Tăng Canxi máu: Tình trạng mất cân bằng nội môi Canxi

Khoa nội tiết chuyển hóa và nghiên cứu

Đồng chủ biên 

Thomas J.Braranski, MD, PhD 

Janet B.McGill, MD, MA, FACE

Julie M.Silverstein, MD

Và các tác giả khác tham gia biên soạn

1 NGUYÊN LÝ CHUNG 

Tình trạng cân bằng nội môi canxi giúp duy trì nồng độ canxi huyết thanh làm cân bằng giữa lượng canxi đưa vào cơ thể trong chế độ ăn với bài xuất canxi qua nước tiểu và hình thành xương mới. Lượng canxi đưa vào cơ thể hằng ngày vào khoảng 1 g thì có 150 mg được hấp thu. Hấp thu canxi hiệu quả phụ thuộc vào vitamin D. Canxi hấp thu sẽ được tích hợp vào xương hoặc được thận bài xuất. 

Canxi lưu hành dưới cả dạng tự do (<50%) hoặc được gắn với protein hoặc anion. Phần canxi tự do hay ion hóa được cơ thể nhận cảm và điều hòa. Hor mon cận giáp (PTH) được tiết ra khi nồng độ canxi máu thấp. Hormon này sẽ gây tình trạng tiêu xương, tái hấp thu canxi ở thận và tăng sản xuất Vitamin D hoạt hóa trong thận và tất cả các điều nói trên dẫn tới làm tăng nồng độ canxi máu. Quá trình tiêu xương trung gian qua hormon cận giáp (PTH) được thực hiện trung gian qua hệ thống OPG - phối tử RANK - RANK. 

1.1 Định nghĩa 

Tăng canxi máu là tình trạng tăng canxi ion hóa hay canxi tự do trong huyết thanh. Tăng canxi toàn phần trong huyết thanh có thể xảy ra mà không có tăng nồng độ canxi ion hóa nếu nồng độ protein gắn với canxi tăng cao, tình trạng này không được coi là có tăng canxi máu thực sự. 

1.2 Dịch tễ học 

Tùy thuộc vào quần thể đối tượng được nghiên cứu, tăng canxi máu gặp ở 0,1 đến 2,6% các bệnh nhân nhập viện [1]. 

Hai nguyên nhân tăng canxi máu thường gặp nhất là cường cận giáp nguyên phát (pHPT) và tăng canxi máu liên quan với bệnh lý ác tính (MAH). Cường cận giáp nguyên phát chiếm từ 50 - 60% các bệnh nhân điều trị ngoại trú có tăng canxi máu, trong khi tăng canxi máu liên quan với bệnh lý ác tính là nguyên nhân thường gặp nhất ở các bệnh nhân điều trị nội trú, xảy ra ở 20 - 30% các bệnh lý ác tính [2]. 

1.3 Bệnh căn 

Các nguyên nhân của tăng canxi máu được mô tả trong Bảng 23.1. 

1.4 Sinh lý bệnh 

Hormon cận giáp (PTH) gây tăng canxi máu qua ba cơ chế: 

• Tại thận, PTH có tác dụng làm tăng tái hấp thu canxi tại ống lượn xa và làm giảm tái hấp thu phosphat ở ống lượn gần. 
• PTH có tác dụng làm tăng hoạt tính của la-hydroxylase ở các tế bào ống lượn gần, làm tăng nồng độ 1,25-dihydroxy vitamin D sau vài giờ và cuối cùng dẫn tới làm tăng hấp thu canxi và phosphat ở ruột non. 
• Theo thời gian, tình trạng tiết PTH kéo dài làm tăng tiêu hủy xương và làm giảm khối xương. 

Cường cận giáp nguyên phát xảy ra khi một hoặc nhiều tuyến cận giáp sản xuất lượng PTH quá mức so với lượng canxi có trong máu Adenoma lành tính một tuyến cận giáp duy nhất thấy ở 80 - 90% các trường hợp, tăng sản cả bốn tuyến cận giáp được thấy ở khoảng 6% các trường hợp. 

Cường cận giáp thứ phát là tình trạng gia tăng PTH sinh lý khi đáp ứng với rối loạn trong hằng định nội môi canxi gây nên hoặc nếu không sẽ dẫn tới tình trạng giảm nồng độ canxi máu thực sự (ví dụ, suy thận, tăng nồng độ phosphatase máu hoặc thiếu hụt vitamin D. Trái ngược với cường cận giáp nguyên phát, cường cận giáp thứ phát không gây tăng nồng độ canxi máu. 

Cường cận giáp cấp ba xuất hiện trong bệnh cảnh cường cận giáp thứ phát nặng dài ngày với tình trạng tăng sản tế bào cận giáp ở bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối. Gia tăng khối lượng của tuyến cận giáp sản xuất ra một lượng PTH quá mức và gây tăng canxi máu. Cường cận giáp gia đình hiếm gặp và thường gặp nhất là phối hợp với hội chứng u tân sinh đa tuyến nội tiết typ 1 (MEN 1) và typ 2A (MEN 2A) (xem Chương 37). 

• MEN1 được gây nên do có khiếm khuyết của gen mã hóa menin ức chế u (tumor supressor menin) và được di truyền theo kiểu trội nhiễm sắc thể thường. Hội chứng này rất thường kết hợp với tăng sản tuyến cận giáp, khối u tụy và adenoma tuyến yên, mặc dù nó cũng có thể được kết hợp với các khối u khác. Tăng canxi máu có thể được tìm thấy ở khoảng 95% bệnh nhân bị MEN1, thường xuất hiện ở độ tuổi 25 như một biểu hiện sớm nhất của hội chứng này. Mặc dù hội chứng này có thể được kết hợp với adenoma cận giáp đơn độc khi được phát hiện, song nó gần như luôn có liên quan với tình trạng tăng sản nhiều tuyến nội tiết. 
• MEN 2A được di truyền theo kiểu tính trội qua nhiễm sắc thể thường, nó được kết hợp các khiếm khuyết của gen tiền sinh ung thư RET (RET proto-oncogene). Hội chứng này được đặc trưng bằng ung thư tuyến giáp thể tủy, xảy ra với xâm lấn toàn bộ tuyến giáp, u tủy thượng thận và tăng sản không đối xứng tuyến cận giáp gặp ở 25 - 35% bệnh nhân. 

Cường cận giáp đơn độc có tính gia đình với hội chứng cường cận giáp và khối u hàm là các nguyên nhân ít gặp hơn của cường cận giáp nguyên phát. Đây là hai căn nguyên quan trọng cần được xem xét do chúng có nguy cơ phát triển thành ung thư biểu mô cận giáp tăng rất cao tới khoảng 10%. 

Carcinoma cận giáp được báo cáo xảy ra ở 0,5 - 1% các trường hợp, song có lẽ ở nửa dưới của khoảng dao động này. Ung thư biểu mô có thể có các dấu hiệu bệnh lý đặc trưng, tuy nhiên thường chỉ được phân biệt với adenoma bằng mức độ xâm lấn mạch máu/xâm lấn tại chỗ hoặc sự hiện diện của tình trạng di căn hạch. 

Tăng canxi máu giảm canxi niệu có tính gia đình (FHH) là một rối loạn tính trội qua nhiễm sắc thể thường được gây ra bởi nhiều đột biến không đồng nhất của thụ thể cảm nhận canxi (CaSR) làm dịch chuyển điểm được cài đặt tới một mức cao hơn đối với nồng độ canxi huyết thanh. FHH thường không có triệu chứng và được cho là một rối loạn hiếm gặp. Tuy nhiên, do các bất thường sinh hóa trong FHH chồng lên các bất thường của cường cận giáp thứ phát (pHPT), chẩn đoán này phải được xem xét, nếu không bệnh nhân có thể phải chịu một phẫu thuật cắt bỏ tuyến cận giáp không cần thiết trong khi rất hãn hữu chữa khỏi được hoàn toàn rối loạn này [3,4]. 

Điều trị bằng lithium cũng có thể dẫn đến tăng canxi máu ở 15 - 60% bệnh nhân do một cơ chế còn chưa được biết rõ làm dịch chuyển điểm cài đặt tại tuyến cận giáp đối với cảm nhận canxi. 

Tăng canxi máu do bệnh lý ác tính. Bệnh ác tính có thể dẫn đến tăng canxi máu bốn qua cơ chế, ba trong bốn cơ chế này có liên quan trực tiếp đến tăng tiêu xương [5]. 

• Chế tiết hệ thống của peptid liên quan đến PTH (PTHrP) được gọi là tăng canxi máu dịch thể của bệnh lý ác tính (humoral hypercalcemia of malignancy [HHM]), được thấy chủ yếu trong ung thư biểu mô tế bào vảy. Tăng canxi máu cũng có thể thấy trong ung thư thận, buồng trứng và bàng quang. Đây là một biến chứng thường xuyên xảy ra ở bệnh nhân bị u lympho có liên quan với lymphoma tế bào T của người/virus gây bệnh lơxêmi-1 (HTLV-1). 
• Tăng canxi máu do tiêu xương xảy ra ở bệnh ung thư với di căn xương rộng (ví dụ, đa u tủy xương, ung thư vú). Giải phóng cục bộ các cytokine dẫn đến tình trạng biệt hóa các tế bào hủy xương và ức chế nguyên bào xương, dẫn đến tình trạng phá hủy xương [6]. 
• Tiết PTH lạc chỗ từ các các carcinoma của phổi, tuyến ức, buồng trứng và các khối u thần kinh nội tiết không biệt hóa có thể gây tăng canxi máu. 
• Tăng nồng độ 1,25- hydroxy vitamin D hãn hữu gặp trong u lympho và một số u loạn phát tế bào mầm của buồng trứng có thể gây tăng canxi máu do làm tăng hấp thu canxi. 

Tăng canxi máu qua trung gian qua vitamin D. Tăng nồng độ vitamin D dẫn đến tăng canxi máu do gây tăng hấp thu canxi ở ruột. Sử dụng dài ngày ergocanxiferol (vitamin D,) hoặc Cholecalciferol (vitamin D,) nhiều hơn 50.000 đến 100.000 IU /ngày có thể gây tăng canxi máu đáng kể ở người bình thường. Do vitamin D có tính chất hòa tan trong mỡ cao nên tình trạng ngộ độc vitamin D có thể kéo dài liên tục trong nhiều tuần. Uống 1,25- dihydroxy vitamin D (Calcitriol) quá mức hoặc do tai nạn cũng có thể dẫn đến tăng canxi máu, song tình trạng tăng này sẽ thuyên giảm trong vòng vài ngày sau khi ngừng thuốc [7]. 

Các bệnh lý u hạt có thể gây tăng canxi máu thông qua cơ chế làm tăng chuyển đổi 25-hydroxy vitamin D thành 1,25-dihydroxy vitamin D bởi các đại thực bào, là các tế bào vốn không nhạy cảm với cơ chế điều hòa ngược của canxi hoặc PTH. Tăng canxi máu xuất hiện ở khoảng 10 - 20% bệnh nhân bị bệnh sarcoid và kết hợp với u lympho, bệnh phổi do nhiễm độc berili (berylliosis), bệnh Crohn, điều trị bằng BCG, viêm phổi lipoid hay viêm phổi lipid. Tăng canxi máu cũng được thấy trong một loạt các quá trình tạo u hạt khác nhau bao gồm bệnh u hạt Wegener, u hạt tăng bạch cầu ái toan, viêm phổitạo u hạt cấp tính, bệnh u hạt của gan, do bột talc và Silicon. Một số nguyên nhân nhiễm trùng, bao gồm bệnh lao, nhiễm nấm histoplasma, nhiễm nấm candida, bệnh nhiễm nám coccidioides immitis (coccidioidomycosis) và bệnh sốt do mèo cào cũng đã được đề cập tới [8]. 

Các thuốc có thể gây tăng canxi máu: 

• Đặc biệt là, thuốc lợi tiểu thiazid thường được coi như là một nguyên nhân gây tăng canxi máu. Tuy nhiên, tăng canximáu do thiazid thường nhẹ và thoáng qua (khoảng 1 đến 2 tuần) trừ khi có sự hiện diện của trạng thái chu chuyển xương cao khác đi kèm, chẳng hạn như cường cận giáp nguyên phát (pHPT). 
• Uống quá nhiều vitamin A (> 50.000 đến 100.000 IU mỗi ngày) hiếm khi gây tăng canxi máu. Điều này có thể gặp khi uống bổ sung hoặc sử dụng các dẫn xuất của acid retinoic để điều trị một số bệnh lý ác tính. Quá trình này có khả năng xảy ra trung gian qua vai trò nồng độ interleukin-6 tăng cao [9]. 
• Các thuốc bổ sung thêm đã được báo cáo gây tăng canxi máu bao gồm, estrogen được sử dụng trong điều trị ung thư vú có di căn xương; GH ở bệnh nhân điều trị tại ICU; Ganciclovir trong ghép thận; omeprazol trong viêm thận kẽ cấp tính; hóa trị bằng 8-C1- cAMP; ngộ độc mangan; foscarnet; tiêm phòng vaccin viêm gan B; theophyllin và lithium [8]. 

Các nguyên nhân nội tiết gây tăng canxi máu: 

• Nhiễm độc giáp dẫn tới tăng canxi máu do tăng chu chuyển xương (với phần hủy xương chiếm tỷ lệ lớn hơn) ở 15 đến 20% bệnh nhân bị cường giáp [10]. 
• Suy thượng thận cũng được kết hợp với tăng canxi máu. Suy thượng thận nguyên phát được cho là thường gặp hơn nhưng cũng có các trường hợp báo cáo gặp trong suy thượng thận thứ phát. Sinh lý bệnh chính xác vẫn chưa được biết rõ nhưng tăng canxi máu được cho là do giảm thể tích trong lòng mạch, cô đặc tương đối của Albumin huyết thanh, canxi được gắn với albumin. 
• U tủy thượng thận có thể được kết hợp với cường cận giáp nguyên phát như một phần của hội chứng MEN 2A. Ngoài ra, tăng canxi máu trung gian qua PTHrP có liên quan tới u tủy thượng thận. 
• Các khối u tế bào đảo của tụy hiếm khi có thể gây tăng canxi máu. 
• Bất thường này hoặc được kết hợp với hội chứng MEN qua vai trò PTHrP hoặc qua cơ chế tiết peptid hoạt tính trong ruột (VIP), dẫn đến hội chứng tăng canxi máu với tiêu chảy phân nước, hạ Kali máu và không có acid dịch dạ dày [11]. 

Các nguyên nhân khác của tăng canxi máu: 

• Hội chứng kiềm sữa do uống một lượng lớn sữa hoặc canxi carbonat, như được gặp trong điều trị chứng khó tiêu hoặc loãng xương. Tăng canxi máu được kết hợp với nhiễm kiềm chuyển hóa và suy thận. Thông thường, bệnh nhân cần phải sử dụng trên 5 canxi mỗi ngày để có thể gây ra được hội chứng này nhưng điều này phụ thuộc vào tính nhạy cảm của từng cá thể bệnh nhân (hấp thu canxi ở ruột và thanh thải canxi ở thận) [12]. 
• Bất động kéo dài thường gây tiêu xương với tăng canxi niệu và trong một số trường hợp hiếm gặp, cũng có thể gây tăng canxi máu. Tăng canxi máu do bất động thường gặp hơn ở trẻ em và thanh thiếu niên nhưng cũng đã được mô tả ở bệnh nhân bỏng, bệnh nhân bị chấn thương tủy sống hoặc bị thiếu sót thần kinh nghiêm trọng khác, cũng như ở bệnh nhân có trạng thái quay vòng xương cao (ví dụ, bệnh Paget) [13]. Cơ chế gây ra tình trạng nói trên chưa hoàn toàn được biết rõ nhưng nó được cho là do tình trạng mất ghép cặp giữa quay vòng (chu chuyển) canxi của xương với gia tăng tế bào hủy xương và giảm hoạt tính của nguyên bào xương. 

2 CHẨN ĐOÁN 

2.1 Biểu hiện lâm sàng 

Tăng canxi máu có thể có những biểu hiện lâm sàng khác nhau, phần lớn các trường hợp không có triệu chứng. 

Các triệu chứng và dấu hiệu của tăng canxi máu thường tương quan với tuổi của bệnh nhân, quá trình bệnh lý nền, các tình trạng bệnh lý đồng mắc, mức độ, thời gian và tốc độ phát triển của tăng canxi máu. Những bệnh nhân càng lớn tuổi hoặc các bệnh nhân có các bệnh lý đi kèm đáng kể sẽ có khả năng cao hơn bị nhạy cảm hơn với các tác động của tăng canxi máu. Tương tự như vậy, tăng canxi máu liên quan với các bệnh lý ác tính hoặc các rối loạn nhiễm trùng có thể được biểu hiện bằng các triệu chứng của bệnh lý nền, các biểu hiện này có thể chồng lấp với các triệu chứng nhẹ của tăng canxi máu. 

Nói chung nồng độ canxi máu dưới 3 mmol/L (12 mg/dL) không có triệu chứng, nồng độ canxi máu lớn hơn 3,75 mmol/L (15 mg/dL) có thể gây ra các triệu chứng nghiêm trọng như hôn mê và ngừng tim. Tuy nhiên, tăng canxi máu trong một giai đoạn kéo dài hoặc phát triển chậm có thể được bệnh nhân dung nạp tốt, trái lại tăng canxi máu tiến triển nhanh nhiều khả năng sẽ gây biểu hiện triệu chứng. 

Tăng canxi máu ảnh hưởng tới nhiều hệ cơ quan quan trọng. Câu thành ngữ “stones, bones, moans, and groans” (“sỏi [thận], xương, than van [tâm thần] và rên ri [bụng]”) là một công cụ hữu ích để ghi nhớ các triệu chứng thường gặp nhất của tăng canxi máu. 

Các triệu chứng tâm thần kinh thường gặp nhưng kín đáo. Bệnh nhân bị tăng canxi máu nhẹ mạn tính có thể than phiền bị mệt mỏi, khó tập trung, trầm cảm và lo âu. Một số bệnh nhân có thể than phiền bị nhức đầu, cảm xúc dễ thay đổi và cáu kỉnh. Khi bị tăng canxi máu nghiêm trọng hơn, nhất là khi có tình trạng tăng nhanh hoặc ở bệnh nhân lớn tuổi, các thay đổi về cảm giác, bao gồm hôn mê, yếu cơ, thay đổi nhân cách, ảo giác và loạn thần có thể xảy ra. 

Tăng canxi máu có thể kết hợp với tăng huyết áp và hãn hữu có thể đi kèm với loạn nhịp chậm [14]. Rối loạn nhịp thất cũng đã được báo cáo nhưng không có mối liên hệ nhân quả nào được chứng minh. Tăng canxi máu mạn tính có thể gây ra vôi hóa các sợi cơ tim, van tim và động mạch vành. 

Táo bón là than phiền về triệu chứng tiêu hóa phổ biến nhất liên quan với tăng canxi máu. Các triệu chứng khác bao gồm buồn nôn, nôn và chán ăn. Do tăng acid dịch vị và tăng chế tiết men tụy, bệnh lý loét dạ dày tá tràng nặng và tái phát cũng như viêm tụy có thể xảy ra nhưng triệu chứng này thường gặp nhất khi kết hợp với hội chứng MEN typl. 

Đa niệu và chứng uống nhiều có thể xuất hiện nếu nồng độ canxi tăng cao mạn tính gây ra bệnh đái tháo nhạt căn nguyên thận. Bệnh sỏi thận kết hợp với tăng canxi máu trong thời gian dài thường gặp nhất trong bối cảnh có cường cận giáp nguyên phát (pHPT). Suy thận thứ phát do bệnh thận tăng canxi máu mạn tính có thể không hồi phục. Nhiễm toan ống thận typ 1 xảy ra không thường xuyên. Tăng canxi máu cấp có thể gây tổn thương thận cấp do hậu quả của tình trạng co mạch thận trực tiếp và thiếu hụt thể tích. 

Các biểu hiện trên hệ xương của tăng canxi máu phụ thuộc vào sinh lý bệnh nền. Bệnh nhân bị cường cận giáp có thể xuất hiện tình trạng loãng xương hoặc viêm xơ nang xương (hay bệnh Albright). Bệnh nhân có bệnh lý ác tính nền có thể biểu hiện bằng tình trạng đau xương do di căn hoặc gãy xương bệnh lý. 

2.1.1 Khám thực thể 

Các dấu hiệu khi khám thực thể trong tăng canxi máu thường nghèo nàn. Rất ít khi khám giác mạc sẽ cho thấy bệnh dày sừng dải (một dạng thoái hoá giác mạc thành dải) có thể nhìn thấy như các dải ngang chạy qua giác mạc ở vùng lộ ra giữa hai mí mắt khi khám bằng đèn khe (slit lamb). 

Một số dấu hiệu không đặc hiệu có thể được thể hiện: tình trạng lú lẫn, thay đổi trạng thái tâm thần, các dấu hiệu khác như viêm khớp, mạch chậm, yếu cơ gốc chi (ví dụ, khó đứng dậy khi đang ở tư thế ngồi xổm) và giảm âm ruột với tiền sử táo bón. 

Sờ thấy được khối u ở vùng cổ có thể tăng lo ngại về bệnh lý ác tính (tuyến giáp /MEN, di căn, có tới 50% ung thư biểu mô tuyến cận giáp biểu hiện bằng khối u vùng cổ có thể sờ được). 

2.2  

2.3 Chẩn đoán cận lâm sàng 

Quy trình chẩn đoán tăng canxi máu chủ yếu dựa vào các thăm dò cận lâm sàng. Quy trình này được hướng dẫn dựa trên khai thác tiền sử và bệnh sử toàn diện bao gồm cả các triệu chứng của các rối loạn nội tiết khác, thuốc kê đơn và không kê đơn được bệnh nhân sử dụng, các phơi nhiễm nghề nghiệp (xem Hình 23.1). 

Trước hết cần phải xác định đây là một tình trạng tăng canxi máu thực sự. Tăng nồng độ canxi máu song không có tăng nồng độ canxi ion hóa có thể xảy ra trong tăng nồng độ albumin máu, mất nước nặng hoặc đa u tủy xương với paraprotein gắn với canxi. Tăng canxi ion hóa với nồng độ canxi huyết thanh bình thường có thể gặp trong tình trạng giảm albumin máu do suy dinh dưỡng hoặc bị bệnh gan mạn tính. 

2.4 Cận lâm sàng 

Nồng độ canxi huyết thanh cần được hiệu chỉnh theo các thay đổi của albumin và pH máu. Nhiễm toan làm giảm và nhiễm kiềm làm tăng nồng độ canxi ion hóa. Canxi phải được điều chỉnh ở mức 0,8 mg/dL (0,2 mmol/L) cho mỗi mức thay đổi 1 g/dL của albumin khi giá trị này nằm ngoài giới hạn bình thường. 

Bắt đầu bằng xét nghiệm định lượng PTH nguyên vẹn (intact PTH). Nếu giá trị này tăng cao, nhiều khả năng nhất đây là một trường hợp cường cận giáp trạng nguyên phát. Để phân biệt cường cận giáp nguyên phát (pHPT) với tăng canxi máu giảm canxi niệu có tính gia đình (FHH), cần định lượng nồng độ canxi và creatinin nước tiểu 24 giờ (thường < 100 mg/ngày đối với trường FHH và >4 mg/kg/24 giờ đối với pHPT). Tính toán phân số bài tiết canxi. Khi giá trị này <0,01 sẽ gợi ý nhiều cho chẩn đoán FHH, một giá trị > 0,02 về cơ bản loại trừ tình trạng này nhưng xảy ra một sự trùng lấp giữa bài tiết canxi qua nước tiểu đối với pHPT và FHH. Tăng nồng độ canxi máu và PTH cũng có thể gặp trong sử dụng lithium. 

• Nếu PTH bị ức chế (< 20 pg/mL), cần tìm kiếm các nguyên nhân khác gây tăng canxi máu. 
• Bệnh ác tính dẫn đến tăng canxi máu thường được thấy rõ và do đó thường không cần phải định lượng nồng độ peptid liên quan đến PTH (PTHrP). 

Bước tiếp theo là định lượng 1,25-dihydroxy vitamin D. Nếu nồng độ này tăng cao, cân nhắc chụp Xquang ngực và xét nghiệm công thức máu toàn bộ để đánh giá u lympho hoặc các bệnh u hạt khác như bệnh sarcoid. Nếu 25-hydroxy vitamin D tăng cao nhưng 1,25-dihydroxy vitamin D không tăng, hãy xem xét khả năng bị ngộ độc vitamin D ngoại sinh. 

Các quy trình thăm dò cận lâm sàng khác đối với tăng canxi máu cần được hướng dẫn dựa trên tiền sử và bệnh sử và có thể bao gồm cả TSH (có thể thấy có tăng đồng thời nồng độ clo máu) hoặc cortisol (trong bệnh cảnh bệnh nhân yếu cơ, hạ huyết áp và hạ natri máu). Các xét nghiệm khác bao gồm nồng độ vitamin A, catecholamin trong nước tiểu để tìm u tủy thượng thận và đánh giá đa u tủy xương. 

2.4.1 Điện tâm đồ 

Các dấu hiệu điện tim có thể bao gồm khoảng QT bị rút ngắn lại và kéo dài nhẹ khoảng PR và QRS. Khi bị tăng canxi máu nặng, có thể thấy có biến đổi hình dạng sóng T [15]. 

2.4.2 Hình ảnh học 

Đo mật độ khoáng trong xương bằng phương pháp đo hấp thụ tia X điện tử kép (DXA) nên được thực hiện như một phần của quá trình nghiên cứu và theo dõi ban đầu đối với bệnh nhân có pHPT, đây là một chỉ số về mức độ nghiêm trọng của bệnh. Nên đo trên nhiều vị trí bao gồm: 1/3 đầu xa xương cánh tay, cột sống và xương chậu. 

Các thăm dò hình ảnh học sau đây có thể được sử dụng trong quy trình đánh giá trước mổ đối với cường cận giáp nguyên phát. 

• Siêu âm cổ đã được báo cáo có độ nhạy từ 72 - 89% trong phát hiện adenoma (u tuyến) đơn độc nhưng có độ nhạy kém để phát hiện bệnh lý nhiều tuyến cận giáp. Một ưu điểm của siêu âm là có khả năng cho hình ảnh đầy đủ tuyến giáp và giúp xác định đặc điểm của bất kỳ nhân giáp nào có thể cần điều trị ngoại khoa. Chụp scan bằng 99 mTc-sestamibi đạt được độ nhạy tương tự như siêu âm và được báo cáo là giúp phát hiện u một tuyến cận giáp độc nhất ở 68 - 95% các trường hợp, tuy nhiên cũng giống như siêu âm nó có độ nhạy kém trong phát hiện bệnh lý nhiều tuyến cận giáp. Do 99 mTc-sestamibi cũng được mô giáp bắt giữ nên tình trạng dương tính giả có thể xảy ra. Tuy nhiên, một ưu điểm của xạ hình là nó có thể phát hiện các tuyến cận giáp lạc chỗ nằm bên ngoài cổ, phát hiện được các u tuyến bị siêu âm bỏ sót. 
• Vì vậy, một số tác giả ủng hộ cách tiếp cận kết hợp để đánh giá trước phẫu thuật. Siêu âm độ phân giải cao vùng cổ và scanning bằng 99 mTc-sestamibi - hai chiều, chụp cắt lớp vi tính phát xạ photon đơn (SPECT) hoặc SPECT kết hợp với lớp phủ CT Xquang giải phẫu (SPECT/ CT) hiện đang nổi lên như là hai kỹ thuật hình ảnh học hữu ích nhất để xác định vị trí u tuyến cận giáp đơn độc hay bệnh lý đa tuyến cận giáp trước phẫu thuật ở những bệnh nhân bị cường cận giáp nguyên phát [16]. Kết hợp giữa siêu âm trước phẫu thuật, nếu cần thiết tiếp theo bằng SPECT/CT sẽ xác định được vị trí của 95% các u một tuyến cận giáp đơn độc và hướng dẫn trong tương lai việc lựa chọn bệnh nhân làm ứng viên cho phẫu thuật xâm lấn tối thiểu. 

3 ĐIỀU TRỊ 

Quyết định khi nào cần điều trị tăng canxi máu phụ thuộc vào tính chất mạn tính của tình trạng này và mức tăng nồng độ canxi máu. 

Tăng nồng độ canxi máu nhẹ mạn tính (< 3 mmol/L [12 mg/dL]) song không có hoặc có rất ít triệu chứng, không cần phải điều trị khẩn cấp. 

Tăng canxi máu vừa (3- 3,5 mmol/L [12 - 14 mg/dL]) có thể không cần phải điều trị tích cực nếu tình trạng này kéo dài mạn tính và có triệu chứng nhẹ. Tuy nhiên, nếu tăng canxi máu lên mức này xảy ra cấp tính và bệnh nhân có triệu chứng cần điều trị cấp cứu. 

Tăng canxi máu nặng (> 3,5 mmol/L [14 mg/dL]) đòi hỏi phải được điều trị ngay. 

3.1 Các thuốc điều trị 

Trọng tâm chính của điều trị tăng canxi máu cấp là tăng thải canxi qua nước tiểu. Bệnh nhân nên được bồi phụ nước tích cực bằng dịch muối sinh lý trong vòng 24 - 48 giờ để làm giảm nhanh nồng độ canxi huyết thanh xuống còn 0,75 - 2,25 mmol/L (3 đến 9 mg/dL), tùy thuộc vào mức độ tăng canxi máu ban đầu. Cần theo dõi sát bệnh nhân do tình trạng tăng gánh dịch có thể xuất hiện, nhất là khi bệnh nhân có suy tim hoặc suy thận nền. Sử dụng lợi tiểu quai và bồi phụ dịch bằng dịch muối sinh lý theo truyền thống gần đây bị nghi ngờ [17]. Chỉ nên áp dụng điều trị bằng lợi tiểu quai cho các tình trạng có tăng gánh hay quá tải dịch. Bài niệu tích cực ở một bệnh nhân bị thiếu hụt thể tích có thể làm tình trạng tăng canxi máu diễn biến tồi đi do làm gia tăng thêm tình trạng mất thể tích. Ngoài ra nên thực hiện các biện pháp đề phòng tình trạng mất kali và magiê. 

Bisphosphonates 

• Điều trị bằng bisphosphonat tĩnh mạch cung cấp giải pháp lâu dài hơn đối với tình trạng tăng canxi máu khi đã xác định được nguyên nhân và đã giải quyết được nguyên nhân có thể xử lý được. Bisphosphonat là các chất tương đồng của pyrophosphat, được tập trung ở những khu vực có sự chu chuyển xương cao, gây ức chế cả quá trình canxi hóa và tiêu xương của hủy cốt bào. 
• Các thuốc này có tác dụng tối đa sau 2 - 4 ngày và kéo dài 3 đến 4 tuần. Hai thuốc đã được FDA phê chuẩn là acid pamidronat và zoledronic. Trong khi Acid zoledronic đã cho thấy là có hiệu lực hơn một chút trong các nghiên cứu đối đầu và có thời gian truyền thuốc ngắn hơn, pamidronat lại có giá rẻ hơn với hiệu quả gần như tương đương [18]. Trong HHM, pamidronat đã cho thấy là có hiệu quả kém hơn [19]. 
• Liều acid zoledronic được khuyến cáo là 4 mg TM trong 30 - 60 phút và liều pamidronat là 60 đến 90 mg được cho trong vòng 2 - 4 giờ. 
• Cả hai thuốc đều được bệnh nhân dung nạp tốt, các tác dụng phụ thường nhẹ và thoáng qua. Sốt là phản ứng phụ thường gặp nhất khi dùng thuốc đường tĩnh mạch. Độc tính trên thận là tác dụng phụ nghiêm trọng thường gặp nhất, liều nên được cho trong một khoảng thời gian kéo dài hơn hoặc có thể phải giảm liều nếu bệnh nhân có tình trạng suy thận. Hoại tử xương hàm là một biến chứng hiếm gặp của điều trị bằng bisphosphonat nhưng cần được xem xét khi điều trị cho những bệnh nhân đã làm thủ thuật nha khoa gần đây hoặc những người đang có kế hoạch phẫu thuật nha khoa lớn. 

Denusomab 

• Denusomab được chỉ định để xử trí các trường hợp tăng canxi máu do bệnh lý ác tính gây nên. Liều được khuyến cáo là 120 mg tiêm dưới da 4 tuần/lần. 
• Thuốc có thể được dùng để điều trị các trường hợp tăng canxi máu không đáp ứng với bisphosphonat hoặc ở các bệnh nhân bị suy thận vì khi đó bisphosphonat bị chống chỉ định [20]. 

Calcitonin: Cho đến thời điểm khi bisphosphonat đạt hiệu lực, calcitonin cá hồi được dùng theo đường tiêm dưới da hoặc tiêm bắp (4 U/kg x 12 giờ/lần, tăng liều lên 6 - 8 U/kg x 6 giờ/lần) có thể được sử dụng như một biện pháp tạm thời. Thuốc có tác dụng nhanh, trong vòng 6 - 8 giờ và có ít tác dụng phụ. Không may là, đây là một thuốc tương đối yếu, thuốc chỉ làm hạ thấp nồng độ canxi huyết thanh xuống 0,25 - 0,5 mmol/L (1 - 2 mg/dL) và tình trạng kháng thuốc mắc phải thường xuất hiện trong vòng 48 giờ đầu làm hạn chế việc sử dụng thuốc này. Calcitonin dùng qua đường niêm mạc mũi không có hiệu quả trong điều trị tăng canxi máu. 

Các điều trị khác 

• Có thể cần thẩm tách máu (lọc máu) với dịch lọc không chứa hoặc chứa nồng độ canxi thấp trong trường hợp tăng canxi máu cấp có triệu chứng, suy thận hoặc suy tim dẫn đến quá tải thể tích. 
• Tăng canxi máu trong bệnh máu ác tính và bệnh lý u hạt kết hợp với tăng sản xuất 1,25-dihydroxy vitamin D có thể được điều trị hữu hiệu bằng glucocorticoid liều cao trung bình (ví dụ, prednison 40 - 60 mg/ngày). Glucocorticoid làm tăng bài tiết canxi qua nước tiểu, giảm hấp thụ canxi ở ruột nhưng cũng có thể có tác dụng trực tiếp chống lại khối u. Nồng độ canxi máu thường giảm xuống trong vòng 48 giờ với đáp ứng đỉnh vào ngày thứ 7 đến ngày thứ 10 [2]. Corticosteroid cũng là điều trị có hiệu quả đối với tăng canxi máu liên quan với suy tuyến thượng thận và do uống quá nhiều vitamin A hoặc D. 
• Cinacalcet là một chất có tác dụng giống canxi (canximimetic) giúp làm tăng tính nhạy cảm của CaSR, dẫn đến làm giảm nồng độ PTH. Thuốc hiện đã được phê chuẩn để điều trị cường cận giáp nguyên phát (ở những bệnh nhân không có chỉ định phẫu thuật hoặc bị tăng canxi máu dai dẳng sau phẫu thuật), suy cận giáp thứ phát (sHPT), bệnh thận mạn tính và ung thư biểu mô cận giáp là các trường hợp được thuốc làm giảm các kết cục bất lợi do tăng canxi máu [21,22]. 
• Ketoconazol và hydroxychloroquin ức chế quá trình hydroxyl hóa 25-hydroxy vitamin D thành 1,25-dihydroxy vitamin D, có thể cũng có hiệu quả trong điều trị tăng canxi máu do tăng nồng độ vitamin D 1,25-dihydroxy gây nên [23,24]. 

3.2 Điều trị ngoại khoa 

Cắt bỏ tuyến cận giáp do các phẫu thuật viên có kinh nghiệm thực hiện là điều trị chính đối với cường cận giáp nguyên phát có triệu chứng (symptomatic pHPT). 

Có chỉ định phẫu thuật nếu bệnh nhân có một trong các tiêu chuẩn sau: 

• Tăng canxi máu có triệu chứng. 
• Dưới 50 tuổi. 
• Nồng độ canxi huyết thanh cao hơn giới hạn trên của bình thường 0,25 mmol/L (1 mg/dL). 
• Loãng xương (chỉ số T < – 2,5 trên quét DXA). 
• Có tình trạng gãy ép đốt sống trên phim chụp Xquang, CT, MRI hoặc gãy đốt sống (VFA). 
• Độ thanh thải creatinin < 60 mL/phút. 
• Nồng độ canxi niệu 24 giờ > 400 mg/ngày và tăng nguy cơ bị sỏi thận khi phân tích nguy cơ này bằng xét nghiệm sinh hóa. 
• Có tình trạng sỏi thận hoặc nhiễm canxi thận trên hình ảnh Xquang, siêu âm hoặc CT. 

Những bệnh nhân không đạt tiêu chuẩn phẫu thuật nên được theo dõi hằng năm với định lượng nồng độ canxi huyết thanh, creatinin máu và mức lọc cầu thận. Nên tiến hành thăm dò quét DXA mỗi 1 đến 2 năm/lần. Chụp Xquang cột sống hoặc VFA nên được thực hiện nếu bệnh nhân bị đau cổ hoặc giảm chiều cao. Nếu bệnh nhân cho thấy có tình trạng giảm tiến triển trong mật độ khoáng của xương vượt quá mức thay đổi ít nhất ở bất kỳ vị trí nào và chỉ số T (T-socre) ở vào khoảng -2,0 đến -2,5, thầy thuốc có thể chọn khuyến cáo phẫu thuật cho bệnh nhân [25]. 

3.3 Thay đổi lối sống/ thay đổi yếu tố nguy cơ 

Bệnh nhân bị tăng canxi máu nhẹ đến vừa cần được hướng dẫn để tránh các yếu tố làm tăng nặng thêm tình trạng tăng canxi máu. Các yếu tố này bao gồm, dùng lithium, lợi tiểu thiazid, thiếu hụt thể tích tuần hoàn, nằm tại giường dài ngày và chế độ ăn chứa nhiều canxi (> 1 g/ngày). 

Bệnh nhân nên được hướng dẫn duy trì uống đủ nước (khoảng 3L/ngày) để ngăn ngừa bị sỏi thận. 

4 TÀI LIỆU THAM KHẢO 

1. Dent DM, Miller JL, Klaff L, Barron J. The incidence and causes of hypercalcaemia. Postgrad Med J 1987; 63(743):745-750. 

2. Lafferty FW. Differential diagnosis of hypercalcemia. J Bone Miner Res 1991;6(Suppl 2): S51-S59; discussion S61. 

3. Hinnie J, Bell E, McKillop E, Gal- lacher S. The prevalence of familial hypocanxiuric hypercalcemia. Canx- if Tissue Int 2001;68(4):216–218. 

4. Gunn IR, Gaffney D. Clinical and laboratory features of canxi- um-sensing receptor disorders: A systematic review. Ann Clin Bio- chem 2004;41(Pt 6):441-458. 

5. Stewart AF. Clinical practice. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med 2005; 352(4):373–379. 

6. Tian E, Zhan F, Walker R, et al. The role of the Wnt-signaling antagonist DKK1 in the devel- opment of osteolytic lesions in multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349(26):2483-2494. 

7. Nordt SP, Williams SR, Clark RF. Pharmacologic misadventure result- ing in hypercalcemia from vitamin D intoxication. J Emerg Med 2002; 22(3):302-303. 

8. Jacobs TP, Bilezikian JP. Clinical review: Rare causes of hypercal- cemia. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(11):6316-6322. 

9. Niesvizky R, Siegel DS, Busquets X, et al. Hypercalcaemia and in- creased serum interleukin-6 levels induced by all-trans retinoic acid in patient with multiple myeloma. Br J Haematol 1995; 89(1):217–218. 

10. Iqbal AA, Burgess EH, Gallina DL, Nanes MS, Cook CB. Hypercalcemia in hyperthyroidism: Patterns of serum canxium, parathyroid hormone, and 1,25-dihydroxyvitamin D3 levels during management of thyrotox- icosis. Endocr Pract 2003;9(6): 517-521. 

11. Mao C, Carter P, Schaefer P, et al. Malignant islet cell tumor associated with hypercalcemia. Sugery 1995;117(1):37–40. 

12. Abreo K, Adlakha A, Kilpat- rick S, Flanagan R, Webb R, Shakamuri S. The milk-alkali syndrome. A reversible form of acute renal failure. Arch Intern Med 1993;153(8):1005-1010. 

13. Sam R, Vaseemuddin M, Siddique A, et al. Hypercalcemia in patients in the burn intensive care unit. J Burn Care Res 2007;28(5):742–746. 

14. Ziegler R. Hypercalcemic crisis. J Am Soc Nephrol 2001;12(Suppl 17):S3-S9. 

15. Douglas PS, Carmichael KA, Pa- levsky PM. Extreme hypercalcemia and electrocardiographic changes. Am J Cardiol 1984;54(6):674-675. 

16. Johnson NA, Tublin ME, Ogilvie JB. Parathyroid imaging: Tech- nique and role in the preoperative evaluation of primary hyperpara- thyroidism. AJR Am J Roentgenol 2007;188(6):1706-1715. 

17. LeGrand SB, Leskuski D, Zama I. Narrative review: Furosemide for hypercalcemia: An unproven yet common practice. Ann Intern Med 2008; 149(4): 259–263. 

18. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U. Cancer-induced hyper- calcemia. Anticancer Res 2009; 29(5):1551-1555. 

19. Major P, Lortholary A, Hon J, et al. Zoledronic acid is superior to Pamidronate in the điều trị of hypercalcemia of malignancy: A pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001;19(2):558–567. 

20. Dietzek A, Connelly K, Cotugno M, Bartel S, McDonnell AM. Denosumab in hypercalcemia of malignancy: A case series. J Oncol Pharm Pract 2015;21(2):143–147. 

21. Peacock M, Bilezikian JP, Klassen PS, Guo MD, Turner SA, Shoback D. Cinacalcet hydrochloride main- tains long-term normocalcemia in patients with primary hyper- parathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(1):135–141. 

22. Sensipar (Cinacalcet) Prescribing Information. Thousand Oaks, CA: Amgen Inc; March 2017. 

23. Sayers J, Hynes AM, Srivastava S, et al. Successful treatment of hypercalcemia associated with a CYP24A1 mutation with Fluconazole. Clin Kidney J 2015;8(4):453-455. 

24. Barre PE, Gascon-Barre M, Meakins JL, Goltzman D. Hydroxychlo- roquine điều trị of hypercalcemia in a patient with sarcoidosis undergoing hemodialysis. Am J Med 1978;82(6):1259–1262. 

25. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, et al. Guidelines for the man- agement of asymptomatic primary hyperparathyroidism: Summary statement from the Fourth Interna- tional Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(10):3561-3569.