Nguyên nhân thất bại làm tổ liên tiếp và cách xử trí khi thụ tinh trong ống nghiệm

Nguồn: Các vấn đề trọng yếu trong hỗ trợ sinh sản

Chủ biên: PGS.TS.BS. Lê Minh Tâm

Tham gia soạn biên

GS.TS.BS. Cao Ngọc Thành

ThS.BS. Trần Thị Như Quỳnh

ThS.BS. Nguyễn Đắc Nguyên

1 Giới thiệu

Thụ tinh trong ống nghiệm hiện nay được coi là phương pháp điều trị khá hiệu quả trong nhiều trường hợp vô sinh. Mặc dù kỹ thuật hỗ trợ sinh sản đã có nhiều tiến bộ vượt bậc trong những năm gần đây, việc chuyển nhiều phôi vào buồng tử cung trong chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm cũng chỉ đạt tỷ lệ sinh sống trung bình dao động từ 30 - 40% tính trên chu kỳ chuyển phôi. Một tỷ lệ khá lớn các chu kỳ điều trị vẫn thất bại do nhiều yếu tố khác nhau gây nên. Thậm chí, một số bệnh nhân thất bại làm tổ lặp lại nhiều lần bất chấp mọi nỗ lực hỗ trợ và đây chính là một thách thức lớn cho các nhà lâm sàng vô sinh.

Thất bại làm tổ liên tiếp đề cập đến các trường hợp phụ nữ đã thực hiện ba lần thụ tinh trong ống nghiệm thất bại với phôi chất lượng tốt. Sự thất bại của quá trình làm tổ có thể là hậu quả c của các yếu tố tử cung, nguyên nhân từ nam giới hoặc do phổi. Đây là một vấn đề phức tạp với nhiều biến số. Có nhiều yếu tố nguy cơ dẫn đến thất bại làm tổ liên tiếp bao gồm mẹ lớn tuổi, hút thuốc của cả cha và mẹ, chỉ số khối cơ thể cao và stress tâm lý; các yếu tố miễn dịch như nồng độ cytokine và sự hiện diện của các tự kháng thể cụ thể, cũng như viêm nhiễm trong tử cung dẫn đến viêm nội mạc tử cung mạn tính. Cần loại trừ các bệnh lý tử cung như polyp và u xơ cơ cũng như các bất thường bẩm sinh đường sinh dục. Cần phân tích sâu chất lượng tinh trùng, sàng lọc di truyền phôi trước khi làm tổ và khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung, và các quy trình IVF nên được điều chỉnh cho phù hợp với từng bệnh nhân cụ thể. Các phương pháp điều trị nên hướng tới cá nhân hoá.

2 Một số khái niệm liên quan đến thất bại làm tổ liên tiếp

Sự làm tổ là một quá trình phôi gắn vào bề mặt niêm mạc tử cung sau đó xâm lấn sâu vào lớp biểu mô bên dưới để làm tổ. Sự khởi đầu làm tổ có thể được xác định rõ, nhưng kết thúc lúc nào là điều chưa được thống nhất. Thất bại làm tổ có thể xảy ra rất sớm khi phôi không thể gắn vào niêm mạc tử cung khiến cho bằng chứng có thai không thể xuất hiện (xét nghiệm hCG nước tiểu hay huyết thanh âm tính). Thất bại làm tổ cũng có thể xảy ra muộn hơn sau khi phôi đã gắn vào niêm mạc tử cung, chế tiết hCG vào máu và nước tiểu, nhưng sau đó quá trình phát triển bị ngưng trệ và không thể hình thành túi thai trong tử cung. Trong trường hợp này, lâm sàng gọi là thai sinh hóa. Về mặt kỹ thuật hỗ trợ sinh sản, sự làm tổ coi như thành công khi có túi thai trong tử cung (khoảng 3 tuần sau chọc trứng tức 5 tuần thai kỳ). Lâm sàng cần lưu ý hai tình huống khác nhau là không đạt đến giai đoạn làm tổ hay đã có làm tổ (có hiện diện hCG) nhưng không có túi thai trên siêu âm.

Thất bại làm tổ có thể xảy ra ở chu kỳ tự nhiên hoặc trong hỗ trợ sinh sản (HTSS). Khái niệm thất bại làm tổ liên tiếp chỉ áp dụng cho bệnh nhân đang điều trị HTSS. Mặc dù không có định nghĩa chính thức, thất bại làm tổ được quy ước sau ba chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm - chuyển phôi thất bại với phôi chất lượng tốt. Cũng cần xem xét tuổi mẹ trong định nghĩa, và liệu phôi được chuyển ở giai đoạn phân cắt hay ở dạng phôi nang. Hiện nay, định nghĩa thất bại làm tổ liên tiếp được đề xuất là sự thất bại có thai lâm sàng sau 4 lần chuyển phôi chất lượng tốt, với ít nhất ba chu kỳ và ở phụ nữ dưới 40 tuổi.

Thai sinh hóa được định nghĩa là việc phát hiện hCG trong máu hoặc nước tiểu mà không có thai lâm sàng sau đó. Trước đây, thai sinh hóa thuộc loại thất bại làm tổ. Điều này khác với một trường hợp mang thai lâm sàng được xác định, theo định nghĩa của Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ (ASRM), bằng cách kiểm tra siêu âm với bằng chứng có túi thai hoặc bằng xét nghiệm mô bệnh học.

3 Các yếu tố liên quan

Để tìm hiểu khái niệm thất bại làm tổ liên tiếp, người ta xem xét một số yếu tố liên quan bao gồm:

3.1 Chất lượng phôi

Là yếu tố quan trọng hàng đầu. Nếu chất lượng phôi kém, khả năng thành công trong làm tổ chỉ khoảng 10% và tỷ lệ thất bại làm tổ sau chuyển 2, 3, 4, 5, 6 và 7 phôi lần lượt là 81%, 73%, 66%, 59%, 53% và 48%. Nói cách khác dù chuyển tất cả 7 phôi vào tử cung thì vẫn đến 48% trường hợp thất bại làm tổ. Vì vậy về phương diện lâm sàng, chất lượng phôi chuyển cần được đặc biệt quan tâm.

3.2 Số lượng phôi chuyển

Do khả năng làm tổ của một phôi chỉ khoảng 30%, tỷ lệ thất bại làm tổ lên đến 70%. Tuy nhiên, khi chuyển 2 phôi thì tỷ lệ thất bại chỉ còn khoảng 49% (0,72). Tương tự nếu chuyển 3, 4, 5 hay 6 phôi thì tỷ lệ này lần lượt là 34% (0,73), 24% (0,7*), 17% (0,75), 12% (0,7%). 3.3. Giai đoạn phát triển phôi Khả năng làm tổ của phôi nang tốt hơn nhiều so với phôi giai đoạn phân cắt và vì thế việc chọn lựa phôi ở giai đoạn phân cắt kém chính xác. Khi nuôi cấy đến phôi nang, khả năng làm tổ có thể đạt đến 60%/phôi chất lượng tốt. Lúc này nếu chuyển 2, 3 hay 4 phôi thì thất bại làm tổ chỉ còn lần lượt khoảng 36%, 22% và 13%. Như vậy có thể phù hợp khi đề nghị chuyển 4 phôi hoặc hơn để cải thiện tỷ lệ làm tổ.

3.3 Phương pháp trữ lạnh

Trước đây, một số tác giả đề nghị rằng chu kỳ chuyển phôi trữ lạnh không được tính trong định nghĩa thất bại làm tổ liên tiếp vì tỷ lệ làm tổ của phôi rã đông kém hơn phôi tươi. Tuy nhiên, thật sự tỷ lệ này của phôi trữ và phôi tươi là tương đương nhau. Vì vậy chẩn đoán thất bại làm tổ liên tiếp được tính cả chu kỳ phôi tươi hay phôi trữ.

3.4 Số chu kỳ chuyển phôi

Vấn đề tranh cãi là chẩn đoán thất bại làm tổ liên tiếp nên dựa vào số phôi chuyển hay số chu kỳ chuyển phôi. Nhiều tác giả đồng ý rằng gọi là thất bại làm tổ liên tiếp khi không thể có thai lâm sàng sau 3 chu kỳ chuyển phôi. Định nghĩa về số phôi chuyển tỏ ra hợp lý và khoa học nhưng dựa vào số chu kỳ chuyển phôi thực tế hơn và bệnh nhân dễ hiểu hơn. Nhiều trung tâm sử dụng cả hai tiêu chuẩn này để chẩn đoán thất bại làm tổ liên tiếp khi chuyển ít nhất 4 phôi và trong tối thiểu 3 chu kỳ.

3.5 Tuổi mẹ

Do chất lượng phôi liên quan chặt chẽ với tuổi mẹ, nhiều tác giả đề nghị định nghĩa thất bại làm tổ liên tiếp chỉ dùng cho những phụ nữ dưới 40 tuổi.

4 Hướng xử trí thất bại làm tổ

Do có nhiều nguyên nhân dẫn đến thất bại làm tổ liên tiếp, việc tiếp cận cho từng trường hợp cụ thể rất khác nhau. Để giải quyết được vấn đề không chỉ do bác sĩ lâm sàng vô sinh mà còn liên quan đến chuyên viên phôi học, phẫu thuật viên phụ khoa hay các nhà tư vấn di truyền. Dựa trên cơ sở làm tổ là sự tương tác giữa phôi và niêm mạc tử cung hai yếu tố này sẽ được xem xét như là căn nguyên chính và định hướng xử trí thất bại làm tổ khi có bất thường. Điều đặc biệt quan trọng là cho đến nay vẫn không có phác đồ thống nhất trong thăm dò và xử trí thất bại làm tổ liên tiếp. Cách xử trí hiện nay dựa vào cập nhật y học chứng cứ.

Bác sĩ lâm sàng vô sinh có kinh nghiệm là người đầu tiên bệnh nhân cần gặp, hỏi bệnh kỹ lưỡng để định hướng thăm dò. Cần xem lại cẩn thận kết quả thăm khám trước đây, chẩn đoán vô sinh khi làm thụ tinh trong ống nghiệm, kết quả xét nghiệm đã có, quy trình điều trị, phác đồ kích thích buồng trứng và đáp ứng của buồng trứng, chất lượng noãn và phôi, những khả năng có thể của tình trạng thất bại làm tổ. Giải thích cho cặp vợ chồng về hướng thăm dò tiếp theo và cách xử trí. Việc tư vấn cho các cặp vợ chồng này bao gồm tiên lượng khả năng thành công trong những chu kỳ tiếp theo và nếu dự báo khả năng thành công quá thấp (dưới 5%) thì không nên khuyến khích điều trị tiếp tục.

4.1 Phân mảnh DNA tinh trùng

Tinh trùng chất lượng kém được xem là một trong những nguyên nhân dẫn đến thất bại làm tổ, do đó chỉ định thăm dò phân mảnh tinh trùng là hết sức cần thiết. Hiện nay có một số xét nghiệm cận lâm sàng khác nhau giúp đánh giá sự phân mảnh DNA tinh trùng. Được nghiên cứu và sử dụng rộng rãi là xét nghiệm cấu trúc chromatin tinh trùng, đánh giá sự ổn định chromatin tinh trùng trong môi trường acid. Một số trung tâm đã ứng dụng các xét nghiệm phân tích DNA tinh trùng cho những trường hợp thất bại làm tổ liên tiếp, tuy nhiên cho đến nay chỉ nên áp dụng các xét nghiệm trong phạm vi nghiên cứu do vẫn chưa đủ bằng chứng về giá trị dự báo của các xét nghiệm này để khuyến cáo thường quy.

Về phương diện điều trị, nội khoa có thể giúp cải thiện chất lượng tinh trùng. Đặc biệt, điều trị bằng các chất chống oxy hóa đường uống có thể giúp giảm tỷ lệ phân mảnh DNA tinh trùng. Ngoài ra, một số phương pháp khác được đề nghị để giúp chọn tinh trùng với mức độ tổn thương DNA thấp từ mẫu xuất tinh (PICSI) hoặc trích tinh trùng từ tinh hoàn, mào tinh.

Một số kỹ thuật khác được đề xuất gồm dùng kỹ thuật phổ hấp phụ ánh sáng cùng tiêu điểm (CLASS) và ICSI phóng đại cao nhận diện tinh trùng để hạn chế những tinh trùng nhiều không bào. Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn với tinh trùng đã được chọn lọc về mặt hình thái (IMSI) dưới độ phóng đại cao cũng được nghiên cứu. Phân tích tổng hợp so sánh ICSI và IMSI về khả năng làm tổ và có thai báo cáo những kết quả trái ngược. Cần có thêm những nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng để xác định khả năng của IMSI so với ICSI.

Ngoài ra, dựa trên kết quả quan sát ghi nhận tổn thương DNA tinh trùng ở tiểu quản sinh tinh thấp hơn so với ở mào tinh và trong dịch xuất tinh, người ta đề xuất những trường hợp tinh trùng từ dịch xuất tinh bị phân mảnh DNA nhiều nên trích tinh trùng từ tinh hoàn để làm ICSI. Sử dụng tinh trùng từ tinh hoàn ở những trường hợp thất bại làm tổ liên tiếp được một số nghiên cứu kết luận là cải thiện có ý nghĩa tỷ lệ mang thai nhưng vẫn cần nhiều bằng chứng hơn để khẳng định kết quả này.

4.2 Phác đồ kích thích buồng trứng

Đánh giá đáp ứng buồng trứng với các phác đồ kích thích là rất cần thiết, đặc biệt ở những phụ nữ thất bại làm tổ liên tiếp. Nếu đáp ứng những chu kỳ trước thuận lợi thì không cần thiết phải thay đổi phác đồ. Nếu đáp ứng chưa tốt, có thể tăng liều Gonadotrophin. Chưa có bằng chứng nào cho thấy phác đồ antagonist tốt hơn phác đồ agonist hoặc ngược lại. Một số nghiên cứu gợi ý với trường hợp đáp ứng kém khi kích thích với FSH, bổ sung LH có thể giúp cải thiện đáp ứng, đặc biệt cho những phụ nữ trên 35 tuổi. Những người bị lạc nội mạc tử cung và lạc tuyến trong cơ tử cung, sử dụng phác đồ siêu dài với GnRH agonists trước thụ tinh trong ống nghiệm vài tháng có thể tăng tỷ lệ mang thai và giảm sẩy thai.

4.3 Cải thiện chất lượng phôi và chọn phôi

Mặc dù định nghĩa thất bại làm tổ liên tiếp là không thể có thai lâm sàng sau khi chuyển phôi chất lượng tốt, yếu tố phôi vẫn đóng vai trò quan trọng vì các phương pháp đánh giá phôi hiện nay vẫn chưa hoàn toàn tin cậy. Các yếu tố như tuổi đời người vợ, chỉ số nang thứ cấp, nồng độ FSH cơ bản, AMH, đáp ứng buồng trứng, số noãn thu được, tỷ lệ noãn chưa trưởng thành, tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ phôi chất lượng tốt và tổng số phôi chuyển cần được lưu ý.

4.3.1 Chuyển phôi nang

Trong chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm, tỷ lệ làm tổ với phôi ngày 2 hoặc ngày 3 vào khoảng 25%, nhưng với phôi ngày 5 hay 6 tỷ lệ này lên đến 40%. Nhiều nghiên cứu thực hiện đánh giá vai trò của việc nuôi cấy phôi đến giai đoạn phôi nang (phôi ngày 5, 6) để chuyển sẽ giúp tăng tỷ lệ làm tổ. Nghiên cứu tổng hợp trên Cochrane khẳng định chuyển phôi nang giúp cải thiện tỷ lệ làm tổ hay cải thiện đáng kể tỷ lệ sinh sống. Vì vậy, ở những phụ nữ thất bại làm tổ liên tiếp nên cân nhắc chuyển phôi nang nếu các chu kỳ trước đó chưa thực hiện.

4.3.2 Hỗ trợ phôi thoát màng

Thoát màng của phôi nang là một bước bắt buộc để phôi làm tổ vào niêm mạc tử cung. Nếu không thể thoát màng (có thể do bất thường phôi nang hoặc màng Zona) thì đây có thể là một nguyên nhân của thất bại làm tổ. Hỗ trợ phôi thoát màng nhằm làm mỏng hay thủng màng thấu quang và được xem là một kỹ thuật có thể cải thiện khả năng làm tổ và tỷ lệ có thai sau thụ tinh trong ống nghiệm. Một nghiên cứu tổng hợp từ 23 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trên 2572 phụ nữ được chuyển phôi có hỗ trợ thoát màng tỷ lệ thai lâm sàng sau hỗ trợ thoát màng tăng 1,63 lần (OR 1,63, 95% CI 1,27 - 2,09). Các trường hợp có tỷ lệ cải thiện đáng kể là trường hợp có thất bại làm tổ trước đó (OR 2,33, 95% CI 1,63 - 3,34) và những phụ nữ lớn tuổi.

Tuy nhiên, nghiên cứu tổng hợp khác trên thư viện Cochrane lại khẳng định tỷ lệ sinh sống không khác biệt có ý nghĩa so với nhóm chứng về hỗ trợ thoát màng. Như vậy, nhiều khả năng lợi ích của hỗ trợ phôi thoát màng chỉ cho một số đối tượng cụ thể. Với những trường hợp thất bại làm tổ liên tiếp, hỗ trợ thoát màng tỏ ra cải thiện tỷ lệ làm tổ ở tốt hơn so với những trường hợp chỉ thất bại một lần, và đặc biệt có lợi hơn khi phụ nữ dưới 38 tuổi.

4.3.3 Sàng lọc di truyền phôi trước làm tổ

Nghiên cứu những phôi chất lượng tốt, tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể lần lượt là 4,0%, 9,4%, và 37,2%, ở những phụ nữ độ tuổi 20 - 34, 35 - 39, và 40 - 47 và có mối tương quan giữa tuổi mẹ và bất thường nhiễm sắc thể 16. Tỷ lệ chung bất thường nhiễm sắc thể phôi ở phụ nữ trên 40 tuổi có thể trên 40%. Tuy nhiên, giá trị của sàng lọc di truyền phôi trước làm tổ (Pre-implantation genetic testing - PGT) trong thất bại làm tổ liên tiếp vẫn chưa rõ ràng. Tần suất bất thường bất thường lệch bội ở những trường hợp thất bại làm tổ liên tiếp không cao hơn những người khác. Thử nghiệm ngẫu nhiên về giá trị của PGT trong sàng lọc tính bội ở phụ nữ thất bại làm tổ liên tiếp không cho thấy có lợi ích gì.

Một số nghiên cứu tổng hợp cũng kết luận rằng PGT không nên áp dụng cho những người thất bại làm tổ liên tiếp một cách thường quy và lưu ý dạng khảm của phôi bào có thể gây chẩn đoán nhầm trong PGT. Dạng khảm nhiễm sắc thể, tức các phôi bào khác nhau sẽ có những dạng nhiễm sắc thể khác nhau và có thể xuất hiện đến 50% phôi người giai đoạn sớm. Điều này có nghĩa là các phôi bào sinh thiết được trong PGT không đại diện cho toàn bộ phôi. Dạng khảm tổn tại trong phôi không thể điều chỉnh được và vẫn còn tồn tại những hạn chế khi chỉ phân tích một vài phôi bào ở phần ngoại vi

4.4 Kỹ thuật chuyển phôi

Khả năng làm tổ của phôi phụ thuộc vào chất lượng phôi, sự chấp nhận của nội mạc tử cung và hiệu quả chuyển phôi. Những trường hợp thất bại làm tổ liên tiếp, cần lưu ý chuyển phôi những lần trước có gặp khó khăn gì không. Nếu có ghi nhận các khó khăn về kỹ thuật như chuyển khó, thời gian chuyển kéo dài, gây đau, chảy máu, phải thay catheter khi chuyển, nong cổ tử cung, sử dụng kẹp cổ tử cung... có thể làm giảm tỷ lệ có thai.

Vai trò quan trọng của siêu âm hướng dẫn trong chuyển phôi đã được khẳng định theo phân tích tổng hợp trên Cochrane, giúp tăng tỷ lệ thai diễn tiến và sinh sống. Một số trung tâm tiến hành thử chuyển phôi trước khi chuyển thật để phát hiện các trường hợp chuyển khó.

Làm sạch chất nhầy cổ tử cung được giải thích là giúp phòng nhiễm khuẩn vào nội mạc tử cung và ngăn chất nhầy làm tắc đầu catheter, làm sạch chất nhầy cổ tử cung có thể cải thiện tỷ lệ có thai. Tuy nhiên, nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng không chứng minh được điều này. Tương tự, việc nằm nghỉ sau chuyển phôi cho đến nay vẫn chưa có đủ bằng chứng về khả năng cải thiện tỷ lệ có thai.

Chuyển phôi liên tiếp được xem xét là một phương pháp giúp cải thiện tỷ lệ làm tổ dựa trên cơ sở là nhằm khắc phục vấn đề bất đồng hóa giữa phôi và nội mạc khiến làm tổ thất bại. Việc giải thích cải thiện kết quả những trường hợp thất bại làm tổ liên tiếp bằng việc đưa catheter lần 2 vào buồng tử cung có thể tạo ra những yếu tố có lợi cho việc làm tổ. Tuy nhiên, nghiên cứu đối chứng đánh giá chuyển phôi liên tiếp từ phôi giai đoạn phân cắt và phôi nang không thấy lợi ích nào. Việc chuyển phôi lần 2 thậm chí có thể gây bất lợi cho quá trình làm tổ do đưa catheter qua ống cổ gây sang chấn niêm mạc tử cung hoặc kích thích chế tiết prostaglandin tạo cơn go tử cung. Ngoài ra việc chuyển lần hai còn có thể đưa thêm chất nhầy và vi khuẩn vào trong buồng tử cung và chúng sẽ ngăn cản khả năng làm tổ và giảm tỷ lệ có thai. Nói chung, việc chuyển phôi liên tiếp hiện chưa được chứng minh có lợi ích trong thất bại làm tổ liên tiếp.

4.5 Khảo sát bất thường tử cung

4.5.1 Các tổn thương trong buồng tử cung

U xơ dưới niêm mạc: hiện diện u xơ dưới niêm mạc làm giảm đáng kể tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ thai lâm sàng, tăng nguy cơ sẩy thai và cắt bỏ u xơ dưới niêm mạc sẽ cải thiện tình trạng này. Nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng về hiệu quả của soi buồng tử cung cắt u xơ dưới niêm ở những trường hợp vô sinh nguyên phát giúp tăng gấp đôi tỷ lệ có thai cộng dồn. Trước khi phẫu thuật cần đánh giá kích thước, số lượng và độ sâu của u xơ dưới niêm mạc vào trong cơ tử cung. Với u xơ dưới niêm mạc dưới 5 cm và ít xâm lấn vào cơ tử cung thường không khó khăn. Tuy nhiên, u xơ trên 5 cm và phần xâm lấn trong cơ tử cung trên 50% thường cần bóc tách qua 2 giai đoạn. Những trường hợp nhiều u xơ, việc can thiệp có thể làm tăng nguy cơ dính buồng tử cung sau đó.

Polyp niêm mạc tử cung: cắt polyp niêm mạc giúp tăng tỷ lệ thai lâm sàng gấp đôi ở những trường hợp thụ tinh nhân tạo bơm tinh trùng vào tử cung. Những trường hợp đa polyp, tương tự như trong đa u xơ tử cung dưới niêm, cần lưu ý việc can thiệp có thể tăng nguy cơ dính buồng tử cung.

Vách ngăn tử cung: kết quả có thai sau thụ tinh trong ống nghiệm/ICSI cho thấy hiện diện vách ngăn tử cung dù lớn hay nhỏ đều có liên quan đến tỷ lệ sẩy thai lên đến 80% so với những người đã được cắt vách ngăn thì tỷ lệ này giảm xuống còn 30%. Tuy nhiên với tử cung hai sừng, việc quyết định khó khăn hơn do không có chỉ định phẫu thuật. Những trường hợp này thường không phải khó có thai nhưng tăng nguy cơ sẩy thai ở quý II và đẻ non.

Dính buồng tử cung: dính buồng tử cung sẽ ảnh hưởng đến khả năng làm tổ và vì thế nếu thất bại làm tổ liên tiếp thì cần giải quyết và các bằng chứng cho đến nay nhận thấy việc gỡ dính qua nội soi buồng cải thiện khả năng sinh sản. Điều đáng lưu ý là dính buồng tử cung thường xảy ra sau can thiệp thủ thuật buồng tử cung và tỷ lệ biến chứng cao (trên 10%) gây dính nặng dẫn đến chít hẹp một phần hoặc toàn bộ buồng tử cung. Vì vậy, thực hiện thủ thuật trong buồng tử cung cần người có kinh nghiệm và có hướng dẫn siêu âm để hạn chế biến chứng. Các phương pháp hỗ trợ cần được áp dụng như sử dụng tấm chống dính hoặc dụng cụ tử cung, bóng chèn buồng tử cung, điều trị kháng sinh và estrogen liều cao sau thủ thuật để thúc đẩy tái tạo niêm mạc tử cung.

4.5.2 Bệnh lý cơ tử cung

U xơ kẽ: việc quyết định có nên bóc u xơ kẽ ở những trường hợp thất bại làm tổ liên tiếp hay không vẫn chưa được thống nhất. Nhiều tác giả đề nghị bóc u xơ kẽ khi người phụ nữ bị thất bại làm tổ liên tiếp có u xơ trên 4 cm đường kính. Tuy nhiên, việc quyết định bóc u xơ hay không còn tùy thuộc vào từng trường hợp cụ thể. Các trường hợp phẫu thuật cần được tư vấn đầy đủ các nguy cơ như phải truyền máu, nguy cơ phải cắt tử cung (1%), biến dạng tử cung khi bóc u lớn, nguy cơ dính ở sẹo mổ cũng như nguy cơ vỡ tử cung ở sẹo mổ khi có thai. Làm tắc mạch tử cung là một phương pháp lựa chọn trong giải quyết u xơ bảo tồn tử cung nhưng không được khuyến cáo áp dụng cho những trường hợp vô sinh vì chỉ giảm một phần kích thước chứ không giải quyết hoàn toàn u xơ tử cung, tăng nguy cơ gây thiếu máu nuôi dưỡng buồng trứng và có thể tăng nguy cơ sinh non.

Lạc nội mạc trong cơ tử cung: ảnh hưởng của lạc nội mạc trong cơ tử cung đối với thất bại làm tổ liên tiếp ngày càng được quan tâm và được xem như là một nguyên nhân gây thất bại làm tổ. Không giống như u xơ kẽ, lạc nội mạc trong cơ rất khó khăn trong quyết định xử trí, cả nội khoa và phẫu thuật, bằng chứng hiện nay chỉ ghi nhận phác đồ điều hòa giảm cực dài để ức chế tuyến yên với đồng vận GnRH có thể có lợi cho những trường hợp thất bại làm tổ liên tiếp có lạc tuyến cơ tử cung.

4.5.3 Nội mạc tử cung mỏng

thất bại làm tổ liên tiếp có thể liên quan nội mạc tử cung mỏng (< 7 mm) ở thời điểm dùng hCG hoặc khi chuyển phôi. Tình trạng niêm mạc mỏng có thể do nội mạc kém đáp ứng với tác động kích thích của estrogen hoặc do tổn thương thực thể tại chỗ. Một số khả năng liên quan như do bất thường bẩm sinh (hội chứng Turner's hay tử cung hình T) hoặc do mắc phải như sau điều trị xạ trị vùng chậu, phẫu thuật hay can thiệp trong buồng tử cung hoặc nhiễm trùng. Cần chỉ định soi buồng tử cung để loại trừ những trường hợp dính buồng tử cung (hội chứng Asherman). Nếu có dính buồng cần giải phóng dính qua soi buồng tử cung và do những phẫu thuật viên có kinh nghiệm thực hiện.

Mặc dù một số biện pháp khác nhau có thể áp dụng trong trường hợp nội mạc mỏng, đáp ứng của từng trường hợp cụ thể còn chưa chắc chắn.

Bổ sung estrogen ngoại sinh: nếu không phát hiện được bất thường gì cần - thiệp, có thể bổ sung estrogen ngoại sinh để cải thiện niêm mạc. Trong chu kỳ chuyển phôi tươi, nồng độ estrogen nội sinh thường tăng cao, nếu niêm vẫn mac không đạt yêu cầu nên chuyển sang chuyển phôi trữ. Chu kỳ chuyển phôi trữ có thể áp dụng liều cao estrogen ngay từ đầu, Estradiol valerate 6 - 8 mg/ngày, thay vì chu kỳ tự nhiên hay liều thấp tăng dần.

Sử dụng Sildenafil citrate: được xem là một lựa chọn bổ sung trong điều trị trường hợp thất bại làm tổ liên tiếp do niêm mạc mỏng. Sildenafil là loại thuốc ức chế phosphodiesterase-5 có tác dụng tăng giãn mạch nhờ nitric oxide. Giả thuyết dùng sildenafil làm tăng lượng máu đến nội mạc tử cung giúp tăng phát triển nội mạc có thể hữu ích trong trường hợp thất bại làm tổ liên tiếp hay với hội chứng Asherman. Mặc dù đã có một số nghiên cứu báo cáo sildenafil hữu ích trong 70% trường hợp có nội mạc mỏng, bằng chứng vẫn chưa đủ và cần có những thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để xác định giá trị của can thiệp này.

Hỗ trợ hoàng thể với GnRHa: trong nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng giả dược ở phụ nữ có nội mạc mỏng (dưới 7 mm), cho GnRHa vào ngày chọc hút trứng, ngày chuyển phôi và 3 ngày sau đó kết quả giúp tăng đáng kể nồng độ estradiol và progesterone, tăng độ dày niêm mạc tử cung, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ có thai so với những trường hợp sử dụng giả dược. Tuy nhiên, không rõ GnRHa có ích khi sử dụng thường quy hỗ trợ hoàng thể như Progesterone hay hCG.

4.6 Ứ dịch vòi tử cung

Trong các trường hợp thất bại làm tổ liên tiếp cho dù nguyên nhân vô sinh là gì, vẫn cần phải loại trừ ứ dịch vòi tử cung bằng chụp vòi trứng - tử cung cản quang hoặc nội soi chẩn đoán và can thiệp. - Cắt bỏ vòi tử cung: bằng chứng rõ ràng rằng cắt bỏ vòi tử cung ứ dịch giúp cải thiện tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ có thai sinh sống sau thụ tinh trong ống nghiệm. Nghiên cứu tiến cứu ngẫu nhiên đa trung tâm ở Scandinavia, những phụ nữ bị ứ dịch vòi tử cung được chọn ngẫu nhiên vào nhóm không can thiệp và nhóm cắt vòi tử cung và thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm. Ở nhóm không can thiệp, tỷ lệ có thai 23,9%, tỷ lệ sẩy thai 26,3% và tỷ lệ sinh sống chỉ 16,3%; trong nhóm có can thiệp cắt vòi, các tỷ lệ này lần lượt là 36,6%, 16,2% và 28,6%. Tỷ lệ sinh sống khác biệt có ý nghĩa (p < 0,05) giữa nhóm có điều trị và không điều trị, đặc biệt nếu ứ dịch vòi tử cung thấy được trên siêu âm thì hiệu quả điều trị càng khác biệt có ý nghĩa. Vấn đề đặt ra là liệu cắt bỏ vòi tử cung có ảnh hưởng đến chức năng buồng trứng hay không. Khi cắt bỏ vòi nên cẩn thận tránh ảnh hưởng đến mạch máu nuôi dưỡng buồng trứng.

Mở thông vòi tử cung: trong trường hợp tổn thương vòi tử cung mức độ nhẹ, mở thông vòi tử cung có thể là một chọn lựa khác để tránh cắt bỏ vòi tử cung ứ dịch và đồng thời có thể tạo cơ hội có thai tự nhiên. Tỷ lệ có thai trong tử cung sau khi mở thông vòi có thể lên đến 30% và có thể còn cao hơn nếu tổn thương vòi tử cung càng ít.

4.7 Gây xước niêm mạc tử cung

Nhiều nghiên cứu trước đây đánh giá khả năng của việc gây xước niêm mạc tử cung trong chu kỳ trước khi thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm có thể tăng tỷ lệ làm tổ ở người thất bại với thụ tinh trong ống nghiệm từ một chu kỳ hoặc hơn. Một số tác giả báo cáo có sự cải thiện đáng kể tỷ lệ làm tổ, thai lâm sàng và sinh sống so với nhóm chứng không sinh thiết niêm mạc. Cơ chế tại sao của sinh thiết niêm mạc giúp cải thiện làm tổ đến nay vẫn chưa rõ, có thể quá trình hàn gắn tổn thương sau khi sinh thiết giúp giải phóng cytokines và các yếu tố phát triển sẽ là điều kiện tốt cho làm tổ. Tuy nhiên kỹ thuật sinh thiết không thống nhất về thời điểm (pha hoàng thể hay pha nang noãn), vị trí, số lần.

Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng gần đây lại báo cáo kết quả trái ngược, không ghi nhận được những lợi ích của việc gây xước niêm mạc tử cung ở những trường hợp thất bại làm tổ liên tiếp. Hiện tại, phương pháp này không được đề nghị thường quy trong thực hành lâm sàng.

4.8 Các phương pháp điều trị khác

4.8.1 Thay đổi lối sống

Ngoài việc thăm dò và điều trị các nguyên nhân như đã đề cập ở trên, cần tư vấn cho cặp vợ chồng một số thay đổi lối sống có thể cải thiện kết quả thành công.

Hút thuốc lá: người chồng cần được tư vấn bỏ thuốc lá do ảnh hưởng xấu đến số lượng tinh trùng, tỷ lệ di động, tăng tỷ lệ tinh trùng bất thường về hình thái và tỷ lệ đứt gãy DNA tinh trùng cao. Những phụ nữ hút thuốc lá thường phải cần liều thuốc gonadotrophin cao hơn khi kích thích buồng trứng, số noãn thu được ít hơn, tỷ lệ hủy chu kỳ cao hơn, tỷ lệ làm tổ thấp hơn và thất bại với thụ tinh trong ống nghiệm cao hơn.

Uống rượu: uống rượu trong thai kỳ làm tăng nguy cơ sẩy thai, sinh non và thai nhẹ cân, những phụ nữ thất bại làm tổ liên tiếp cần tránh uống rượu khi đang mong có thai.

Chỉ số khối cơ thể những phụ nữ nhẹ cân (BMI < 19 kg/m) cần được tư vấn tăng cân và những người béo phì cần được tư vấn giảm cân, ít nhất 5% trọng lượng cơ thể trước khi thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm tiếp tục. Với những phụ nữ béo phì, điều trị hàng đầu là ăn kiêng và tập thể lực để giảm cân theo chương trình. Ngoài thay đổi lối sống, điều trị bằng thuốc điều trị béo phì cũng có thể cân nhắc. Những phụ nữ béo phì nặng không đáp ứng với các cách này có thể được chỉ định phẫu thuật khâu hẹp dạ dày nhưng không nên có thai ngay sau phẫu thuật do lúc này sự giảm cân diễn ra rất nhanh.

4.8.2 Aspirin và Heparin

Một số nghiên cứu áp dụng Aspirin hay Heparin cho những phụ nữ thất bại làm tổ liên tiếp. Nghiên cứu tổng hợp mới đây sử dụng aspirin liều thấp không thấy lợi ích trong thụ tinh trong ống nghiệm. Một thử nghiệm tiến cứu ngẫu nhiên mù đôi với nhóm chứng sử dụng giả dược cũng ghi nhận kết quả tương tự. Như vậy, bằng chứng cho đến nay không khuyến cáo dùng aspirin cho những trường hợp thất bại làm tổ liên tiếp.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi khác sử dụng aspirin và heparin ở những phụ nữ thất bại làm tổ liên tiếp có xét nghiệm dương tính hoặc với antiphospholipids hoặc kháng thể kháng nhân hoặc b2-glycoprotein I cũng cho thấy việc điều trị không cải thiện tỷ lệ làm tổ.

4.8.3 Sử dụng chất đối vận Oxytocin

Sự làm tổ của phôi vào niêm mạc tử cung có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác nhau trong đó cơn go tử cung được xem là một yếu tố độc lập. Có đến 30% trường hợp biểu hiện tăng cơn go tử cung khi chuyển phôi, và một vài nghiên cứu cho đến nay tập trung vào mục đích giảm cơn go để cải thiện khả năng làm tổ trong đó nổi bật là vai trò của chất đối vận oxytocin.

Atosiban là một chất đối kháng thụ thể oxytocin/vasopressin V1A được dùng trong điều trị dọa sinh non và được chứng minh là an toàn cho thai. Chất này giúp giảm cơn go tử cung do giảm sản xuất prostaglandin F2a và cải thiện tưới máu tại tử cung, được xem là những yếu tố có lợi cho khả năng làm tổ của phôi.

Nghiên cứu thuần tập tiến cứu tại Việt Nam về sử dụng đối vận oxytocin (Atosiban) lúc chuyển phôi ở những trường hợp thất bại làm tổ liên tiếp ghi nhận Atosiban giúp tăng tỷ lệ có thai trong chu kỳ chuyển phôi trữ lạnh với tỷ lệ làm tổ trên số lần chuyển phôi lần lượt là 43,7% (so với nhóm chứng 13,9%) nhờ khả năng làm giảm cơn go tử cung. Tuy nhiên, tỷ lệ có thai diễn tiến khi áp dụng phương pháp này tốt hơn khi chất lượng phôi tốt (42,3%) so với chất lượng phôi kém là 3,8%.

Về cách sử dụng Atosiban, các nghiên cứu thực hiện theo các phác đồ khác nhau. Nghiên cứu hồi cứu so sánh 3 cách dùng oxytocin antagonist ở những trường hợp thất bại làm tổ liên tiếp: nhóm chứng I không dùng atosiban, nhóm 2 dùng liều đơn (6,75 mg, 0,9 ml/ ống) atosiban tiêm trước khi chuyển phôi và nhóm 3 vừa dùng liều đơn khi chuyển
sau đó truyền tiếp tốc độ 18 mg/giờ trong 3 giờ nhận thấy tỷ lệ làm tổ cao (30,21%) ở nhóm 2 so với nhóm 1 (11,8%) và nhóm 3 (15,9%), đồng thời tỷ lệ thai lâm sàng ở nhóm 2 (37,5%) cũng cao hơn có ý nghĩa so với nhóm 1 (10,0%) và nhóm 3 (16,7%).

4.8.4 Cho nhận giao tử và mang thai hộ

Những cặp vợ chồng thất bại làm tổ liên tiếp cần tư vấn phù hợp cho những lần thụ tinh trong ống nghiệm tiếp theo. Nếu tình trạng thất bại làm tổ tiếp tục xảy ra bất chấp các nỗ lực và tiên lượng chung kém thì có thể tư vấn các vấn đề liên quan đến cho nhận giao tử, cho nhận phôi. Nếu vấn đề liên quan đến tử cung như đa nhân xơ tử cung, lạc nội mạc trong cơ tử cung nặng, tử cung dị dạng có thể đặt vấn đề mang thai hộ.

5 Kết luận

thất bại làm tổ liên tiếp là một trong những thách thức lớn cho bệnh nhân và thầy thuốc trong chu kỳ điều trị vô sinh bằng thụ tinh ống nghiệm. Những phụ nữ thất bại làm tổ liên tiếp nên được khám cẩn thận để tìm nguyên nhân gây TBLT và cần tiếp cận đa chiều trong xử trí các trường hợp TBTLT. Việc xử trí nhằm cải thiện chất lượng phôi và khả năng chấp nhận của nội mạc tử cung. Soi buồng tử cung nên thực hiện để loại trừ các bệnh lý buồng tử cung, giúp cải thiện làm tổ. Vách ngăn tử cung tăng tỷ lệ sẩy thai, cắt vách ngăn giúp cải thiện kết quả điều trị. Dính buồng tử cung thường biểu hiện niêm mạc mỏng, không đáp ứng với kích thích của steroid buồng trứng và cần gỡ dính. U xơ dưới niêm mạc làm giảm tỷ lệ làm tổ, có thai và sinh sống và cần được bóc u. Tương tự, polyp niêm mạc tử cung cần được cắt bỏ. U xơ kẽ lớn có thể cân nhắc bóc u. Tình trạng ứ dịch vòi tử cung có thể làm giảm tỷ lệ làm tổ, tăng sẩy thai và giảm tỷ lệ sinh sống; cần giải quyết ứ dịch vòi tử cung để cải thiện kết quả. Đối với những trường hợp lạc nội mạc tử cung và lạc tuyến trong cơ, dùng phác đồ cực dài cải thiện kết quả điều trị. Làm xước niêm mạc tử cung hiện không được xem là một giải pháp hữu ích. Nhiều vấn đề trong chẩn đoán và xử trí thất bại làm tổ liên tiếp vẫn chưa được thống nhất và cần nhiều nghiên cứu với thiết kế mạnh hơn và cỡ mẫu lớn hơn để làm cơ sở cho các hướng dẫn lâm sàng dựa trên y học chứng cứ.

6 Tài liệu tham khảo

1. Coughlan C., Ledger W., Fenghua Liu, Aygul Demirol, Timur Gurgan, et al (2014). Recurrent implantation failure: definition and management. Reproductive BioMedicine Online. 28, 14-38.

2. El- Toukhy T., Sunkara S., Khalaf Y (2012). Local endometrial injury and IVF outcome: a systematic review and meta- analysis. Reprod. Biomed. Online. 25, 345-354.

3. Fragouli E., Alfarawati S., Daphnis D., Goodall N., et al (2011). Cytogenetic analysis of human blastocysts with the use of FISH, CGH and aCGH: scientific data and technical evaluation. Hum. Reprod. 26, 480-490.

4. Grimbizis G.F., Tsolakidis D., Mikos T., Anagnostou E., et al (2010). A prospective comparison of transvaginal ultrasound, saline infusion sonohysterography, and diagnostic hysteroscopy in the evaluation of endometrial pathology. Fertil. Steril. 94, 2720-2725

5. Lê Minh Tâm (2014). Thất bại làm tổ liên tiếp: nguyên nhân và giải pháp. Sản Phụ Khoa - Từ bằng chứng đến thực hành, Số đặc biệt Tạp chí Phụ Sản. Vol 5, 121-140

6. Lê Minh Tâm (2015). Xử trí thất bại làm tổ liên tiếp dựa trên y học chứng cứ. Tạp chí Y Dược học, Trường Đại học Y Dược Huế. Số 25: 5-16. DOI: 10.34071/jmp.2015.1.1

7. Oliveira J.B., Cavagna M., Petersen C.G., Mauri A.L., Massaro F.C., et al (2011). Pregnancy outcomes in women with repeated implantation failures after intracytoplasmic morphologically selected sperm injection (IMSI). Reprod. Biol. Endocrinol. 9, 99

8. Vuong Thi Ngoc Lan, Vu Nhat Khang, Giang Huynh Nhu, Ho Manh Tuong (2012). Atosiban improves implantation and pregnancy rates in patients with repeated implantation failure. Reproductive BioMedicine Online 25, 254-260