Tìm hiểu về nhiễm khuẩn hô hấp dưới mạn tính: Những điều bạn cần biết

TS. BS. NGUYỄN VĂN THÀNH

NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP DƯỚI MẠN TÍNH, TẢI BẢN TẠI ĐÂY

Tóm tắt: Trong khi nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính thường được định nghĩa một cách cụ thể, trọn vẹn trong các tài liệu bệnh học và hướng dẫn điều trị thì nhiễm khuẩn hô hấp mạn tính thường được hiểu một cách mơ hồ và được đề cập đến rất ít. Tình trạng nhiễm khuẩn mạn tính, trong bài viết này, được hiểu như là có sự tồn tại bất thường mạn tính của vi khuẩn gây bệnh (không do lao) trên đường hô hấp dưới (colonization) và nhiễm khuẩn mạn tính thực sự. Nhiễm khuẩn hô hấp mạn tính trong mối quan hệ bệnh học với cơ thể còn nhiều điều chưa được làm rõ và các quan điểm điều trị tình trạng này vẫn còn nhiều bàn cãi. Tuy nhiên, vẫn cần phải nói rằng nhiễm khuẩn hô hấp mạn tính có một vai trò quan trọng trong sinh bệnh học nhiều bệnh hô hấp, nhất là các bệnh mạn tính. Bài viết này tổng quan các tài liệu đề cập đến vấn đề này từ góc nhìn của một thầy thuốc lâm sàng. Hiểu biết về vấn đề này sẽ góp phần giải thích quá trình hình thành, phát triển của một số bệnh phế quản - phổi mạn tính và từ đó có cách tiếp cận điều trị hợp lý.

1 Đặt vấn đề

Nhiễm khuẩn hô hấp đang còn là một trong những nội dung quan trọng trong mô hình bệnh tật ở cả các nước đã và đang phát triển. Nhận định của Tổ chức Y tế Thế giới về gánh nặng bệnh tật toàn cầu cho rằng nhiễm khuẩn hô hấp đang tiếp tục là một trong những nguyên nhân chủ yếu của tử vong và bệnh tật trong tầm nhìn thế kỷ 21. Bộ máy hô hấp với chức năng trao đổi khí dễ dàng bị tổn thương khi phơi nhiễm với môi trường nhiễm khuẩn.

Trên người khỏe mạnh bình thường, đường hô hấp dưới duy trì được tình trạng vô khuẩn thông qua vai trò của các hoạt động của hệ thống bảo vệ tiên phát và thứ phát của cơ thể. Tuy nhiên, hệ thống này khi bị lấn át, bị khiếm khuyết, chức năng loại thải vi khuẩn không đảm bảo, có thể sẽ xuất hiện hiện tượng nhiễm khuẩn cấp và, trong một số tình huống, nhiễm khuẩn mạn tính. Sự hình thành bệnh là kết quả của các tác động tương hỗ giữa cơ thể chủ (là con người) và vi khuẩn gây bệnh. Độc lực và các yếu tố sinh bệnh (pathogenic factors) giúp cho vi khuẩn tạo ra tình trạng nhiễm khuẩn.

Các yếu tố sinh bệnh được xác định trong nhiễm khuẩn hô hấp gồm các yếu tố tạo thuận lợi cho vi khuẩn bám dính, quần cư (colonization), xâm nhập, từ đó gây ra các tổn thương trực tiếp hay gián tiếp cho cơ thể chủ. Các cơ chế để vi khuẩn có thể vượt qua và phá hỏng hệ thống bảo vệ của cơ thể là nhiều và đa dạng. Đề kháng với thuốc cũng là một cơ chế quan trọng giúp cho vi khuẩn tránh được tác động của kháng sinh.

Tương quan giữa phổi của cơ thể chủ (sẽ gọi là cơ thể) và vi khuẩn gây bệnh có thể ở dưới các dạng sau (1): A) Sự tiếp xúc là thoáng qua, cơ thể lành mạnh, năng lực bảo vệ nguyên phát đủ khả năng làm sạch vi khuẩn. B) Nhiễm khuẩn cấp tính khi gánh nặng vi khuẩn cao hơn năng lực làm sạch của cơ chế bảo vệ nguyên phát, gia tăng số lượng vi khuẩn tại chỗ, tình trạng viêm cấp tính, thu hút các bạch cầu đa nhân trung tính, tạo ra phản ứng bảo vệ thứ phát. Bệnh nhân trong tình trạng lâm sàng nhiễm khuẩn cấp tính và hệ thống bảo vệ thứ phát tạo ra một đáp ứng viêm giúp làm sạch vi khuẩn tại cây phế quản. C) Hiện tượng quần cư vi khuẩn (colonization): thông thường xảy ra trên nền tảng cơ thể có khiếm khuyết năng lực bảo vệ. Quá trình nhiễm khuẩn diễn ra với mức độ thấp kèm theo một đáp ứng viêm nhẹ. Một tương quan cân bằng được hình thành giữa cơ chế bảo vệ tại chỗ của cơ thể và vi khuẩn gây bệnh với khả năng nhân lên ổn định. Tình huống này có thể kết hợp với những đợt cấp tái phát nhưng cơ thể đủ khả năng kiểm soát và giới hạn tình trạng nhiễm khuẩn. D) Nhiễm khuẩn mạn tính: trong tình huống này, số lượng vi khuẩn đủ để tạo ra một tình trạng đáp ứng viêm rõ rệt, nhưng đáp ứng viêm không đủ làm sạch vi khuẩn. Tình trạng này có thể tồn tại và gây ra các bệnh phế quản tiến triển.

Trong khi tình trạng nhiễm khuẩn cấp đã được nghiên cứu rất nhiều và nhiều hướng dẫn điều trị được đề xuất, nhiễm khuẩn mạn tính lại có rất ít tài liệu đề cập. Hiểu biết về vấn đề này sẽ góp phần giải thích quá trình hình thành và phát triển của một số bệnh phế quản-phổi mạn tính, từ đó đưa ra cách tiếp cận điều trị hợp lý. Trong bài viết này, nhiễm khuẩn mạn tính được hiểu là sự tồn tại bất thường mạn tính của vi khuẩn gây bệnh (không do lao) trên đường hô hấp dưới (quần cư vi khuẩn) và nhiễm khuẩn mạn tính thực sự (trạng thái C và D trong phân loại đã nêu trên).

2 Sự tồn tại mạn tính của vi khuẩn trên đường hô hấp dưới

2.1 Hiện tượng quần cư vi khuẩn (colonization) trên đường hô hấp dưới

Hiện tượng quần cư vi khuẩn là trạng thái trung gian giữa nhiễm trùng cấp tính và sự hồi phục hoàn toàn sau nhiễm khuẩn. Thông thường, tình trạng này xuất hiện trên nền tảng của một khiếm khuyết trong cơ chế thanh thải của hệ thống nhầy-lông chuyển (mucociliary), liên quan đến rối loạn chức năng lông chuyển, phá hủy cấu trúc biểu mô và quá tiết nhầy bất thường. Sự suy giảm chức năng quan trọng của hệ thống nhầy-lông chuyển trước tiên sẽ làm cho quá trình đẩy vi khuẩn ra khỏi đường hô hấp dưới chậm lại, và vi khuẩn tìm thấy cơ hội nhân lên trong môi trường này (hình 1).

Tình trạng quần cư vi khuẩn mạn tính phản ánh trạng thái cân bằng giữa sự tồn tại của vi khuẩn và cơ chế thanh thải của cơ thể. Như vậy, có thể có tình trạng viêm mạn tính với mức độ thấp tồn tại trên nền tảng một bệnh lý nền (underlying disease), tạo ra suy giảm chức năng thanh thải của hệ thống nhầy-lông chuyển (viêm phế quản mạn tính, giãn phế quản, xơ hóa nang...). Xét nghiệm dịch tiết đường thở sẽ cho thấy một lượng vi khuẩn bất thường kết hợp với bạch cầu đa nhân trung tính v

à một số lượng ít protein huyết tương. Các vi khuẩn phân lập được trong tình trạng này thường được xem là ít gây bệnh (H. influenzae, M. catarrhalis, H. parainfluenzae), và hiện tượng này gần như chỉ biểu hiện ở mức độ giống như mối quan hệ cộng sinh. Tuy nhiên, vi khuẩn quần cư có khả năng cản trở một số cơ chế bảo vệ của cơ thể, ví dụ như làm giảm đáp ứng hóa hướng động của bạch cầu đa nhân trung tính và làm giảm khả năng quan trọng trong việc làm sạch đường thở (2). Nhiều loại vi khuẩn quần cư trên nền bệnh phế quản mạn tính có thể tạo ra độc tố lông (cilia toxins). Vi khuẩn có thể kích thích tạo ra hiện tượng quá tiết dịch nhầy trên đường thở trong bệnh cảnh viêm phế quản mạn tính (3).

Các sản phẩm của vi khuẩn có thể gây tổn thương niêm mạc và tạo điều kiện thuận lợi cho việc bám dính của vi khuẩn trên niêm mạc, chống lại khả năng thanh thải của hệ thống nhầy-lông chuyển. Các vi khuẩn gây bệnh còn có khả năng tạo ra men phân hủy IgA, làm giảm khả năng của IgA trong việc chống lại hiện tượng bám dính của vi khuẩn, giúp cho vi khuẩn tồn tại (4). Trong tình trạng khiếm khuyết chức năng bảo vệ, hiện tượng vi khuẩn quần cư này có thể kéo dài. Một số nghiên cứu còn nhận thấy rằng, trên một số bệnh nhân có khiếm khuyết kháng thể nguyên phát, khả năng làm sạch vi khuẩn bị giảm, dẫn đến nhiễm khuẩn dạng quần cư xuất hiện và phát triển thành viêm phế quản mạn tính (5).

Hơn nữa, vi khuẩn quần cư, để tồn tại, cũng có thể biến đổi bản chất kháng nguyên, né tránh đáp ứng miễn dịch của cơ thể (6). Những nhận định trên về vi khuẩn quần cư rất quan trọng trong việc hiểu biết về sinh bệnh học của các bệnh lý đường thở mạn tính.

2.2 Nhiễm khuẩn hô hấp mạn tính

Tình trạng nhiễm khuẩn hô hấp mạn tính kết hợp với đáp ứng miễn dịch quá mức và duy trì phản ứng viêm. Các nghiên cứu nhận thấy rằng trên những bệnh nhân như vậy, có hiện tượng tăng ngưỡng các immunoglobulin (Ig) tuần hoàn và trong chất tiết dịch phế quản (7). Trong nhu mô phổi, có sự gia tăng các globulin (Ig) miễn dịch do tế bào B tạo ra, đặc biệt là phân nhóm IgA1 và IgA2 (8,9). Các tế bào lympho T cũng tăng mạnh, nhất là các lympho phân nhóm T4 ức chế (T suppressor) (8).

Trong nhu mô phổi cũng như ở đường thở, bạch cầu đa nhân trung tính tập trung nhiều, thể hiện một phần của đáp ứng viêm. Tuy nhiên, sự tập trung và hoạt hóa của bạch cầu đa nhân trung tính vẫn tồn tại và không giảm như cách thông thường của một đáp ứng viêm, trừ khi có tác động của một đợt trị liệu kháng sinh hiệu quả. Thậm chí, sau đó, hiệu quả của kháng sinh cũng chỉ tồn tại trong một thời gian ngắn (10).

Các quá trình sinh bệnh có thể xảy ra như sau: Hít một lượng lớn vi khuẩn vào đường thở sẽ khởi động một quá trình viêm. Giai đoạn nhân lên của vi khuẩn có thể xảy ra bình thường, nhưng đáp ứng viêm không đủ để làm sạch vi khuẩn, từ đó vi khuẩn phát triển. Hoặc đáp ứng viêm quá mức sẽ tạo ra hiệu ứng phản tác dụng, phá hủy và tạo điều kiện cho vi khuẩn tồn tại, duy trì quá trình viêm. Trong đó, bạch cầu đa nhân trung tính đóng vai trò quan trọng (11).

Các tế bào này giải phóng nhiều men tiêu hủy protein và các chất oxy hóa, phá hủy cấu trúc. Những tác động này cản trở hiệu quả bảo vệ của cơ thể bằng cách làm giảm chức năng của hệ thống nhầy-lông chuyển, tạo ra dịch nhầy quá mức, quá phát các tuyến chế tiết, phá hủy cấu trúc niêm mạc phế quản (giúp cho vi khuẩn bám dính), làm tổn thương các Ig (chống lại hiện tượng opsonin hóa), thậm chí phá hủy các thể thụ cảm thực bào ngay trên các bạch cầu đa nhân trung tính. Hậu quả của các quá trình này cho chúng ta cái nhìn về vai trò của bạch cầu đa nhân trung tính trong việc hình thành bệnh phế quản mạn tính và sự tồn tại của nhiễm trùng mạn tính (11).

Với nhận định này, các quá trình sẽ chịu tác động tích cực khi có chỉ định điều trị kháng sinh thích hợp. Tuy nhiên, trên thực tế, tác động của kháng sinh thông thường chỉ rõ rệt trong thời gian ngắn, như đã nói ở trên. Câu hỏi đặt ra là liệu việc sử dụng kháng sinh kéo dài có mang lại tác động tích cực có ý nghĩa hay không (Hình 2). Hình 2 thể hiện hiệu quả của kháng sinh đối với sự quay trở lại của nhiễm trùng mạn tính trên bệnh nhân giãn phế quản. Hình cho thấy số ngày từ khi ngưng kháng sinh cho tới khi tình trạng nhiễm trùng mạn tính trở lại ở từng nhóm bệnh nhân được điều trị kháng sinh: 1) Liều thấp (250 mg amoxycillin ba lần một ngày), 2) Liều cao (3 g amoxycillin hai lần một ngày), và 3) Điều trị liên tục kéo dài 4 tháng với liều hiệu quả bằng đường uống hoặc đường hít. Mỗi chấm đen tương ứng với kết quả của một bệnh nhân. Như vậy, vi khuẩn gây bệnh có vai trò khởi phát trong cả nhiễm trùng phổi cấp và mạn tính. Ở giai đoạn đầu, tác động của nhiễm khuẩn chỉ tồn tại trong một thời gian ngắn và có thể nhanh chóng hồi phục. Tuy nhiên, về sau, mặc dù tác động đến phổi bị hạn chế, nhưng sự tồn tại dai dẳng của nhiễm khuẩn lâu dài có thể ảnh hưởng đến sự tiến triển của các bệnh phổi mạn tính (1).

2.3 Tác động của khói thuốc lá tới nhiễm khuẩn mạn tính

Phơi nhiễm với khói thuốc lá được xem là phơi nhiễm mạn tính và tác động của khói thuốc lá cũng là mạn tính tới tình trạng nhiễm khuẩn đường hô hấp. Vi khuẩn sống cộng sinh (flora) trên đường hô hấp trên có sự thay đổi về thành phần ở người hút thuốc lá (12). Một số lượng lớn vi khuẩn cơ hội phát triển ở đây mà không thấy trên người không hút thuốc lá, thí dụ như Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, M. catarrhalis và Streptococcus pyogenes (13). Phơi nhiễm khói thuốc cũng có những tác động tương tự tới vi khuẩn quần cư trên đường hô hấp dưới (12). Các vi khuẩn sống quần cư làm gia tăng tình trạng viêm và góp phần vào quá trình sinh bệnh bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD). Một giả thuyết về “vòng xoắn” đã được đề xuất để giải thích hiện tượng quần cư vi khuẩn trên đường hô hấp dưới ở người hút thuốc lá (hình 3) (14,15). Điểm mấu chốt trong giả thuyết vòng xoắn này là vi khuẩn có thể tồn tại được trên đường hô hấp dưới do giảm chức năng hoạt động thanh thải của hệ thống nhầy - lông chuyển và, đến lượt mình, các vi khuẩn này lại làm tăng thêm sự suy giảm chức năng của hệ thống này. Khói thuốc lá làm tăng tiết dịch nhầy phế quản, làm giảm các đặc tính chun (elastic properties) của biểu mô, làm giảm ngưỡng IgA và giảm hoạt tính thực bào của các tế bào có chức năng thực bào (professional phagocytes) (16,17).

Khói thuốc lá, như vậy, sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc phát triển vi khuẩn quần cư trên đường hô hấp dưới, tình trạng này sẽ kết hợp với gia tăng đáp ứng viêm, hình thành các đợt cấp, thể hiện bằng các chất chỉ điểm tầm phân tử của vi khuẩn (pathogen-associated molecular patterns - PAMPs). Cả các sản phẩm do vi khuẩn tạo ra và cả các sản phẩm từ tổn thương niêm mạc phế quản cùng tác động làm giảm khả năng bảo vệ của cơ thể từ đó cho phép vi khuẩn phát triển và đi sâu vào đường hô hấp dưới trong một lộ trình dạng vòng xoắn không kết thúc, hình thành sự tồn tại dai dẳng của vi khuẩn ở phổi dạng quần cư và một tình trạng viêm mạn tính (15). Vi khuẩn thường phân lập được trong tình trạng này là H.influenzae không phân týp (nontypeable - NTHi), M. catarrhalis, S. pneumoniae và P.aeruginosa. Thông thường nhất là NTHi và đây cũng là vi khuẩn chịu trách nhiệm ở một tỷ lệ cao có ý nghĩa các đợt cấp COPD (18,19).

H. influenzae là vi khuẩn thành viên thường trú (microflora) trên đường hô hấp trên. Vi khuẩn này có mặt trên 40-80% người khỏe mạnh và tỷ lệ người mang vi khuẩn ở trẻ em nhiều hơn người trưởng thành (20). Sự lan truyền vi khuẩn này diễn ra theo đường các hạt nước nhỏ (aerosol) mang vi khuẩn hoặc khi có tiếp xúc trực tiếp trên bề mặt niêm mạc. Những người mang vi khuẩn H. influenzae có thể mang đồng thời nhiều chủng khác nhau, các chủng này có thể thay đổi nhưng trong đó chủ yếu là chủng không phân týp (không vỏ - noncapsulated) (21,22). H. influenzae có khả năng tồn tại tự nhiên được trên cơ thể và né tránh được hiện tượng thực bào, cạnh tranh hoặc cùng tồn tại với các vi khuẩn khác cùng hoặc khác loài. Các vi khuẩn cùng tồn tại có thể là S. aureus và S. pneumoniae (23). Sự hiện diện đồng thời của các vi khuẩn này trên đường hô hấp trên có thể kích hoạt một tình trạng viêm hiệp đồng, thu hút tập trung của bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) vào niêm mạc hô hấp (24). Sự tập trung của BCĐNTT này dẫn đến hiện tượng tiêu diệt một cách chọn lọc các S. pneumoniae đã được opsonin với bổ thể. Hiện tượng quần cư của các vi khuẩn S. pneumoniae và H. influenzae tạo ra sự kích thích (cấu trúc peptidoglycan của H. influenzae) dẫn đến sự làm sạch các vi khuẩn S. pneumoniae qua trung gian bổ thể. Như vậy các chủng H. influenzae đồng quần cư trên niêm mạc đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc lựa chọn các chủng S. pneumoniae có khả năng kháng lại hiện tượng thực bào thông qua opsonine hóa. Từ đó, sự chọn lọc sẽ dẫn đến việc tạo ra các chủng vi khuẩn độc lực hơn và những chủng vi khuẩn này lý giải cho sự xuất hiện các bệnh xâm lấn về sau (25).

Mặc dù khói thuốc lá không làm thay đổi khả năng tồn tại của H. influenzae nhưng kích thích của khói thuốc làm giảm khả năng hoạt động của các tế bào chủ phơi nhiễm và năng lực thực bào của các đại thực bào phế nang (26,27). Bằng nhiều cơ chế, khói thuốc lá làm giảm khả năng trình diện kháng nguyên và tiết cytokine từ các tế bào bảo vệ, từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho H. influenzae xâm nhập vào trong tế bào và tồn tại bên trong tế bào như một thành phần nội bào (28,29).

Viêm phổi cộng đồng (VPCĐ) là bệnh khá phổ biến trong thực hành lâm sàng. S. pneumoniae là vi khuẩn gây bệnh thường gặp nhất trong số các tác nhân phân lập được. Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ quan trọng cho VPCĐ do S. pneumoniae, nhất là trên bệnh nhân COPD (30,31). Khói thuốc làm giảm năng lực làm sạch vi khuẩn S. pneumoniae của hệ thống nhầy lông chuyển. Khói thuốc dường như cũng bảo vệ vi khuẩn né tránh được hiện tượng thực bào qua trung gian bổ thể của các đại thực bào phế nang và các cơ chế làm sạch vi khuẩn khác (thực bào không opsonin, diệt khuẩn thông qua vai trò IgG) (32).

M. catarrhalis là vi khuẩn gây bệnh khoảng 10% các đợt cấp COPD và cũng là vi khuẩn quần cư trên đường hô hấp dưới ở bệnh nhân COPD giai đoạn ổn định. Phân tích một số thành phần viêm trong đàm trước và sau nhiễm vi khuẩn này cho thấy có sự gia tăng có ý nghĩa một số chất trung gian hóa học và cytokine (IL-8, TNF-a, neutrophil elastase) (33). Khói thuốc cũng làm cho giảm khả năng trình diện vi khuẩn của các peptide trình diện và prostaglandin từ đó làm tăng số lượng vi khuẩn trên niêm mạc phế quản những người hút thuốc lá (34).

P. aeruginosa là loại vi khuẩn khác cũng thường phân lập được trên bệnh nhân COPD. Tình trạng hút thuốc lá cũng làm giảm khả năng làm sạch vi khuẩn này (35). Khói thuốc lá làm giảm khả năng hoạt động của các gen tạo protein điều hòa xuyên màng (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) (36). Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy rằng bệnh nhân COPD thông thường chỉ bị nhiễm một chủng P. aeruginosa. Chủng vi khuẩn này còn tồn tại trong phổi nhiều năm và không có bằng chứng vi khuẩn này có khả năng lây chéo giữa người với người. Trong quá trình tồn tại dưới dạng viêm mạn tính này, vi khuẩn tiến hóa theo hướng gia tăng đột biến, gia tăng kháng thuốc và giảm bớt việc tạo ra các men phân hủy protein, hình thành những kiểu hình thái khác để cùng tồn tại và tạo ra cách nhiễm khuẩn, tiến triển giống như trong bệnh xơ nang (cystic fibrosis) (37).

M. pneumoniae cũng là tác nhân phổ biến trong COPD. Do hậu quả của thuốc lá, phổi cố gắng tạo ra môi trường khử để trung hòa với tình trạng tăng oxy hóa của khói thuốc trong khi M. pneumoniae lại cản trở quá trình này làm gia tăng gánh nặng oxy hóa, góp phần vào quá trình phát triển của bệnh theo hướng mạn tính (38).

Nhiễm virus không triệu chứng (latent) cũng làm tăng quá mức tình trạng đáp ứng viêm của bệnh nhân hút thuốc lá cả ở nhu mô phổi người bệnh và trên mô hình súc vật thực nghiệm (39). Các kỹ thuật phân tử phát hiện virus tầm nhu mô phổi cho thấy có sự hiện diện của RSV, Epstein-Barr virus, các vi sinh gây bệnh khác như Pneumocystis, Chlamydia. Ý nghĩa của những phát hiện này còn chưa xác định nhưng chúng có thể tham gia vào quá trình sinh bệnh học trên một số bệnh nhân.

2.4 Tác động của khói thuốc lá tới nhiễm khuẩn mạn tính

Phơi nhiễm với khói thuốc lá được xem là phơi nhiễm mạn tính và tác động của khói thuốc lá cũng là mạn tính tới tình trạng nhiễm khuẩn đường hô hấp. Vi khuẩn sống cộng sinh (flora) trên đường hô hấp trên có sự thay đổi về thành phần ở người hút thuốc lá (12). Một số lượng lớn vi khuẩn cơ hội phát triển ở đây mà không thấy trên người không hút thuốc lá, thí dụ như Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, M. catarrhalis và Streptococcus pyogenes (13). Phơi nhiễm khói thuốc cũng có những tác động tương tự tới vi khuẩn quần cư trên đường hô hấp dưới (12). Các vi khuẩn sống quần cư làm gia tăng tình trạng viêm và góp phần vào quá trình sinh bệnh bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD). Một giả thuyết về “vòng xoắn” đã được đề xuất để giải thích hiện tượng quần cư vi khuẩn trên đường hô hấp dưới ở người hút thuốc lá (hình 3) (14,15). Điểm mấu chốt trong giả thuyết vòng xoắn này là vi khuẩn có thể tồn tại được trên đường hô hấp dưới do giảm chức năng hoạt động thanh thải của hệ thống nhầy - lông chuyển và, đến lượt mình, các vi khuẩn này lại làm tăng thêm sự suy giảm chức năng của hệ thống này. Khói thuốc lá làm tăng tiết dịch nhầy phế quản, làm giảm các đặc tính chun (elastic properties) của biểu mô, làm giảm ngưỡng IgA và giảm hoạt tính thực bào của các tế bào có chức năng thực bào (professional phagocytes) (16,17).

Khói thuốc lá, như vậy, sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc phát triển vi khuẩn quần cư trên đường hô hấp dưới, tình trạng này sẽ kết hợp với gia tăng đáp ứng viêm, hình thành các đợt cấp, thể hiện bằng các chất chỉ điểm tầm phân tử của vi khuẩn (pathogen-associated molecular patterns - PAMPs). Cả các sản phẩm do vi khuẩn tạo ra và cả các sản phẩm từ tổn thương niêm mạc phế quản cùng tác động làm giảm khả năng bảo vệ của cơ thể từ đó cho phép vi khuẩn phát triển và đi sâu vào đường hô hấp dưới trong một lộ trình dạng vòng xoắn không kết thúc, hình thành sự tồn tại dai dẳng của vi khuẩn ở phổi dạng quần cư và một tình trạng viêm mạn tính (15). Vi khuẩn thường phân lập được trong tình trạng này là H.influenzae không phân týp (nontypeable - NTHi), M. catarrhalis, S. pneumoniae và P.aeruginosa. Thông thường nhất là NTHi và đây cũng là vi khuẩn chịu trách nhiệm ở một tỷ lệ cao có ý nghĩa các đợt cấp COPD (18,19).

H. influenzae là vi khuẩn thành viên thường trú (microflora) trên đường hô hấp trên. Vi khuẩn này có mặt trên 40-80% người khỏe mạnh và tỷ lệ người mang vi khuẩn ở trẻ em nhiều hơn người trưởng thành (20). Sự lan truyền vi khuẩn này diễn ra theo đường các hạt nước nhỏ (aerosol) mang vi khuẩn hoặc khi có tiếp xúc trực tiếp trên bề mặt niêm mạc. Những người mang vi khuẩn H. influenzae có thể mang đồng thời nhiều chủng khác nhau, các chủng này có thể thay đổi nhưng trong đó chủ yếu là chủng không phân týp (không vỏ - noncapsulated) (21,22). H. influenzae có khả năng tồn tại tự nhiên được trên cơ thể và né tránh được hiện tượng thực bào, cạnh tranh hoặc cùng tồn tại với các vi khuẩn khác cùng hoặc khác loài. Các vi khuẩn cùng tồn tại có thể là S. aureus và S. pneumoniae (23). Sự hiện diện đồng thời của các vi khuẩn này trên đường hô hấp trên có thể kích hoạt một tình trạng viêm hiệp đồng, thu hút tập trung của bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) vào niêm mạc hô hấp (24). Sự tập trung của BCĐNTT này dẫn đến hiện tượng tiêu diệt một cách chọn lọc các S. pneumoniae đã được opsonin với bổ thể. Hiện tượng quần cư của các vi khuẩn S. pneumoniae và H. influenzae tạo ra sự kích thích (cấu trúc peptidoglycan của H. influenzae) dẫn đến sự làm sạch các vi khuẩn S. pneumoniae qua trung gian bổ thể. Như vậy các chủng H. influenzae đồng quần cư trên niêm mạc đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc lựa chọn các chủng S. pneumoniae có khả năng kháng lại hiện tượng thực bào thông qua opsonine hóa. Từ đó, sự chọn lọc sẽ dẫn đến việc tạo ra các chủng vi khuẩn độc lực hơn và những chủng vi khuẩn này lý giải cho sự xuất hiện các bệnh xâm lấn về sau (25).

Mặc dù khói thuốc lá không làm thay đổi khả năng tồn tại của H. influenzae nhưng kích thích của khói thuốc làm giảm khả năng hoạt động của các tế bào chủ phơi nhiễm và năng lực thực bào của các đại thực bào phế nang (26,27). Bằng nhiều cơ chế, khói thuốc lá làm giảm khả năng trình diện kháng nguyên và tiết cytokine từ các tế bào bảo vệ, từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho H. influenzae xâm nhập vào trong tế bào và tồn tại bên trong tế bào như một thành phần nội bào (28,29).

Viêm phổi cộng đồng (VPCĐ) là bệnh khá phổ biến trong thực hành lâm sàng. S. pneumoniae là vi khuẩn gây bệnh thường gặp nhất trong số các tác nhân phân lập được. Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ quan trọng cho VPCĐ do S. pneumoniae, nhất là trên bệnh nhân COPD (30,31). Khói thuốc làm giảm năng lực làm sạch vi khuẩn S. pneumoniae của hệ thống nhầy lông chuyển. Khói thuốc dường như cũng bảo vệ vi khuẩn né tránh được hiện tượng thực bào qua trung gian bổ thể của các đại thực bào phế nang và các cơ chế làm sạch vi khuẩn khác (thực bào không opsonin, diệt khuẩn thông qua vai trò IgG) (32).

M. catarrhalis là vi khuẩn gây bệnh khoảng 10% các đợt cấp COPD và cũng là vi khuẩn quần cư trên đường hô hấp dưới ở bệnh nhân COPD giai đoạn ổn định. Phân tích một số thành phần viêm trong đàm trước và sau nhiễm vi khuẩn này cho thấy có sự gia tăng có ý nghĩa một số chất trung gian hóa học và cytokine (IL-8, TNF-a, neutrophil elastase) (33). Khói thuốc cũng làm cho giảm khả năng trình diện vi khuẩn của các peptide trình diện và prostaglandin từ đó làm tăng số lượng vi khuẩn trên niêm mạc phế quản những người hút thuốc lá (34).

P. aeruginosa là loại vi khuẩn khác cũng thường phân lập được trên bệnh nhân COPD. Tình trạng hút thuốc lá cũng làm giảm khả năng làm sạch vi khuẩn này (35). Khói thuốc lá làm giảm khả năng hoạt động của các gen tạo protein điều hòa xuyên màng (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) (36). Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy rằng bệnh nhân COPD thông thường chỉ bị nhiễm một chủng P. aeruginosa. Chủng vi khuẩn này còn tồn tại trong phổi nhiều năm và không có bằng chứng vi khuẩn này có khả năng lây chéo giữa người với người. Trong quá trình tồn tại dưới dạng viêm mạn tính này, vi khuẩn tiến hóa theo hướng gia tăng đột biến, gia tăng kháng thuốc và giảm bớt việc tạo ra các men phân hủy protein, hình thành những kiểu hình thái khác để cùng tồn tại và tạo ra cách nhiễm khuẩn, tiến triển giống như trong bệnh xơ nang (cystic fibrosis) (37).

M. pneumoniae cũng là tác nhân phổ biến trong COPD. Do hậu quả của thuốc lá, phổi cố gắng tạo ra môi trường khử để trung hòa với tình trạng tăng oxy hóa của khói thuốc trong khi M. pneumoniae lại cản trở quá trình này làm gia tăng gánh nặng oxy hóa, góp phần vào quá trình phát triển của bệnh theo hướng mạn tính (38).

Nhiễm virus không triệu chứng (latent) cũng làm tăng quá mức tình trạng đáp ứng viêm của bệnh nhân hút thuốc lá cả ở nhu mô phổi người bệnh và trên mô hình súc vật thực nghiệm (39). Các kỹ thuật phân tử phát hiện virus tầm nhu mô phổi cho thấy có sự hiện diện của RSV, Epstein-Barr virus, các vi sinh gây bệnh khác như Pneumocystis, Chlamydia. Ý nghĩa của những phát hiện này còn chưa xác định nhưng chúng có thể tham gia vào quá trình sinh bệnh học trên một số bệnh nhân.

2.5 Tác động của trị liệu kháng viêm trên tình trạng nhiễm khuẩn hô hấp

Như đã đề cập ở trên, viêm là hình ảnh chủ yếu của những bệnh có liên quan tới hút thuốc lá. Như vậy, kiểm soát tình trạng viêm, cả mạn tính và cấp tính xảy ra trong các đợt cấp, là những vấn đề chính của trị liệu trên những bệnh nhân này. Kháng viêm corticosteroid là thuốc được sử dụng khá phổ biến trong thực hành COPD. Bệnh nhân được điều trị kháng viêm có vẻ dễ bị vi khuẩn quần cư trên đường hô hấp trên và dưới. Như vậy, kháng viêm có thể có lợi làm giảm tình trạng viêm đối với viêm cấp tính nhưng có thể tạo ra sự bất lợi cho khả năng làm sạch vi khuẩn đối với các nhiễm trùng mạn tính.

Khi có sự hiện diện hay không của dexamethasone, tế bào niêm mạc đường thở dưới tác động của khói thuốc lá không làm mất khả năng bám dính của NTHi vào bề mặt niêm mạc. Thêm nữa, năng lực thực bào của các đại thực bào phế nang không được bảo tồn khi điều trị bằng dexamethasone. Những nhận xét này, cùng với thực tế làm gia tăng viêm phổi nhập viện của việc sử dụng ICS, đã ủng hộ ý niệm rằng corticosteroid tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm trùng mặc dù các thuốc này cũng làm giảm tình trạng viêm do thuốc lá. Mặt khác, thuốc lá cũng làm hạn chế hiệu quả của các thuốc corticosteroid do làm ức chế các gen được điều hòa bởi thăng bằng giữa histone acetyltransferases và histone deacetylases (HDACs). HDAC được hoạt hóa bởi Theophylline và như vậy, theophylline có thể hồi phục hiệu quả của corticosteroid đã bị giảm tác dụng do khói thuốc lá.

Các trị liệu khác bao gồm: LABA, LAMA, các kháng thụ thể các chất trung gian hóa học (ức chế LTB4, IL-8, TNF-α hoặc EGFR), các chất ức chế Protease (kháng protease nội sinh như anpha1 antitrypsin...), các thuốc kháng viêm mới (như kháng phosphodiesterase 4). Salmeterol cho thấy cũng có khả năng bảo vệ hàng rào biểu mô đường thở đối với sự tấn công của Pseudomonas aeruginosa. Sự kết hợp salmeterol và Fluticasone làm giảm đi khả năng đáp ứng viêm của các tế bào niêm mạc đường thở bị nhiễm Staphylococcus aureus. Mặc dù salmeterol có khả năng bảo vệ niêm mạc đường thở chống lại các phá hủy do Haemophilus influenzae gây ra, nhưng trên in vivo cho thấy việc hít thuốc này có thể làm giảm khả năng loại thải NTHi trên niêm mạc hô hấp chuột thí nghiệm. Rolipram, một thuốc ức chế PDE4, tỏ ra là có hiệu quả phòng các tổn thương niêm mạc hô hấp do Pseudomonas aeruginosa gây ra nhưng lại làm suy yếu khả năng đề kháng với nhiễm Klebsiella pneumoniae. Như vậy, cũng cần thận trọng khi ngoại suy khả năng làm giảm nhiễm trùng của thuốc trên một vi khuẩn ra đối với các vi khuẩn khác.

3 Viêm và nhiễm khuẩn đường thở trong dãn phế quản

Dãn phế quản là thuật ngữ mô tả tình trạng bệnh lý tiến triển mạn tính, đặc trưng bởi hiện tượng dãn hằng định đường thở do quá trình phá hủy các cấu trúc thành liên quan tới viêm. Dù có những tiến bộ trong hiểu biết về tình trạng viêm đường thở trong hen suyễn và COPD, nhưng kiến thức về dãn phế quản vẫn còn hạn chế.

Khả năng đề kháng của cơ thể và đáp ứng viêm dựa trên một hệ thống cytokine phức tạp, dẫn đến hoạt hóa và mở rộng hoạt động của các tế bào liên quan trong đáp ứng miễn dịch. Mức độ nặng của phản ứng viêm phụ thuộc vào tương tác giữa các cytokine tiền viêm, làm gia tăng phản ứng viêm, và các cytokine kháng viêm, cùng nhiều chất ức chế cytokine khác, làm hạn chế mức độ lan rộng và kéo dài phản ứng viêm. Các cytokine tiền viêm được phóng thích để đáp ứng với tổn thương hay nhiễm trùng khi mà tương tác đối trọng với các cytokine kháng viêm không đủ, gây ra bệnh lý toàn thân hoặc tại chỗ.

Trong dãn phế quản tự phát, tình trạng nhiễm trùng và viêm mạn tính phế quản tương tác để tạo ra những phá hủy phổi tiến triển. Động học của sự hình thành nhiễm trùng và mối liên quan với các đáp ứng viêm vẫn chưa được hiểu rõ. Nhìn chung, tình trạng viêm đường thở được xem là hậu quả của nhiễm trùng hơn là nguyên nhân khởi động nhiễm trùng. Bằng chứng gần đây cho thấy trong dãn phế quản, đáp ứng viêm đường thở được khởi động bởi các kích thích nhiễm trùng vượt mức so với mức độ nhiễm trùng, và đáp ứng này tiếp tục duy trì ngay cả khi tình trạng nhiễm trùng đã được kiểm soát. Tình trạng mất thăng bằng trong đáp ứng viêm của đường thở đối với nhiễm khuẩn là yếu tố quyết định tạo ra các triệu chứng lâm sàng. Các vi khuẩn gây bệnh phổ biến trong dãn phế quản bao gồm Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, và Pseudomonas aeruginosa.

Pseudomonas aeruginosa là tác nhân gây bệnh cơ hội. Trên cơ thể người khỏe mạnh, vi khuẩn này sẽ nhanh chóng bị làm sạch nếu xâm nhập vào đường thở. Tuy nhiên, trên bệnh nhân dãn phế quản hay xơ hóa nang, vi khuẩn này trở thành tác nhân chính gây viêm mạn tính. Độc tính của P. aeruginosa rất đa dạng, bao gồm các protein chế tiết và protein cấu trúc tế bào. Nghiên cứu của Lapa E Silva và cộng sự cho thấy vi khuẩn này có vai trò quan trọng trong cơ chế sinh bệnh dãn phế quản thông qua phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Các đại thực bào phế nang và các tế bào biểu mô đóng vai trò là hàng rào bảo vệ đầu tiên trước nhiễm vi khuẩn này. Các đại thực bào phế nang hoạt hóa tiết ra nhiều cytokine tiền viêm và chemokine, là động lực chính cuốn hút các bạch cầu đa nhân trung tính. Các bạch cầu đa nhân trung tính hoạt hóa, như một số nghiên cứu trên bệnh nhân xơ hóa nang đã chỉ ra, tham gia vào quá trình kích thích P. aeruginosa đột biến, dẫn đến hiện tượng tạo alginate và hình thành màng sinh học (biofilm). Màng sinh học giúp P. aeruginosa chống lại hiện tượng opsonine hóa và thực bào bởi các tế bào của hệ thống miễn dịch, đồng thời tăng khả năng chịu đựng đối với các gốc oxy tự do và kháng sinh. Do hậu quả của hiện tượng đột biến này, trong cơ thể người bệnh xảy ra phản ứng mạnh và dai dẳng đáp ứng viêm của các bạch cầu đa nhân trung tính. Tình trạng nhiễm trùng và các phản ứng viêm quá mức là nguyên nhân gây ra những tổn hại cấu trúc phổi và hệ thống thanh thải.

Haemophilus influenzae: Nghiên cứu của King và cộng sự (2003) cho thấy những người bị dãn phế quản và nhiễm trùng tái diễn với NTHi có biểu hiện đáp ứng ưu thế với loại 2 T-helper (Th2) thông qua sự sản sinh IL-4 và IL-10. Ngược lại, đặc điểm cytokine trên nhóm bệnh nhân chứng lại ổn định với đáp ứng thông qua Th1. Hiện tượng này cho thấy đáp ứng miễn dịch thu được không làm sạch nhiễm khuẩn mạn tính ở đường hô hấp dưới trên bệnh nhân dãn phế quản, dẫn đến quá trình viêm đường thở. Sau đó, vào năm 2006, có ghi nhận in vivo rằng dạng tồn tại NTHi tạo ra biofilm bám dính trên bề mặt biểu mô đường thở. Biểu mô đường thở cũng phản ứng lại với hiện tượng này bằng cách tăng tiết một số yếu tố miễn dịch bẩm sinh và thu được, tham gia vào tình trạng viêm đường thở. H. influenzae kích thích sự sản xuất các protein viêm từ các đại thực bào ở biểu mô đường thở, như IL-8, TNF-α cả in vitro và in vivo. Điều này cũng gợi ý rằng H. influenzae khi gây ra hiện tượng viêm có thể tác động giống như vi khuẩn mở đường, tạo điều kiện thuận lợi cho P. aeruginosa hình thành quần cư tiếp theo.

Hiện nay đang có nhận định cho rằng các biến đổi đường thở trong dãn phế quản và các tác nhân kích thích đến một cách độc lập từ hiện tượng tích tụ bất thường và hoạt hóa một số tế bào viêm. Tuy nhiên, vai trò và tương tác của từng loại tế bào viêm trong sinh bệnh học dãn phế quản còn chưa được biết rõ ràng (78).

Có bằng chứng cho thấy rằng viêm đường thở trong dãn phế quản là do mất điều hòa miễn dịch cả bẩm sinh và thu được trong bối cảnh nhiễm khuẩn mạn tính đường thở. Có thể sự tập trung một cách mất kiểm soát của các bạch cầu đa nhân trung tính trên đường thở đã tạo ra sự hoạt hóa dai dẳng do các tác động từ các cơ chế miễn dịch bẩm sinh. Khả năng kiểm soát cụ thể của từng cytokine đối với sự chuyển động của các tế bào viêm vào đường thở bị viêm cho thấy các cytokine và các thụ thể (receptor) của chúng có thể là các đối tượng tiếp cận điều trị để điều chỉnh tình trạng viêm đường thở từ đó phòng được các thoái biến chức năng phổi về sau và kiểm soát triệu chứng tốt hơn. Tuy nhiên những sự cố thúc đẩy (trigerring event) đưa đến dãn phế quản đang còn là ẩn số. Thí dụ vì sao một người khi tiếp xúc với các yếu tố thúc đẩy lại bị dãn phế quản trong khi người khác thì không? Việc xác định các yếu tố nguy cơ liên quan tới tiến triển bệnh, nhất là là ở trẻ em, là quan trọng vì nó có thể giúp cho can thiệp điều trị sớm.

4 Nhiễm khuẩn mạn tính trong COPD

Sự hiện diện của vi khuẩn gây bệnh trên đường thở bệnh nhân COPD được xem là vi khuẩn quần cư (colonization) trước hết là do tình trạng này không tạo nên các triệu chứng của nhiễm khuẩn cấp tính. Tuy nhiên trong trường hợp này, sử dụng thuật ngữ quần cư không thực sự thích hợp với định nghĩa của chữ này. Quần cư theo nghĩa thích hợp là sự hiện diện của vi khuẩn nhưng không làm tổn thương cho cơ thể chủ và cũng không tạo ra nhưng đáp ứng của cơ thể chủ. Nhưng thực tế, hiện tượng colonization trong COPD là có tạo ra tình trạng viêm và các đáp ứng miễn dịch của cơ thể chủ (79-84). Nhiều loại vi sinh gây bệnh có thể tham gia trong hiện tượng viêm mạn tính trong COPD. Trong đó có thể là các vi khuẩn điển hình (NTHi, P. aeruginosa), không điển hình (C. pneumoniae), virus (adenovirus, RSV) và có thể là nấm, P. jiroveci (85). Giả thuyết về mô hình vòng xoắn cho thấy tình trạng viêm đã được tạo nên như thế nào (hình 3). Các bằng chứng về giả thuyết này ngày càng nhiều lên. Thí dụ chứng minh về hiện diện của vi khuẩn quần cư kết hợp với hiện tượng viêm tăng bạch cầu đa nhân trung tính. Những cơ sở ủng hộ thêm cho giả thuyết này tới từ việc chứng minh sự tồn tại dai dẳng của tình trạng viêm trên bệnh nhân COPD đã bỏ thuốc lá, các bằng chứng bệnh học của đáp ứng miễn dịch thu được tại chỗ trên đường thở nhỏ trong COPD, bằng chứng về Xquang ngực về tình trạng dãn phế quản xuất hiện khi bệnh nặng (86).

Nhiễm khuẩn mạn tính có thể góp phần tạo nên tình trạng viêm trong COPD như là kết quả của các kích thích viêm trực tiếp hoặc gián tiếp qua cơ chế thay đổi phản ứng của cơ thể chủ với thuốc lá. Sự hiện diện của vi khuẩn trên đường hô hấp dưới của người COPD và VPQM khác với người khỏe mạnh và không hút thuốc lá đã được phát hiện từ vài chục năm trước. Tiếp theo bằng các kỹ thuật phối trộn tại chỗ (hibridisation) và miễn dịch huỳnh quang người ta đã phát hiện H. influenzae nội bào trên các mảnh sinh thiết niêm mạc phế quản bệnh nhân COPD giai đoạn ổn định. Các mẫu đàm thu liên tiếp theo thời gian trong một nghiên cứu lâm sàng cho thấy có những khoảng vắng sự hiện diện của các chủng H. influenzae trong đàm bằng nuôi cấy. Tuy nhiên, bằng phương pháp phát hiện phân tử, chúng ta lại nhận thấy có sự hiện diện của DNA đặc hiệu cho H. influenzae trong hầu hết các mẫu đàm cấy (-). Điều này cho thấy vẫn có sự hiện diện dai dẳng của vi khuẩn mặc dù cấy (-) (87). Những nhận xét tương tự cũng thấy đối với P. aeruginas và cho thấy rằng phương pháp nuôi cấy không đánh giá hết khả năng vi khuẩn quần cư trong COPD. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng vi khuẩn quần cư trên đường thở có thể trở thành các tác nhân kích thích viêm và góp phần vào sự tiến triển của bệnh (82). Một nghiên cứu mô tả trên bệnh nhân COPD trung bình tới nặng giai đoạn ổn định nhận thấy những người có vi khuẩn có khả năng gây bệnh trong đàm có số lượng bạch cầu trong đàm cao hơn, ngưỡng IL-8, LKT - B4, TNFanpha, elastase neutrophil cao hơn và có đáp ứng quá mức với hóa hướng động neutrophil so với những bệnh nhân không bị vi khuẩn quần cư (83).

Trong một nghiên cứu khác, bằng dịch rửa phế quản - phế nang, đã xác định hình ảnh viêm trên bệnh nhân hút thuốc lá, trên bệnh nhân COPD giai đoạn ổn định có liên quan với tình trạng quần cư vi khuẩn (84). Nghiên cứu này nhận thấy có sự liên quan giữa hiện tượng vi khuẩn quần cư và tăng bạch cầu đa nhân trung tính và TNFanpha trong dịch phế quản. Trên bệnh nhân có vi khuẩn quần cư, Sethi S và cs (2006) (82) nhận thấy ngoài bạch cầu đa nhân trung tính tăng cao hơn, các cytokine IL-8, active matrix metalloproteinase-9 và ngưỡng nội độc tố (endotoxin) cũng tăng cao hơn trong dịch rửa phế quản - phế nang. Những kết quả nghiên cứu này cho thấy hiện tượng vi khuẩn quần cư tham gia vào sự tiến triển của quá trình viêm ở phế quản đầu xa bệnh nhân COPD (82).

4.1 Vi khuẩn quần cư và đợt cấp COPD

Tiến triển của COPD nặng lên bởi những đợt cấp mà đa số là do nhiễm khuẩn phế quản. Tần số đợt cấp đã được chứng minh rằng có tác động xấu trên chất lượng cuộc sống và chức năng phổi của người bệnh. Đã có bằng chứng cho thấy trên một số bệnh nhân trong đợt cấp có sự hiện diện của vi khuẩn gây bệnh trong dịch tiết đường thở và số lượng vi khuẩn gây bệnh ở phế quản tăng lên. Hơn nữa đáp ứng viêm tại chỗ của cơ thể cũng tăng lên song hành cùng với gia tăng vi khuẩn trên đường thở. Từ những nhận xét này, có thể suy diễn rằng, để có các biểu hiện triệu chứng lâm sàng đợt cấp cần phải có một lượng vi khuẩn tối thiểu trên đường thở với mức tạo ra được các phản ứng viêm đủ mạnh để sinh ra triệu chứng của đợt cấp. Ngưỡng vi khuẩn gây nên triệu chứng đợt cấp thay đổi giữa người này với người khác tùy theo những yếu tố biến đổi (88). Một số trong các yếu tố biến đổi này có thể là các yếu tố nguy cơ đã biết gây tái phát đợt cấp như tuổi, suy chức năng phổi, bệnh đồng mắc, nhiều đợt cấp trong tiền sử. Bằng phương pháp nội soi và chải niêm mạc phế quản có bảo vệ trên người khỏe mạnh, trên người COPD giai đoạn ổn định và người COPD trong giai đoạn cấp Antoni Rosell và cs (2005) (89) nhận thấy có một phần tư bệnh nhân COPD có vi khuẩn gây bệnh tồn tại dạng quần cư ở giai đoạn ổn định. Tỷ lệ này tăng lên trên nhóm bệnh nhân chức năng hô hấp giảm nặng hơn. Trong số các vi khuẩn phân lập được thì H. influenzae là nhiều nhất, có khác biệt ý nghĩa so với nhóm người khỏe mạnh. Khi vào đợt cấp, lượng vi khuẩn gia tăng đối với hầu hết vi khuẩn. Riêng đối với P aeruginosa, sự xuất hiện đợt cấp không thấy phụ thuộc vào số lượng vi khuẩn.

H. influenzae và đợt cấp COPD: H. influenzae là vi khuẩn phân lập được nhiều nhất trong đợt cấp nhưng điều này không chứng tỏ vi khuẩn này chính là tác nhân gây đợt cấp vì bản thân nó cũng tồn tại trên bệnh nhân ở giai đoạn ổn định. Do vậy, H. influenzae có thể là tác nhân tạo ra tình trạng nhiễm khuẩn mạn tính hoặc gây đợt cấp. Cơ chế nào quyết định hậu quả của tình trạng nhiễm trùng này chúng ta còn biết rất ít và có thể liên quan đến cả hai yếu tố: vi khuẩn và cơ thể. Cơ thể chưa tạo được miễn dịch đối với một chủng mới NTHi có thể là cơ sở tạo ra đợt cấp. Bằng cách phân tích phân tử Sethi và cs (2003) trên vi khuẩn phân lập được từ đàm bệnh nhân COPD cả trong giai đoạn ổn định và đợt cấp trong thời gian kéo dài 56 tháng cho thấy sự hiện diện của H.influenzae không kết hợp với tăng đợt cấp nhưng sự xuất hiện chủng mới làm tăng nguy cơ đợt cấp. Bằng phương pháp phân tích như vậy người ta nhận thấy các đợt cấp với sự hiện diện của chủng vi khuẩn mới là 33% so với 15.4% các trường hợp không thấy chủng vi khuẩn mới. Như vậy các trường hợp còn lại, chiếm đa số, đợt cấp xuất hiện không do các chủng vi khuẩn mới gây ra và phải có các cơ chế khác tham gia vào hình thành đợt cấp. Sau đó các nghiên cứu nhận thấy rằng khi phân lập, một số chủng được xem là H. influenzae thực ra là H. haemolyticus (vi khuẩn không gây bệnh). Nếu phân tích lại, loại trừ H. haemolyticus, thì sự kết hợp giữa sự xuất hiện của các chủng H. influenzae mới mắc và đợt cấp trở nên mạnh hơn. Các chủng vi khuẩn mới mắc gây đợt cấp có khả năng tạo ra đáp ứng miễn dịch tương ứng với H. influenzae ở 61% các trường hợp trong khi đợt cấp với các chủng vi khuẩn đã tồn tại trên đường thở chỉ tạo được 21.2%. Các yếu tố sinh bệnh có liên quan tới vi khuẩn gây bệnh vẫn còn chưa được xác định rõ. Một nghiên cứu (2006) nhận thấy có sự khác biệt về gen của các chủng vi khuẩn kết hợp với đợt cấp và các chủng kết hợp với nhiễm trùng không triệu chứng. Người ta cũng nhận thấy các chủng vi khuẩn phân lập được từ đợt cấp có khả năng tạo ra đáp ứng viêm mạnh hơn trên mô hình thực nghiệm so với các chủng dạng quần cư. Như vậy có một sự tác động tương hỗ phức tạp giữa hoạt động miễn dịch của cơ thể và đặc tính gây bệnh (pathogenicity) của H. influenzae để tạo ra các hậu quả nhiễm trùng.

P. aeruginosa và đợt cấp COPD: Nhiễm khuẩn do Pseudomonas aeruginosa là nhiễm khuẩn đặc biệt kết hợp với tiến triển bệnh và các đợt cấp tái diễn trong COPD, dãn phế quản, các bệnh phổi có phá hủy cấu trúc mạn tính và bệnh xơ hóa nang (CF). Việc điều trị các tình huống này cũng rất phức tạp do tái diễn và vi khuẩn kháng thuốc. Trong một nghiên cứu phân tích gen vi khuẩn gây bệnh viêm phổi tái diễn trên bệnh nhân có bệnh phổi mạn tính trong đó chủ yếu là dãn phế quản, Ho-Kee Yum và cs (2014) kết luận hầu hết các nhiễm khuẩn tái diễn do P. aeruginosa trên bệnh nhân có bệnh phổi mạn tính xảy ra là do tái phát của tình trạng nhiễm trùng lần trước và đây là các vi khuẩn có khả năng tồn tại dai dẳng trên đường thở dạng quần cư. Trên bệnh nhân COPD thông thường bị nhiễm bởi một chủng (clone) P. aeruginosa. Không có bằng chứng vi khuẩn này có thể lây truyền từ bệnh nhân này sang bệnh nhân khác. Trong quá trình tồn tại mạn tính ở phổi, các vi khuẩn đột biến tạo ra các dạng hình thái và đặc tính kháng thuốc khác nhau. Cách thức nhiễm khuẩn, tiến triển nhiễm khuẩn giống như trong bệnh xơ hóa nang (CF) và kinh nghiệm có được từ bệnh xơ hóa nang có thể là hữu ích trong phòng, chẩn đoán và điều trị tình huống này.

4.2 Tác động của nhiễm khuẩn mạn tính trên tiến trình COPD và vấn đề kháng sinh dự phòng

Trên bệnh nhân COPD ở giai đoạn sớm, mặc dù tốc độ sụt giảm chức năng phổi sau khi bỏ thuốc lá trở lại giống như người không hút thuốc lá nhưng điều này có thể không xảy ra với những bệnh nhân COPD ở giai đoạn muộn. Tình trạng viêm trên đường thở, như đã đề cập ở trên, ở những bệnh nhân bỏ thuốc lá liên quan nhiều tới tình trạng vi khuẩn quần cư. Nhưng câu hỏi vi khuẩn quần cư tạo ra tình trạng viêm có làm thay đổi tiến trình tự nhiên của COPD không vẫn còn chưa được làm rõ mặc dù đã một số bằng chứng đề xuất quan điểm này. Trong một nghiên cứu nhóm nhỏ, Wilkinson và cs (2003) đã nhận thấy lượng vi khuẩn tăng trên đường thở qua theo dõi 1 năm có liên quan tới tốc độ giảm FEV1.

Kháng sinh dự phòng (KSDP) hoặc kháng sinh ngăn chặn (suppressive) nhiễm khuẩn trong COPD đã được đề cập trong vài thập niên vừa qua và hiện nay, với sự xuất hiện của các phát hiện mới, KSDP lại có cơ sở để được đề xuất như là một lựa chọn. Từ những năm trước thập niên 1970, các nghiên cứu đã nhận thấy lợi ích có ý nghĩa với trị liệu này nhưng đây là những nghiên cứu nhỏ và lo ngại về nguy cơ xuất hiện kháng thuốc đã làm cho KSDP không được khuyến cáo. Các nghiên cứu gần đây sử dụng kháng sinh cách quãng bằng fluoroquinolone khí dung hay uống hay trị liệu kéo dài bằng macrolide liều thấp trên bệnh nhân có nguy cơ cao đợt cấp đã cho rằng KSDP là chỗ dựa (mainstay) trong điều trị bệnh nhân COPD. Mặc dù trị liệu kháng sinh trong đợt cấp đã cho thấy các lợi ích lâm sàng rõ rệt nhưng thất bại điều trị hay tái phát có thể thấy với tỷ lệ cao trên những bệnh nhân có kiểu hình nhiều đợt cấp. Thất bại điều trị có thể liên quan tới việc trị liệu kháng sinh không giải quyết được triệt để nhiễm khuẩn trong đợt cấp dẫn đến vi khuẩn còn tồn tại dai dẳng trên đường thở.

Trên cơ sở này, từ các khuyến cáo, một chiến lược tiếp cận bằng kháng sinh trị liệu cho bệnh nhân có nguy cơ cao đã được đề xuất rằng những bệnh nhân COPD có tiên lượng xấu nên được điều trị sớm với các trị liệu kháng sinh có phổ rộng và hiệu quả nhất (thí dụ như amoxicillin/clavulanate, fluoroquinolones hô hấp). Việc sử dụng kháng sinh như vậy đóng vai trò quan trọng đối với việc phòng tái phát hoặc làm chậm lại sự xuất hiện đợt cấp tiếp theo. Có một mối liên quan có ý nghĩa giữa khả năng làm sạch vi khuẩn khi kết thúc điều trị kháng sinh và không bị tái phát trong thời gian 8 tuần. Các nghiên cứu trong khoảng một thập niên trở lại đây cho thấy kháng sinh điều trị kéo dài hay cách quãng đều có thể có lợi trên các kết cục của bệnh nhân COPD và có thể làm tăng chất lượng cuộc sống của người bệnh do làm giảm tần số các đợt cấp và nhập viện vì đợt cấp. Cơ chế của những kết quả này còn chưa rõ. Có lẽ là kháng sinh trị liệu đã tạo ra hiệu quả làm sạch vi khuẩn quần cư và / hoặc làm giảm tình trạng viêm mạn tính mặc dù bằng chứng ủng hộ giả thuyết này còn hạn chế. Trong khi macrolide được biết như là thuốc có tác dụng vừa kháng sinh vừa kháng viêm nhưng thuốc tác động ở mức nào trên tình trạng nhiễm trùng hô hấp mạn tính thì còn chưa rõ. Hiện tượng tăng vi khuẩn quần cư kháng thuốc trên đường hô hấp trên sau trị liệu kéo dài Azithromycin cho thấy khả năng xuất hiện kháng thuốc khi áp dụng trị liệu này.

Mặc dù sử dụng kháng sinh toàn thân vẫn còn là lựa chọn đầu tiên cho bệnh nhân COPD trung bình - nặng nhưng kháng sinh hít cũng có thể tạo ra cách thích hợp hơn trong điều trị và phòng đợt cấp trong tương lai nhất là những người có nhiều đợt cấp nhiễm khuẩn và nghi ngờ có dãn phế quản trên xquang ngực. Tuy nhiên những nghiên cứu xác định hiệu quả của kháng sinh trị liệu hít cũng cần tính đến khả năng các tác dụng phụ và nguy cơ tạo ra kháng thuốc của trị liệu hít. Trong một nghiên cứu mới công bố gần đây, Herath SC và cs (2014) đã kết luận kháng sinh dự phòng sử dụng liên tục bằng macrolide tạo ra được lợi ích lâm sàng có ý nghĩa trong việc làm giảm đợt cấp COPD. Các tác giả nhấn mạnh rằng nhóm bệnh nhân nghiên cứu gồm những người già (trung bình 66 tuổi), có nhiều đợt cấp phải thở oxy, sử dụng kháng sinh và corticosteroid toàn thân. Hiệp hội các thầy thuốc lồng ngực Mỹ và Hội lồng ngực Canada (2014) đã xếp trị liệu kéo dài macrolide vào nhóm trị liệu được đề nghị được sử dụng với mục đích làm giảm đợt cấp. Đối với bệnh nhân COPD trung bình tới nặng, nếu có tiền sử một hoặc nhiều hơn đợt cấp trung bình tới nặng trong 12 tháng trước mặc dù đã tuân thủ điều trị tối ưu thì nên sử dụng macrolide kéo dài với mục đích phòng đợt cấp. Trong trị liệu này cần lưu ý khả năng trị liệu làm kéo dài khoảng thời gian QT và gia tăng vi khuẩn gây bệnh kháng thuốc. Thời gian trị liệu và liều chính xác còn chưa được biết.

5 Tài liệu tham khảo