Sẩy thai liên tiếp: Nguyên nhân và khả năng dự phòng

Nguồn: Các vấn đề trọng yếu trong hỗ trợ sinh sản

Chủ biên: PGS.TS.BS. Lê Minh Tâm

Tham gia soạn biên

GS.TS.BS. Cao Ngọc Thành

ThS.BS. Trần Thị Như Quỳnh

ThS.BS. Nguyễn Đắc Nguyên

1 Giới thiệu

Đối với những người đang mong muốn có thai, sẩy thai thật sự là một chấn động về thể chất và tinh thần. Sẩy thai làm tăng tỷ lệ bệnh tật ở mẹ như xuất huyết, nhiễm trùng và trong một số ít trường hợp có thể khiến người mẹ tử vong. Nghiêm trọng hơn, sẩy thai có thể gây nên cảm giác bàng hoàng, lo lắng, mất mát, buồn chán, trống rỗng, giận dữ, thiếu thốn, rối loạn giấc ngủ, ảnh hưởng đến hạnh phúc gia đình. Đặc biệt sẩy thai liên tiếp là một nỗi ám ảnh, khủng hoảng cho người nên sự lo lắng kéo dài về khả năng sinh sản và có thể dẫn đến trầm cảm.

Sẩy thai là tình trạng thai bị tống xuất khỏi buồng tử cung trước khi có thể sống được. Theo quy ước, sẩy thai được xác định khi thai sẩy ở tuổi thai trước 20 tuần vô kinh hoặc trọng lượng dưới 500g. Người ta ước tính có đến 16% các trường hợp có thai lâm sàng bị sẩy trong nhóm không có tiền sử sẩy thai và lên đến 25 - 50% trong nhóm sẩy thai từ ba lần trong tiền sử. Khoảng 5% trường hợp bị sẩy thai từ hai lần trở lên. Sẩy thai liên tiếp được định nghĩa khi bị sẩy thai từ ba lần, chiếm khoảng 1% đến 2% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Một số trường phái khác định nghĩa sẩy thai liên tiếp khi sẩy thai từ hai lần liên tiếp trở lên. Quan điểm sau mang tính cảnh báo cao hơn, giúp người phụ nữ tìm đến sự hỗ trợ của thầy thuốc phụ khoa sớm hơn.

Sinh lý bệnh học sẩy thai cho thấy có sự xuất huyết dưới màng rụng, dẫn đến hoại tử mô lân cận, túi thai bị bong tách, gây co cơ tử cung tống xuất thai khỏi buồng tử cung. Phần thai quan sát bên trong túi ối thường teo lại hoặc không thấy được, gọi là thai trống. Sẩy thai sớm khi thai sẩy trong quý đầu thai kỳ và chiếm đa số các trường hợp sẩy thai liên tiếp (trên 80%). Đặc điểm lâm sàng, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ của sẩy thai sớm và sẩy thai ở quý hai thai kỳ thường khác nhau. Trong 3 tháng đầu tiên thai kỳ, phôi (thai) chết trong tử cung dẫn đến sự tống xuất thai. Vì thế, việc tìm kiếm nguyên nhân sẩy thai sớm liên quan đến việc xác định nguyên nhân gây chết thai. Phạm vi bài viết này tập trung chủ yếu vào khả năng dự phòng hiện nay sẩy thai liên tiếp ở giai đoạn sớm.

Trong những năm gần đây, hiểu biết về các nguyên nhân di truyền, nội tiết, rối loạn đông máu và miễn dịch đối với sẩy thai liên tiếp đã tiến bộ rất nhiều, cơ bản nhờ sự hỗ trợ của các xét nghiệm hiện đại. Tuy nhiên phần lớn các thăm dò, điều trị liên quan trọng thực hành lâm sàng ở những trường hợp sẩy thai liên tiếp không có chứng cứ đầy đủ. Bài viết này nhằm đánh giá lại các yếu tố nguy cơ liên quan đến sẩy thai liên tiếp qua y văn và phân tích các kết quả xử trí được khuyến cáo hiện nay về sẩy thai liên tiếp từ các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên hay tổng quan hệ thống của Cochrane.

2 Tổng quan y văn về nguyên nhân sẩy thai sớm liên tiếp

Theo hiểu biết hiện nay, khoảng 50% trường hợp sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân. Một số yếu tố có thể liên quan đến sẩy thai liên tiếp bao gồm bất thường giải phẫu (dị dạng tử cung, u xơ tử cung, dính buồng tử cung, hở eo tử cung...), bất thường NST, rối loạn nội tiết (suy pha hoàng thể, bệnh lý tuyến giáp, tiểu đường, nồng độ androgen cao, tăng prolactin máu, hội chứng buồng trứng đa nang...), yếu tố miễn dịch (bất thường miễn dịch thể dịch và tế bào...), nhiễm trùng và các yếu tố khác như tuổi mẹ, hút thuốc lá, cà phê, nghiện rượu, dùng thuốc hay bệnh lý mạn tính ở mẹ...

2.1 Nguyên nhân giải phẫu:

chiếm 15% các trường hợp sẩy thai liên tiếp. Bất thường bẩm sinh tử cung gặp từ 10 - 15% phụ nữ sẩy thai liên tiếp so với 7% trong dân số nói chung.

2.1.1 Bất thường ống Müller:

có liên quan chặt chẽ với sẩy thai liên tiếp sớm và trong quý hai. Những bất thường này làm tăng khả năng thất bại làm tổ của phôi và cơ hội phát triển bình thường.

Trong quá trình phát triển phôi thai nữ bình thường, hai ống Müller kết hợp và phát triển thành ống dẫn trứng và sáp nhập hình thành tử cung, cổ tử cung và 1/3 trên âm đạo. Bất thường ống Müller khi quá trình này không diễn ra như sinh lý. Thai kỳ thất bại liên quan dị dạng ống Müller được cho là kết quả của tình trạng tử kém được tưới máu và/hoặc bất thường thể tích buồng tử cung.

Vách ngăn tử cung là tình trạng các ống Müller đã hợp nhất bình thường nhưng vách ngăn giữa các ống chưa hoàn toàn tiêu biến. Đây là bất thường tử cung phổ biến nhất được chẩn đoán ở phụ nữ sẩy thai liên tiếp.

Tử cung một sừng xảy ra khi một trong hai ống Müller không phát triển; chỉ một “nửa tử cung” hình thành với thể tích buồng hạn chế.

Tử cung hai sừng do sự hợp nhất không hoàn chỉnh của các ống Müller dẫn đến hai buồng tử cung riêng biệt, nhập chung vào một cổ tử cung.

Tử cung đôi là do sự thất bại hoàn toàn sáp nhập hai ống Müller, nhưng vẫn có sự biệt hóa bình thường của từng bên, dẫn đến hai nửa tử cung và hai cổ tử cung riêng biệt, nhưng mỗi bên nhỏ hơn kích thước tử cung bình thường.

2.1.2 Bất thường khác liên quan cấu trúc tử cung

U xơ tử cung là các cấu trúc u xơ cơ trơn lành tính, xuất phát từ cơ tử cung. U xơ dưới niêm mạc được cho là liên quan sẩy thai do cản trở việc cung cấp máu cho sự làm tổ của phôi, đặc biệt khi u lớn trên 5 cm thường gây biến chứng sẩy thai.

Buồng tử cung bị giới hạn có thể cản trở sự tăng trưởng và phát triển của thai nhi sớm, các nguyên nhân gồm:

• Hội chứng Asherman là tình trạng dính buồng tử cung, thường liên quan tiền sử nong nạo không đảm bảo kỹ thuật, đặc biệt là nhiễm trùng sau nạo.
• Bóc u xơ tử cung trước đây có thể gây biến dạng buồng tử cung.
• Phơi nhiễm thuốc Diethylstilbestrol trong thai kỳ liên quan đến tử cung nhỏ hình chữ T. Thuốc này đã bị cấm sử dụng từ năm 1971.

2.1.3 Chẩn đoán bất thường tử cung:

một số phương pháp chẩn đoán hình ảnh giúp đánh giá tử cung trong những trường hợp sẩy thai liên tiếp. Mỗi phương pháp có ưu và nhược điểm riêng.

Chụp phim tử cung vòi tử cung (HSG): là phương pháp tiếp cận hình ảnh hàng đầu giúp phát hiện các bất thường bẩm sinh tử cung liên quan đến sẩy thai liên tiếp.

Siêu âm: khảo sát hình ảnh khung chậu thời gian thực bằng sóng âm. Phương ung, đặc biệt là kích thước và vị trí của u xơ pháp này rất tốt trong khảo sát tử cung, đặc biệt là kích thước và vị trí của u xơ tử cung.

Siêu âm bơm dịch: bơm nước muối sinh lý vào buồng tử cung trong khi siêu âm giúp nổi bật hình dạng buồng tử cung.

Chụp cộng hưởng từ (MRI): hình ảnh đa lớp của khung chậu được tạo ra bằng kỹ thuật cộng hưởng từ, ưu thế hơn so với HSG trong phân biệt tử cung hai sừng và tử cung có vách ngăn.

Soi buồng tử cung: tiếp cận trực tiếp buồng tử cung qua camera được xem là tiêu chuẩn vàng để đánh giá bất thường buồng tử cung và cũng là một phương pháp xử trí vách ngăn tử cung, cắt bỏ u xơ dưới niêm mạc, polyp hoặc dính buồng tử cung.

2.2 Bất thường nhiễm sắc thể

Bất thường NST “ẩn” ở bố hoặc mẹ có thể là nguyên nhân ở 3 - 50% các trường hợp sẩy thai liên tiếp. Gọi là bất thường “ẩn” vì những người mang bất thường di truyền này vẫn có kiểu hình bình thường. Mặc dù số lượng DNA vẫn bình thường, nhưng sự tái sắp xếp cấu trúc NST làm ảnh hưởng đến khả năng tạo giao tử bình thường về phương diện tế bào học và dẫn đến sẩy thai liên tiếp. Chẩn đoán dựa vào phân tích bộ nhiễm sắc thể.

2.2.1 Lệch bội:

sự phân chia NST tương đồng trong quá trình giảm phân của giao tử bị ảnh hưởng thường dẫn đến sự tăng hoặc giảm các đoạn NST. Nếu một giao tử mất cân bằng từ người mang chuyển đoạn kết hợp với một giao tử cân bằng sẽ tạo nên phôi lệch bội và dẫn đến thai sớm.

Tam bội nhiễm sắc thể thường là dạng bất thường NST thường gặp sẩy thai quý đầu. Tam bội thể của các NST thường đều có thể gặp ngoại trừ NST số 1, tuy nhiên NST thường 13, 16, 18, 21, và 22 thường gặp nhất.

Đơn bội thể X (45,X), là bất thường NST thường gặp thứ hai, thường gây sẩy thai và đôi khi gặp ở trẻ gái sinh sống (Turner syndrome). Ngược lại, đơn bội NST thường hiếm gặp và không thể sống được.

Bộ nhiễm sắc thể tam bội thường gặp trong thai trứng. Thai trứng bán phần hay thoái hóa chứa bộ NST tam bội hay chỉ bộ ba NST 16. Mặc dù đa số trường hợp sẩy thai sớm, đôi khi thai kỳ có thể kéo dài và thai lớn.

Bộ nhiễm sắc thể tứ bội thường gây sẩy thai sớm.

2.2.2 Chuyển đoạn cân bằng ở bố/mẹ:

là bất thường phổ biến nhất. Có sự chuyển đoạn vật chất di truyền giữa các NST không tương đồng. Nếu chuyển đoạn cân bằng, vật chất di truyền không bị mất đi và cá thể bị ảnh hưởng thường không có triệu chứng. Chẳng hạn, khi phần xa của một nhánh NST được chuyển đổi cho phần xa của một NST thứ hai. Sự trao đổi này tạo nên hai NST mới.

2.2.3 Chuyển đoạn tương hỗ:

chiếm 60% các chuyển đoạn trong sẩy thai liên tiếp. Điều này xảy ra khi phần xa của một nhánh NST (ví dụ: A* từ NST A) được trao đổi cho phần xa của NST thứ hai (ví dụ: B* từ NST B) trong quá trình giảm phân.

Hai NST mới xuất hiện từ chuyển đổi này: (1) A với một phần xa của B (B*) và (2) B với một phần xa của A (A*).

Vì quá trình chuyển đoạn này không có DNA nào bị mất, nên cá thể bị ảnh hưởng vẫn “cân bằng” và không biểu hiện bằng chứng gì bên ngoài của sự tái sắp xếp.

2.2.4 Chuyển đoạn Robertson:

xảy ra khi thông tin di truyền được trao đổi giữa hai NST tâm đầu (hai vai không bằng nhau). NST tâm đầu là duy nhất vì tâm động của chúng ở gần đầu mút của NST và cánh ngắn mã hóa các gen thừa (NST 13, 14, 15, 21 và 22).

Trong một chuyển đoạn Robertson, nhánh dài của hai NST tâm đầu hợp nhất tại tâm động và hai cánh tay ngắn hoàn toàn bị mất.

Một người mang chuyển đoạn Robertson có biểu hiện hoàn toàn bình thường vì việc mất DNA thừa, không cần thiết trên nhánh ngắn của các NST liên quan vẫn dung hòa được. Khi người mang chuyển đoạn tương hỗ tạo giao tử, vật chất di truyền sẽ không cân bằng

2.2.5 Đảo đoạn nhiễm sắc thể:

liên quan đến tái sắp xếp một đoạn của NST bị đảo ngược với chính nó. DNA gần như không bị mất và người mang đảo đoạn biểu hiện bình thường. Một số đảo đoạn có thể liên quan đến việc tạo ra các giao tử không cân bằng và sẩy thai liên tiếp, nói chung, chúng chỉ chiếm một tỷ lệ rất nhỏ bất thường NST gây sẩy thai liên tiếp.

2.3 Yếu tố miễn dịch

2.3.1 Yếu tố tự miễn

Hội chứng kháng Phospholipid (APS) Nhiều quan tâm tập trung vào hệ miễn dịch trong trường hợp sẩy thai liên tiếp. Tự kháng thể, đặc biệt là kháng thể kháng phospholipids và kháng nhân (ANAs), tăng ở những phụ nữ sẩy thai liên tiếp. Chất chống đông lupus và kháng thể kháng cardiolipin được cho là liên quan đến sẩy thai. sẩy thai liên tiếp trước 12 tuần với tiêu chuẩn xét nghiệm kháng thể kháng cardiolipin hoặc chất chống đông lupus là tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng này.

Kháng thể kháng phospholipid có thể là một Immunoglobulin G (IgG), IgA, hoặc IgM isotype. Cơ chế của sẩy thai ở những phụ nữ mang kháng thể này liên quan đến sự tắc mạch và nhồi máu ở bánh nhau, đặc biệt nếu có sự hiện diện hoạt động chống đông lupus (LAC). Các kháng thể này có thể ức chế giải phóng prostacyclin, một chất gây giãn mạch và ức chế ngưng tập tiểu cầu. Ngoài ra chúng còn ức chế hoạt hóa protein C, dẫn đến đông máu và hình thành fibrin.

Hội chứng kháng Phospholipid (APS) là một bệnh lý tự miễn, chiếm khoảng 15% trường hợp sẩy thai liên tiếp và gây nhiều biến chứng sản khoa khác như sẩy thai muộn, thai chết trong tử cung.

Trong APS, tự kháng thể thúc đẩy hình thành huyết khối nhau thai và gây viêm, có thể làm suy yếu xâm lấn bình thường của mô nguyên bào nuôi của thai nhi vào mạch máu của mẹ/nội mạc tử cung. Kết cục là tăng nguy cơ mất thai.

Theo các khuyến cáo gần đây, chẩn đoán APS chỉ được thực hiện khi đáp ứng ít nhất một tiêu chí lâm sàng và một tiêu chí xét nghiệm. Tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm không cách nhau quá 5 năm.

2.3.1.1 Tiêu chí lâm sàng (một trong hai)

(1) Huyết khối: ít nhất một đợt huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch, khẳng định bằng hình ảnh như siêu âm Doppler.

(2) Mắc bệnh liên quan thai kỳ (một trong ba):

• Ít nhất một trường hợp thai chết không rõ nguyên nhân của thai nhi bình thường về hình thái đang ở ít nhất 10 tuần thai kỳ.
• Ít nhất một lần sinh non của trẻ sơ sinh bình thường về hình thái trước 34 tuần tuổi thai, do sản giật/tiền sản giật hoặc do suy tuần hoàn nhau thai dựa trên bằng sinh thấp chứng tình trạng thiếu oxy của thai nhi, thiểu ối hoặc cân nặng trẻ khi sinh thấp hơn bách phân vị thứ 10.
• Ba lần sẩy thai liên tiếp trở lên trước tuần thai thứ 10, khi đã loại trừ các nguyên nhân khác.

2.3.1.2 Tiêu chí xét nghiệm (ít nhất một trong những tiêu chí sau đây):

(1) Kháng thể anticardiolipin (ACL), IgM hoặc IgG, ở chuẩn độ trung bình hoặc cao (các xét nghiệm này thường khó được chuẩn hóa ở các phòng xét nghiệm, kết quả thường là lớn hơn 40 đơn vị GPL [IgG] hoặc MPL [IgM], hoặc lớn hơn bách phân vị 99 kháng thể anticardiolipin trong quần thể bình thường). Các kháng thể được đo trực tiếp. Kháng thể giống nhau phải tăng lên ít nhất hai lần, cách nhau ít nhất 12 tuần.

(2) Kháng thể kháng đông Lupus (LAC). Khác với ACL, LACs không đo trực tiếp. Khi có sự hiện diện của LẠC gây tăng huyết khối lâm sàng, LẠC kéo dài thời gian đông máu khi đo trong phòng xét nghiệm (in vitro). Xét nghiệm này gọi là dương tính, kết quả phải dương tính trong hai lần và cách nhau ít nhất 12 tuần.

Đông máu phụ thuộc phospholipid kéo dài, chẳng hạn thời gian thromboplastin hoạt hóa bán phần (aPTT), thời gian đông máu kaolin, thời gian prothrombin pha loãng, hoặc thời gian Textarin.

Không thể điều chỉnh được thời gian đông máu kéo dài bằng cách trộn với huyết tương nghèo tiểu cầu bình thường

Rút ngắn hoặc điều chỉnh được thời gian đông máu kéo dài bằng cách thêm nhiều phospholipid.

Loại trừ các rối loạn đông máu khác.

(3) Cần đo kháng thể kháng Beta2 glycoprotein-1. Để đáp ứng các tiêu chí chẩn đoán APS, kết quả phải tăng (IgG và/hoặc IgM lớn hơn bách phân vị 99) trong hai lần trở lên cách nhau ít nhất 12 tuần.

2.3.2 Yếu tố dị miễn

Nhiều bệnh lý dị miễn khác nhau được cho là nguyên nhân gây sẩy thai liên tiếp. Tuy nhiên không có nghiên cứu nào khẳng định chính xác hiệu quả của sử dụng miễn dịch tế bào của người cha, bạch cầu người cho thứ ba, màng nguyên bào nuôi, và immunoglobulin đường tĩnh mạch.

2.3.3 Tế bào diệt tự nhiên

Nội mạc tử cung ở những người sẩy thai liên tiếp khi không mang thai có mang mật độ cao các tế bào diệt tự nhiên CD +CD. (bộc lộ CDs thấp) và tần suất thấp tế bào diệt 16 56dim 56 tự nhiên CD -CD (bộc lộ CDs cao) so với nhóm chứng. Số lượng các tế bào diệt 16 56bright tự nhiên được hoạt hóa tăng trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi ở những người sẩy thai liên tiếp ngoài thai kỳ. Chỉ có các nghiên cứu về yếu tố miễn dịch khảo sát tại thời điểm sẩy thai mới thật sự được xem là nguyên nhân để so sánh. Những nghiên cứu như thế biểu hiện sự thiếu hụt tế bào diệt tự nhiên CDs6brich trong màng rụng và độc tố tế bào diệt tự nhiên trong máu ngoại vi làm tăng nguy cơ sẩy thai ở các trường hợp có bộ NST bình thường.

2.3.4 Cytokines

Cytokines là các phân tử miễn dịch giúp kiểm soát tế bào miễn dịch và các tế bào khác. Cytokines Th1 bao gồm IL-2, IFNy và TNFa; cytokines Th2 gồm IL-4 và IL-10. Nghiên cứu ghi nhận trong giai đoạn sớm thai kỳ, sự sản xuất cytokines Th1 ở những phụ nữ bình thường cao hơn so với những người sẩy thai liên tiếp. Phân tích tổng hợp nhận thấy genotypes liên quan đến sự sản xuất IFNy, IL-10 và TNFa tăng lên ở những phụ nữ sẩy thai liên tiếp. Cần có nhiều hiểu biết hơn về hệ thống cytokine phức tạp trong thai kỳ, mối liên quan sự sản xuất cytokine trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi và bạch cầu màng rụng cũng như vai trò của chúng đối với sự làm tổ của phôi.

2.3.5 Kháng nguyên bạch cầu người

Các nghiên cứu trước đây về kháng nguyên bạch cầu người (HLA) ở những trường hợp sẩy thai liên tiếp dựa trên giả thuyết có sự tương đồng kháng nguyên HLA giữa hai vợ chồng dẫn đến đáp ứng miễn dịch bảo vệ của người phụ nữ và gây sẩy thai. HLA-G được trình diện trên các nguyên bào nuôi xâm lấn và nồng độ nó trong huyết thanh được xem là chỉ báo của thai nghén. HLA-G đa hình thái liên quan đến sẩy thai liên tiếp do mối liên hệ không cân bằng với HLA-DR3. Phân tích tổng hợp 18 nghiên cứu liên quan cho thấy tăng nguy cơ sẩy thai liên tiếp ở những phụ nữ mang HLA-DR1 allele.

2.4 Hội chứng tăng đông (HCTĐ):

có thể dẫn đến huyết khối vi mạch, làm suy yếu phát triển nhau thai và dẫn đến sẩy thai. Thông thường, rối loạn này gây ảnh hưởng ở quý II và quý III thai kỳ với thai chậm tăng trưởng trong tử cung, nhau bong non và tiền sản giật. Mối liên quan giữa HCTĐ và sẩy thai sớm chưa được xác định rõ.

2.4.1 Hội chứng tăng đông di truyền:

bao gồm yếu tố V Leiden, đột biến gen prothrombin, thiếu hụt Protein S, Protein C, và antithrombin cũng như các yếu tố gây huyết khối khác gồm VIII và XIII.

2.4.2 Chỉ định sàng lọc hội chứng tăng đông:

nếu bệnh nhân xuất hiện mất thai quý II và quý III không giải thích được. Không chỉ định xét nghiệm này đối với sẩy thai quý I do chưa đủ bằng chứng chứng minh mối liên quan.

2.5 Rối loạn nội tiết Isonummi

2.5.1 Thiếu progesterone

Progesterone là một nội tiết tố sinh dục nữ được hoàng thể chế tiết, làm chuyển dạng nội mạc tử cung tạo điều kiện cho phôi làm tổ. Nhiều tác giả đồng ý rằng trong một số trường hợp sẩy thai là do sự chế tiết progesterone không đầy đủ. Thuật ngữ suy hoàng thể, tức thiếu hụt progesterone trong pha hoàng thể do giảm chế tiết từ hoàng thể được xem là một trong những nguyên nhân sẩy thai. Việc chẩn đoán nhờ vào nồng độ progesterone giữa pha hoàng thể thấp hay sinh thiết nội mạc định ngày là bằng chứng của suy yếu pha hoàng thể, thể hiện với tỷ lệ 17,3% trong các trường hợp sẩy thai liên tiếp.

Nhiều thử nghiệm bổ sung progestogens bắt đầu từ quý đầu thai kỳ được thực hiện nhằm dự phòng sẩy thai, đặc biệt trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản. Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu khác liên quan lại cho kết quả trái ngược và cho rằng tình trạng thiếu hụt progesterone trong giai đoạn sớm thai kỳ đã phản ánh kết cục bất lợi của thai kỳ, nó là hậu quả chứ không phải là nguyên nhân của sẩy thai sớm.

2.5.2 Hội chứng buồng trứng đa nang

Các mối liên quan giữa hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) và béo phì, nồng độ LH cao trong pha nang noãn, cường androgens, ức chế chất hoạt hóa plasminogen, leptin hay Estradiol vào ngày cho hCG có thể ảnh hưởng đến diễn biến thai kỳ do tác động đến chất lượng noãn hay nội mạc tử cung. Nhiều nghiên cứu cho thấy béo phì làm tăng tỷ lệ sẩy thai độc lập với HCBTĐN khi phân tích đa biến. Nồng độ androgen pha nang noãn ở những người sẩy thai liên tiếp được ghi nhận cao hơn nhóm chứng.

Dựa vào hình ảnh buồng trứng đa nang đánh giá trên siêu âm ở những trường hợp sẩy thai liên tiếp người ta ghi nhận tần suất lên đến 40,7%. Tuy nhiên, tỷ lệ sinh sống không khác biệt giữa nhóm có hình ảnh buồng trứng đa nang hay bình thường về mặt hình thái; không thấy có sự biến đổi nội tiết LH và Testosterone liên quan đến thai. Nghiên cứu sự biến đổi nội tiết ở những bệnh nhân sẩy thai liên tiếp cho thấy dù có 8% gia tăng chế tiết LH trong nhóm sẩy thai liên tiếp nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa về nồng độ LH huyết tương giữa nhóm sẩy thai liên tiếp và nhóm sinh sản bình thường.

2.5.3 Nhược giáp

Phẫu thuật cắt tuyến giáp hay điều trị iod phóng xạ là những nguyên nhân quan trọng gây nhược giáp. Nhược giáp thứ phát do tuyến yên như xạ trị tuyến yên, phẫu thuật tuyến yên, hội chứng Sheehan’s (hoại tử tuyến yên sau sinh). Tác động của nhược giáp trên lâm sàng lên sẩy thai sớm chưa được nghiên cứu đầy đủ. Một số báo cáo ghi nhận những phụ nữ có kháng thể kháng giáp tăng nguy cơ vô sinh, sẩy thai, sinh non, trầm cảm sau sinh kể cả khi trước đó không biểu hiện rối loạn chức năng tuyến giáp rõ ràng. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác lại nhận thấy những phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp không tăng kháng thể kháng giáp hơn những người bình thường và việc điều trị kháng giáp hay không sẽ không ảnh hưởng đến tỷ lệ sinh sống.

2.5.4 Bệnh tiểu đường

Những phụ nữ bị tiểu đường phụ thuộc Insulin sẽ tăng nguy cơ sẩy thai sớm quý đầu và nguy cơ dị tật bẩm sinh cho thai. Nguy cơ này phụ thuộc vào mức độ rối loạn chuyển hóa đường trong quý đầu thai kỳ. Chính vì thế, việc kiểm soát chặt chẽ đường máu trước khi dự định mang thai cũng như trong quý đầu thai kỳ là hết sức quan trọng.

2.5.5 Tăng prolactin máu

Gọi là tăng prolactin máu khi nồng độ prolactin cao bất thường trong tuần hoàn (thường 25 ug/l). Tình trạng này thường liên quan đến khối u tuyến yên, nhược giáp, suy thận, HCBTĐN hay nguyên nhân sinh lý (thai nghén, cho con bú, stress...) hoặc sử dụng thuốc (risperidone, Metoclopramide...). Nồng độ prolactin cao có thể gây tiết sữa, ức chế giải phóng hormone hướng sinh dục tuyến yên (FSH, LH) và hormone hướng sinh dục từ vùng dưới đồi (GnRH), dẫn đến giảm chức năng buồng trứng, giảm nồng độ estrogen, rối loạn kinh nguyệt và không phóng noãn. Các quan sát lâm sàng ghi nhận nồng độ prolactin cao bất thường một cách có ý nghĩa ở những phụ nữ sẩy thai liên tiếp, gợi ý đây có thể là nguyên nhân gây sẩy thai khi không tìm thấy các nguyên nhân nào khác. Cơ chế có thể giải thích là nồng độ prolactin tăng cao ảnh hưởng đến chức năng buồng trứng, dẫn đến suy pha hoàng thể gây sẩy thai.

2.5.6 Tăng cortisol và sẩy thai sớm

Nhiều giả thuyết cho rằng stress ở mẹ là một yếu tố nguy cơ lớn đối với sẩy thai sớm. Tuy nhiên, bằng chứng xác thực vấn đề này vẫn chưa sáng tỏ. Bởi vì cortisol thường được xem như là chỉ báo stress do nó được sản xuất từ vỏ thượng thận và tăng lên khi có tác động về tâm lý hay miễn dịch. Dữ liệu từ các nghiên cứu nhỏ cho thấy nồng độ trung bình cortisol trong nhóm sẩy thai cao hơn có ý nghĩa so với nhóm thai diễn tiến bình thường

2.6 Nhiễm trùng

Mặc dù không thường gặp, một số tác nhân nhiễm trùng khác nhau được xem là nguyên nhân gây sẩy thai ở người. Tác nhân chỉ được xem là nguyên nhân gây sẩy thai khi chẩn đoán được thực hiện vào thời điểm sẩy thai và tỷ lệ gây sẩy thai khi bị nhiễm khác biệt có ý nghĩa. Bằng chứng huyết thanh học đã khẳng định vai trò của Mycoplasma hominis và Ureaplasma urealyticum trong sẩy thai. Có mối liên quan của sẩy thai với huyết thanh giang mai ở mẹ, sự hiện diện liên cầu nhóm B trong âm đạo hay viêm âm đạo vi khuẩn.

Các nghiên cứu chưa tìm thấy bằng chứng của Listeria monocytogenes hay Chlamydia trachomatis liên quan đến sẩy thai ở người. Brucella abortus và Campylobacter fetus mặc dù gây sẩy thai ở động vật, nhưng không có bằng chứng gây bệnh ở người. Nghiên cứu về huyết thanh học ghi nhận herpes simplex virus không làm tăng tần suất sẩy thai sớm. Nghiên cứu về HIV, kết quả báo cáo về nguy cơ sẩy thai còn mâu thuẫn.

2.7 Môi trường và yếu tố khác

2.7.1 Phơi nhiễm môi trường

Nhiều tác nhân khác nhau trong môi trường đã được xem xét trong mối liên quan đến tần suất sẩy thai. Việc đánh giá chính xác mối liên quan giữa phơi nhiễm với môi trường và sẩy thai là một vấn đề khó khăn, đặc biệt trong đánh giá cường độ, thời gian phơi nhiễm, và có thực sự sẩy thai xảy ra. Vì thế, các nghiên cứu ít đưa đến các kết luận cụ thể mặc dù đây là một nguy cơ có thật.

Nghiên cứu về tác động của thuốc diệt cỏ đối với sẩy thai, những cặp vợ chồng có ít nhất một người tiếp xúc với hóa chất diệt cỏ (atrazine, benomyl-carbendazim, carbaryl và DDT) sẽ tăng nguy cơ sẩy thai gấp 11,8 lần (95% CI 2,3 - 59,6). Nghiên cứu tại Trung Quốc trên đối tượng là các công nhân dệt may phơi nhiễm với bụi và hóa chất cho thấy có tăng nguy cơ sẩy thai khi tiếp xúc với sợi tổng hợp (OR 1,89, 95% CI: 1,20 - 3,00) cũng như hỗn hợp sợi tổng hợp và tự nhiên (OR 3,31, 95% CI: 1,30-8,42).

2.7.2 Nghiện rượu, thuốc lá, cà phê

Nghiện rượu trong thời gian 8 tuần đầu mang thai có thể liên quan đến sẩy thai tự nhiên, nguy cơ tăng trung bình 1,3 lần cho mỗi lần uống rượu mỗi ngày.

Nghiên cứu tại Nhật Bản cho thấy nguy cơ sẩy thai tăng gấp 2,39 lần (95% CI: 1,26 - 4,25). Nguy cơ sẩy thai tăng lên 1,2 lần cho mỗi phụ nữ hút thuốc lá 10 điếu thuốc mỗi ngày. Tuy nhiên, một số báo cáo khác lại không thấy mối liên quan này.

Nghiên cứu tổng hợp chưa ghi nhận ảnh hưởng của cà phê với sẩy thai sớm.

2.7.3 Thuốc chống trầm cảm

Một số trường hợp trầm cảm hoặc bệnh lý thần kinh trong thai kỳ cần phải điều trị thuốc chống trầm cảm. Việc dùng thuốc chống trầm cảm (đặc biệt là Paroxetine, Venlafaxine) làm tăng nguy cơ sẩy thai chung gấp 1,68 lần (95% CI 1,38 - 2,06).

3 Khả năng dự phòng xảy thai sớm liên tiếp

3.1 Nguyên tắc chung

Phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp nên được theo dõi và điều trị tại các cơ sở y tế có kinh nghiệm cũng như trang bị đầy đủ về thăm dò trong sẩy thai liên tiếp.

Chỉ nên bắt đầu đánh giá và điều trị toàn diện sau ba lần sẩy thai liên tiếp hoặc 2 lần sẩy thai liên tiếp (những cặp vợ chồng chưa từng có con sinh sống trước đó).

Có thể bắt đầu đánh giá toàn diện sớm hơn ở phụ nữ lớn tuổi (hơn 35 tuổi) hay các cặp vợ chồng hiếm muộn trước đó.

Về ngyên tắc là điều trị dựa vào nguyên nhân phát hiện được. Tuy nhiên, có đến 50% trường hợp sẩy thai liên tiếp sau đánh giá được phân loại là chưa rõ nguyên nhân.

Một số phương pháp điều trị cho các trường hợp sẩy thai liên tiếp hiệu quả không rõ ràng và có thể gây hại. Phần này sẽ tập trung vào các phương pháp điều trị cụ thể với lợi ích đã được chứng minh.

Đối với những phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp chưa rõ nguyên nhân, cần nhấn mạnh cơ hội mang thai bình thường trong tương lai dù không điều trị và hỗ trợ gì.

3.2 Tiếp cận trường hợp sẩy thai liên tiếp

Đánh giá ban đầu cần tập trung hỏi tiền sử và xem xét đầy nghiệm trước đây.

Xác định chính xác tuổi thai của từng lần sẩy cũng như các can thiệp điều trị - trước đây.

Các xét nghiệm ban đầu, cần đánh giá APS, đường máu và hormone tuyến giáp so sánh với tiền sử bệnh lý nếu có.

Khảo sát hình ảnh tử cung rất quan trọng để đánh giá khả năng bất thường bẩm sinh ống Muller hoặc bất thường giải phẫu khác.

Phân tích bộ NST cần được chỉ định mặc dù bất thường di truyền ít phổ biến hơn nhiều so với các nguyên nhân khác.

Cần lưu ý ngay cả khi đã phát hiện được một bất thường, vẫn nên đánh giá đầy đủ vì sẩy thai liên tiếp có thể do nhiều nguyên nhân.

3.3 Sàng lọc bất thường nhiễm sắc thể

Hai vợ chồng vẫn có thể cố gắng có thai tự nhiên để tận dụng cơ hội chọn lọc tự nhiên. Nếu một người bị chuyển đoạn cân bằng, vẫn có khả năng thụ thai bình thường. Tỷ lệ thành công khác nhau (cơ hội thành công 25% nếu chuyển đoạn từ mẹ và 40% nếu chuyển đoạn từ bố).

Nhờ những tiến bộ vượt bậc của kỹ thuật hỗ trợ sinh sản, đặc biệt là thụ tinh trong ống nghiệm, phương pháp sàng lọc di truyền trước làm tổ (Preimplantation genetic test for aneuploidy - PGT-A) đã phát triển mạnh mẽ nhằm mục đích tầm soát các phôi lệch bội, về lý thuyết có khả năng loại bỏ hoàn toàn những phôi bất thường di truyền. Điều này đồng nghĩa với việc áp dụng kỹ thuật sàng lọc di truyền trước làm tổ cho phép chọn lọc những phôi nguyên bội để đảm bảo khả năng làm tổ và phát triển bình thường, từ đó giảm tỷ lệ sẩy thai ở những cặp vợ chồng bị sẩy thai liên tiếp.

Nhiều nghiên cứu trước đây về vai trò của sàng lọc phôi tiền làm tổ đối với những người sẩy thai liên tiếp có mang chuyển đoạn NST đã khẳng định tính ưu việt của phương pháp nhằm mục đích tăng tỷ lệ thai cộng dồn và thai sinh sống, giảm tỷ lệ sẩy thai có ý nghĩa, đặc biệt với những phụ nữ lớn tuổi vì nguy cơ bất thường NST tăng dần theo tuổi.

Tuy nhiên, điều đáng quan tâm trong sàng lọc tiền làm tổ là dạng khảm của NST. Khoảng một nửa phôi tiền làm tổ có NST dạng khảm và khả năng phát triển của các phôi này chưa xác định được. Khi các điểm mốc chu kỳ tế bào được xác định sau giai đoạn phôi 4 tế bào, sự phân chia của những phôi bào bất thường về di truyền sẽ bị ngưng lại và nếu đến giai đoạn phôi nang, phôi thường phát triển hoàn toàn bình thường. Nếu loại bỏ các phôi có phôi bào bất thường NST sau PGT-A, sẽ có thể mất đi nhiều phôi dạng khảm có khả năng phát triển bình thường.

Lựa chọn khác là sử dụng giao tử hiến tặng thông qua hỗ trợ sinh sản.

3.4 Điều trị Hội chứng kháng phospholipid

Bệnh nhân sẩy thai liên tiếp sau khi được chẩn đoán mắc APS (với tần suất lưu hành khoảng 15% các trường hợp sẩy thai liên tiếp) theo đúng tiêu chuẩn lâm sàng và cận lâm sàng với IgM và IgG của kháng thể aPL và aCL tăng cao, kéo dài > 12 tuần, sẽ được điều trị chống đông.

3.4.1 Loại thuốc

Thuốc chống đông: Heparin TLPT thấp (LMWH) hoặc Heparin không phân đoạn (UFH). Thời gian tác dụng kéo dài - Tiêm 1 lần/ngày.

• Fraxiparin: 50 - 60 UI/ngày, bơm 0,3 ml/ngày - 2850 UI, TDD bụng.
• Lovenox: 20 - 40 mg/ngày TDD. dong gnon I

Ức chế ngưng tập tiểu cầu: Aspirin (ASA).

• Liều thấp: 75 - 100 mg/ngày.
• Theo dõi số lượng tiểu cầu, yếu tố đông máu.
• Không nên dùng cho người bệnh có giảm tiểu cầu.

Ức chế miễn dịch: thường sử dụng cho APS thứ phát hay PAPS (Catastrophic antiphospholipid syndrom).

Corticoid liều tối thiểu 1 mg/kg/ngày (1 lọ methylprednisolon 40 mg).

Gammaglobulin

• Các trường hợp quá nặng.
• Liều 0,4 g/kg/ngày x 5 ngày hoặc 1 g/kg/ngày x 2 ngày.

3.4.2 Phác đồ sử dụng

3.4.3 Quản lý thai kỳ các trường hợp có APS

Tư vấn kỹ để người bệnh cùng theo dõi: dấu hiệu huyết khối các vị trí, dấu hiệu của tiền sản giật, thai chậm phát triển trong tử cung, sẩy thai, thai lưu và các tác dụng phụ của thuốc.

Theo dõi thai: siêu âm Doppler 3 tuần 1 lần từ tuổi thai 18 tuần (thai bình thường) hay theo chỉ định nếu có dấu hiệu bất thường. Theo dõi Monitoring sản khoa thường xuyên từ tuổi thai 20 tuần.

Theo dõi tác dụng phụ của thuốc: tiểu cầu, APPT 1 tuần 1 lần trong 3 tuần đầu; sau đó 4 tuần 1 lần nếu không có bất thường.

Cân nhắc kết thúc thai kỳ dựa vào tiền sử và biến chứng. Nói chung không kéo dài thai kỳ quá 39 tuần, hoặc khi thai có biến chứng như TSG, thai chậm phát triển trong tử cung theo chỉ định sản khoa cần can thiệp sớm.

Phương pháp sinh theo chỉ định của sản khoa.

Giảm đau trong APS nên dừng LMWH trước 24h, xét nghiệm đông máu bình thường và TC >70 G/I.

3.5 Điều trị rối loạn nội tiết

3.5.1 Bổ sung Progesterone

Trên cơ sở lý luận về vai trò của progesterone đối với sự làm tổ của phôi ở niêm mạc tử cung, đã có rất nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong vòng 30 năm qua và cho kết quả khác nhau.

Tổng quan hệ thống từ thư viện Cochrane phân tích về hiệu quả của bổ sung progestogen để dự phòng sẩy thai từ 15 thử nghiệm lâm sàng không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nguy cơ sẩy thai giữa các nhóm sử dụng progestogen và giả dược hoặc không điều trị (tỷ số chênh Peto (Peto OR) 0,98; khoảng tin cậy 95% [(CI) 0,78 - 1,24] và không có sự khác biệt có ý nghĩa về tần suất tác dụng phụ lên mẹ và con. Tuy nhiên, khi phân tích ba thử nghiệm liên quan đến những phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp (từ ba lần sẩy thai liên tiếp), việc điều trị progestogen giúp giảm có ý nghĩa thống kê tỷ lệ sẩy thai so với sử dụng giả dược hoặc không điều trị [Peto OR 0,38; 95% (CI) 0,20 - 0,70]. Đường sử dụng thuốc (uống, tiêm bắp, đặt âm đạo) không khác biệt có ý nghĩa so với giả dược hay không điều trị. Vì thế, kết luận cho đến hiện tại là không có bằng chứng ủng hộ việc dùng thường quy progestogen để dự phòng sẩy thai. Đối với những phụ nữ có tiền sử sẩy thai liên tiếp bằng chứng cho thấy điều trị này có lợi giúp làm giảm tỷ lệ sẩy thai và không gây tác dụng phụ lên mẹ và con.

Tác dụng khác của progesterone bên cạnh chuyển dạng nội mạc tử cung là tác động điều hòa phản ứng miễn dịch của mẹ ngăn tống xuất thai, tác động đối kháng estrogen, ức chế cơn co và làm giãn cơ tử cung. Tuy nhiên, nghiên cứu tổng hợp không thấy sự khác biệt có ý nghĩa khi sử dụng progesterone đường âm đạo so với giả dược trong việc giảm nguy cơ sẩy thai ở các trường hợp dọa sẩy thai.

3.5.2 Điều trị hội chứng buồng trứng đa nang

Nghiên cứu hiệu quả thai kỳ trên phụ nữ bị HCBTĐN được điều trị m metformin, kết quả cho thấy có giảm tỷ lệ sẩy thai trong quý đầu (17% sau điều trị so với 60% trước điều trị) và tăng tỷ lệ sinh sống cũng như không tăng dị tật bẩm sinh. Về giả thuyết tác động của nồng độ cao LH với sẩy thai sớm, đã xác định mối liên hệ giữa LH và testosterone ngày 8 chu kỳ với kết quả thai kỳ ở những phụ nữ sẩy thai liên tiếp.

Tổng quan hệ thống về hiệu quả của Metformin trong việc cải thiện tỷ lệ phóng noãn và có thai ở những phụ nữ mắc HCBTĐN, cho thấy điều trị với metformin giúp tăng tỷ lệ phóng noãn gấp 3,88 lần (95% CI 2,25 - 6,69) so với giả dược và tăng tỷ lệ có thai gấp 4,4 lần (95%CI 1,96 - 9,85) và cải thiện một số triệu chứng thuận lợi khác về hội chứng chuyển hóa. Tuy nhiên hiệu quả dự phòng sẩy thai sớm không được đề cập. Về mặt lý thuyết, những người béo phì cần được giảm cân để tăng khả năng mang thai. Giảm cân giúp tăng tỷ lệ phóng noãn và mang thai, nhưng cần nghiên cứu thêm liệu giảm cân có làm giảm tỷ lệ sẩy thai hay không.

3.5.3 Điều trị nhược giáp

Điều trị Levothyroxine đối với nhược giáp lâm sàng trong thai kỳ là thực hành có lợi qua các nghiên cứu không ngẫu nhiên trước đây. Phân tích tổng quan hệ thống Cochrane cho thấy levothyroxine làm giảm đáng kể sinh non [RR 0,28; (95% CI) 0,10 - 0,80]. Kết luận cho đến nay về việc sử dụng levothyroxine đối với nhược giáp tự miễn vẫn chưa chắc chắn giúp giảm sinh non. Bởi còn thiếu những thử nghiệm ngẫu nhiên lớn, cần đánh giá chức năng tuyến giáp trong thai kỳ ở những phụ nữ có nguy cơ bệnh lý tuyến giáp và chỉ định levothyroxine cho những trường hợp nhược giáp.

3.6 Trị liệu miễn dịch

Immunoglobulin tĩnh mạch (IVIG) là sản phẩm được chiết xuất từ huyết thanh người dùng để điều trị một số bệnh lý miễn dịch. Trong những năm qua, một số thử nghiệm đã dùng IVIG để điều trị sẩy thai liên tiếp trên cơ sở lý luận nguyên nhân tự miễn gây nên tình trạng bệnh lý này. Thật sự cơ chế chính xác của điều trị này chưa được giải thích đầy đủ. Nhiều nghiên cứu đã ghi nhận các tác động miễn dịch như ức chế và trung hòa tự kháng thể, giảm hoạt động tế bào diệt tự nhiên, điều hòa sản xuất cytokine, ức chế gắn kết bổ thể, hoạt hóa và ức chế siêu kháng nguyên.

Tổng quan hệ thống Cochrane đã đánh giá hiệu quả trị liệu miễn dịch trong sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân từ 20 thử nghiệm có chất lượng cao với nhiều dạng trị liệu miễn dịch khác nhau không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm có điều trị và nhóm chứng về diễn biến thai kỳ sinh sống. Nghiên cứu kết luận là tạo miễn dịch tế bào từ người bố, bạch cầu người cho, màng nguyên bào nuôi và tiêm immunoglobulin tĩnh mạch không mang lại lợi ích có ý nghĩa so với giả dược trong việc cải thiện tỷ lệ sinh sống. Hơn nữa, trị liệu như thế này rất tốn kém, tiềm ẩn tác dụng phụ nặng nề, gây thêm cho bệnh nhân sự đau đớn về thể chất và niềm tin sai lầm về một điều trị không hiệu quả. Những trị liệu này không nên tiếp tục đưa ra như là một phương pháp điều trị đối với sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân.

3.7 Phương pháp khác

Đối với những trường hợp sẩy thai liên tiếp liên quan đến dị dạng tử cung có vách ngăn, phân tích tổng hợp cho thấy việc can thiệp vách ngăn qua soi buồng tử cung giúp cải thiện đáng kể kết quả thai kỳ. Tuy nhiên, các nghiên cứu này không đối chứng, báo cáo kết quả có thai tốt hơn sau khi phẫu thuật so với trước phẫu thuật trên cùng đối tượng bệnh nhân, không có nghiên cứu nào là thử nghiệm tiến cứu, chọn bệnh ngẫu nhiên vào nhóm phẫu thuật và không phẫu thuật để đánh giá hiệu quả. Tương tự, nghiên cứu ở những bệnh nhân có u xơ tử cung dưới niêm mạc cũng cho thấy kết quả có thai tốt hơn sau khi phẫu thuật so với trước phẫu thuật ở cùng độ tuổi, nhưng thiếu bằng chứng nghiên cứu tiến cứu chọn mẫu ngẫu nhiên để đánh giá tỷ lệ sẩy thai ở đối tượng có u xơ cơ tử cung được phẫu thuật và không phẫu thuật.

Trong số các phương pháp xử trí dự phòng sẩy thai, nghỉ ngơi tại giường có lẽ là phương pháp được đề nghị nhiều nhất, đặc biệt khi dọa sẩy. Tuy nhiên hiệu quả của phương pháp này như thế nào đối với giảm tỷ lệ sẩy thai còn chưa rõ ràng. Tổng quan hệ thống Cochrane không thấy có ý nghĩa thống kê về nguy cơ sẩy thai giữa nhóm nghỉ ngơi tại giường so với nhóm không nghỉ ngơi. Tuy nhiên, do số nghiên cứu ít và cỡ mẫu nhỏ nên chưa thể kết luận về vai trò của nghỉ ngơi tại giường đối với phụ nữ dọa sẩy thai hay nguy cơ cao sẩy thai. Tuy nhiên, luyện tập nặng có thể tăng nguy cơ sẩy thai.

Nguy cơ sẩy thai tăng 3,7 lần (95% CI 2,9 - 4,7) đối với những người tập trên 7 tiếng mỗi tuần so với những người không tập thể lực.

Đối với những trường hợp dọa sẩy thai, các thuốc chống go tử cung được chỉ định rất rộng rãi. Các thuốc giãn cơ tử cung là các chất kích thích thụ thể beta2 - adrenergic (beta-agonists) và các thuốc chống co cơ là các tác nhân tương tự Atropine chiết xuất từ belladona. Giả thuyết chất kích thích thụ thể beta 2 làm giảm cường độ và tần số cơn go tử cung, vì vậy làm giảm nguy cơ sẩy thai. Tuy nhiên, rất ít nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi sử dụng đồng vận beta so với giả dược. Kết quả ghi nhận có giảm nguy cơ thai chết trong tử cung và sinh non khi sử dụng đồng vận beta nhưng không đủ chứng cứ ủng hộ hiệu quả thuốc giảm go tử cung đối với phụ nữ dọa sẩy thai.

Với lý luận chế độ dinh dưỡng kém, thiếu hụt vitamins liên quan với tăng nguy cơ sẩy thai sớm, việc bổ sung vitamins trước hoặc giai đoạn sớm thai kỳ có thể giảm nguy cơ sẩy thai. Tuy nhiên bài tổng quan hệ thống Cochrane không xác nhận được điều này.

3.8 Quan sát tự nhiên

Nhiều cặp vợ chồng bị sẩy thai liên tiếp không giải thích được vẫn có cơ hội có thai thành công trong tương lai ngay cả khi không sử dụng phương pháp điều trị nào. Điều này đặc biệt đúng nếu cặp vợ chồng đã có con. Một phụ nữ có tiền sử ba lần sẩy thai không rõ nguyên nhân và một trẻ sơ sinh sống trước đó sẽ có khoảng 68% khả năng thai phát triển bình thường, 32% khả năng sẩy thai. Giáo dục và tư vấn hỗ trợ là một khía cạnh cực kỳ quan trọng trong chăm sóc các cặp vợ chồng này.

4 Kết luận

Sẩy thai, đặc biệt là sẩy thai liên tiếp, là một vấn đề lớn đối với cả người bệnh, gia đình cũng như người thầy thuốc. Trải qua thời gian dài với nhiều nỗ lực nhằm tìm ra giải pháp dự phòng và điều trị sẩy thai sớm liên tiếp, kết quả thu được còn rất hạn chế. Dù dựa trên cơ sở lý luận nào đi nữa, việc thực hành lâm sàng phải dựa vào bằng chứng y học. Đối với những trường hợp sẩy thai liên tiếp, khuyến cáo nên tìm hiểu về tiền sử sản khoa và gia đình, thăm khám chỉ số khối cơ thể (BMI), xét nghiệm nhiễm sắc đồ hai vợ chồng, chụp phim tử cung hay soi buồng tử cung, tìm kháng thể chống đông lupus (LAC), kháng thể kháng nhân, IgG và IgM anticardiolipin. Phương pháp điều trị đã được chứng minh có hiệu quả bao gồm: kết hợp heparin và aspirin liều thấp với những người có LAC, bệnh nhân tăng đông máu di truyền; sử dụng immunoglobulin tĩnh mạch cho bệnh nhân sẩy thai liên tiếp thứ phát; bổ sung progesterone trong trường hợp sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân; kiểm soát tốt đường máu; điều trị nhược giáp nếu có; sàng lọc tiền làm tổ ở bệnh nhân trên 35 tuổi hay bệnh nhân có chuyển đoạn cân bằng.

Nghiên cứu sẩy thai liên tiếp nhìn chung ít có thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, cỡ mẫu nhỏ và có chất lượng nghiên cứu không đồng đều. Chính vì thế, một số tác giả trong phân tích tổng hợp đã không khuyến cáo một liệu trình điều trị sẩy thai liên tiếp nào cụ thể. Tuy nhiên nếu dữ liệu Cochrane cho thấy các nghiên cứu cho đến nay không hướng đến điều trị hiệu quả, không nên tiếp tục thăm dò hướng điều trị đó nữa và không áp dụng trong thực hành. Cần lưu ý sẩy thai gây nên tác động tâm lý rất lớn cho người phụ nữ, gây lo lắng, áp lực nặng nề hay trầm cảm, không nên áp dụng một phương pháp điều trị chưa rõ hiệu quả, gây thêm căng thẳng, đau đớn về thể xác và tốn kém.

5 Tài liệu tham khảo

1. Aleman A, Althabe F, Belizán JM, Bergel E (2005). Bed rest during pregnancy for preventing miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 2. Art. No.: CD003576. DOI: 10.1002/14651858.CD003576.pub2.

2. Baba S, Noda H, Nakayama M, Waguri M, Mitsuda N, Iso H (2010). Risk factors of early spontaneous abortions among Japanese: a matched case- control study. Hum Reprod.

3. Devaseelan P, Fogarty PP, Regan L (2010). Human Chorionic gonadotrophin for threatened miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 5. Art. No.: CD007422. DOI: 10.1002/14651858.CD007422.pub2.

4. Di Nisio M, Peters LW, Middeldorp S (2005). Anticoagulants for the treatment of recurrent pregnancy loss in women without antiphospholipid syndrome. Cochrane Database Syst Rev; 2:CD004734.

5. Đinh Khánh Dung, Lê Minh Tâm (2013). Nghiên cứu vai trò của siêu âm trong chẩn đoán và tiên lượng các trường hợp dọa sẩy thai ở quý I thai kỳ. Tạp chí Y học thực hành, 911-2014: 514-520. https://doi.org/10.46755/vjog.2014.1.817

6. Haas DM, Ramsey PS (2008). Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue2. [DOI: 10.1002/14651858.CD003511.pub2]

7. Hamid Reza Nakhai- Pour, Perrine Broy, Anick Bérard (2010). Use of antidepressants during pregnancy and the risk of spontaneous abortion. CMAJ. July 13; 182(10): 1031-1037.

8. Kaandorp S, Di Nisio M, Goddijn M, Middeldorp S (2009). Aspirin or anticoagulants for treating recurrent miscarriage in women without antiphospholipid syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 1. Art. No.: CD004734. DOI: 10.1002/14651858. CD004734.pub3.

9. Lê Minh Tâm, (2012). Sẩy thai sớm liên tiếp: Khả năng dự phòng hiện nay. Sản Phụ Khoa - Từ bằng chứng đến thực hành, Số đặc biệt Tạp chí Phụ Sản. Vol 2.

10. Middeldorp S. (2007). Thrombophilia and pregnancy complications: cause or association?. Journal of Thrombosis and Haemostasis; 5 Suppl1:276-82.

11. Minh Tam Le, Trung Van Nguyen, Thai Thanh Thi Nguyen, Hiep Tuyet Thi Nguyen, Duong Dinh Le, Quoc Huy Vu Nguyen (2021). Predictive significance of sperm DNA fragmentation testing in early pregnancy loss in infertile couples undergoing intracytoplasmic sperm injection. Research and Reports in Urology:13 313-323. https:// doi.org/ 10.2147/ RRU. S315300

12. Rumbold A, Middleton P, Crowther CA (2005). Vitamin supplementation for preventing miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 2. Art. No.: CD004073. DOI: 10.1002/14651858.CD004073.pub2.

13. Wahabi HA, Abed Althagafi NF, Elawad M, Al Zeidan RA (2007). Progestogen for treating thre