Sàng lọc và chẩn đoán hội chứng đái tháo đường đơn gen

Nguyên nhân, triệu chứng, điều trị đái tháo đường typ 1

Khoa nội tiết chuyển hóa và nghiên cứu

Đồng chủ biên 

Thomas J.Braranski, MD, PhD 

Janet B.McGill, MD, MA, FACE

Julie M.Silverstein, MD

Và các tác giả khác tham gia biên soạn

1 NGUYÊN LÝ CHUNG 

1.1 Định nghĩa 

Bệnh đái tháo đường đơn gen mô tả một nhóm không đồng nhất các thể di truyền của bệnh đái tháo đường, bao gồm bệnh đái tháo đường khởi phát ở tuổi trưởng thành của người trẻ (MODY), đái tháo đường sơ sinh và bệnh đái tháo đường thuộc các hội chứng. 

Đột biến được di truyền ở các gen liên quan đến sự phát triển, chức năng và điều hòa tế bào beta dẫn đến suy giảm nhận cảm với Glucose và bài tiết Insulin [1]. 

Chẩn đoán bệnh đái tháo đường đơn gen bằng xét nghiệm di truyền học rất quan trọng do biện pháp điều trị tối ưu có thể khác nhau giữa bệnh đái tháo đường typ 1 hoặc typ 2 và phân tích di truyền có thể xác định các thành viên trong gia đình có nguy cơ để được sàng lọc và chẩn đoán thích hợp. 

==> Bạn đọc có thể tham khảo thêm: Nguyên nhân, triệu chứng, điều trị đái tháo đường typ 1

==> Bạn đọc có thể tham khảo thêm: Nguyên nhân, triệu chứng, điều trị đái tháo đường typ 2

1.2 Phân loại 

Bệnh đái tháo đường khởi phát ở tuổi trưởng thành của người trẻ tuổi (MODY) là thể phổ biến nhất của bệnh đái tháo đường đơn gen và bao gồm các dưới nhóm sau: 

• GCK-MODY (trước đây được biết như MODY 2). 
• HNF1A-MODY (MODY 3). 
• HNF4A-MODY (MODY 1). 
• HNFIB-MODY (MODY 5) 
• Khác: PDX1, NEUROD1, PAX4, KLF11, BLK, INS, CEL. 

Bệnh đái tháo đường sơ sinh được định nghĩa là bệnh đái tháo đường chẩn đoán trong vòng 6 tháng đầu đời và có thể thoáng qua hoặc vĩnh viễn. 

• Bệnh đái tháo đường sơ sinh thoáng qua điển hình sẽ được biểu hiện ngay sau khi sinh và hết đi sau 12 tuần tuổi, mặc dù đái tháo đường typ 2 có thể xuất hiện ở giai đoạn sớm của tuổi trưởng thành. Nó rất thường được gây ra bởi sự biểu hiện quá mức của các dấu ấn gen PLAG1 và HYMAI trên nhiễm sắc thể 6q24 [2]. 
• Bệnh đái tháo đường sơ sinh dai dẳng rất thường được gây ra bởi các đột biến của kênh Kali nhạy cảm với ATP bao gồm quá trình kích hoạt các đột biến đối với gen KCNJ11 và ABCC8 gây nên suy giảm tình trạng đóng kênh K+ và suy giảm chế tiết insulin của tế bào B [3,4]. Phần lớn bệnh nhân có các đột biến này có thể được điều trị thành công bằng sulfonylureas, do thuốc có tác dụng hữu hiệu đối với tình trạng đóng lại của kênh K*... không phụ thuộc vào ATP [5]. 

Các thể hội chứng của bệnh đái tháo đường hiếm gặp bao gồm: hội chứng Wolfram, hội chứng IPEX (rối loạn điều hòa miễn dịch, bệnh lý đa tuyến nội tiết, bệnh đường ruột, các liên kết nhiễm sắc thể X), đái tháo đường liên quan với hệ thống điều hòa dẫn truyền xuyên màng do xơ hóa thành nang và đái tháo đường ty thể nằm trong những hội chứng khác [6]. 

1.3 Dịch tễ học 

Tỷ lệ hiện mắc bệnh đái tháo đường đơn gen vào khoảng 1 - 2% trong số tất cả các trường hợp đái tháo đường trên toàn thế giới [7]. 

Bốn phân nhóm chiếm phần lớn các trường hợp MODY được chẩn đoán xác định bằng gen di truyền [8]. 

• GCK-MODY chiếm 32% MODY. Tỷ lệ hiện mắc GCK-MODY là khoảng 1/1.000 trong dân số nói chung và 1/100 ở bệnh đái tháo đường thai kỳ [9]. 
• HNF1A-MODY chiếm 52% MODY. 
• HNF4A-MODY chiếm 10% MODY. 
• HNF1B-MODY chiếm 6% MODY. 

Bệnh đái tháo đường sơ sinh xảy ra ở 1/90.000 đến 1/260.000 trẻ sinh ra còn sống [10]. 

1.4 Bệnh căn 

Xem Bảng 32.1 [6] để biết mô tả về các đột biến gen có liên quan với bệnh đái tháo đường đơn gen. 

1.5 Sinh lý bệnh 

Xem Bảng 32.1 [6] để biết các mô tả sinh lý bệnh học được kết hợp với đột biến của từng gen. 

1.6 Các bệnh lý kết hợp 

Bệnh nhân bị các thể đái tháo đường đơn gen đặc hiệu với tế bào B sẽ có nguy cơ mắc các bệnh tự miễn khác ít hơn so với bệnh nhân đái tháo đường typ 1. 

Bệnh nhân bị các thể đái tháo đường đơn gen dạng hội chứng sẽ có các biểu hiện của hội chứng (teo thị giác, đái tháo nhạt và điếc trong hội chứng Wolfram, bệnh phổi và suy tuyến tụy ngoại tiết trong đái tháo đường liên quan với hệ thống điều hòa dẫn truyền màng do xơ hóa thành nang [CFTR-related diabetes], rối loạn điều hòa miễn dịch trong IPEX, v.v..) [6]. 

2 CHẨN ĐOÁN 

2.1 Biểu hiện lâm sàng 

Bệnh nhân bị đái tháo đường đơn gen thường có biểu hiện bệnh ĐTĐ không phụ thuộc insulin và không bị nhiễm toan xêtôn trước tuổi 25. Thường thấy có biểu hiện tiền sử gia đình bị đái tháo đường không điển hình ở 2 đến 3 thế hiện liên tục [11]. 

Chẩn đoán bệnh đái tháo đường đơn gen cũng nên được xem xét ở những bệnh nhân trước đó được chẩn đoán bị bệnh đái tháo đường typ 1, đái tháo đường typ 2 hoặc đái tháo đường thai kỳ song họ lại thiếu các đặc điểm điển hình của rối loạn này [7]. 

• Bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh đái tháo đường typ 1 có tự kháng thể âm tính vào lúc chẩn đoán hoặc vẫn định lượng được C-peptid gợi ý có tình trạng bài tiết insulin nội sinh ngoài thời kỳ “trăng mật” của bệnh. 
• Bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh đái tháo đường typ 2 hoặc đái tháo đường thai kỳ song lại không bị thừa cân đáng kể hoặc thiếu dấu hiệu của kháng insulin hoặc các đặc điểm khác của hội chứng chuyển hóa. 

Xem Bảng 32.1 [6] để biết các đặc điểm lâm sàng điển hình của các phân nhóm khác nhau của MODY. 

2.1.1 Khai thác tiền sử bệnh 

Tiền sử bệnh nhân phải bao gồm cân nặng khi sinh, tần suất hạ đường máu sơ sinh, tuổi và chỉ số khối cơ thể (BMI) tại thời điểm chẩn đoán bệnh đái tháo đường, tiền sử bị nhiễm toan xê tôn, các điều trị điều trị đái tháo đường trước đó, đáp ứng với điều trị và bất kỳ chẩn đoán nội khoa kết hợp tiền ẩn khác (glucose niệu, các bất thường thận hoặc niệu - sinh dục). 

Cần thu thập tỷ mỉ thông tin tiền sử gia đình đa thế hệ về tất cả người thân được chẩn đoán bị bệnh đái tháo đường và độ tuổi của họ khi chẩn đoán, BMI và cách thức điều trị đái tháo đường cho các đối tượng này. 

2.1.2 Khám thực thể 

Khám lâm sàng nên tập trung vào xác định các dấu hiệu kháng insulin (béo phì, chứng gai đen) hoặc các chỉ dấu khác về tự miễn dịch (bạch biến) là các bằng chứng có thể chỉ dẫn chẩn đoán thay thế cho bệnh đái tháo đường typ 1 hoặc typ 2. 

2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán 

Đái tháo đường được chẩn đoán theo tiêu chuẩn thường quy (xem Chương 28, Các tiêu chuẩn chăm sóc đối với bệnh đái tháo đường). 

Rối loạn di truyền được chẩn đoán bằng các xét nghiệm về gen. 

Chẩn đoán phân biệt 

Chẩn đoán phân biệt chính bao gồm đái tháo đường typ 1 hoặc typ Xem Bảng 32.2 [12] để biết các đặc điểm phân biệt đái tháo đường đơn gen với đái tháo đường typ 1 và typ 2. 

2.3 Chẩn đoán cận lâm sàng 

2.3.1 Cận lâm sàng 

Các xét nghiệm sàng lọc có thể được sử dụng xác định bệnh nhân nào là đối tượng thích hợp để tiến hành làm các xét nghiệm di truyền đối với bệnh đái tháo đường đơn gen. 

• HbA1c tăng nhẹ so với mức bình thường từ 5,6% - 7,6%, khi kết hợp với các dữ liệu lâm sàng khác, có thể nhận định bệnh nhân nhiều khả năng mắc GCK-MODY hơn so với nhóm không mắc đái tháo đường hoặc đái tháo đường typ 1 hoặc typ 2 [13]. 
• Kháng thể GAD và IA-2 chỉ có ở 1% các bệnh nhân MODY và nếu dương tính, gợi ý nhiều đến chẩn đoán đái tháo đường typ 1 [14]. 
• C-peptide tại thời điểm chẩn đoán đái tháo đường cũng có thể phân biệt MODY với đái tháo đường typ 1. C-peptide huyết thanh < 0,2 nmol/L gợi ý nhiều đến đái tháo đường typ 1, trong khi C-peptide ≥ 1,0 nmol/L có liên quan đến 46% khả năng mắc đái tháo đường typ 2 hoặc MODY [15]. 
• Tỷ lệ C-peptide niệu với creatinin niệu (UCPCR), một thay thế không xâm lấn thay cho C-peptide huyết thanh, cũng có xu hướng thấp hơn ở đái tháo đường typ 1. Mốc UCPCR>0,2 nmol/mmol có thể phân biệt HNF1A và HNF4A-MODY với đái tháo đường typ 1 với độ nhạy 97% và độ đặc hiệu 96% [16]. 
• Tổng phân tích nước tiểu có thể thấy đường niệu ở bệnh nhân HNF1A-MODY do ngưỡng glucose ở thận thấp hơn [17].
• Nồng độ CRP có độ nhạy cảm cao (CRPhs) có xu hướng thấp hơn ở bệnh nhân HNF1A-MODY so với đái tháo đường typ 1 và typ 2 hoặc các phân nhóm khác của MODY [18]. 

Các xét nghiệm sàng lọc tiêu chuẩn để xác định các biến chứng và các bệnh đi kèm liên quan với đái tháo đường bao gồm creatinin huyết thanh và ước tính mức lọc cầu thận (GFR), chức năng gan, lipid máu lúc đói, tỷ lệ microalbumin/creatinin niệu. Soi đáy mắt và khám bàn chân toàn diện cũng cần được chỉ định [19]. 

Chẩn đoán chính thức bệnh đái tháo đường đơn gen có thể khẳng định khi xác định nguyên nhân đột biến bằng xét nghiệm di truyền. 

• Xét nghiệm di truyền được một số hãng bảo hiểm chi trả và thực hiện bởi phòng xét nghiệm có chứng nhận CLIA bằng cách sử dụng trình tự truyền thống hoặc trình tự thế hệ kế tiếp [20]. 
• Nên tham khảo ý kiến của các chuyên gia về đái tháo đường đơn gen khi yêu cầu xét nghiệm di truyền và giải thích kết quả. 

2.3.2 Chẩn đoán hình ảnh 

Chẩn đoán hình ảnh không phải là yêu cầu thông thường để chẩn đoán 

đái tháo đường đơn gen. trong trường hợp HNF1B, hình ảnh thận chỉ ra bệnh lý thận, thường biểu hiện nhất là u nang thận [21]. 

3 ĐIỀU TRỊ 

3.1 Các thuốc điều trị 

GCK-MODY không yêu cầu liệu pháp hạ đường máu vì đường máu tăng nhẹ ổn định và các biến chứng liên quan đái tháo đường hiếm gặp [22,23]. Một ngoại lệ tiềm tàng có thể cần điều trị là trong khi mang thai mà thai nhi không bị ảnh hưởng bởi đột biến gen GCK, được thảo luận dưới đây. 

HNF1A-MODY nên được điều trị bằng sulfonylureas như liệu pháp đầu tiên. 

• Ở các bệnh nhân trước đây điều trị bằng insulin, phần lớn có thể chuyển insulin sang sulfonylureas mà kiểm soát đường máu cũng ngang bằng hoặc tốt hơn [24]. Liều thấp sulfonylureas thường đủ và liều khởi đầu nên bằng một phần tư liều điển hình. 
• Sulfonylureas có thể vẫn còn hiệu quả trong nhiều năm. Tuy nhiên, theo thời gian, việc mất dần chức năng tế bào B tụy sẽ làm kiểm soát đường máu xấu đi và sẽ cần thêm các liệu pháp làm giảm đường máu. 
• Liệu pháp điều trị tiềm năng thứ hai bao gồm chất kích thích tiết insulin như nateglinide và chất đồng vận thụ thể GLP1, cả hai đều cho thấy hiệu quả giảm đường máu với tỷ lệ hạ đường máu thấp hơn so với sulfonylureas [25,26]. 

HNF4A-MODY cũng có thể được điều trị hiệu quả bằng sulfonylureas hoặc chất kích thích tiết insulin, tuy nhiên vì chẩn đoán này ít phổ biến hơn nên các dữ liệu hỗ trợ cho tiếp cận các phương pháp này còn hạn chế [27]. 

HNF1B-MODY thường không đáp ứng với liệu pháp sulfonylurea và thường cần insulin để kiểm soát đường máu. 

Đái tháo đường sơ sinh gây ra do đột biến kênh kali nhạy cảm với ATP có thể điều trị hiệu quả bằng sulfonylureas, đặc biệt nếu được chẩn đoán sớm ở sơ sinh hoặc thời thơ ấu [5]. 

Các bệnh nhân mắc hội chứng Wolfram và đái tháo đường có liên quan hệ thống điều hoà dẫn truyền màng do xơ hoá thành nang (CFTR) điển hình thường cần insulin nhưng không dễ nhiễm xêtôn [29]. 

Các bệnh nhân mắc hội chứng IPEX được quản lý như đái tháo đường typ 1 và dễ bị nhiễm hoặc nhiễm toan xêtôn [30]. 

3.2 Các điều trị không dùng thuốc khác 

Điều trị thay đổi lối sống đặc biệt quan trọng ở các bệnh nhân đái tháo đường liên quan đến béo phì và hội chứng chuyển hóa, xảy ra ở nhiều hội chứng có tính di truyền (hội chứng Down, Turner, Klinefelter, v.v..). 

4 CÁC TRƯỜNG HỢP ĐẶC BIỆT 

4.1 Có thai 

Điều trị GCK-MODY trong suốt thời gian mang thai phụ thuộc liệu thai nhi có bị di truyền đột biên GCK hay không, điều này có thể suy ra từ chu vi vòng bụng trên siêu âm thai [31]. 

Bắt đầu từ tuần thứ 26, theo dõi siêu âm mỗi 2 tuần có thể chỉ ra sự phát triển nhanh của thai nhi dựa trên chu vi vòng bụng> 75% bách phân vị. 

Sự phát triển nhanh của thai nhi gợi ý rằng thai nhi không thừa hưởng đột biên GCK và liệu pháp insulin nên được khởi trị và gây chuyển dạ vào tuần 38 [31]. 

Thai nhi phát triển bình thường chỉ ra rằng thai thừa hưởng đột biến GCK và nhận cảm với tình trạng tăng đường máu nhẹ của mẹ là bình thường, do đó không cần chỉ định điều trị. 

HNF1A và HNF4A-MODY được điều trị tối ưu bằng sulfonylureas khi không mang thai, tuy nhiên dữ liệu về quản lý trong thai kỳ hiện còn nhiều hạn chế [32]. 

Các nghiên cứu đã cho thấy sulfonylureas đi qua nhau thai và làm tăng nguy cơ mắc bệnh thai khổng lồ (macrosomia) và hạ đường máu ở trẻ sơ sinh. 

Các khuyến cáo hiện tại gợi ý rằng: HNF1A hoặc HNF4A-MODY đang điều trị sulfonylurea trước khi mang thai có thể chuyển sang dùng insulin trước khi mang thai hoặc tiếp tục điều trị sulfonylurea trong 3 tháng đầu và chuyển sang tiêm insulin trong quy 2 [31]. 

HNF4A-MODY đặc biệt kết hợp với nguy cơ bệnh thai khổng lồ và hạ đường máu sơ sinh ảnh hưởng đến con, cần theo dõi các biến chứng này [32]. Bắt đầu từ tuần 28, theo dõi siêu âm ít nhất 2 tuần một lần được đề nghị nhằm xác định sự phát triển của bệnh thai khổng lồ nếu có, xem xét gây chuyển dạ ở tuần 35 đến 38 [32]. 

5 CÁC BIẾN CHỨNG 

Các bệnh nhân GCK-MODY có tỷ lệ thấp mắc các biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ, không có sự khác biệt với nhóm chứng. Một nghiên cứu cho thấy bệnh nhân GCK-MODY mắc bệnh lý võng mạc cao hơn so với nhóm chứng (30% với 14%), tuy nhiên, sự khác biệt này là do sự gia tăng của bệnh lý võng mạc nền tối thiểu và không có bệnh nhân nào cần điều trị laser [23]. 

Ở bệnh nhân HNF1A, biến chứng mạch máu nhỏ và mạch máu lớn xuất hiện với tần xuất tương tự như ở bệnh nhân đái tháo đường phụ thuộc và không phụ thuộc insulin và có liên quan đến tình trạng kiểm soát đường máu [34]. 

Ở bệnh nhân HNF4A, các biến chứng do đái tháo đường diabetic tương tự có liên quan đến tình trạng kiểm soát đường máu [35]. HNF1B là một rối loạn đa hệ thống được biết đến như là “hội chứng nang thận và đái tháo đường”, do vậy tần suất mắc biến chứng thận cao. Các bệnh nhân bị ảnh hưởng quan sát thấy có 66% có nang thận và 86% suy thận [21]. Rối loạn chức năng thận được cho là do sự tiến triển từ các bất thường của thận hơn là do biến chứng của đái tháo đường. 

6 GIỚI THIỆU 

Bác sĩ và bệnh nhân có thể đến cơ quan đăng ký đái tháo đường đơn gen (Monogenic Diabetes Registry) (http://monogenicdiabetes.uchicago.edu) để được tư vấn và giải thích về xét nghiệm di truyền. 

7 TÀI LIỆU THAM KHẢO 

1. Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med 2001;345(13):971–980. 

2. Temple IK, Gardner RJ, Mack- ay DJ, Barber JC, Robinson DO, Shield JP. Transient neonatal diabetes: Widening the under- standing of the etiopathogenesis of diabetes. Diabetes 2000; 49(8): 1359-1366. 

3. Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabe- tes. N Engl J Med 2004; 350 (18): 1838-1849. 

4. Babenko AP, Polak M, Cavé H, et al. Activating mutations in the ABCC8 gene in neona- tal diabetes mellitus. N Engl J Med 2006;355(5):456–466. 

5. Pearson ER, Flechtner I, NjØlstad PR, et al. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med 2006;355(5):467-477. 

6. Carmody D, StØy J, Greeley SAW, et al. Chapter 2: A clinical guide to monogenic diabetes. In: Weiss RE, Refetoff S, eds. Genetic Diagnosis of Endocrine Disorders. 2nd ed. Waltham, MA: Academic Press; 2016:21-30. 

7. Naylor R, Philipson LH. Who should have genetic testing for maturity-onset diabetes of the young? Clin Endocrinol (Oxf) 2011;75(4):422-426. 

8. Shields BM, Hicks S, Shepherd MH, Colclough K, Hattersley AT, Ellard S. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): How many cases are we missing? Diabetolo- gia 2010;53(12):2504–2508. 

9. Chakera AJ, Spyer G, Vincent N, Ellard S, Hattersley AT, Dunne FP. The 0.1% of the population with glucokinase monogenic diabetes can be recognized by clinical characteristics in preg- nancy: The Atlantic Diabetes in Pregnancy cohort. Diabetes Care 2014;37(5):1230-1236. 

10. Iafusco D, Massa O, Pasquino B, et al. Minimal incidence of neonatal/ infancy onset diabetes in Italy is 1:90,000 live births. Acta Diabe- tol 2012; 49(5):405–408. 

11. Tattersall RB, Fajans SS. A differ- ence between the inheritance of classical juvenile-onset and matu- rity-onset type diabetes of young people. Diabetes 1975;24(1):44–53 

12. Naylor RN, et al. Monogenic Dia- betes: Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) and Neonatal Diabetes. In: Draznin B, ed. Atyp- ical Diabetes. Arlington, VA: American Diabetes Association; 2018:3-36. 

13. Steele AM, Wensley KJ, Ellard S, et al. Use of HbA1c in the identification of patients with hyperglycaemia caused by a glu- cokinase mutation: observational case control studies. PLoS One. 2013;8(6):e65326. Available at: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0065326. Accessed November 30, 2018. 

14. McDonald TJ, Colclough K, Brown R, et al. Islet autoantibodies can discriminate maturity-onset diabetes of the young (MODY) from type 1 diabetes. Diabet Med 2011;28(9):1028-1033. 

15. Ludvigsson J, Carlsson A, For- sander G, et al. C-peptide in the classification of diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabe- tes 2012;13():45-50. 

16. Besser RE, Shepherd MH, McDon- ald TJ, et al. Urinary C-peptide creatinine ratio is a practical outpa- tient tool for identifying hepatocyte nuclear factor 1-alpha/hepatocyte nuclear factor 4-alpha maturity-on- set diabetes of the young from long-duration type 1 diabetes. Dia- betes Care 2011; 34(2):286–291. 

17. Menzel R, Kaisaki PJ, Rjasanowski I, Heinke P, Kerner W, Menzel S. A low renal threshold for glucose in diabetic patients with a mutation in the hepatocyte nuclear factor-1al- pha (HNF-1alpha) gene. Diabet Med 1998;15(10):816–820. 

18. McDonald TJ, Shields BM, Lawry J, et al. High-sensitivity CRP discriminates HNF1A-MODY from other subtypes of diabetes. Diabe- tes Care 2011; 34(8):1860-1862. 

19. American Diabetes Association. 3. Comprehensive medical eval- uation and assessment of comor- bidities:standards of medical care in diabetes -2018. Diabetes Care. 2018;41(Suppl 1):S28-S37. 

20. Stein SA, Maloney KL, Pollin TI. Genetic counseling for dia- betes mellitus. Curr Genet Med Rep 2014; 2(2):56–67. 

21. Bingham C, Hattersley AT. Renal cysts and diabetes syndrome result- ing from mutations in hepatocyte nuclear factor-1beta. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(11):2703- 2708. 

22. Stride A, Shields B, Gill-Carey O, et al. Cross-sectional and longitu- dinal studies suggest pharmaco- logical điều trị used in patients with glucokinase mutations does not alter glycaemia. Diabetolo- gia 2014;57(1):54–56. 

23. Steele AM, Shields BM, Wensley KJ, Colclough K, Ellard S, Hat- tersley AT. Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. JAMA 2014;311(3):279–286. 

24. Shepherd M, Shields B, Ellard S, Rubio-Cabezas O, Hattersley AT. A genetic diagnosis of HNF1A di- abetes alters điều trị and improves glycaemic control in the majority of insulin-treated patients. Diabet Med 2009;26(4):437–441. 

25. Østoft SH, Bagger JI, Hansen T, et al. Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: A double-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care 2014;37(7):1797-1805. 

26. Tuomi T, Honkanen EH, Isomaa B, Sarelin L, Groop LC. Improved prandial glucose control with lower risk of hypoglycemia with nateg- linide than with Glibenclamide in patients with maturity-onset diabe- tes of the young type 3. Diabetes Care 2006;29(2):189–194. 

27. Pearson ER, Pruhova S, Tack CJ, et al. Molecular genetics and phe- notypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4alpha mutations in a large European collection. Diabetolo- gia 2005;48(5):878–885. 

28. Pearson ER, Badman MK, Lock- wood CR, et al. Contrasting diabetes phenotypes associated with hepatocyte nuclear factor-1al- pha and-1beta mutations. Diabetes Care 2004;27(5):1102-1107. 

29. Moran A, Doherty L, Wang X, Thomas W. Abnormal glucose metabolism in cystic fibrosis. J Pediatr 1998; 133(1):10-17. 

30. Wildin RS, Smyk-Pearson S, Fili- povich AH. Clinical and molecular features of the immuno- dysregula- tion, polyendocrinopathy, enterop- athy, X linked (IPEX) syndrome. J Med Genet 2002; 39 (8): 537-545. 

31. Chakera AJ, Steele AM, Gloyn AL, et al. Recognition and management of individuals with hyperglycemia because of a heterozygous glucoki- nase mutation. Diabetes Care 2015; 38(7): 1383-1392. 

32. Shepherd M, Brook AJ, Chakera AJ, Hattersley AT. Management of sulfonylurea-treated monogenic diabetes in pregnancy: Implica- tions of placental glibenclamide transfer. Diabet Med 2017; 34(10): 1332-1339. 

33. Balsells M, García-Patterson A, Solà I, Roqué M, Gich I, Corcoy R. Glibenclamide, Metformin, and insulin for the điều trị of gestation- al diabetes: A systematic review and meta-analysis. BMJ 2015; 350:h102. 

34. Isomaa B, Henricsson M, Le- hto M, et al. Chronic diabetic complications in patients with MODY3 diabetes. Diabetolo- gia 1998;41(4):467–473. 

35. Colclough K, Bellanne-Chantelot C, Saint-Martin C, Flanagan SE, Ellard S. Mutations in the genes encoding the transcription factors hepatocyte nuclear factor 1 alpha and 4 alpha in maturity-onset diabetes of the young and hyper- insulinemic hypoglycemia. Hum Mutat 2013;34(5):669-685.