Quá trình sinh tổng hợp, chuyển hóa hormone sinh dục nam và nữ

Nguồn: Các vấn đề trọng yếu trong hỗ trợ sinh sản

Chủ biên: PGS.TS.BS. Lê Minh Tâm

Tham gia soạn biên

GS.TS.BS. Cao Ngọc Thành

ThS.BS. Trần Thị Như Quỳnh

ThS.BS. Nguyễn Đắc Nguyên

Hormone sinh dục là những hormone do tuyến sinh dục (buồng trứng ở nữ, tỉnh hoàn ở nam) sản xuất đáp ứng với các kích thích của hormone hướng sinh dục, gây tác động đặc hiệu lên nhiều hệ thống cơ quan trong cơ thể, đặc biệt là những cơ quan thuộc hệ sinh sản.

1 Cấu trúc hóa học hormone sinh dục 

Các hormone sinh dục về cơ bản có cấu trúc hoá học tương tự nhau, chỉ có vài khác biệt rất ít dẫn đến khác biệt về hoạt động sinh hoá. Nhân steroid cơ bản là phân tử perhydro-cyclopentane-phenanthrene, gồm 3 vòng 6 phân tử carbon, 1 vòng 5 phân tử carbon. Một vòng 6C gọi là benzene, hai vòng là naphthalene, ba vòng là phenanthrene, cùng với 1 vòng 5 carbon là cyclo- pentane.

Hormone sinh dục được chia làm 3 nhóm dựa vào số nguyên tử carbon trong phân tử:

• Nhóm có 21 nguyên tử carbon gồm corticoids và progestins và cấu trúc cơ bản là nhân pregnane.
• Nhóm có 19 nguyên tử carbon có androgens với nhân cơ bản là androstane.
• Nhóm có 18 nguyên tử carbon có estrogens với nhân cơ bản là estrane.

Theo quy ước, cách gọi tên của các hormone steroid dựa vào số nguyên tử carbon làm tên cơ bản: pregnane, androstane, estrange. Trước tên cơ bản là số chỉ vị trí nối đôi và tên cơ bản cũng thay đổi theo số nối đôi trong phân tử: -ene (một nối đôi), -diene(hai nối đôi) hay -triene (ba nối đôi). Sau tên cơ bản là số chỉ vị trí carbon có gắn nhóm hydroxyl (-OH) và tên nhóm OH: -ol (một nhóm hydroxyl), -diol (hai nhóm hydroxyl) hay -triol (ba nhóm hydroxyl). Nhóm ketone được gọi sau cùng với số chỉ vị trí carbon gắn vào và tên số nhóm ketone: -one (một nhóm ketone), -dione (hai nhóm ketone) và -trione (ba nhóm ketone). 

Các cấu trúc đặc biệt như: dehydro (loại đi hai nguyên tử hydrogen), deoxy (loại nguyên tử oxy), nor (loại nguyên tử carbon), delta (vị trí nối đôi). 

2 Phân loại hormone sinh dục

Bên cạnh các hormone sinh dục do buồng trứng sản xuất gồm: androgens, estrogens và progesterone, các chất tổng hợp với các đặc tính sinh học tương tự hiện nay được sử dụng rộng rãi. Nói chung có thể phân loại như sau: 

2.1 Estrogens

2.1.1 Estrogen tự nhiên 

Estrogen tự nhiên gồm 17 B-estradiol (E2), estrone (E1) và estriol (E3) trong đó estradiol có hoạt tính sinh học cao nhất, thường dùng dạng tiêm như estradiol benzoate, estradiol dipropionate, estradiol valeriat hay ở dạng uống như Provames, Progynova. Mỗi ống/viên chứa 2 mg. Nhóm estrogen tự nhiên không có nhân steroid như Phytoestrogen.

2.1.2 Estrogen tổng hợp

2.1.2.1 Loại estrogen tổng hợp không có nhân steroid 

Các dẫn xuất của estrogen tự nhiên chủ yếu là ester và 17 a-ethinyl. Hai loại thông dụng là Ethinylestradiol và mestranol, trong đó Ethinylestradiol có tác dụng ức chế tuyến yên mạnh hơn Mestranol nên được dùng trong viên tránh thai.

2.1.2.2 Loại estrogen tổng hợp có nhân steroid: 

Xuất hiện đầu tiên trong nhóm này là stylbestrol, có tác dụng estrogenic cao, nhưng có nhiều khả năng gây ung thư nên hiện nay hạn chế sử dụng. Chlorotrianisen (TACE) và Clomiphene là hai loại estrogen tổng hợp có tác dụng estrogenic yếu, cấu trúc như diethylstilbestrol.

2.2 Progestogens

2.2.1 Progestogens tự nhiên

Duy nhất có progesterone với nhân pregnane, loại thuốc tiêm hoà tan trong dầu, có đặc tính sinh học cao nhất, tác dụng giữ thai. Dạng viên đặt âm đạo có Utrogestan.

2.2.2 Progestogens tổng hợp

Progestin Progestin nguồn gốc tổng hợp từ Testosterone: từ phân tử testosterone, bằng cách phá các nguyên tử carbon vị trí C10 và C17, gắn thêm nhóm ethinyl hay methinyl để tạo ra nhiều sản phẩm khác nhau thay đổi tính chất androgen thành progestogen. Có thể kể một số progestin tổng hợp nhóm này như: Ethisterone, Dimethisterone, Norethindrone, Norethylnodrel, Norgestrel, Norethidrone-enanthat, Ethinodiol diacetate, Quingestanol acetate, ethinyl estrenol (Lynestrenol), ethynerone. Trong đó, Norethidrone và Norgestrel được sử dụng phổ biến hơn cả, đặc biệt trong viên tránh thai kết hợp.

Progestin nguồn gốc tổng hợp từ Progesterone: Một số dẫn xuất progesterone như Medroxyprogesterone acetate, Megestrol acetate, Chlomadinon acetate, Quingestrone, Algeston acetophenid, Dydrogesterone (Duphaston) và Cyproterone acetate (Diane 35). Trong đó, Medroxyprogesterone acetate và Megestrol là hai loại progestin phổ biến nhất được dùng trong các viên tránh thai.

3 Quá trình sinh tổng hợp

3.1 Nguyên tắc chung

Ở người nữ, buồng trứng sản xuất 3 loại hormone sinh dục: estrogens, progesterone và androgens. Nói chung tiền chất ban đầu cho sự tổng hợp này là acetate chuyển thành cholesterol và từ đó tổng hợp hormone sinh dục. Trong đó androgens có vai trò quan trọng, nó không chỉ là tiền chất để tổng hợp nên estrogens mà còn là một sản phẩm chế tiết có tác dụng quan trọng về mặt lâm sàng. Buồng trứng khác với tinh hoàn những enzyme chính và vì thế khác về sản phẩm tiết. Buồng trứng khác với tuyến thượng thận là nó không thể thực hiện phản ứng 21-hydroxylase và 116-hydroxylase. Vì thế, buồng trứng không thể sản xuất glucocorticoids và mineralcorticoids.

Ở phụ nữ độ tuổi sinh sản, estrogens trong tuần hoàn là hỗn hợp estradiol và estrone. Mặc dù có một lượng nhỏ estriol được tạo ra nhờ sự chuyển đổi ở ngoại biên, sự sản xuất estriol chủ yếu do bánh nhau trong thai kỳ. Estradiol là estrogen chủ yếu được buồng trứng tạo ra trong thời kỳ sinh đẻ của người nữ, nhờ vào nguồn tổng hợp trực tiếp của nang trứng đang phát triển và sự chuyển dạng của estrone. Estrone có thể do buồng trứng chế tiết hoặc do sự chuyển dạng từ androstenedione ở ngoại biên. Androgens có thể được chuyển đổi thành estrogen ở nhiều mô khác nhau nhưng chủ yếu là do hoạt động thơm hóa ở da và mô mỡ.

Trong quá trình sinh tổng hợp hormone sinh dục, số nguyên tử carbon chỉ giảm đi chứ không bao giờ tăng lên. Mỗi khâu trong quá trình đều có loại men đặc hiệu cho phản ứng xảy ra. Các phản ứng diễn ra trong quá trình tổng hợp gồm:

• Cắt chuỗi bên.
• Chuyển nhóm hydroxyl thành nhóm ketone hoặc ngược lại
• Thêm nhóm hydroxyl.
• Tạo nối đôi (loại hydrogen). Bão hoà nối đôi (thêm hydrogen)

3.2 Hệ thống enzyme

Các enzyme tham gia vào sự tổng hợp hormone steroid hoặc là dehydrogenase hoặc là enzyme của nhóm oxi hoá cytochrome P450. Cytochrome P450 là một thuật ngữ gene dùng cho gia đình các enzyme oxy hoá, gọi là 450 do mức hấp thụ sắc tố khi biến đổi. Enzyme P450 có thể chuyển hoá thành nhiều chất. Những enzyme P450 khác nhau được nhận diện trong quá trình tổng hợp gồm: P450scc là một enzyme cắt chuỗi bên cholesterol; P450c11 điều hoà 11-hydroxylase, 18-hydroxylase và 19-methyloxidase; P450c17 điều hoà 17 hydroxylase và 17,20-lyase; P450c21 điều hoà 21-hydroxylase; và P450arom điều hoà sự thơm hoá androgens thành estrogens.

Hầu hết cholesterol dùng cho quá trình tổng hợp do sự hoạt hóa và vận chuyển từ nơi lưu trữ nội bào. Sự chuyển cholesterol thành pregnenolone liên quan đến hydroxyl hoá vị trí C20 và 22 và cắt chuỗi bên sau đó. Quá trình này diễn ra trong ty lạp thể. Đây là một trong những ảnh hưởng chính của hormone hướng sinh dục, và nó cũng gây tăng thu nhận cholesterol cho quá trình này. Các hormone hướng sinh dục từ tuyến yên trước gắn vào thụ thể bề mặt tế bào của hệ thống protein G, hoạt hoá adenyl cyclase làm tăng AMP vòng nội bào. Hoạt động của AMP vòng làm giải mã gene enzyme tổng hợp steroid và các protein cần thiết. Đồng thời, AMP vòng kích thích thuỷ phân cholesterol ester và chuyển cholesterol tự do vào trong ty lạp thể.

Sự chuyển đổi pregnenolon thành progesterone gồm hai bước: (1) phản ứng 3-hydroxysteroid dehydrogenase và (2) phản ứng A5 isomerase nhằm chuyển nhóm 3-hydroxy thành ketone và chuyển nối đôi từ vị trí 5-6 sang vị trí 4-5. Enzyme 3ß-hydroxysteroid dehydrogenase, xúc tác cả phản ứng tách hydro và đồng phân hoá, tồn tại ở hai dạng (type I và type II) được quy định trên hai gene riêng biệt. Khi phản ứng ketone hoá ở vị trí (4-5 đã hoàn tất, progesterone được thuỷ phân (hydroxylated) ở vị trí 17 thành hydroxyprogesterone, là tiền thân của nhóm androgen 19 carbon.

Bốn phản ứng liên quan đến chuyển đổi pregnenolon và progesterone thành các sản phẩm được thuỷ phân hoá ở vị trí 17 và thành androstenedione, được điều hòa bởi một enzyme duy nhất là P450c17. 17-hydroxylase và 17,20 lyase được xem như enzyme phân tách. Hai chức năng khác nhau của cùng một enzyme này, P450c17, không phải do kiểu gene hay cấu trúc mà do có ảnh hưởng của các yếu tố tại chỗ tác động.

Đặc trưng của protein và dòng gene P450c21 cho thấy chỉ có một enzyme 21-hydroxylase, P450c21 trong lưới nội bào. Trong hai gene P450c21 ở người (gene A và B) thì chỉ có gene B được hoạt hoá.

Sự thơm hoá được điều hoà bởi P450arom tìm thấy trong lưới nội bào. Bộ genom người chỉ có một gene P450arom. Sự thơm hoá ở các mô khác nhau thành các chất khác nhau là do một enzyme P450arom duy nhất. Sự thơm hoá được điều hoà bởi một số yếu tố: cytokins, nucleotide vòng, gonadotropins, glucocorticoid và growth factor. Chất ức chế rất đặc hiệu P450arom ngăn sản xuất estrogens được áp dụng trên lâm sàng để điều trị ung thư vú (anastrozole) và chảy máu tử cung chức năng.

3.3 Điều hoà quá trình sinh tổng hợp hormone sinh dục

Sinh tổng hợp hormone sinh dục được điều hoà qua hệ thống hai tế bào. Đây là cách giải thích hợp lý do Fack đề ra đầu tiên vào năm 1959 về các sự kiện liên quan đến sự sinh hormone steroid của nang noãn buồng trứng, tế bào vỏ và tế bào hạt đáp ứng với kích thích của hai hormone tuyến yên FSH và LH. Các yếu tố quan trọng:

• Thụ thể FSH hiện diện trên tế bào hạt.
• Thụ thể FSH do chính FSH tạo ra.
• Thụ thể LH hiện diện trên tế bào vỏ và ban đầu không có trên tế bào hạt. Sau khi nang phát triển, FSH tạo ra các thụ thể của LH trên tế bào hạt.
• FSH gây hoạt động của men thơm hóa trên tế bào hạt.
• Các hoạt động trên được điều hoà bởi các yếu tố điều hoà lân cận và tự điều hoà do tế bào vỏ và tế bào hạt chế tiết.

Những thay đổi ban đầu của nang nguyên thuỷ thành nang tiền khoang không phụ thuộc vào hormone, nhưng sau đó phụ thuộc vào kích thích của FSH. Tế bào vỏ sản xuất androgen đáp ứng lại tác dụng LH do sự giải mã gene P450scc, P450c17 và 3 B hydroxysteroid dehydrogenase. Các tế bào hạt tăng sinh, phát triển và tăng thụ thể với FSH do tác động của FSH, nhưng hoạt động này tăng đáng kể do các peptide điều hoà lân cận và tự điều hoà. Sự thơm hoá androgen thành estrogen ở tế bào hạt do tác động của FSH nhờ vào sự hoạt hoá gene P450arom. Androgen này phải được chuyển từ tế bào vỏ bên ngoài vào dịch nang.

Tế bào vỏ và tế bào hạt chế tiết các yếu tố điều hoà lân cận và tự điều hoà. Tế bào vỏ chế tiết IGF kích thích tăng sản xuất androgen dưới ảnh hưởng của LH cũng như sự thơm hoá ở tế bào hạt qua sự điều hoà của tế bào hạt. Các bằng chứng cho thấy IGF nội sinh ở buồng trứng người là IGF II có ở cả tế bào vỏ và tế bào hạt. Cả hoạt động của IGF I và IGF II có thể được điều hoà bởi thụ thể IGF type I có cấu trúc tương tự như thụ thể insulin. Sự sản xuất các yếu tố phát triển (growth factor) của tế bào vỏ thúc đẩy tế bào hạt lớn lên và thúc đẩy FSH hình thành thụ thể LH trên tế bào hạt. Sự điều hoà thụ thể FSH trên tế bào hạt tương đối phức tạp. Tế bào hạt đáp ứng với FSH sản xuất activin và inhibin. Activin có vai trò tự điều hoà quan trọng trong việc tăng hoạt động FSH, đặc biệt trong sự sản xuất các thụ thể với FSH. Inhibin làm tăng kích thích tổng hợp androgen của LH ở tế bào vỏ, trong khi đó activin ức chế tổng hợp androgen.

Sau khi phóng noãn, mức độ các tế bào hạt được hoàng thể hoá tuỳ vào hoạt động tạo thụ thể LH trên tế bào hạt của FSH trước phóng noãn. Tế bào hạt sẽ chế tiết estrogen và progesterone trực tiếp vào máu dưới tác động của LH. Cả tế bào hạt và tế bào vỏ đều có hoạt động thơm hoá. Tuy nhiên, hoạt động thơm hoá của tế bào hạt lớn hơn gấp vài trăm lần so với tế bào vỏ. Do tế bào hạt thiếu men P450c17, nên tốc độ thơm hoá của tế bào hạt liên quan trực tiếp và phụ thuộc vào nguồn androgen của tế bào vỏ. Vì vậy, sự chế tiết estrogen trong giai đoạn nang noãn là kết quả của kích thích phối hợp LH và FSH lên hai loại tế bào: tế bào vỏ và tế bào hạt. Sau phóng noãn, androgen của tế bào vỏ được thơm hoá ở tế bào hạt bởi các tế bào hoàng thể.

4 Sự vận chuyển hormone steroid trong máu

4.1 Sự lưu hành hormone steroid

Khi lưu hành trong tuần hoàn, phần lớn các hormone steroid, estradiol và testosterone, được gắn với các protein chuyên chở, được gọi là Globulin gắn với hormone sinh dục (sex hormone binding globulin - SHBG) do gan sản xuất. Khoảng 10 - 30% khác gắn lỏng lẻo với albumin, chỉ còn lại 1% dạng tự do. Nồng độ SHBG sẽ tăng trong trường hợp cường giáp, có thai và bổ sung estrogen. Ngược lại, corticoid, androgens, progestins, growth hormone, Insulin và IGF I làm giảm SHBG.

Nồng độ SHBG trong tuần hoàn tương quan nghịch với trọng lượng cơ thể, vì thế khi tăng cân sẽ làm giảm SHBG, gây ra những thay đổi quan trọng do nồng độ hormone steroid tự do tăng lên. Một cơ chế quan trọng khác làm giảm nồng độ SHBG tuần hoàn là tình trạng đề kháng insulin và tăng insulin máu (không liên quan đến tuổi và cân nặng). Đây cũng có thể là cơ chế chính của ảnh hưởng do cân nặng tăng đối với SHBG. Mối liên hệ giữa insulin và SHBG là rất chặt chẽ và người ta xem nồng độ SHBG như là một marker của tình trạng đề kháng insulin tăng insulin máu và nồng độ SHBG thấp có giá trị dự báo đái tháo đường type II.

Sự phân bố mỡ trong cơ thể ảnh hưởng mạnh mẽ đến nồng độ SHBG. Béo phì kiểu nam hay béo phì trung tâm (béo bụng) thường kết hợp với cường insulin máu, cường androgens và giảm nồng độ SHBG. Cơ chế của những thay đổi này là do cường insulin máu. SHBG là một glycoprotein có một vị trí gắn duy nhất cho androgens và estrogens, mặc dù nó là một nhị trùng đồng dạng của hai monomer. Gene mã hoá cho SHBG nằm trên cánh ngắn NST 17. Người ta đã báo cáo những trường hợp giảm hoặc bất thường SHBG do những bất thường NST đặc hiệu.

Transcortin, hay còn gọi là corticosteroid binding globulin, là một glycoprotein huyết thanh gắn với cortisol, progesterone, deoxycorticosterone và một số phức hợp corticoid khác. Bình thường khoảng 75% cortisol trong tuần hoàn gắn với transcortin, 15% gắn lỏng lẻo với Albumin và 10% ở dạng tự do. Progesterone trong tuần hoàn ở dạng: 2% tự do, 80% gắn với albumin, 18% gắn với transcortin và dưới 1% gắn vào SHBG.

Tác động sinh học của các hormone sinh dục chính phụ thuộc vào các hormone tự do. Nói cách khác, hormone chỉ có hoạt tính khi không gắn kết, còn những hormone gắn kết sẽ bị bất hoạt. Tuy nhiên quan điểm này còn nhiều tranh cãi. Phức hợp hormone - thụ thể có thể liên quan đến quá trình thu nhận chủ động tại màng bào tương tế bào đích. Sự gắn kết của hormone sinh dục với albumin có thể bị phá vỡ do nó có ái lực yếu. Mà nồng độ albumin trong huyết tương lớn gấp nhiều lần SHBG, nên việc phá vỡ gắn kết này cũng có vai trò đáng kể. Vì thế các xét nghiệm nội tiết cần định lượng nồng độ hormone tổng thể, cả gắn kết và tự do để đánh giá toàn diện.

4.2 Điều hòa thụ thể

Nhiều yếu tố điều hòa đáp ứng của tế bào đối với các hormone sinh dục và các peptid. Trong đó, số lượng thụ thể bên trong và trên tế bào đóng vai trò quan trọng cho sự đáp ứng tối đa với hormone. Số lượng thụ thể có thể thay đổi ở nhiều mức độ khác nhau tùy vào mức độ giải mã gene thông qua sự thoái giáng các protein thụ thể.

Điều hóa ức chế thụ thể hay còn gọi là điều hòa giảm hay trơ hóa. Sự trơ hóa làm hạn chế đáp ứng với hormone bằng cách giảm sự nhạy cảm của tế bào với các hormone đang ở mức độ hằng định khi tiếp xúc kéo dài.

5 Sự chuyển hóa hormone steroid sinh dục

5.1 Chuyển hoá estrogens

Androgen là tiền chất của estrogen. Testosterone được hình thành từ androstenedione nhờ hoạt động men 17 p-hydroxysteroid dehydrogenase chưa phải là sản phẩm chế tiết của buồng trứng. Nó nhanh chóng bị demethylate (tách - CH3) tại vị trí C19 và thơm hoá thành estradiol (E2), một estrogen chính được chế tiết ở buồng trứng người. Estradiol cũng tăng lên một lượng lớn từ estrone (E1) do androstenedione chuyển hoá và bản thân estrone cũng được chế tiết hàng ngày với một lượng đáng kể. Estriol (E3) là sản phẩm chuyển hoá ngoại biên của estrone và estradiol, không phải là sản phẩm tiết của buồng trứng. Sự hình thành estriol là một điển hình của sự chuyển hoá “thải loại độc tố” để chuyển các chất có hoạt tính sinh học thành dạng kém hoạt động hơn.

Sự chuyển hoá các hormone steroid ở mô ngoại biên không phải luôn luôn thành dạng bất hoạt. Chẳng hạn như androgen tự do được chuyển hoá ngoại biên thành estrogens tự do ở da và mô mỡ. Vị trí phân bố tế bào mỡ ảnh hưởng đến hoạt động chuyển hoá. Những phụ nữ béo phì trung tâm sinh ra nhiều androgens hơn. Ở những phụ nữ sau mãn kinh, estrogen được chuyển hoá từ androgen trong tuần hoàn đủ để gây chảy máu kinh. Tuyến thượng thận vẫn duy trì nguồn androgen tuần hoàn chính. Ở nam giới, hầu hết estrogens tuần hoàn do chuyển hoá từ androgens ngoại biên.

Vì vậy có thể thấy, chuyển hoá của hormone steroid ở nữ giới do hoạt động của nhiều quá trình khác nhau bên ngoài buồng trứng. Người phụ nữ bình thường khi không có thai, estradiol được sản xuất khoảng 100 - 300 ug/ngày. Sản xuất androstenedione khoảng 3 mg/ngày và sự chuyển hoá ngoại biên (khoảng 1%) của androstenedione thành estrone chiếm khoảng 20 - 30% lượng estrone mỗi ngày. Do lượng androstenedione được sản xuất nhiều nên dù với tỷ lệ nhỏ chuyển hoá thành estrogens nhưng nó vẫn góp phần rất đáng kể vào sự hiện diện và chức năng của estrogens, vốn chỉ hiện diện với nồng độ tính bằng microgram. Như vậy, estrogens trong tuần hoàn người nữ là tổng của sự chế tiết estrone và estradiol trực tiếp của buồng trứng cộng với sự chuyển hoá ngoại biên.

5.2 Chuyển hoá progesterone

Ở những phụ nữ không mang thai, người ta không thấy có sự chuyển hoá của steroid ở ngoại biên thành progesterone. Sự sản xuất progesterone là kết hợp chế tiết từ tuyến thượng thận và buồng trứng. Kể cả một lượng nhỏ của thượng thận thì mức độ sản xuất progesterone trong máu ở thời kỳ tiền phóng noãn dưới 1 mg/ngày. Trong giai đoạn hoàng thể, sự sản xuất này tăng lên 20 - 30 mg/ngày.

Dạng chuyển hoá của progesterone phức tạp hơn so với estrogen. Khoảng 10 -20% progesterone được chế tiết dưới dạng pregnanediol. Pregnanediol glucuronide hiện diện trong nước tiểu nồng độ dưới 1 mg/ngày cho đến thời điểm phóng noãn. Sự chế tiết pregnanediol sau phóng noãn đạt đỉnh khoảng duy trì đến 2 ngày trước khi hành kinh. Xét nghiệm pregnanediol nước tiểu ngày - 6 mg/ngày và nay ít sử dụng, ngoại trừ các test nhanh để người phụ nữ tự đánh giá về tình trạng phóng noãn.

Trong giai đoạn tiền phóng noãn ở phụ nữ trưởng thành, nữ trước dậy thì, và nam giới bình thường, nồng độ progesterone máu rất thấp, dưới 100 ng/dl. Sau phóng noãn, trong giai đoạn hoàng thể, progesterone thay đổi từ 500 - 2000 ng/dl. Trường hợp quá sản tuyến thượng thận bẩm sinh, nồng độ progesterone máu có thể cao gấp 50 lần bình thường.

Pregnanetriol là dạng chuyển hoá chính trong nước tiểu của 17a-hydroxyprogesterone và có tầm quan trọng về mặt lâm sàng trong hội chứng thượng thận sinh dục do khiếm khuyết hormone dẫn đến tích luỹ 17a-hydroxyprogesterone và tăng tiết pregnantriol. Bình thường, nồng độ 17a-hydroxyprogesterone trong máu dưới 100 ng/dl, nhưng sau phóng noãn và trong giai đoạn hoàng thể có thể đạt đỉnh 200 ng/dl. Trong hội chứng quá sản tuyến thượng thận, giá trị này có thể tăng từ 10 - 400 lần bình thường.

5.3 Chuyển hoá androgens

Sản phẩm androgens chính của buồng trứng là dehydroepiandrosterone (DHA) và androstenedione (và chỉ một ít testosterone) được chế tiết từ tế bào vỏ nang noãn buồng trứng. Trong trường hợp qsuá thừa mô đệm hay có khối u tăng tiết androgen, testosterone sẽ được chế tiết lượng lớn. Sự tích luỹ mô đệm bình thường giữa chu kỳ dẫn đến tăng nồng độ androstenedione và testosterone tuần hoàn vào thời điểm phóng noãn.

Vỏ thượng thận tạo ra 3 nhóm hormone steroid: glucocorticoid, mineralocorticoid, và steroid sinh dục. Các steroid tuyến thượng thận là một sản phẩm phụ trung gian trong tổng hợp glucocorticoid và mineralocorticoid. Sự sản xuất quá mức steroid sinh dục chỉ xảy ra khi có tế bào tân sinh hoặc khiếm khuyết enzyme. Khoảng 2 lượng DHA và androstenedione sản xuất hàng ngày là do tuyến thượng thận. Nửa androstenedione còn lại do buồng trứng tổng hợp, còn một nửa DHA thì do cả buồng trứng và mô ngoại biên tổng hợp với tỷ lệ tương đương nhau. Testosterone sản xuất ở người nữ bình thường khoảng 0,2 - 0,3 mg/ngày, trong đó khoảng 50% tăng lên do chuyển hoá ở ngoại biên androstenedione thành testosterone, còn 25% từ buồng trứng và 25% từ tuyến thượng thận. Androgen đào thải chính trong nước tiểu là 17-ketosteroids.

Khả năng gắn kết testosterone ở nam giới thấp hơn so với người nữ bình thường. Nồng độ globulin gắn kết thường giảm đi ở những phụ nữ có tăng sản xuất androgen. Tác động androgenic tuỳ vào nồng độ hormone tự do di chuyển trong tuần hoàn. Các xét nghiệm nồng độ testosterone toàn bộ có thể thấy bình thường ở những phụ nữ rậm lông hay nam hoá bởi vì globulin gắn kết bị ức chế do tác động androgen nên tỷ lệ testosterone tự do hay hoạt động tăng lên. Vì thế kiểm tra nồng độ testosterone tự do là rất quan trọng trong trường hợp cần xác định ảnh hưởng androgen.

Trường hợp người nữ rậm lông nhưng nồng độ testosterone toàn bộ và tự do đều bình thường thì đó là do vô căn rất có thể do thừa ảnh hưởng androgen nội bào, đặc biệt là tăng chuyển hoá nội bào testosterone từ dihydrotestosterone.

Dyhydrotestosterone (DHT) là dẫn xuất 5a của testosterone (dẫn xuất 5ß không có tính androgen), là hormone có tính androgenic chính trong các mô dích khác nhau. Ở nam giới, phần lớn DHT trong tuần hoàn xuất phát từ testosterone khi đi vào tế bào mô đích được chuyển hoá nhờ vào enzyme 5a-reductase. Ở nữ giới, do mức độ sản xuất androstenedione lớn hơn testosterone, nên DHT trong tuần hoàn chủ yếu xuất phát từ androstenedione và một phần từ dehydroepiandrosterone (DHEA) DHT được chuyển hoá phần lớn ở nội bào, vì thế nồng độ DHT trong máu chỉ khoảng 1/10 nồng độ testosterone trong máu và testosterone là androgen tuần hoàn chính.

6 Cơ chế tác dụng hormone steroid sinh dục

Tính đặc hiệu của hormone steroid sinh dục là do sự hiện diện của các protein thụ thể nội bào. Các loại mô khác nhau như gan, thận, tử cung sẽ đáp ứng theo các kiểu khác nhau. Cơ chế đáp ứng gồm:

• Hormone sinh dục khuếch tán qua màng tế bào.
• Hormone gắn vào protein thụ thể.
• Tương tác của phức hợp hormone - thụ thể với DNA nhân.
• Tổng hợp RNA thông tin (mRNA). trung trong Vận chuyển mRNA đến ribosome.
• Tổng hợp protein trong bào tương và gây hoạt động tế bào đặc hiệu.

Các thụ thể hormone steroid ban đầu tác động giải mã gene, sau đó còn điều hoà dar, no glip các khâu sau giải mã và các hoạt động không liên quan gene. Các thụ thể steroid điều hoà giải mã gene thông qua nhiều cơ chế nhưng không phải tất cả đều liên quan đến tác động trực tiếp lên DNA.

Mỗi nhóm hormone steroid chính, gồm estrogens, progestogens, androgens, tác động theo cơ chế riêng. Các thụ thể glucocorticoid, mineralocorticoid và thụ thể androgen khi ở trạng thái không gắn kết, nằm ở bào tương và khi gắn với hormone sẽ chuyển vào nhân. Còn estrogens và progestogens được chuyển qua màng nhân và gắn với thụ thể nằm trong nhân.

Các hormone steroid được vận chuyển qua màng nhanh chóng nhờ sự khuếch tán đơn giản. Người ta vẫn chưa biết các yếu tố nào chịu trách nhiệm cho sự khuếch tán này, tuy nhiên nồng độ các hormone tự do (không gắn kết) trong máu có vai trò quan trọng và liên quan đến chức năng tế bào. Khi đã vào trong tế bào, hormone gắn với thụ thể đặc hiệu của nó, gây ra sự chuyển dạng hay hoạt hoá thụ thể. Sự chuyển dạng liên quan đến những thay đổi hình dạng của phức hợp hormone - thụ thể tạo ra vị trí gắn kết vào chromatin trong nhân. Khi không gắn kết với hormone, thụ thể được kết hợp với một protein có vai trò trong sự ổn định và bảo vệ thụ thể, duy trì vùng gắn kết DNA ở trạng thái bất hoạt. Sự hoạt hoá thụ thể diễn ra khi hormone gắn vào do nó làm phân tách thụ thể khỏi protein đang gắn kết.

Phức hợp hormone - thụ thể được gắn vào vị trí DNA đặc hiệu (yếu tố đáp ứng hormone). Sự gắn kết này sẽ hoạt hoá giải mã, dẫn đến tổng hợp protein ở ribosome được điều hoà bởi mRNA. Tác động chính của hormone steroid là điều hoà hợp protein nội bào qua cơ chế thụ thể.

Hoạt động sinh học chỉ được duy trì khi phức hợp hormone - thụ thể còn gắn trong nhân. Tốc độ phân tách hormone - thụ thể cũng như thời gian bán huỷ của phức hợp này gắn kết vào chromatin nhân là các yếu tố đáp ứng sinh học. Vì thế nguyên tắc quan trọng về mặt lâm sàng là thời gian tiếp xúc với hormone cũng quan trọng như liều hormone. Estrogen chỉ cần xuất hiện trong huyết thanh với lượng nhỏ vì thời gian bán huỷ của phức hợp hormone estrogen - thụ thể kéo dài. Khả năng của các estrogen khác nhau (estrone, estradiol, estriol) thay đổi tuỳ theo thời gian phức hợp hormone - thụ thể gắn kết vào nhân. Cortisol và progesterone phải có nồng độ cao trong tuần hoàn vì phức hợp thụ thể của nó có thời gian gắn kết với nhân ngắn.

Một tác động quan trọng của estrogen là khả năng điều chỉnh hoạt động của bản thân nó và của các hormone steroid khác bằng cách ảnh hưởng đến mật độ các thụ thể. Estrogen làm tăng đáp ứng của mô đích với bản thân nó hay với progestogen và androgen bằng cách tăng nồng độ các thụ thể. Quá trình này gọi là sự bổ sung. Ngược lại, progesterone và clomiphene hạn chế sự đáp ứng của mô với estrogen bằng cách ngăn chặn cơ chế bổ sung này nên làm giảm nồng độ thụ thể estrogen. Sự bổ sung này rất nhạy với lượng hormone steroid và thụ thể, chỉ cần một lượng nhỏ thụ thể bị mất đi hay một lượng nhỏ steroid trong máu cũng đủ để hoạt hoá cơ chế này.

Sự tái bổ sung hay là tổng hợp thụ thể steroid sinh dục được xảy ra trong bào tương, nhưng đối với estrogen và progestogen thì sau tổng hợp phải nhanh chóng chuyển vào trong nhân tế bào. Thụ thể của estrogen và progestogen nằm từ nhân đến bào tương và được vận chuyển chủ động vào trong nhân.

7 Tác dụng của hormone sinh dục nữ

7.1 Tác dụng của estrogen

Đặc tính chung của estrogen là kích thích sự phát triển, trưởng thành và duy trì hoạt động sinh sản và các đặc tính sinh dục nữ. Tại cơ quan sinh dục, đối với tử cung estrogen làm phát triển cơ tử cung, tăng độ lớn, độ dài và số lượng các sợi cơ nên làm tử cung lớn ra, làm tăng nhạy cảm của cơ tử cung đối với oxytocin, nên dễ gây sẩy thai. Đối với niêm mạc tử cung, nó kích thích phẫn bào, tăng sinh niêm mạc tử cung, là hormone gây ung thư niêm mạc tử cung. Sự thay đổi ở niêm mạc thay đổi theo sự thay đổi của nội tiết trong chu kỳ gây nên những biến đổi đặc trưng trong chu kỳ kinh nguyệt.

Đối với cổ tử cung, estrogen làm tăng tiết chất nhầy CTC, nhiều, trong, loãng, giúp tinh trùng dễ dàng xâm nhập, cũng như làm lỗ CTC mở rộng. Đối với âm đạo, nó giúp phát triển biểu mô âm đạo, dày thành âm đạo do làm chậm bong biểu mô âm đạo. Bên cạnh đó, estrogen giúp biểu mô âm đạo sinh glycogen, bắt màu thuốc nhuộm lugol, làm môi trường âm đạo có tính toan (pH 4,5 - 5,0) do glycogen biểu mô âm đạo được trực khuẩn Doderlein chuyển thành Acid Lactic, giúp âm đạo khả năng tự bảo vệ. Đối với âm hộ, estrogen làm phát triển môi lớn, môi bé âm hộ, làm phát triển các tuyến âm hộ như tuyến Bertholin, tuyến Skene, kích thích tuyến tăng tiết chất nhờn.

Ngoài cơ quan sinh dục, estrogen làm phát triển và duy trì các đặc tính sinh dục phụ như ở vú làm phát triển các tuyến sữa của vú và mô đệm, kết hợp với tác dụng của progesterone trong phát triển vú, ảnh hưởng sự phân bố lông, tóc và tổ chức mỡ, ảnh hưởng sự chuyển hoá calci giúp phát triển xương và cấu trúc khung xương. Ngoài ra nó còn có các tác dụng khác như giữ nước, giữ natri gây phù, kích thích ham muốn tình dục, làm căng dây thanh âm khiến giọng âm sắc cao.

7.2 Tác dụng progesterone

Progesterone chủ yếu biểu hiện ở nửa sau của chu kỳ do hoàn thể chế tiết. Tuy nhiên, sự hiện diện của nó trong máu đã có từ đầu chu kỳ. Đối với tử cung, progesterone làm mềm cơ tử cung, giảm nhạy cảm cơ tử cung với oxytocin, giúp giữ thai, hiệp đồng với estrogen làm phát triển cơ tử cung cả về số lượng, độ lớn, độ dài sợi cơ. Đối với niêm tử mạc cung nó có tác dụng làm teo niêm mạc tử cung, dùng cho điều trị ung thư niêm mạc tử cung, hiệp đồng với estrogen trước đó để chuyển nội mạc tử cung sang giai đoạn chế tiết, chuẩn bị cho phôi làm tổ. Nó làm mềm các tổ chức liên kết tử cung, các dây chằng vùng chậu, giúp tử cung dễ phát triển khi thai lớn. Trong trường hợp có thai, progesterone có ảnh hưởng đến quá trình ức chế miễn dịch, bảo vệ thai nhi phát triển mà không bị cơ thể mẹ đào thải.

Đối với cổ tử cung, progesterone đối kháng với estrogen, làm giảm chế tiết chất nhầy CTC, trở nên ít, đục, đặc. CTC đóng lại, ngăn tinh trùng đi lên. Đối với âm đạo, nó làm bong sớm niêm mạc âm đạo, giảm khả năng tự bảo vệ của âm đạo.

Đối với tác dụng duy trì đặc tính sinh dục thứ phát, progesterone làm vú phát triển các ống dẫn sữa, giảm phát triển các mô liên kết, giúp điều trị xơ nang tuyến vú. Ngoài ra progesterone hiệp đồng với estrogen làm phát triển vú toàn diện. Các tác dụng khác có thể có như lợi niệu, giảm phù, hay chất chuyển hoá pregnanediol của progesterone làm tăng thân nhiệt 0,3 - 0,5°C.

7.3 Tác dụng androgen

Ở phụ nữ, androgen do buồng trứng sản xuất chỉ là tiền chất cho sự tổng hợp estradiol và estrone. Trong trường hợp bất thường như quá sản tuyến thượng thận bẩm sinh, u tuyến thượng thận, u nam tính buồng trứng hay hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS), nồng độ androgen trong máu sẽ tăng cao gây nên các biểu hiện nam tính như mọc râu, lông nhiều bất thường, mụn trứng cá, giọng nói trầm, tổ chức cơ chắc, mỡ ít, rối loạn chức năng kinh nguyệt và ảnh hưởng khả năng sinh sản.

8 Tác dụng của hormone sinh dục nam

8.1 Chỉ định xét nghiệm hormone sinh dục nam

Trong khảo sát chức năng sinh sản nam, việc định lượng nội tiết thường chỉ đặt ra trong trường hợp có bất thường tinh dịch đồ, đặc biệt khi thiểu tinh nặng hoặc vô tinh, có rối loạn chức năng tình dục hay có các dấu hiệu khác gợi ý cho tình trạng rối loạn nội tiết.

Không khuyến cáo chỉ định xét nghiệm nội tiết thường quy cho tất cả bệnh nhân nam nếu không có mục đích rõ ràng vì có thể phát sinh thêm chi phí mà không mang lại lợi ích gì.

Xét nghiệm hormonei thiểu bao gồm: FSH và testoterone. Khi nồng độ testoterone dưới 300 ng/ml cần đánh giá lại lần hai vào sáng sớm, đồng thời đo thêm các chỉ số: nồng độ testoterone tự do, LH và Prolactin (PRL) máu.

8.2 Một số thay đổi nội tiết ở trường hợp bệnh lý

Mối liên quan giữa Testoterone, LH, FSH và PRL sẽ giúp chúng ta đánh giá và xác định các nhóm nguyên nhân dẫn đến bất thường nồng độ testoterone.

Sự phối hợp giữa kết quả xét nghiệm nội tiết nam giới và siêu âm tinh hoàn sẽ giúp nhà lâm sàng định hướng chẩn đoán phân biệt nhóm nguyên nhân của các trường hợp vô tinh. Đối với các trường hợp vô tinh tắc nghẽn, các chỉ số nội tiết và kết quả siêu âm tinh hoàn thường nằm trong ngưỡng giới hạn bình thường. Trong khi đó, nhóm có kết quả nội tiết và siêu âm bất thường chủ yếu là bệnh nhân vô tinh do tình trạng suy sinh dục trước tinh hoàn (nguyên nhân tại vùng dưới đồi - tuyến yên). Những bệnh nhân suy sinh dục tại tinh hoàn thường có nồng độ FSH và LH trong giới hạn bình thường, tuy vậy, nồng độ testoterone máu và thể tích tinh hoàn thấp hơn ngưỡng bình thường.

9 Kết luận

Hormone sinh dục nói chung là một yếu tố quan trọng điều khiển hoạt động sinh sản của cả nam và nữ. Việc sản xuất những hormone này chủ yếu do tuyến sinh dục đảm trách, chi phối lên các cơ quan khác nhau. Tuy nhiên, hoạt động của buồng trứng/tinh hoàn nằm trong hệ thống hoạt động của trục hạ đồi - tuyến yên - sinh dục với sự liên quan qua lại vô cùng chặt chẽ. Khi có rối loạn ở bất kỳ khâu nào trong hệ thống này đều có thể biểu hiện ra ngoài với sự rối loạn hormone sinh dục cũng như rối loạn khả năng sinh sản. Vì thế, trong việc điều trị hiếm muộn, tác động vào hệ thống nội tiết sinh sản nhằm điều chỉnh chúng về trạng thái cân bằng là một yêu cầu rất quan trọng cần phải đạt được. Hiểu biết về phân loại, sinh tổng hợp, chuyển hoá, cơ chế tác động và ảnh hưởng của hormone sinh dục là rất hữu ích cho các thầy thuốc trong công tác điều trị hiếm muộn.

10 Tài liệu tham khảo

1. Baerwald AR, Adams GP, Pierson RA (2012): Ovarian antral folliculogenesis during the human menstrual cycle: a review, Hum Reprod Update; 18: 73-91.

2. Broekmans FJ, Soules MR, Fauser BC (2009): Ovarian aging: mechanisms and clinical consequences, Endocr Rev; 30: 465-493.

3. Cao Ngọc Thành, Lê Minh Tâm (2017). “Đại cương về nội tiết phụ khoa”, Nội tiết Phụ khoa và Y học sinh sản, Nhà xuất bản Đại học Huế. tr. 1-24.

4. Devoto L, Fuentes A, Kohen P, Céspedes P, Palomino A, Pommer R, Muñoz A, Strauss JF (2009) 3rd: The human corpus luteum: life cycle and function in natural cycles, Fertil Steril; 92: 1067-1079.

5. Edson MA, Nagaraja AK, Matzuk MM (2009): The mammalian ovary from genesis to revelation, Endocr Rev; 30: 624-712.

6. Hany F.M, Ahmet H (2008). "Hyperprolactinemia", Infertility and Assisted Reproduction, pp. 270-285.

7. Huang Z, Wells D (2010). The human oocyte and cumulus cells relationship: new insights from the cumulus cell transcriptome, Mol Hum Reprod; 16: 715-725.

8. Jasti S, Warren BD, McGinnis LK, Kinsey WH, Petroff BK, Petroff MG (2012): The autoimmune regulator prevents premature reproductive senescence in female mice, Biol Reprod; 86: 110.

9. Maheshwari A, Fowler P, Bhattacharya S (2006): Assessment of ovarian reserve: should we perform tests of ovarian reserve routinely? Hum Reprod; 21 (11): 2729-2735.

10. Matsuda F, Inoue N, Manabe N, Ohkura S (2012). Follicular growth and atresia in mammalian ovaries: regulation by survival and death of granulosa cells, J Reprod Dev; 58: 44-50.

11. Practice Committee of the American Society for Reproductive M (2015). "Diagnostic evaluation of the infertile male: a committee opinion", Fertil Steril, 103 (3), pp. e18-25.

12. Timothy N.H., Rafael A.C (2008). "Evaluation of the infertile female", Infertility and Assisted Reproduction, pp. 55-69.

13. Tiotiu D, Alvaro Mercadal B, Imbert R, Verbist J, Demeestere I, De Leener A, Englert Y, Vassart G, Costagliola S, Delbaere A (2010;): Variants of the BMP15 gene in a cohort of patients with premature ovarian failure, Hum Reprod 25: 1581-1587.

14. Visser JA, Schipper I, Laven JS, Themmen AP (2012): Anti- Müllerian hormone: an ovarian reserve marker in primary ovarian insufficiency, Nat Rev Endocrinol; 8 (6): 331-341.

15. Wang B, Zhou S, Wang J, Liu J, Ni F, Yan J, Mu Y, Cao Y, Ma X (2010): Identification of novel missense mutations of GDF9 in Chinese women with polycystic ovary syndrome, Reprod Biomed Online; 21: 344-348

16. White YA, Woods DC, Takai Y, Ishihara O, Seki H, Tilly JL (2012): Oocyte formation by mitotically active germ cells purified from ovaries of reproductive- age women, Nat Med; 18: 413-421.

17. Yamamoto N, Christenson LK, McAllister JM, et al (2002). Growth differentiation factor-9 inhibits 3'5'- Adenosine monophosphate- stimulated steroidogenesis in human granulosa and theca cells, J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2849-2856.

18. Zhang FP, Potanen M, Wilbertz J, et al (2001). Normal prenatal but arrested postnatal sexual development of luteinizing hormone receptor knockout (LuRKO) mice, Mol Endocrinol; 15: 172-183