Thời gian bán thải của thuốc là gì? Công thức và ứng dụng lâm sàng

Thời gian bán thải của thuốc được nghiên cứu và ứng dụng nhiều trên lâm sàng. Tuy nhiên, thông số này dễ gây nhầm lẫn vì bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố. Trong bài viết này, Trung Tâm Thuốc Central Pharmacy (trungtamthuoc.com) xin gửi đến bạn đọc những thông tin chi tiết về thời gian bán thải của thuốc. 

1 Thời gian bán thải của thuốc là gì?

Thời gian bán thải T_1/2 là thời gian để lượng thuốc (hoặc nồng độ thuốc) trong máu được thải trừ còn lại một nửa. Cụ thể hơn, đây là khoảng thời gian cần thiết để nồng độ hoặc lượng thuốc trong huyết tương giảm đi chính xác một nửa (50%) tính từ khi thuốc vào cơ thể. 

Ví dụ: Nếu dùng 100 mg một loại thuốc có thời gian bán hủy là 30 phút thì ước tính như sau:

• 30 phút sau khi dùng thuốc, lượng thuốc còn lại là 50mg
• 60 phút sau khi dùng thuốc, lượng thuốc còn lại là 25mg
• 90 phút sau khi dùng thuốc, lượng thuốc còn lại là 12,5mg
• 120 phút sau khi dùng thuốc, lượng thuốc còn lại là 6,25mg
• 150 phút sau khi dùng thuốc, lượng thuốc còn lại là 3,125mg

Từ ví dụ trên có thể thấy, sau 150 phút (5 lần thời gian bán thải), dự kiến gần 97% lượng thuốc này sẽ bị đào thải. Hầu hết các loại thuốc được coi là có tác dụng không đáng kể (bị đào thải gần như toàn bộ) sau khoảng 4 đến 5 lần thời gian bán thải. Tuy nhiên, điều này không có nghĩa là không còn thuốc trong cơ thể và nó sẽ không bị phát hiện, chỉ là chúng sẽ không có tác dụng. Chẳng hạn như trong quá trình xét nghiệm ma túy. 

2 Ý nghĩa thời gian bán thải của thuốc 

Thời gian bán thải là thông số giúp ích rất nhiều trong việc kê đơn và điều trị. Hiểu rõ về khái niệm thời gian bán thải rất hữu ích cho việc xác định tốc độ bài tiết cũng như nồng độ ở trạng thái ổn định đối với bất kỳ loại thuốc cụ thể nào. Cụ thể:

2.1 Xác định nhịp đưa thuốc vào cơ thể

Thuốc hoặc hoạt chất có thời gian bán hủy ngắn hơn có xu hướng tác dụng rất nhanh nhưng tác dụng của chúng cũng mất đi nhanh chóng, nghĩa là chúng thường cần được dùng nhiều lần hơn trong ngày để đạt được tác dụng tương tự. Thuốc có thời gian bán thải dài hơn có thể mất nhiều thời gian hơn để bắt đầu có tác dụng, nhưng thời gian tác dụng của chúng thường lâu hơn và có thể chỉ cần dùng liều 1 lần mỗi ngày, 1 lần mỗi tuần, 1 lần mỗi tháng hoặc thậm chí ít hơn. 

• Đối với những thuốc có khoảng trị liệu hẹp hoặc có độc tính cao hoặc bệnh nhân nặng, khoảng cách đưa liều, để đạt được nồng độ thuốc mong muốn, là: 

T = [(ln C₀/C_t)/ 0,683] * T_1/2

• Đối với những thuốc thông thường (không có độc tính cao, không có khoảng trị liệu hẹp, bệnh thông thường,..) thì có thể ước chừng khoảng cách đưa liều dựa vào T_1/2:

Đối với thuốc có T_1/2 ngắn (vài phút - 4h): Dùng thuốc nhiều liều lặp lại.

Đối với thuốc có T_1/2 trung bình (4h-12h): Thường dùng 2 liều/ ngày cách nhau 12 giờ.

Đối với thuốc có T_1/2 dài (>12h): Thường chỉ cần 1 liều/ ngày.

Các loại thuốc khác nhau có thời gian bán hủy khác nhau; tuy nhiên, tất cả các thuốc tuân theo dược động học bậc nhất đều áp dụng được 4 ứng dụng lâm sàng trên. Ngược lại, một số ít loại thuốc tuân theo dược động học bậc 0, trong đó lượng thuốc giảm một lượng không đổi theo thời gian bất kể nồng độ ban đầu (ví dụ: Ethanol. Phenytoin, Gabapentin). 

2.2 Xác định thời gian nồng độ thuốc đạt ổn định

Thời gian cần thiết để nồng độ thuốc đạt trạng thái ổn định (Css) trong huyết tương (trong trường hợp đưa liều cách đều, lặp đi lặp lại) là 5T_1/2. Đối với thuốc có T_1/2 ngắn thì sẽ nhanh đạt trạng thái ổn định. Khi nồng độ thuốc trong cơ thể ổn định, mọi tác dụng phụ ban đầu mà bệnh nhân gặp phải do thuốc có thể bắt đầu giảm.

2.3 Xác định thời gian để thuốc thải trừ hoàn toàn

Thời gian cần thiết để thuốc thải trừ hoàn toàn ra khỏi cơ thể 90-95% (khi dùng 1 liều duy nhất) là 7T_1/2. Từ đó có thể ứng dụng để giảm tương tác thuốc hoặc quản lý các tác dụng không mong muốn.

2.4 Ứng dụng trong điều trị nghiệm ma túy

Khi xem xét các loại thuốc có khả năng gây nghiện hoặc lệ thuộc cao, những loại thuốc có thời gian bán hủy ngắn thường khó cai hơn những loại thuốc có thời gian bán hủy dài hơn. Vì lý do này, các liệu pháp cai nghiện ma túy thường sẽ chuyển đổi từ loại thuốc có tác dụng ngắn sang loại thuốc tương đương nhưng có tác dụng kéo dài, nhằm cải thiện hiệu quả cai nghiện. 

Tuy nhiên, có một số lĩnh vực và giá trị của thời gian bán thải bị hạn chế. Chẳng hạn như trong thể thao, cụ thể là việc kiểm tra nồng độ doping trong cơ thể của vận động viên, thời gian bán thải không phản ánh được sự hiện diện của các chất chuyển hóa (sản phẩm phân hủy từ thuốc gốc) thường được đo trong các xét nghiệm chống doping. Ngoài ra, thời gian bán hủy trong huyết thanh cũng không phản ánh được nồng độ hoạt chất trong nước tiểu, đây là cách chính để họ lấy mẫu thử nghiệm thuốc. 

3 Công thức tính thời gian bán thải của thuốc

3.1 Thuốc tuân theo dược động học bậc 0

T_1/2 = 0,5C/k₀ 

T_1/2 trong trường hợp này là giá trị không hằng định. 

3.2 Thuốc tuân theo dược động học bậc 1

T_1/2= ln2/ k_e = 0.693/k_e = 0,693.Vd/Cl

(K_e: Hằng số tốc độ thuốc được thải trừ khỏi tuần hoàn chung, Vd: Thể tích phân bố, Cl: Độ thanh thải)

T_1/2 trong trường hợp này là giá trị hằng định. Trên thực tế, hầu hết các thuốc đều tuân theo dược động học bậc 1. 

Thời gian bán hủy là một trong số những thông số dược động học lâu đời nhất được nghiên cứu y khoa, nhưng nó vẫn gây nhầm lẫn cho nhiều sinh viên y khoa và thậm chí là cả các bác sĩ lâm sàng. Bởi trong khái niệm về thời gian bán hủy, cần có nhiều giả định, bao gồm mô hình một ngăn, cơ thể người có chức năng thận hoặc gan tốt và không xảy ra bất kỳ phản ứng tương tác thuốc - thuốc hoặc những con đường chuyển hóa thay thế nào. Tuy nhiên, sự giả định này hiếm khi xảy ra trong bối cảnh lâm sàng nơi có những bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính, suy gan và những bệnh nhân sử dụng nhiều loại thuốc có thể xảy ra tương tác. Ngoài ra, tuổi của bệnh nhân là một yếu tố quan trọng trong việc xác định thời gian bán hủy chính xác của thuốc, đặc biệt đối với bệnh nhân nhi và người cao tuổi mà quá trình chuyển hóa và thời gian bán hủy của thuốc có thể khác biệt đáng kể so với người trưởng thành khỏe mạnh. Do mô hình thời gian bán hủy mang tính lý thuyết cao nên việc triển khai vào thực tế và sử dụng nó như một công cụ để đưa ra quyết định lâm sàng thường gặp nhiều khó khăn.^[1]

4 Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian bán thải của thuốc

Thời gian này phụ thuộc vào cách mà cơ thể xử lý và loại bỏ thuốc. Nó có thể dao động từ vài giờ đến vài ngày hoặc thậm chí là vài tuần. Tuy nhiên, đối với một loại thuốc, bất kể bạn đang sử dụng liều lượng như thế nào hoặc đã dùng thuốc trong bao lâu thì thời gian bán hủy của thuốc vẫn luôn không đổi. 

Trên thực tế, thời gian bán hủy thực tế của thuốc thay đổi tùy theo từng cá thể, vì nó phụ thuộc vào một số yếu tố khác nhau của từng bệnh nhân và đặc tính của từng loại thuốc. Những yếu tố này sẽ ảnh hưởng đến mức độ phân bố của thuốc trong cơ thể (được gọi là thể tích phân bố) hoặc tốc độ đào thải thuốc đó ra khỏi cơ thể (gọi là độ thanh thải thuốc).

Ví dụ, thuốc Gentamicin tiêm tĩnh mạch, được đào thải chủ yếu qua thận, có thời gian bán hủy là 2-3 giờ ở người trẻ không mắc bệnh thận, nhưng thời gian bán hủy của nó là hơn 24 giờ ở người mắc bệnh thận nặng.

Dựa theo công thức tính thời gian bán thải của thuốc tuân theo dược động học bậc 1, thời gian bán thải phụ thuộc vào hai thông số dược động học cơ bản là độ thanh thải và

thể tích phân bố. Với thuốc có thể tích phân bố càng lớn thì khả năng thải trừ của thuốc càng chậm (T_1/2 dài) do thuốc được phân bố nhiều vào các cơ quan. Tương tự, với thuốc có độ thanh thải càng lớn thì thời gian bán thải càng ngắn do tốc độ thải trừ thuốc tăng.

Nhìn chung, rất khó để xác định chính xác thời gian để một loại thuốc hoặc chất nào đó được đào thải ra khỏi cơ thể. Bởi nó bị ảnh hưởng từ rất nhiều yếu tố.^[2]

4.1 Đặc tính của người bệnh 

Các yếu tố cụ thể liên quan đến bệnh nhân có thể ảnh hưởng đến thời gian bán thải của thuốc bao gồm:

• Tuổi tác
• Tuần hoàn máu
• Chế độ ăn uống: Một số thực phẩm có thể ảnh hưởng đến các thông số dược động học của thuốc như trái Bưởi chùm. 
• Dùng chung với các loại thuốc khác: Tương tác dược động học, dược lực học của các loại thuốc khi dùng đồng thời có thể ảnh hưởng đến thời gian bán thải. 
• Tăng thể tích phân bố của thuốc như trong bệnh lý suy tim, phù nề hoặc giảm thể tích phân bố của thuốc như bệnh tiêu chảy, mất nước,...
• Giới tính
• Tiền sử sử dụng ma túy trước đâu
• Thay đổi chức năng thận: Ảnh hưởng đến các thuốc được đào thải chủ yếu qua thận. Có thể cần điều chỉnh giảm liều hoặc giảm số lần dùng thuốc hoặc cả hai.
• Thay đổi chức năng gan: Ảnh hưởng đến các thuốc được chuyển hóa chủ yếu qua gan.  
• Béo phì
• Bệnh lý: Chẳng hạn như suy tim, rối loạn tiêu hóa, mang thai,...
• Hút thuốc
• Các tình trạng sức khỏe khác: Chẳng hạn như chạy thận nhân tạo.

4.2 Đặc tính của thuốc

Các yếu tố cụ thể liên quan đến thuốc có thể ảnh hưởng đến thời gian bán thải bao gồm:

• Dạng bào chế của thuốc: Hiện nay, nhiều loại thuốc được bào chế ở các dạng khác nhau, chẳng hạn như dạng thuốc giải phóng kéo dài giúp tăng thời gian thuốc lưu lại trong cơ thể, có thể thay đổi thời gian bán thải của thuốc.
• Cách thức hoạt động của thuốc trong cơ thể: Tức là dược động học bậc 0, bậc 1 hoặc đa ngăn. 
• Cách dùng thuốc: Thời gian bán thải có thể thay đổi dựa trên đường dùng thuốc, như đường tiêm, đường uống hoặc dùng qua đường mũi. 
• Cách mà thuốc được đào thải ra khỏi cơ thể
• Sự tích tụ của thuốc trong mô cơ thể: Ví dụ như trong mô mỡ
• Thuốc có liên kết với protein huyết tương hay không
• Sự hiện diện của chất chuyển hóa hoặc các loại thuốc khác có thể xảy ra tương tác
• Các đặc tính của thuốc, bao gồm kích thước phân tử, điện tích và pK_a
• Thể tích phân bố của thuốc
• Các thông số khác: Chẳng hạn như thuốc được vận chuyển tích cực hoặc thụ động,..

5 Bài tập tính thời gian bán thải của thuốc

Bài tập 1: Dexamethasone 5mg được tiêm cho một bệnh nhân 40 tuổi (75 kg) qua đường tiêm tĩnh mạch nhanh. Độ thanh thải và thể tích phân bố của dexamethasone lần lượt là 3,7 mL/phút/kg và 0,82 L/kg. Giả sử mô hình cơ thể một ngăn và khử bậc nhất. Tính thời gian bán thải của thuốc

Trả lời:

Thời gian bán thải của Dexamethasone là:

T_1/2 = 0,693.Vd/Cl = 0,82 *1000/ 3,7 = 221,6 phút = 3,7 giờ.

Bài tập 2: Bệnh nhân có dấu hiệu ngộ độc Digoxin, nồng độ Digoxin đo được là 4,5mcg/L. T_1/2 của Digoxin trên bệnh nhân này là 60h. Giả thiết chức năng thận bình thường, khả năng hấp thu thuốc bình thường. Bác sĩ cho bệnh nhân tạm thời ngừng Digoxin. 

Hỏi sau bao lâu thì nồng độ Digoxin trong máu giảm xuống còn 1,5mcg/L

Trả lời:

Thời gian để nồng độ Digoxin trong máu giảm xuống còn 1,5mcg/L là:

T = [(ln C₀/C_t)/ 0,683] * T_1/2 = [(ln 4,5/1,5)/ 0,693] * 60 = 95,1 giờ.

Tài liệu tham khảo