5- hydroxytryptamine, 5-HT]) cũng như kháng  histamine H1. Mặc dù thuốc này được báo cáo  là có hiệu quả hơn đối với chứng mày đay do  lạnh và các chứng mày đay vật lý khác, nhưng  lợi ích cụ thể này so với các thuốc kháng  histamine khác vẫn chưa được chứng minh đầy  đủ. Cyproheptadine cản trở chức năng vùng  dưới đồi và do đó có thể gây tăng cảm giác thèm ăn và tăng cân. Những tác dụng phụ tương tự này đôi khi cũng có thể xảy ra trong quá trình sử dụng các thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ nhất khác. 

5 Thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ hai 

Q32.6 Thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ hai,  giống như các thuốc thế hệ thứ nhất, hoạt động  như chất chủ vận nghịch đảo trên các thụ thể histamine. Đặc điểm quan trọng nhất của thuốc  kháng histamine H1 thế hệ thứ hai là chỉ số điều  trị cao (tỷ lệ liều độc tối thiểu trên liều điều trị tối thiểu). Q32.1 Xét về mặt nhóm, các thuốc  kháng histamine này ít ưa mỡ và do đó không  dễ dàng vượt qua hàng rào máu não, do đó làm  giảm tỷ lệ mắc buồn ngủ và suy giảm nhận thức  (Hộp 32.1). Q32.2 Hoạt động của chúng cũng  có tính chọn lọc cao ở thụ thể H1, do đó chúng  không liên kết đáng kể với các thụ thể cholinergic (muscarinic). 

Năm loại thuốc kháng histamine H1 thế hệ hai  có sẵn tại Hoa Kỳ: fexofenadine, loratadine,  desloratadine, cetirizine và levocetirizine (Bảng 32.2). Nhìn chung, đặc điểm dược lý chung của  thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ hai giống  với đặc điểm dược lý của thế hệ thứ nhất. Nhiều  loại thuốc kháng histamine thế hệ thứ hai có  nguồn gốc từ tiền chất hoặc ở dạng chất chuyển  hóa có hoạt tính. Q32.8 Ví dụ, Fexofenadine là  thuốc có hoạt tính được chuyển đổi từ terfenadine, loại này không còn do gây độc cho tim. Cetirizine và levocetirizine là những chất  chuyển hóa có hoạt tính có nguồn gốc từ hydroxyzine và desloratadine là chất chuyển  hóa có hoạt tính của loratadine.

5.1 Fexofenadine 

Thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ hai này là  chất chuyển hóa axit có hoạt tính của  terfenadine và do đó không trải qua quá trình  chuyển hóa ở gan. Nó được hấp thu dễ dàng qua  đường uống với nồng độ đỉnh trong huyết tương  đạt được sau 1 đến 3 giờ. Nhìn chung, 80% của  một liều duy nhất được tìm thấy không đổi trong  phân và 12% trong nước tiểu. Thời gian bán hủy  là 11 đến 15 giờ.21 Một liều duy nhất từ 40 mg  fexofenadine hoặc nhiều hơn sẽ ức chế phản ứng  phát ban và mày đay gần 80%. Tác dụng này có  thể kéo dài đến 12 giờ. Không có bằng chứng về sự dung nạp sau khi dùng fexofenadine lặp lại,  và việc dùng đồng thời kháng sinh macrolide và  thuốc chống nấm imidazole với thuốc kháng  histamine này không có tác dụng phụ trên tim  (Bảng 32.4).

5.2 Loratadine 

Loratadine là một thuốc kháng histamine H1 ba vòng, chọn lọc, tác dụng kéo dài với tác dụng an  thần và kháng cholinergic tối thiểu. Chất chuyển  hóa chính của nó, descarboethoxy-loratadine  (desloratadine), cũng là một thuốc kháng  histamine có hoạt tính sinh học. Sau khi uống, nồng độ tối đa của loratadine trong huyết tương  đạt được trong vòng 0,7 đến 1,3 giờ (2,5 giờ đối  với desloratadine), thời gian bán hủy trung bình là 8 đến 11 giờ (17 giờ đối với desloratadine).  Suy thận và gan, cũng như tuổi cao, dường như  không có ảnh hưởng lớn đến dược động học của  thuốc.²³ Tuy nhiên, liều loratadine thấp hơn  chính thức được khuyến cáo cho những bệnh  nhân có bệnh thận hoặc gan mãn tính. Sau một  liều duy nhất 10 mg, loratadine ức chế tác dụng  gây mày đay của histamine trong da tới 12 giờ.  Sự ức chế này có thể kéo dài hơn đáng kể sau  khi dùng liều cao hơn.²⁴ Liều loratadine lặp lại  dường như không gây ra sự dung nạp  (tachyphylaxis). Mặc dù loratadine có thể làm  thay đổi kênh Kali của cơ tim nhưng không có  bằng chứng lâm sàng cho thấy nó gây rối loạn  nhịp tim. Sử dụng đồng thời các thuốc ảnh hưởng đến CYP3A4 (ví dụ, kháng sinh  macrolide và thuốc chống nấm azole như  ketoconazol và itraconazol) không tác dụng bất  lợi đến quá trình chuyển hoá hoặc thông tin an  toàn của loratadine

5.3 Cetirizine 

Cetirizine là chất chuyển hóa axit cacboxylic  của hydroxyzine. Thuốc này trải qua sự biến đổi  chuyển hoá tối thiểu và chủ yếu được bài tiết  dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Nó được  hấp thu nhanh sau khi uống với nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau 1 giờ. Thời gian  bán hủy trong huyết tương của cetirizine là  khoảng 8 giờ.²⁶ Một liều cetirizine 10 mg đường  uống duy nhất sẽ ngăn chặn mày đay do  histamine gây ra trong vòng 20 đến 60 phút và  tác dụng này có thể kéo dài đến 24 giờ.27 Nồng  độ huyết tương ở trạng thái ổn định của  cetirizine đạt được sau ba ngày dùng thuốc liên  tục và hầu như không có sự dung nạp sau khi  dùng liều lặp lại. Q32.9 Mặc dù cetirizine có  hoạt tính kháng cholinergic tối thiểu nhưng tình  trạng buồn ngủ đã được báo cáo ở 13,7% bệnh  nhân sau một liều 10 mg, so với 6,3% ở những  người dùng giả dược. Tác dụng gây buồn ngủ của thuốc này có thể còn lớn hơn khi dùng liều  cao hơn. Nồng độ cetirizine trong huyết tương  cao hơn ở những bệnh nhân có bệnh gan và thận mãn tính, do đó, nên giảm liều cetirizine (5 mg mỗi ngày) ở những bệnh nhân này. Không có tác dụng phụ về tim được báo cáo khi sử dụng  cetirizine.

Ngoài hoạt tính đối kháng histamine, cetirizine  còn có biểu hiện ức chế sự tích tụ bạch cầu ái  toan trong các mô, bao gồm da. Việc sử dụng 10  mg cetirizine đường uống được chứng minh là  làm giảm đáng kể sự di chuyển của bạch cầu ái  toan in vitro và in vivo; tuy nhiên, sự liên quan  về mặt lâm sàng của những quan sát này vẫn  chưa rõ ràng.28,29 

5.4 Desloratadine 

Thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ hai này là  chất chuyển hóa có hoạt tính của loratadine. Chỉ với 5 mg desloratadine mỗi ngày sẽ làm giảm  ngứa và mày đay ở bệnh nhân CIU.30–32 Thuốc  kháng histamine này có hiệu lực cao hơn  loratadine khoảng 5 lần trong việc ngăn chặn  mày đay do histamine. Desloratadine có ít hoặc  không có hoạt tính kháng cholinergic, ít gây an thần và không gây độc cho tim, thậm chí ở liều  gấp 9 lần liều khuyến cáo. Nó không được  chuyển hóa bởi các enzyme CYP và do đó có  thể được sử dụng an toàn với macrolide và  imidazole/triazole. 

5.5 Levocetirizine 

Levocetirizine, R-enantiomer của cetirizine và  chất chuyển hóa có hoạt tính chính của nó, là  thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ hai mới  nhất.^33–35 Ở liều 5 mg, nó có hiệu lực cao hơn loratadine trong việc ngăn chặn mày đay do  histamine ở những người tình nguyện khỏe  mạnh, ít tác dụng an thần và kháng cholinergic. 

6 Thuốc kháng histamine H1 ở phụ nữ có thai và cho con bú 

Giống như tất cả các loại thuốc được cân nhắc trong thai kỳ, lợi ích của chúng đối với người  mẹ, bao gồm cả những hậu quả tiêu cực liên  quan đến việc ngừng sử dụng, phải được cân  nhắc với những nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.  Nhìn chung, không có bằng chứng nào ở người  cho thấy thuốc kháng histamine gây quái  thai.^36,37 Trong số các thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ nhất, diphenhydramine và  chlorpheniramine có nhiều bằng chứng nhất  chứng minh tính an toàn của chúng trong thai kỳ và cả hai đều được phân loại là thuốc nhóm B  dành cho phụ nữ mang thai^{36, 37} (Hộp 32.1)  Thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ hai thuộc  nhóm B cho phụ nữ mang thai bao gồm  cetirizine và loratadine, mặc dù những loại  thuốc mới hơn này chưa được sử dụng rộng rãi  trong thai kỳ. Một số nguồn khuyến cáo 

Diphenhydramine hoặc chlorpheniramine như là  thuốc kháng histamine đầu tay trong thai kỳ,^{37– 39} trong khi những nguồn khác ủng hộ việc sử dụng cetirizine hoặc loratadine vì thông tin tác  dụng phụ hạn chế của chúng.35 Doxepin,  hydroxyzine, desloratadine và fexofenadine  được phân loại C trong thai kỳ và, nói chung,  nên tránh sử dụng trong thai kỳ nếu có các lựa  chọn điều trị thay thế an toàn hơn. 

Mặc dù không có nghiên cứu nào cho thấy thuốc  kháng histamine có hại cho trẻ sơ sinh đang bú mẹ,^38,39 các nhà sản xuất khuyến cáo nên thận  trọng khi kê đơn các loại thuốc này trong tình  huống này. Cetirizine và loratadine được bài tiết  qua sữa mẹ với lượng thấp so với các thuốc  kháng histamine khác và do đó có thể an toàn  hơn cho các bà mẹ đang cho con bú.^35,39,40 

7 Thuốc kháng histamine H2 

Q32.6 Thuốc kháng histamine H2 cũng có chức năng như chất chủ vận nghịch đảo chọn lọc trên  thụ thể H2 và điều hòa hoạt động của các thụ thể này trên tế bào biểu mô, tế bào nội mô và tế bào  thành của niêm mạc dạ dày. Thuốc kháng  histamine H2 có liên quan đến sự thay đổi việc  thu nhận tế bào, trình diện kháng nguyên và giải  phóng chất trung gian gây viêm do sự hiện diện  của thụ thể H2 trên tế bào lympho, bạch cầu  trung tính, bạch cầu đơn nhân, tế bào mast và tế bào đuôi gai. 

Q32.10 Thuốc kháng histamine H2 có sẵn ở Hoa  Kỳ bao gồm cimetidine, ranitidine, famotidine  và nizatidine. Những loại thuốc này đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 2 giờ sau khi  uống. Thuốc kháng histamine H2 được chuyển  hóa ở gan dưới 35% và tất cả đều được bài tiết  qua thận.^41,42 Thuốc kháng histamine H2 không  vượt qua hàng rào máu não với lượng đáng kể và do đó có nguy cơ bị tác dụng phụ CNS thấp  hơn. Tuy nhiên, ở nồng độ cao hơn trong huyết  tương, thuốc kháng histamine H2 có thể gây lẫn lộn, buồn ngủ, nhức đầu và chóng mặt.^42–46 Các  tác dụng phụ tiềm ẩn khác nhưng ít phổ biến hơn  của thuốc kháng histamine H2 bao gồm buồn  nôn, nôn, tiêu chảy và táo bón.^47–49 Cần thận  trọng khi kê đơn thuốc kháng histamine H2 cho  bệnh nhân mắc bệnh gan nặng và khuyến cáo giảm liều cho bệnh nhân mắc bệnh thận từ trung  bình đến nặng^46,49 (xem Bảng 32.3). Tác dụng  phụ độc nhất ở cimetidine bao gồm tiết sữa ở phụ nữ và chứng vú to, giảm ham muốn tình dục  và giảm số lượng tinh trùng ở nam giới.43,48 Những tác dụng phụ này của cimetidine xảy ra  chủ yếu ở liều trên 1600 mg/ngày. Famotidine có nguy cơ kéo dài khoảng QTc và xoắn đỉnh ở bệnh nhân có bệnh thận nặng và nên thận trọng  khi sử dụng ở nhóm đối tượng này.^45,47 Do ức chế hệ thống CYP ở gan (đáng chú ý nhất là  CYP3A4 và CYP2D6), thuốc kháng histamine  H2 có thể dẫn đến nhiều tương tác thuốc và cần  phải hỏi kỹ tiền sử dùng thuốc trước khi bắt đầu  dùng thuốc kháng histamine H2 (Bảng 32.5). Cimetidine có nguy cơ tương tác thuốc cao nhất  và có thể dẫn đến tăng nồng độ warfarin trong huyết thanh, thuốc chống loạn nhịp, thuốc chẹn  β, thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc  và Metformin.48,49 Chống chỉ định sử dụng  cimetidine ở những bệnh nhân dùng dofetilide  vì tăng nguy cơ kéo dài QTc.⁵⁰ Ranitidine cũng  có thể làm tăng nồng độ thuốc chẹn β, warfarin  và thuốc chẹn kênh canxi; tuy nhiên, vì nó ít gây  ức chế CYP3A4/2D6 hơn cimetidine nên nó  được ưa chuộng hơn trong những trường hợp có  thể lo ngại về tương tác thuốc.^43,44,49 

8 Dung nạp (giảm đáp ứng và kém nhạy cảm) 

Sự phát triển của tình trạng giảm đáp ứng khi  tiếp tục điều trị bằng thuốc kháng histamine  thường được coi là một vấn đề. Tuy nhiên, bằng  chứng rõ ràng về tình trạng giảm đáp ứng nhanh (tachyphylaxis) hoặc kém nhạy cảm (subsensitive) ở bệnh nhân dùng thuốc kháng  histamine hàng ngày là không có căn cứ, và các  đánh giá gần đây đã bỏ qua việc đề cập đến tình  trạng này hoặc phủ nhận sự tồn tại của nó.^51–53 Khi so sánh một số loại thuốc kháng histamine  dùng hàng ngày trong 3 tuần, hydroxyzine (75 mg hàng ngày) dường như gây ra một số mức  độ kém nhạy cảm, không chỉ với chính nó mà  còn với các thuốc kháng histamine H1 khác.⁵³ 

9 Doxepin uống và bôi tại chỗ 

Q32.10 Doxepin là thuốc chống trầm cảm ba  vòng có hoạt tính kháng histamine H1 và H2 mạnh. Thuốc chống trầm cảm ba vòng này được  chứng minh là có hiệu lực hơn diphenhydramine  800 lần ở thụ thể histamine H1.54 Doxepin  đường uống đã được sử dụng thành công trong  điều trị CIU kháng trị, mày đay vật lý và ngứa  liên quan đến các vấn đề toàn thân.^55,56 Trong  một nghiên cứu mù đôi, doxepin chứng tỏ hiệu  quả hơn diphenhydramine trong điều trị CIU.⁵⁵ Kem doxepin bôi tại chỗ cũng được chứng minh  là có hiệu quả trong điều trị ngứa ở bệnh nhân AD và lichen simplex mãn tính.⁵⁶ 

An thần là tác dụng phụ phổ biến nhất với cả doxepin đường uống và tại chỗ, mặc dù tình  trạng này dường như cải thiện hoặc giảm khi  tiếp tục sử dụng.^55–57 Doxepin đường uống được  phân loại C ở phụ nữ mang thai; doxepin tại chỗ được phân loại B57 ở phụ nữ mang thai. Cả hai  dạng doxepin đều bị chống chỉ định trong thời  kỳ cho con bú. Tính an toàn và hiệu quả của  doxepin ở trẻ em dưới 12 tuổi chưa được thiết  lập. Thuốc này cũng nên được sử dụng thận  trọng ở bệnh nhân cao tuổi, những người có thể nhạy cảm hơn với tác dụng kháng cholinergic  của nó. Không nên sử dụng doxepin đồng thời  với các thuốc ức chế monoamine oxidase và tất  cả các bệnh nhân bị trầm cảm tiềm ẩn phải được  theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu của ý định tự tử khi bắt đầu điều trị. Doxepin có thể gây tăng  nhãn áp đột ngột, do đó không nên sử dụng ở bệnh nhân có bệnh tăng nhãn áp.^54–57 Mặc dù  dạng uống của thuốc này có khả năng làm thay  đổi chức năng cơ tim, nhưng nó đã được chứng  minh là an toàn ở bệnh nhân trầm cảm có bệnh  tim tiềm ẩn.⁵⁸ Ngoài doxepin, Mirtazapine là thuốc chống trầm cảm bốn vòng có hoạt tính  kháng histamine H1 đáng kể, nhưng cũng có khả năng liên kết với các thụ thể serotonin 5-HT2 và  5-HT3.59 Giống như doxepin, mirtazapine đã  được chứng minh là có lợi cho tình trạng ngứa  mãn tính trong một số trường hợp nhỏ.⁶⁰

10 Liệu pháp kháng histamine cho mày đay mãn tính và phù mạch 

Bất chấp những tiến bộ gần đây trong việc tìm  hiểu nguyên nhân, bệnh lý miễn dịch và cơ sở phân tử của CIU, thuốc kháng histamine H1, tốt  hơn là nhóm thế hệ thứ hai, vẫn là nền tảng của  điều trị. Ngoài ra, nên tránh các yếu tố có thể làm tăng mày đay và ngứa ở bệnh nhân CIU (aspirin, NSAID, uống rượu, mặc quần áo chật  hoặc vải len thô). Đối với những bệnh nhân bị mày đay vật lý hoặc cảm ứng (da vẽ nổi, mày  đay muộn do áp lực, mày đay do cholinergic, mày đay do lạnh), thuốc kháng histamine cũng  là phương pháp điều trị chính. Tuy nhiên, thuốc  kháng histamine H1 có thể tỏ ra kém hiệu quả hơn trong việc ngăn ngừa các đợt phù mạch có  thể xảy ra ở 40% bệnh nhân CIU. 

Không phải là không phổ biến khi các bác sĩ kê  đơn thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ hai với  liều cao hơn cho những bệnh nhân CIU không  đáp ứng với liều khuyến cáo. Việc này được hỗ trợ bởi các thử nghiệm lâm sàng cũng như một  số hướng dẫn về điều trị CIU.^61,62 Các thử nghiệm mù đôi, kiểm soát giả dược sử dụng liều  fexofenadine gấp 4 lần liều khuyến cáo đối với  CIU kháng trị cho thấy giảm đáng kể tình trạng ngứa cũng như phản ứng mày đay và phát ban  do histamine.63,64 Desloratadine và loratadine  cũng cho thấy giảm các triệu chứng CIU khi  được kê đơn với liều gấp 4 lần liều khuyến cáo.⁶⁵ 

Tuy nhiên, điều quan trọng cần nhớ là việc sử dụng liều kháng histamine cao hơn có thể dẫn  đến tăng nồng độ trong huyết tương và có khả năng gây ra các tác dụng phụ không mong muốn  như buồn ngủ và suy giảm chức năng nhận thức. 

Đối với bệnh nhân CIU bị thiếu ngủ, thuốc  kháng histamine H1 thế hệ đầu tiên được sử dụng để có tác dụng an thần. Tuy nhiên, các thuốc thế hệ đầu tiên này đã được chứng minh là làm giảm giấc ngủ chuyển động mắt nhanh và  do đó có thể làm trầm trọng thêm tình trạng rối  loạn giấc ngủ ở những bệnh nhân này.⁶⁶ Một  chiến lược ưa thích của các tác giả cho những  bệnh nhân CIU đáp ứng kém với liều kháng  histamine H1 thông thường là kê đơn  fexofenadine (180–360 mg) vào buổi sáng và cetirizine (10–40 mg) vào buổi tối. Một số bệnh  nhân bị lo âu và trầm cảm đáng kể liên quan đến  CIU và phù mạch, và trong những trường hợp  này, doxepin đường uống (10–75 mg) mỗi đêm  có thể được coi là thuốc thay thế cho cetirizine. Liều doxepin ban đầu nên là 10 mg (bệnh nhân  trẻ tuổi, đặc biệt là những người dung nạp tốt  diphenhydramine, có thể bắt đầu ở liều 25 mg  mỗi đêm), tăng dần đến khoảng liều đã đề cập  trước đó khi cần thiết và dung nạp. 

Việc sử dụng kết hợp thuốc kháng histamine H1 và H2 là phương pháp phổ biến đối với CIU  kháng trị.5 Khi được kết hợp với hydroxyzine  hoặc chlorpheniramine, cimetidine được chứng  minh là làm giảm ngứa, cũng như phản ứng nổi  mày đay ở bệnh nhân CIU.⁵ Tuy nhiên, trong  các thử nghiệm này, cimetidine được cho rằng  thực sự làm tăng nồng độ trong huyết tương của  thuốc kháng histamine H1 bằng cách giảm quá  trình chuyển hóa của chúng, thay vì ngăn chặn  tác dụng của histamine lên thụ thể H2.⁶⁷ Ngoài  ra, sự biểu hiện của thụ thể H2 trên da đã được  chứng minh là thấp, đặt ra câu hỏi về lý do nền  tảng cho việc sử dụng thuốc kháng histamine H2 trong CIU.³ Một số báo cáo đánh giá hiệu quả của sự kết hợp thuốc kháng histamine H1 và H2 đối với CIU kháng trị là yếu.^68,69 Do đó, các  hướng dẫn hiện hành khuyến cáo sử dụng kết  hợp thuốc kháng histamine H1 và H2 như là lựa  chọn thứ ba cho những bệnh nhân đáp ứng kém  với liều kháng histamine H1 gấp 4 lần được  khuyến cáo.³⁵ Ngoài mề đay, liệu pháp kết hợp  kháng histamine H1 và H2 được báo cáo là có  hiệu quả trong việc giảm đau bụng và các triệu  chứng ở da ở bệnh nhân mắc bệnh tế bào mast  toàn thân.70 Vì hoạt động ở cả thụ thể H1 và H2,  việc sử dụng doxepin ở bệnh nhân CIU hoặc  bệnh tế bào mast thường loại bỏ nhu cầu dùng thêm thuốc kháng histamine H2.

11 Liệu pháp kháng histamine cho viêm  da cơ địa dị ứng (AD) 

Q32.11 Hiệu quả của thuốc kháng histamine H1 như là thuốc chống ngứa trong AD là không rõ  ràng. Một phân tích tổng hợp của Klein và các đồng nghiệp kết luận ⁷¹ rằng thuốc kháng  histamine H1 thế hệ đầu tiên có thể có lợi trong  AD vì tác dụng gây buồn ngủ chứ không phải là kháng histamine. Mặc dù có một số thử nghiệm  ngẫu nhiên mù đôi, có đối chứng giả dược, vẫn  thiếu bằng chứng ủng hộ việc sử dụng thuốc kháng histamine trong AD.⁷¹ Tuy nhiên, một  nghiên cứu đã chứng minh giảm ngứa ở bệnh  nhân AD được điều trị với liều cetirizine gấp 4 lần liều khuyến cáo, nhưng việc giảm thang  điểm ngứa là do tác dụng an thần của  cetirizine.⁷² Do kết quả của những nghiên cứu này và các nghiên cứu khác, tuyên bố đồng  thuận năm 2014 của Viện Da liễu Hoa Kỳ không  khuyến khích việc sử dụng thuốc kháng  histamine thường xuyên trong AD.⁷³ Tuy nhiên,  thuốc kháng histamine H1 có thể có lợi cho bệnh nhân AD có các biểu hiện dị ứng khác, chẳng  hạn như viêm mũi dị ứng hoặc hen suyễn do dị ứng.⁷³