Thay huyết tương trong sốc nhiễm khuẩn: chúng ta đã sẵn sàng cho thời hoàng kim?

Sascha David^1,2* Klaus Stahl³ and Christian Bode⁴, Nathan D. Nielsen ^1,2*, David Bradley Jackson¹ and Joao Pedro Teixeira ^1,3

2024 Springer-Verlag GmbH Germany, part of Springer Nature

Người dịch: BS Nguyễn Thanh Tuấn, khoa ICU Bệnh viện Hữu Nghị Đa Khoa Nghệ An

Tải bản PDF: Tại đây

1 Pro (Ưu thế)

1.1 Còn thiếu các biện pháp điều trị hiệu quả chống lại sepsis: đã đến lúc phải nghĩ vượt ra ngoài khuôn khổ

Sepsis giết 1 người mỗi 2.8 s và do đó được WHO (tổ chức y tế thế giới) công nhận là một cuộc khủng hoảng sức khỏe toàn cầu vào năm 2017 [1]. Mặc dù vai trò quan trọng của đáp ứng vật chủ đối với bệnh nguyên đã được công nhận rộng rãi, và được nhấn mạnh trong định nghĩa sepsis hiện tại từ 8 năm trước [2], chúng ta vẫn thất bại trong việc thiết lập chiến lược điều trị nhắm vào đáp ứng của chính cơ thể. Dù hiểu biết về sinh lý bệnh ngày càng tăng, tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn vẫn cực kỳ cao, điều này phản ánh sự thất bại trong việc chuyển tải kiến thức cơ bản được cải thiện vào thực hành lâm sàng. Sự mất cân bằng giữa đáp ứng của hệ miễn dịch đóng vai trò chủ đạo trong sinh lý bệnh của sepsis, nhưng nhiều nỗ lực điều trị nhằm ngăn chặn các con đường đơn lẻ đã cho thấy ít hoặc không có hiệu quả (ví dụ., tumor necrosis factor [TNF] hoặc toll-likereceptor 4 [TLR-4]) [3]. Các bằng chứng gần đây gợi ý bệnh nhân có thể đồng thời tiến triển tình trạng tăng viêm và suy giảm miễn dịch [4] điều này giải thích vì sao các chiến lược chống viêm viêm 1 chiều lại thất bại. Khôi phục cân bằng miễn dịch hơn là ngăn chặn đơn độc dòng thác đáp ứng viêm đã nổi lên như là 1 chiến lược quan trọng trong quản lý sepsis [5]. Thêm vào đó, điều quan trọng là cần cân nhắc việc đáp ứng của vật chủ không bị giới hạn bởi sự thay đổi hệ miễn dịch, mà còn bởi rối loạn chức năng nội mô và rối loạn đông máu.

Liệu pháp thay huyết tương (TPE) là 1 kĩ thuật dựa trên màng lọc hoặc máy ly tâm để tách huyết tương ra khỏi các tế bào máu và thay thế bằng máu người hiến hoặc albumin. TPE đã được sử dụng từ nhiều thập kỷ trước trong các bệnh có yếu tố lưu hành đặc trưng (ví dụ: bệnh tự miễn) hoặc thiếu một số protein huyết tương bảo vệ [ví dụ: bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP)] [6]. Tuy nhiên, việc sử dụng nó trong sốc nhiễm khuẩn vẫn chưa được tiêu chuẩn hóa về thời điểm, liều và thể tích thay thế. Việc sử dụng TPE là 1 kĩ thuật còn nhiều thách thức và thường cần sự hỗ trợ của các chuyên gia, nhưng nó đã được báo cáo có hiệu quả trong việc loại bỏ các mediators.

Từ góc nhìn pháp lý, sử dụng TPE cho sepsis sẽ không yêu cầu sự đồng thuận sử dụng đã được chứng nhận, mà là mở rộng các chỉ định của nó đã được chấp thuận. Điều này giúp nó có thể sử dụng rãi, dễ dàng trong các đơn vị ICU đã được trang bị máy thay thế thận liên tục sau khi được đào tạo thêm.

Dữ liệu từ các nghiên cứu nhỏ, hầu hết không đối chứng trong sốc nhiễm khuẩn gợi ý TPE có thể cân bằng giữa đáp ứng viêm và chống viêm trong sepsis 4, 7]. Điều này dựa vào việc loại bỏ các yếu tố tổn thương và quan trọng hơn, đó là thay thế các protein huyết tương bị tiêu thụ như immunoglobulins, yếu tố chống đông và chống tăng tính thấm [8, 9]. Trong sepsis người ta đã đề xuất rằng việc cải thiện sớm tính thấm mạch và bệnh lý đông máu có thể giúp tưới máu cơ quan tốt hơn, cuối cùng là cải thiện chức năng cơ quan tốt hơn. 1 cuộc khảo sát được xác nhận bởi Hiệp hội hồi sức châu âu (ESICM) từ năm 2023 tiết lộ rằng gần 3/4 số người tham gia sử dụng kĩ thuật lọc máu ngoài cơ thể trong quy trình điều trị lâm sàng của họ (mặc dù không có bằng chứng hoặc khuyến nghị rõ ràng nào từ hướng dẫn của chúng tôi). Hơn nữa, một phần ba trong số này báo cáo TPE là kỹ thuật phổ biến nhất [10].

1.2 Lợi ích điều trị có thể vượt quá các biến chứng tiềm ẩn của nó

Một khía cạnh quan trọng của việc áp dụng phương pháp điều trị dựa trên cơ sở lý thuyết về lợi ích tiềm năng thay vì bằng chứng cụ thể, đó là một mức độ an toàn nhất định của phương pháp. Bên cạnh biến chứng liên quan với mạch máu, tác dụng phụ thường gặp nhất của TPE ở bệnh nhân nặng đó là: Hạ calci máu, bệnh lý đông máu do hòa loãng và phản ứng dị ứng. Tất cả đều có thể dễ dàng ngăn ngừa hoặc điều trị nếu các nhà lâm sàng cảnh giác về chúng. Tỉ lệ các biến chứng đe dọa tính mạng như phản về tương đối thấp, từ 1–2% [11]. Mức độ loại bỏ thuốc phụ thuộc vào Thể tích phân bố, khả năng gắn protein và thời điểm dùng thuốc[12]. Trong sepsis, điều này đặc biệt quan trọng, và nên tránh bolus kháng sinh lập tức trước hoặc trong khi TPE.

Đến nay, không có nghiên cứu nào báo cáo tác dụng phụ đặc hiệu của TPE trong sepsis, ngoài các biến chứng phổ biến liên quan đến TPE. Việc không có bằng chứng chắc chắn không có nghĩa là không có tác dụng phụ đặc biệt, nhưng dữ liệu có sẵn được tóm tắt trong 3 phân tích tổng hợp điều tra tác động của TPE ở người lớn bị sepsis không tìm thấy mối lo ngại về an toàn ở nhóm bệnh nhân cụ thể này. [13–15].

1.3 Khả năng thay thế rộng rãi các yếu tố bảo vệ đã bị tiêu thụ là nét độc đáo của TPE

Phản ứng bệnh lý của cơ thể đối với nhiễm trùng có thể dẫn đến những thay đổi sâu sắc trong thành phần protein huyết tương. Điều này không chỉ giới hạn ở sự mất cân bằng giữa yếu tố viêm và chống viêm, mà còn rối loạn chức năng nội mô trầm trọng, sự di chuyển bạch cầu không kiểm soát, sự bong tróc glycocalyx và rò rỉ mao mạch, tất cả cùng nhau gây ra rối loạn chức năng vi tuần hoàn.Sự thay thế truyền thống huyết tương của bệnh nhân bằng Albumin chỉ có thể hiệu quả trong các bệnh lý đặc trưng bởi tự kháng thể bệnh lý đặc trưng, tức là, trong những trường hợp mà hiệu quả điều trị mong muốn đạt được thông qua việc loại bỏ các phân tử (ví dụ., thải ghép, viêm não tự miễn). Tuy nhiên, việc nhắm mục tiêu vào sự mất cân bằng trong protein huyết tương ở sepsis đòi hỏi phải thay thế bằng huyết tương đông lạnh tươi (FFP) từ những người hiến khỏe mạnh thay vì bằng albumin để bổ sung cho các protein bảo vệ đã tiêu thụ. Sự tái cân bằng quá trình đông máu trong huyết tương là nét độc đáo nhất của TPE so với số tất cả các kỹ thuật lọc máu (hình. 1). Các khía cạnh khác nhau hỗ trợ cho tầm quan trọng của dịch thay thế TPE trong sốc nhiễm khuẩn:

(1) Dữ liệu gần đây từ 1 phân tích dưới nhóm trong 1 phân tích-tổng hợp mới nhất cho thấy khả năng sống sót được cải thiện chỉ với dịch thay thế là FFP, (nguy cơ tương đối [RR] 0.64 [0.49–0.84]), không phải với albumin (RR 1.37 [0.89–2.09] [14]. 

(2) Có 1 sự tương đồng giữa bệnh lý viêm và vi mạch khác, chúng đều có đặc điểm quan trọng của rối loạn đông máu do sepsis (SIC), thậm chí tồi tệ hơn đó là đông máu nội mạch rải rác (DIC). Sự thật là, SIC và DIC xảy ra một phần bởi việc tạo ra các đại phân tử von Willebrand (vWF) do Protease phân cắt nó, một disintegrin và metalloproteinase có mô típ thrombospondin loại 1, thành viên 13, được gọi là ADAMTS13, bị tiêu thụ quá mức, [4]. Sự mất cân bằng điều hòa vWF/ADAMTS13 này cũng là đặc điểm chính của ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP), 1 bệnh lý vi mạch huyết khối có đặc điểm lâm sàng giống với sepsis. Liệu pháp điều trị chính hiện nay của TTP là TPE với dịch thay thế là huyết tương của người hiến khỏe mạnh.

(3) Hơn thế nữa, liệu pháp lọc máu hấp phụ (ví dụ: hấp phụ không đặc hiệu), thứ chỉ có thể loại bỏ phân tử tổn thương, đã thất bại trong việc cho thấy cải thiện tỉ lệ sống ở thử nghiệm đối chứng [16] và thậm chí gần đây còn cho thấy có hại [17–19]. Tất cả cùng nhau nhấn mạnh vai trò của liệu pháp thay huyết tương như chìa khóa thành công tiềm năng dựa trên việc cân bằng lại quá trình đông máu (hình.1).

1.4 Các bằng chứng có sẵn đang tăng lên và có vẻ đầy hứa hẹn

Hầu hết các thử nghiệm lâm sàng không đủ mạnh để phân tích tỷ lệ tử vong nhưng vẫn báo cáo nó như là điểm cắt thứ phát. Một phân tích gần đây thực sự xem xét tỷ lệ tử vong dựa trên cơ sở dữ liệu MIMIC-IV, trong đó xác định 60 bệnh nhân sepsis được điều trị bằng TPE và thực hiện so sánh điểm khuynh hướng bằng cách so sánh với tổng số 900 bệnh nhân. Xét đến mọi nguy cơ sai lệch, phân tích hồi cứu này phát hiện tỷ lệ tử vong giảm 50% [20]. 1 Phân tích tổng hợp mạng lưới các thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên (RCT) năm 2023 đã phân tích 4.458 người tham gia từ 58 RCT, so sánh hiệu quả của nhiều phương thức lọc máu ngoài cơ thể khác nhau để giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân trưởng thành bị nhiễm trùng nặng. Lọc máu hấp phụ với Polymyxin-B và TPE (RR 0.61; 95% khoảng tin cậy [CI] 0.42–0.91;P score 0.67) là 2 kĩ thuật duy nhất làm giảm RR đối với tỉ lệ tử vong so với chăm sóc chuẩn [21].

Bốn trong số năm thử nghiệm triển vọng gần đây (tức là 80%, với tổng số 415 bệnh nhân) cho thấy tỷ lệ tử vong sau 28 ngày giảm (p < 0,05). Nhìn chung, 5 RCT ở bệnh nhân trưởng thành đã được báo cáo cho đến nay. 2 trong số đó cho thấy khả năng sống sót tăng đáng kể và 3 trong số đó có kết quả thống kê cho thấy xu hướng khả năng sống sót tăng ít nhất 10% [13] (xem bảng bổ sung 1). 1 phân tích tổng hợp từ năm 2024 dựa trên 3 thử nghiệm cho thấy tí số nguy cơ là 0.62 (0.46–0.83) [13]. 1 lần nữa, không có thử nghiệm nào cho thấy tác hại của TPE. Bên cạnh sự tranh cãi đang diễn ra về tỷ lệ tử vong, tất cả các RCT đều báo cáo sự cải thiện của các điểm cuối thay thế thứ cấp khác nhau bao gồm huyết động, viêm, bệnh lý đông máu và rò rỉ mao mạch.

Tóm lại, có cơ sở lý thuyết cho một quy trình tương đối an toàn kết hợp với bằng chứng tích cực ngày càng tăng từ một số phân tích tổng hợp liên quan đến các điểm cuối thay thế và đáng chú ý là tỷ lệ sống sót. Trong phạm vi quan điểm này, chúng tôi ủng hộ rằng TPE có thể sớm sẵn sàng cho thời kỳ hoàng kim. Tuy nhiên, điều quan trọng là những nỗ lực đang được tiến hành để thiết lập bằng chứng để kết luận kết quả sống sót được cải thiện. Để đạt được mục đích này, hai RCT đa trung tâm quy mô lớn ở những bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng ở Châu  u (NCT05726825) và Canada (NCT05093075) đang được tiến hành, nhằm mục đích cung cấp những hiểu biết sâu sắc mang tính quyết định. Chúng tôi đã đạt đến thời điểm mà việc tiến hành TPE và không nghiên cứu nó trong điều kiện được kiểm soát, không còn đóng góp thêm kiến thức có ý nghĩa nữa.

Bên cạnh quan điểm tích cực của chúng tôi về TPE như một liệu pháp bổ trợ trong sốc nhiễm trùng, vẫn còn những câu hỏi chưa có lời giải mà hy vọng có thể được giải quyết thông qua hai RCT đang diễn ra:

Việc loại bỏ và thay thế các chất trung gian trong hệ tuần hoàn có thật sự giúp điều hòa đáp ứng của vật chủ đối với nhiễm trùng hay không [22]? (ví dụ, ở phổi)?

Rõ ràng, TPE chỉ có thể tiếp cận trực tiếp với lòng mạch máu, nhưng người ta cho rằng TPE có thể tạo ra các tác động gián tiếp thông qua một gradient nồng độ (tương tự như các tác động được biết đến rộng rãi từ lĩnh vực lọc máu hoặc từ TPE trong các bệnh khác như hội chứng Guillain-Barre) và sau đó cũng có thể ảnh hưởng đến phản ứng viêm tại chỗ ở cấp độ mô. Ngoài ra, một số phần của phản ứng vật chủ như bệnh lý đông máu và sự phá vỡ hàng rào nội mô được thúc đẩy bởi các chất trung gian trong lòng mạch và do đó TPE có thể dễ tiếp cận hơn so với phản ứng miễn dịch tại chỗ.

Cần thực hiện TPE bao nhiêu lần, và kéo dài bao nhiêu lâu để cải thiện suy cơ quan và kết cục cuối cùng?

2 RCTs hiện nay đang thử nghiệm những cách tiếp cận rất khác nhau (1 + 1 so với 5 lần điều trị) để có thể giúp trả lời câu hỏi quan trọng này sau này. 

Chúng ta có thể xác định được những đặc điểm nào tiên lượng bệnh nhân đáp ứng tốt với TPE?

“Một kích thước không bao giờ phù hợp với tất cả”. Với nhu cầu về một cách tiếp cận cá nhân hóa hơn cùng với kiến thức ngày càng tăng về các kiểu hình, phân nhóm trong sepsis, có vẻ như TPE không thể có hiệu quả ở tất cả các bệnh nhân sepsis. Phép loại suy (analogies – sự so sánh giữa các đối tượng) được mô tả ở trên cùng với tác động lên quá trình đông máu chỉ ra rằng hiệu quả của TPE có thể chỉ giới hạn ở những bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn có rối loạn đông máu rõ ràng và rối loạn chức năng vi mạch. Theo hướng này, một nghiên cứu đã xác định mức lactate tăng cao là một yếu tố dự báo tiềm năng về đáp ứng huyết động sớm đối với TPE [7] và hai RCT đa trung tâm đang diễn ra đều tập trung hoàn toàn vào những bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn.

1.5 References

1. Reinhart K, Daniels R, Kissoon N, Machado FR, Schachter RD, Finfer S (2017) Recognizing sepsis as a global health priority-a WHO resolution. N Engl J Med 377:414-417
2. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC (2016) The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3). JAMA 315:801-810
3. Abraham E, Anzueto A, Gutierrez G, Tessler S, San Pedro G, Wunderink R, Dal Nogare A, Nasraway S, Berman S, Cooney R, Levy H, Baughman R, Rumbak M, Light RB, Poole L, Allred R, Constant J, Pennington J, Porter S (1998) Double-blind randomised controlled trial of monoclonal antibody to human tumour necrosis factor in treatment of septic shock. NORASEPT II Study Group. Lancet 351:929-933
4. Bode C, Weis S, Sauer A, Wendel-Garcia P, David S (2023) Targeting the host response in sepsis: current approaches and future evidence. Crit Care 27:478
5. van der Poll T, Shankar-Hari M, Wiersinga WJ (2021) The immunology of sepsis. Immunity 54:2450-2464
6. Bauer PR, Ostermann M, Russell L, Robba C, David S, Ferreyro BL, Cid J, Castro P, Juffermans NP, Montini L, Pirani T, Van De Louw A, Nielsen N, Wendon J, Brignier AC, Schetz M, Kielstein JT, Winters JL, Azoulay E, Nine II (2022) Plasma exchange in the intensive care unit: a narrative review. Intensive Care Med 48:1382-1396
7. Stahl K, Wand P, Seeliger B, Wendel-Garcia PD, Schmidt JJ, Schmidt BMW, Sauer A, Lehmann F, Budde U, Busch M, Wiesner O, Welte T, Haller H, Wedemeyer H, Putensen C, Hoeper MM, Bode C, David S (2022) Clinical and biochemical endpoints and predictors of response to plasma exchange in septic shock: results from a randomized controlled trial. Crit Care 26:134 
8. Stahl K, Wendel-Garcia PD, Bode C, David S (2022) Unraveling the secret of re-balancing homeostasis in sepsis: a critical view on extracorporeal blood purification modalities. Intensive Care Med 48:130-132
9. Stahl K, Bikker R, Seeliger B, Schmidt JJ, Schenk H, Schmidt BMW, Welte T, Haller H, Hoeper MM, Brand K, David S (2021) Effect of therapeutic plasma exchange on immunoglobulin deficiency in early and severe septic shock.J Intensive Care Med 36:1491-1497
10. Stahl K, Bode C, Seeliger B, Wendel-Garcia PD, David S (2024) Current clinical practice in using adjunctive extracorporeal blood purification in sepsis and septic shock: results from the ESICM "EXPLORATION" survey. Intensive Care Med Exp 12:5
11. Lemaire A, Parquet N, Galicier L, Boutboul D, Bertinchamp R, Malphettes M, Dumas G, Mariotte E, Peraldi MN, Souppart V, Schlemmer B, Azoulay E, Canet E (2017) Plasma exchange in the intensive care unit: technical aspects and complications. J Clin Apher 32:405-412
12. Ibrahim RB, Liu C, Cronin SM, Murphy BC, Cha R, Swerdlow P, Edwards DJ (2007) Drug removal by plasmapheresis: an evidence-based review. Phar- macotherapy 27:1529-1549
13. Kuklin V, Sovershaev M, Bjerner J, Keith P, Scott LK, Thomas OMT, Szpirt W, Rock G, Stegmayr B (2024) Influence of therapeutic plasma exchange treatment on short-term mortality of critically ill adult patients with sepsis- induced organ dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 28:12
14. Lee OPE, Kanesan N, Leow EH, Sultana R, Chor YK, Gan CS, Lee JH (2023) Survival benefits of therapeutic plasma exchange in severe sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis. J Intensive Care Med 38:598-611
15. Rimmer E, Houston BL, Kumar A, Abou-Setta AM, Friesen C, Marshall JC, Rock G, Turgeon AF, Cook DJ, Houston DS, Zarychanski R (2014) The efficacy and safety of plasma exchange in patients with sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 18:699
16. Saldana-Gastulo JJC, Llamas-Barbaran MDR, Coronel-Chucos LG, Hurtado- Roca Y (2023) Cytokine hemoadsorption with CytoSorb(R) in patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Sci 35:217-225
17. Garbero E, Livigni S, Ferrari F, Finazzi S, Langer M, Malacarne P, Meca MCC, Mosca S, Olivieri C, Pozzato M, Rossi C, Tavola M, Terzitta M, Viaggi B, Bertolini G, GiViTi (2021) High dose coupled plasma filtration and adsorption in septic shock patients. results of the COMPACT-2: a multicentre, adaptive, randomised clinical trial. Intensive Care Med 47:1303-1311
18. Supady A, Weber E, Rieder M, Lother A, Niklaus T, Zahn T, Frech F, Muller S, Kuhl M, Benk C, Maier S, Trummer G, Flugler A, Kruger K, Sekandarzad A, Stachon P, Zotzmann V, Bode C, Biever PM, Staudacher D, Wengenmayer T, Graf E, Duerschmied D (2021) Cytokine adsorption in patients with severe COVID-19 pneumonia requiring extracorporeal membrane oxygenation (CYCOV): a single centre, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Respir Med 9:755-762
19. Wendel Garcia PD, Hilty MP, Held U, Kleinert EM, Maggiorini M (2021) Cytokine adsorption in severe, refractory septic shock. Intensive Care Med 47:1334-1336
20. Yan D, Yao R, Xie X, Fu X, Pei S, Wang Y, Xu D, Li N (2024) The therapeutic effi- cacy of plasmapheresis for sepsis with multiple organ failure: a propensity score-matched analysis based on the mimic-iv database. Shock 61:685-694 21. Chen JJ, Lai PC, Lee TH, Huang YT (2023) Blood Purification for adult patients with severe infection or sepsis/septic shock: a network meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care Med 51:1777-1789
21. Conway Morris A, Rynne J, Shankar-Hari M (2022) Compartmentalisation of immune responses in critical illness: does it matter? Intensive Care Med 48:1617-1620

2 CON (nhược điểm) 

Sepsis được định nghĩa là tình trạng rối loạn chức năng cơ quan do rối loạn điều hòa đáp ứng miễn dịch của vật chủ đối với nhiễm trùng[1]. Các biện pháp điều trị hiện tại tập trung vào hỗ trợ các cơ quan, kiểm soát nguồn nhiễm trùng, và mục tiêu mới đó là điều trị rối loạn đáp ứng của vật chủ. Một liệu pháp điều hòa miễn dịch đây hứa hẹn hiện có sẵn đó là liệu pháp thay huyết tương. (TPE). tuy nhiên, mặc dù sự ủng hộ TPE ngày càng tăng, vẫn còn đó những câu hỏi phải được giải đáp trước khi nó sẵn sàng để "lên ngôi" [2].

2.1 Thời điểm và chọn lựa bệnh nhân 

Sepsis là 1 bệnh lý động, không thể dự đoán trước. Rối loạn điều hòa đáp ứng miễn dịch gồm 2 pha Viêm và Kháng viêm (pro- and anti-inflammatory phases), chúng thay đổi về thời gian và mức độ giữa các bệnh nhân. Sau khi bắt đầu pha Tăng viêm, các mediators chống viêm được tiết ra sau đó để tái thiết lập cân bằng miễn dịch - 1 quá trình đặc trưng bởi Hội chứng kháng viêm bù trừ (CARS) [3]. Do đó, loại bỏ protein huyết tương không chọn lọc có thể dẫn đến loại bỏ các mediators có lợi lẫn có hại, với khả năng sau này có thể gây hại do làm trầm trọng thêm tình trạng tê liệt miễn dịch thường thấy sau giai đoạn tăng viêm ban đầu. Thêm vào đó, việc thay thế các phân tử điều hòa miễn dịch bị thiểu hụt, như ADAMTS-13 và angiopoietin-1, vẫn chưa được hiểu biết rộng rãi. Điều này đặt ra những câu hỏi quan trọng về khả năng sử dụng TPE: Khi nào chúng ta nên bắt đầu TPE, nên tiến hành trong bao lâu và những chỉ định thích hợp để dừng lại là gì?

Cách tiếp cận tối ưu để lựa chọn bệnh nhân vẫn không rõ ràng. Các nghiên cứu trong thập kỷ qua đã xác định các kiểu hình phụ của các hội chứng bệnh nặng bao gồm sepsis [4, 5]. Phân loại kiểu hình phụ không chỉ giúp tiên lượng, mà dữ liệu gần đây còn cho thấy: Bằng cách xác định các cơ chế chức năng hoặc bệnh lý riêng biệt (kiểu hình phụ) được thể hiện bởi các yếu tố di truyền và phiên mã cụ thể, các kiểu hình phụ của sepsis có thể phản ứng khác nhau với các tác nhân nhiễm trùng ban đầu và liệu pháp điều hòa miễn dịch sau đó. [4-6]. Do tính không đồng nhất vốn có của sepsIs và lịch sử không thành công của các phương pháp điều hòa miễn dịch được áp dụng cho các nhóm bệnh nhân sepsis lớn, nghiên cứu bổ sung về lựa chọn bệnh nhân theo hướng dẫn của dấu ấn sinh học rất quan trọng để chứng minh lợi ích của TPE trong Sepsis. [7, 8].

2.2 Những câu hỏi về kỹ thuật chưa có câu trả lời

Ngoài thời điểm và chọn lựa bệnh nhân, các câu hỏi về kỹ thuật thay huyết tương vẫn chưa có câu trả lời. Trong số đó có số lần điều trị thay huyết tương cần thiết, thể tích huyết tương tối ưu để trao đổi và lựa chọn dịch thay thế (albumin so với huyết tương) [2]. Các câu hỏi khác bao gồm liệu TPE có nên được tiến hành cho những bệnh nhân huyết động không ổn định hay không và ưu tiên TPE hay liệu pháp thay thế thận ở những bệnh nhân có khả năng cần cả hai liệu pháp ngoài cơ thể.

2.3 Nguy cơ đã biết và chưa biết của liệu pháp

Mặc dù được xem là an toàn, TPE vẫn là 1 thủ thuật xâm lấn, bao gồm việc đặt đường truyền mạch máu trung tâm (với nguy cơ nhiễm trùng), nguy cơ tụt huyết áp liên quan với việc đưa dòng máu tuần hoàn trung tâm ra ngoài, sự tiếp xúc của dòng máu với bề mặt ngoại lai, sử dụng huyết tương làm dịch thay thế (dẫn đến nguy cơ phản ứng truyền máu và tác động điều hòa miễn dịch). Các dữ liệu quan sát hạn chế về việc sử dụng TPE ở những bệnh nhân bệnh nặng (phần lớn không mắc sepsis hoặc bị tụt huyết áp), đã báo cáo tỷ lệ tụt huyết áp từ 8- 21%, phản ứng truyền máu từ 5-10%, và chảy máu cần can thiệp lên đến 15% [9, 10].

Các mối quan tâm lớn hơn đó là các tác nhân nguy hại hơn. TPE loại bỏ kháng thể, với khả năng loại bỏ trung bình 2/3 nồng độ kháng thể IgM và IgG trong mỗi lần lọc [II]. Vì trung bình 90% tổng lượng IgM của cơ thể nằm trong lòng mạch, nên việc loại bỏ IgM bằng TPE sẽ đặc biệt hiệu quả (hình. 1). Trong bối cảnh nhiễm trùng hoạt động, việc loại bỏ các kháng thể nhắm vào mầm bệnh xâm nhập có thể dẫn đến nhiễm trùng tiễn triển không kiểm soát hơn thể nữa, các nghiên cứu về Immunoglobulin truyền tĩnh mạch (IVIg) - liên quan đến việc truyền IVlg giàu IgM, đang cho thấy lợi ích trong sepsis. Điều này gợi ý rằng việc loại bỏ đáng kể IgM bằng TPE có thể là yếu tố nguy cơ đặc biệt [12]. Sự thật là, các dữ liệu quan sát hiện nay gợi ý sự thiếu hụt những kháng thể này trong các bệnh lý nặng có thể dẫn đến tình trạng nhiễm trùng trên lâm sàng. 1 nghiên cứu đa trung tâm hiện nay gồm 124 bệnh nhân nhập đơn vị chăm sóc tích cực (ICU) đã được điều trị với > 700 lần TPE đã báo cáo 1 tỉ lệ biến chứng nhiễm trùng đáng báo động, lên đến 48%, với tỉ lệ viêm phổi liên quan với thở máy và sốc nhiễm khuẩn cao hơn so với nhóm chứng [10].

Thêm vào đó, mặc dù dữ liệu về tác động của TPE lên nồng độ thuốc điều trị còn rất hạn chế, các nghiên cứu gần đây đã gợi ý khả năng loại bỏ thuốc bởi TPE. Dĩ nhiên TPE loại bỏ các kháng thể điều trị và các protein lớn khác, bao gồm nhiều loại tác nhân đã được sử dụng hoặc đang được nghiên cứu như liệu pháp bổ sung cho điều trị sepsis (ví dụ., anakinra, enibareimab, interferon-gamma). Vấn đề TPE có khả năng loại bỏ các loại thuốc khác đang ít được biết đến. Đặc biệt các các liệu pháp điều trị Sepsis chính như kháng sinh. Bên cạnh các nghiên cứu cũ chứng minh việc loại bỏ đáng kể các loại kháng sinh chủ lực như Ceftriaxone và aminoglycosides, các dữ liệu gần đây gợi ý rằng TPE làm tăng cường loại bỏ meropenem> 50% [13].

2.4 So sánh với các bệnh và biện pháp can thiệp khác là sai lầm

Sepsis là 1 bệnh lý hệ thống phức tạp vẫn chưa được hiểu rõ. So với sepsis, các bệnh lý viêm không do nhiễm trùng, thông qua trung gian tự kháng thể tấn công vào 1 mục tiêu cụ thể khác (e.g., Guillain-Barré) đơn giản hơn và thật thiếu sáng suốt khi so sánh như vậy. Hơn nữa, việc so sánh TPE với các kỹ thuật lọc máu khác là 1 vấn đề, vì không có kỹ thuật nào được chứng minh là có lợi trong sepsis. [8,14].

2.5 Nhu cầu không quan trọng hơn so với bằng chứng

Điều quan trọng nhất đó là các thử nghiệm về TPE trong sepsis vẫn còn rất nhỏ [15]. vì vậy chúng ta vẫn không thể chắc chắn sự cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ. Mọi phân tích tổng hợp được tiến hành tốt - kể cả những phân tích báo cáo các tín hiệu có thể có về lợi ích của TPE, đều kết luận rằng cơ sở bằng chứng của nó cho đến nay còn yếu và cần có thêm dữ liệu [14]. Tuy nhiên, lợi ích ngắn hạn trong các kết quả trung gian đã được tìm thấy trong một số nghiên cứu [15] có thể khả quan và bù đắp cho những tác động tiêu cực lâu dài (ví dụ, cải thiện ngắn hạn chức năng các cơ quan bù lại cho nguy cơ nhiễm trùng thứ phát). 

Tỷ lệ tử vong cao của sepsis buộc chúng ta phải tích cực theo đuổi tất cả các phương thức điều trị đầy hứa hẹn thông qua nghiên cứu chất lượng cao nhưng nó không nên thúc đẩy chúng ta áp dụng các liệu pháp chưa được chứng minh bên ngoài các thử nghiệm lâm sàng. Lịch sử của chăm sóc tích cực đầy rẫy các ví dụ về các liệu pháp hấp dẫn về mặt khái niệm đã đi vào thực hành lâm sàng trước thời hạn chỉ để thất bại khi đưa vào các thử nghiệm ngẫu nhiên nghiêm ngặt [7, 8] .Hơn nữa, TPE là một nguồn lực hạn chế, do đó, các câu hỏi về tính khả thi về mặt hậu cần, chi phí, tính khả dụng, khả năng tiếp cận công bằng và phân bổ phù hợp phải được xem xét trước khi triển khai rộng rãi cho một chỉ định phổ biến như vậy. Mặc dù TPE chắc chắn có triển vọng và chúng tôi nghĩ rằng có một kiểu hình sepsis riêng biệt sẽ được hưởng lợi từ nó, nhưng điều này cần được điều tra thêm. Hiện tại, vẫn còn quá nhiều câu hỏi tồn tại để bật đèn xanh cho việc đưa TPE vào "thời hoàng kim" trong điều trị sepsis.

2.6 References

1. Singer M, Deutschman C5, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche ID, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin G5, Opal 5M, Rubenfeld GD, van der PollT, Vincent JL, Angus DC (2016) The third international consensus defini- tians for sepsis and septic shock (Sepsis-3). IAMA 315:801-810 
2. David S, Russell L, Castro P, van de Louw A, Zafrani L, Pirani T, Nielsen ND,Mariette E, Ferreyro BL, Kielstein TT, Montini L, Brignier AC, Kachanek M, Cid 1, Robba C, Martin-Loeches I, Ostermann M, Juffermans NP, Ii N (2023) Research priorities for therapeutic pÏasma exchange in critically iII patients. Intensive Care Med Exp 11:26 
3. Ward NS, Casserly B, Ayala A (2008) The compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS) in critically ill patients. Clin Chest Med 29:617-625 
4. Seymour CW, Kennedy JN, Wang S, Chang CH, Elliott CF, Xu Z, Berry S, Clermont G, Cooper G, Gomez H, Huang DT, Kellum 1A, Mi Q, Onpal SM, Talisa V, van đer Poll T, Visweswaran §, Vodovotz Y, Weiss JC, Yealy DM, Yende S, Angus DC (2019) Derivation, validation, and potential treatment implications of novel clinical phenotypes for sepsis. JAMA 321:2003-2017 
5. Gordon AC, Alipanah-Lechner N, Bos LD, Diant J, Diaz IV, Finfer S, FujiiT, Giamarellos-Bourboulis EJ, Goligher EC, Gong MN, Karakike E, Liu V, Lumlertgul N, Marshall JC, Menon DK, Meyer NJ, Munroe ES, Myatra SN,Ostermann M, Prescott HC, Randolph AG, Schenck EJ, Seymour CW, Shankar-Hari M, Singer M, Smit MR, Tanaka A, Taccone FS, Thompson BT.Torres LE, Van der Poll T, Vincent JL, Calfee CS (2024) From ICU syndromesto ICU subphenotypes: consensus report and recommendations for developing precision medicine in ICU. Am J Respir Crit Care Med. https://doi.org/10.1164/rcem.20231 1-2086SO. 
6. Antcliffe DB, Burnham KL, Al-Beidh F, Santhakumaran S, Brett SJ, Hinds CJ, Ashby D, Knight JC, Gardon AC (2019) Transcriptlomic signatures in sepsis and a differential response to steroids: from the VANISH randomized trial.AmJ Respir Crit Care Med 199:980-986 
7. Ramieri VM, Thompson BT, Barie PS, Dhainaut IF, Douglas IS, Finfer S, Gard-lund B, Marshall JC, Rhodes A, Ariigas A, Payen D, Tenhunen J, Al-Khalidi HR, Thompson V, Janes J, Macias WL, Vangerow B, Williams MD, Group P-SS (2012) Drotrecogin alfa (activated) in adults with septic shock. N Engl J Med 366:2055-2064 
8. Clark E, Molnar AO, loannes-Bayau O, Honore PM, Sikora L, Bagshaw SM (2014) High-volume hemofiltration for septic acute kidney inJury: asystematic review and meta-analysis. Crit Care 18:R7 
9. Ring A, Sieber WA, Studt ID, Schuepbach RA, Ganter CC, Manz MG, MullerAMS, David S (2023) Indications and outcomes öfpatients receiving therapeutic plasma exchange under critical care conditions: a retrospec- tive eleven-year single-center study at a tertiary care center. Ï Clin Med 12:2876 . 
10. Francois M, Daubin D, Menouche D, Gaillet Á, Provoost T, Trusson R, Arrestier R, Hequet Ö, Richard JC, Moranne Ö, Larcher R, Klouche E (2023) Adverse events and infectious complications In the critically IHÏ treated by plasma exchange: a five-year multicenter cohort study. Crit Care Explor 3:e0988 
11. Bauer PR, Ostermann M, Russell L, Robba C, David 5, Ferreyro BL, Chả ], Castro P, luffermans MP, Montini L, Pirani T, Van De Louw À, Nielsen M, Wendon J, Brignier AC, Schetz M, Kielstein JT, Winters JL, Azoulay E, NinelI (2022) Plasma exchange in the intensive care unit: a narrative review,Intensive Care Med 48;1382-1396 
12. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, Mantarine IR 3rd (2013) Intravenous Immunoglobulin for treating sepsis, severe sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst Rev 2013:CD001090 .
13. Jaruratanasirkul S, Neamrat P, Iullangkoon M, Samaeng M (2022) Impact of therapeutic plasma exchange on Meropenem pharmacokinetics. Pharmacotherapy 42:659-666
14. Chen JJ, Lai PC, Lee TH, Huang YT (2023) Blood purification for adult patients with severe Infection or sepsis/septic shock: a network meta analysis of randomized controlled trials. Crit Care Med 51:1777-1789 . 
15. David S, BodeC, Putensen C, Welte T, Stahl K, group Es, (2021) Adjuvanttherapeutic plasma exchange in septic shock. Intensive Care Med 47:352-354