Ứng dụng liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư

Trungtamthuoc.com - Ung thư chính là sự phân chia vô tổ chức của tế bào, có thể di căn, xâm lấn sang các mô khác. Nó vô cùng nguy hiểm, bất cứ một tổ chức nào trong cơ thể cũng có nguy cơ bị ung thư. Các nhà khoa học, các chuyên gia hàng đầu trong ngành y tế đã không ngừng nỗ lực để tìm kiếm các giải pháp tối ưu nhất trong điều trị ung thư. Và Liệu pháp miễn dịch đã được nghiên cứu, công bố và mang lại hiệu quả điều trị cao.

1 Giải Nobel Y Học 2018

Năm 2018, hai nhà khoa học James P.Allison và Tasuku Honjo đã được nhận giải thưởng Nobel trong lĩnh vực y học vì đã nghiên cứu ra phương thức điều trị ung thư mới bằng cách ức chế sự điều hòa “âm” của hệ miễn dịch.

Điều hòa “âm” của hệ miễn dịch là gì? Điều hòa âm chính là cách mà hệ miễn dịch ức chế để giảm hoạt động, làm mất đi khả năng tiêu diệt kẻ địch, không thể chống lại các tế bào ung thư.

Do vậy, thành tựu mà 2 nhà khoa học được vinh danh chính là việc tìm ra cơ chế này, đồng thời tìm ra cách ngăn cản hoặc ức chế nó. Lúc này, hệ miễn dịch hoạt động trở lại và có khả năng chống lại các tế bào ung thư.

2 Vai trò của hệ miễn dịch trong phòng chống ung thư

Hệ miễn dịch có vai trò vô cùng quan trọng trong phòng chống các tác nhân lạ đối với cơ thể, đặc biệt là các tế bào ung thư. Hệ miễn dịch giúp tiêu diệt các tế bào ung thư sinh ra từ các đột biến gen được tích tụ hàng ngày. Các tế bào ung thư thường được các tế bào miễn dịch nhận biết qua các phân tử biểu hiện khác thường trên màng tế bào có tên là “kháng nguyên” (antigen). Các kháng nguyên này có thể là các protein bình thường nhưng được biểu hiện quá mức hoặc các protein hoàn toàn mới được tạo ra từ sự đột biến gen (mutation) hoặc tái sắp xếp gen (gene rearrangement).

Nguồn gốc của tế bào ung thư là do các đột biến gen gây ra, các đột biến này tích tụ lại, sau một thời gian sẽ làm cho các tế bào có nhiều cơ hội thoát khỏi sự kiểm soát của hệ miễn dịch, dẫn đến hình thành ung thư. Mặt khác khi hệ miễn dịch bị suy yếu, do mắc một số loại bệnh gây suy giảm miễn dịch (ví dụ như bệnh HIV/AIDS) thì cũng sẽ tạo nhiều cơ hội hơn cho các tế bào ung thư này phát triển. Nói chung, sự hình thành khối u là một quá trình tiến hóa chọn lọc của tế bào ung thư. Các chiêu thức mà tế bào ung thư phát triển dùng để tránh né, vượt qua hàng rào của tế bào miễn dịch được nghiên cứu và tìm ra khá nhiều có thể kể ra như:

• Giảm sự biểu hiện (down regulation) của gen MHC nhóm I (Major Histocompatibility Complex class I) (đây là protein trên màng có tác dụng trình diện kháng nguyên của tế bào, giảm cái này thì tế bào ung thư sẽ ít bị nhận dạng bởi tế bào miễn dịch hơn).
• Tạo ra các cytokine có chức năng ức chế tế bào miễn dịch như IL-10, TGF-beta.
• Tác động để các tế bào miễn dịch biệt hóa thành loại tế bào “ức chế miễn dịch” như Tregs, Bregs, MDSC.
• Tạo ra các enzym trao đổi chất, ví dụ như indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO để ngăn cản hoạt động của hệ thống miễn dịch.
• Các tế bào ung thư biến đổi để tạo ra các protein như PD-1 và CTLA-4 có khả năng ức chế trực tiếp tế bào miễn dịch (2 protein này cũng đã được hai nhà khoa học tìm ra).^[1]

3 Liệu pháp miễn dịch được phát triển từ 2 Giáo Sư lãnh giải Nobel năm 2018

3.1 Liệu pháp miễn dịch là gì? 

Phương pháp thông thường sử dụng trong điều trị ung thư hiện nay như xạ trị hoặc hóa trị với mục đích đánh trực tiếp vào các tế bào ung thư có các đặc điểm như tăng sinh mạnh, sử dụng nhiều các nguyên liệu chuyển hóa năng lượng (đường, axit amin…).

Trong khi đó phương pháp miễn dịch trị liệu với cơ chế đánh tế bào ung thư gián tiếp dựa trên việc kích hoạt các tế bào miễn dịch trong cơ thể, đặc biệt là tế bào T, để các tế bào này nhận biết đâu là tế bào ung thư và tiêu diệt chúng một cách đặc hiệu.

Ký hiệu hình ảnh:

• Tế bào T: cảnh sát có vũ trang, tế bào màu tím cà.
• Tế bào trình diện kháng nguyên: thám tử, tế bào màu xanh lá.

Quá trình tấn công tế bào ung thư được chia làm 2 giai đoạn:

3.2 Giai đoạn chuẩn bị (Priming phase)

Tế bào miễn dịch, thường là tế bào T (cảnh sát) không tấn công trực tiếp tế bào ung thư mà phải được lệnh từ một loại tế bào miễn dịch khác có tên gọi là tế bào trình diện kháng nguyên (có thể xem đây như là thám tử, tế bào màu xanh lá).

Nhiệm vụ của thám tử là đi tìm chứng cứ liên quan đến tế bào ung thư, những hình tròn màu vàng chính là những chứng cứ nhỏ, những kháng nguyên bắt nguồn từ tế bào ung thư. Nếu thám tử này nhanh trí nhận ra đây là tế bào ung thư thì sẽ truyền tín hiệu cho cảnh sát có vũ trang đi tiêu diệt với một lệnh bài màu xanh dương có tên B7 như trên hình.

Bình thường, cảnh sát thông qua máy quét tín hiệu màu tím có tên CD28 để nhận lệnh bài rồi thực hiện nhiệm vụ. Tuy nhiên, "máy hủy lênh" CTLA-4 khiến cho CD28 không tiếp nhận được lệnh bài B7.

CTLA-4 xuất hiện trên các tế bào miễn dịch có chức năng ức chế ví dụ Treg (tế bào màu cam), hoặc được thể hiện trên chính tế bào T. Các tế bào ung thư tạo ra “môi trường” thuận lợi để các tế bào Treg này hình thành và các tế bào T thể hiện CTLA-4 trên bề mặt . Sự có mặt của CTLA -4 khiến cho hiệu lệnh đi tiêu diệt tế bào ung thư của các thám tử không được thực hiện.

Khi phát hiện ra cơ chế này, Giáo Sư Allison đã nghiên cứu ra kháng thể bám đặc hiệu với protein CTLA-4, từ đó ức chế protein này, vì vậy tế bào T được kích hoạt lại và quay sang tấn công tế bào ung thư.

3.3 Giai đoạn tấn công (Effector phase)

Ở giai đoạn này, sau khi nhận được chỉ thị tấn công các tế bào ung thư, các tế bào miễn dịch (cảnh sát có vũ trang) sẽ đi tìm kiếm các tế bào ung thư có kháng nguyên (hình tròn màu vàng) mà tế bào trình diện kháng nguyên (thám tử) đã mách bảo.

Tuy nhiên trên các tế bào T được hoạt hóa này thường có thụ thể PD-1 (có chức năng như một máy quét kiểm tra). Để đảm bảo các tế bào T này không giết nhầm tế bào khỏe mạnh của cơ thể, máy quét PD-1 có chức năng kiểm tra xem đây là người của mình hay là địch. Nếu trên bề mặt tế bào có sự hiện diện của protein PD-L1, khi PD-L1 liên kết với PD-1 thì tế bào T sẽ xem đây là người nhà và không tiêu diệt. Tế bào ung thư lợi dụng điểm này và tăng cường tạo protein PD-L1 gắn lên màng tế bào của mình để ức chế tế bào miễn dịch hoạt động.

Giáo Sư Honjo là người đã tìm ra cơ chế của giai đoạn này. Đồng thời ông cũng định hướng một phương pháp điều trị bằng cách dùng kháng thể đặc hiệu gắn vào PD-1, nhằm mục đích ức chế sự tương tác giữa PD-1 và PD-L1, từ đó tế bào miễn dịch được hoạt hóa sẽ tiêu diệt tế bào ung thư.

4 Các thuốc miễn dịch từ công trình nghiên cứu nhận giải Nobel 2018 đã có trên thị trường chưa?

Dựa trên đóng góp của 2 Giáo Sư trên, nhiều công ty dược đã đầu tư, phát triển, thử nghiệm và đưa ra thị trường các thuốc với thành phần chính là các kháng thể kháng đặc hiệu lên các protein đích CTLA-4, PD-1, PD-L1 để ức chế chúng.

Một số thuốc đã chứng minh được tính hiệu quả và an toàn nên đã được FDA cấp phép đưa ra thị trường sử dụng cho một số loại ung thư nhất định. Bên cạnh đó cũng đang có rất nhiều thử nghiệm lâm sàng khác đang được tiến hành trên nhiều loại ung thư bởi các loại thuốc khác hoặc kết hợp với các phương pháp điều trị ung thư khác để tăng hiệu quả điều trị, bảo đảm độ an toàn.

Các loại thuốc được biết đến nhiều trong nhóm này có thể kể đến như sau:

4.1 Nhóm ức chế CTLA-4

Ipilimumab với tên thương mại: Yervoy, được sản xuất bởi công ty Bristol-Myers Squibb: Thuốc có tác dụng ức chế CTLA-4, nó đã được FDA chấp thuận để điều trị cho bệnh nhân ung thư da vào năm 2011. Cùng với đó, thuốc này đang được thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân ung thư khác như ung thư phổi, ung thư bàng quang và ung thư tiền liệt tuyến.

Tremelimumab đang được nghiên cứu bởi công ty MedImmune/AstraZeneca): Thuốc đang bước vào thử nghiệm lâm sàng ở nhiều giai đoạn và trên nhiều loại ung thư khác nhau.

4.2 Nhóm ức chế PD-1

Pembrolizumab có tên thương mại Keytruda, do Merck nghiên cứu và sản xuất, thuốc đã được FDA cấp phép sử dụng cho bệnh nhân ung thư từ năm 2014. Đầu tiên chấp thuận cho bệnh nhân ung thư da, sau đó thì được cấp phép sử dụng trên nhiều loại ung thư khác và gần đây nhất (2017) là cho phép sử dụng trên tất cả các loại ung thư có biểu hiện khiếm khuyết cơ chế sửa lỗi bắt cặp hoặc tình trạng DNA bị mất ổn định cao.^[2]

Nivolumab được bán dưới tên thương mại Opdivo, đây là sản phẩm của công ty Bristol-Myers Squibb. Nó đã được cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép sử dụng trên đối tượng bệnh nhân ung thư da vào năm 2014 và sau đó được chấp thuận sử dụng trên nhiều loại ung thư khác như ung thư phổi, thận, máu.

Pidilizumab: Đây là thuốc được nghiên cứu và sản xuất bởi công ty CureTech/ Medivation, sản phẩm còn đang được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 trên các bệnh nhân ung thư máu và ung thư tụy.

4.3 Nhóm ức chế PD-L1

Atezolizumab được đưa ra thị trường với biệt dược Tecentriq, đây là sản phẩm được sản xuất bởi công ty Roche. Thuốc được FDA cấp phép năm 2016 cho bệnh nhân ung thư phổi di căn.

Durvalumab, được AstraZeneca nghiên cứu và sản xuất, bán ra thị trường với biệt dược gốc Imfinzi. Thuốc được FDA cấp phép sử dụng vào năm 2018 trên bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn 3 không mổ được.

5 Phương pháp này có tốt cho tất cả các loại ung thư?

Phương pháp điều trị tăng cường miễn dịch dựa trên con đường điều hòa PD-1 và CTLA-4, tấn công vào hai trong nhiều cơ chế trốn tránh miễn dịch mà tế bào ung thư sử dụng. Do vậy, không phải ung thư loại nào cũng có thể đáp ứng tốt với phương pháp điều trị miễn dịch này. Như thông tin phần trên về các loại thuốc miễn dịch nhóm này thì FDA cũng rất dè dặt và cẩn thận khi cấp phép sử dụng cho từng loại ung thư mà kết quả lâm sàng cho thấy là có triển vọng chứ không phải trên tất cả loại và tất cả trường hợp ung thư! Vì thực tế trong nhiều thử nghiệm lâm sàng thuốc này không chứng minh được tính hiệu quả thì phải cần có nghiên cứu thêm, điều chỉnh thêm, kết hợp thêm với các phương pháp điều trị khác trước khi được đưa ra thị trường, đưa lên phác đồ điều trị chính thức.

Để quyết định có nên sử dụng các thuốc miễn dịch trong từng trường hợp ung thư, người ta còn đang nghiên cứu các dấu hiệu chỉ điểm sinh học (Bio-markers) trong khối u của bệnh nhân ung thư để dự đoán thuốc sẽ đáp ứng tốt hay không. Ví dụ nghiên cứu kích thước khối u, sự hiện diện của tế bào miễn dịch CD8+ T bên trong hoặc rìa khối u, tình trạng biểu hiện các protein đích (CTLA-4, PD-1, PD-L1),...

6 Những khó khăn đang gặp phải của phương pháp

Phương pháp này hiện nay cũng đang gặp khá nhiều khó khăn. Ba khó khăn lớn nhất chính là tình trạng kháng thuốc, phản ứng phụ và chi phí cao.

6.1 Kháng thuốc

Bên cạnh những thành công mà hai phương pháp điều trị ức chế miễn dịch bằng PD-1 và CTLA-4 đã mang lại, cũng có nhiều trường hợp đã thấy xuất hiện tình trạng kháng thuốc. Thuốc tỏ ra hiệu quả tốt trong thời gian đầu điều trị, tuy nhiên chỉ một thời gian sau đó, khối u đã phát triển trở lại.

Nhiều nghiên cứu đang được triển khai để tìm hiểu rõ hơn về nguyên nhân kháng thuốc này. Một số kết quả ban đầu cho thấy, khi điều trị bằng phương pháp này, tế bào ung thư vẫn tiếp tục chọn lọc tiến hóa để sử dụng các con đường trốn tránh miễn dịch khác.

6.2 Phản ứng phụ

Protein PD-1 và CTLA-4 có chức năng chính là ngăn ngừa hiện tượng tự kháng. Ngăn không để hệ miễn dịch hoạt động quá mức gây ảnh hưởng đến các tế bào khỏe mạnh trong cơ thể. Do vậy, khi điều trị bằng các thuốc ức chế PD-1 và CTLA-4 có thể mang đến các phản ứng phụ không mong muốn bởi vì tác dụng của thuốc là đẩy mạnh hoạt động của hệ miễn dịch trên toàn cơ thể.

Một số phản ứng phụ có thể kể đến như:

• Nhẹ thì có thể bị tiêu chảy, mệt mỏi, ngứa, buồn ói, mất cảm giác ngon miệng,…
• Nặng thì có thể tiêu chảy cấp, viêm ruột, tăng men gan trong máu, viêm phổi, viêm thận,…

Một số nghiên cứu còn cho thấy thuốc làm nặng thêm các bệnh liên quan đến rối loạn miễn dịch hoặc tiến triển thêm một bệnh rối loạn miễn dịch khác như đái tháo đường tuýp 1 (có thể do các tế bào miễn dịch hoạt hóa quá mức tấn công và tiêu diệt các tế bào tụy sản sinh Insulin).

6.3 Giá thuốc quá cao

Đây là một vấn đề vẫn được tranh cãi rất nhiều trong những năm gần đây. Giá các thuốc sử dụng trong điều trị ung thư bằng phương pháp miễn dịch vẫn còn rất cao so với túi tiền của nhiều người.

Khi sử dụng thuốc Opdivo để điều trị cho ung thư da và phổi: Mỗi tháng phải tốn chi phí lên tới khoảng 12.500 USD, ước tính mỗi năm người bệnh phải chi trả 150.000 USD. Một con số quá lớn so với điều kiện kinh tế của nhiều người. Họ sử dụng cho đến khi xuất hiện tình trạng kháng thuốc, phát triển trở lại hoặc không chịu nỗi các tác dụng phụ. Giá của thuốc Keytruda cũng tương tự.

Thuốc Yervoy dùng cho các bệnh nhân ung thư da có giá 130.000 USD cho một lần trị liệu trong 12 tuần và nhiều người phải điều trị nhiều hơn một lần điều trị.

Làm sao để giảm được giá thuốc để người bệnh có nhiều cơ hội hơn sử dụng là một câu hỏi rất lớn ở nhiều nước trên thế giới. Các công ty dược biện hộ rằng việc họ đưa ra giá cao như vậy là do chi phí sản xuất kỹ thuật cao, các đầu tư trong nghiên cứu phát triển và các thử nghiệm lâm sàng đã và đang được thực hiện (kể cả thành công và thất bại),… Giá cả này có thể giảm xuống trong tương lai khi công nghệ kỹ thuật cao hơn, dây chuyền sản xuất được công nghiệp hóa hơn. Mặt khác, việc xuất hiện nhiều loại thuốc khác có thành phần và tác dụng tương tự của các hãng dược khác trong tương lai cũng là một yếu tố cạnh tranh trên thị trường trong tương lai giúp giảm giá thuốc.

Ngoài ra, việc hỗ trợ từ chính phủ hoặc các công ty bảo hiểm y tế cũng cần thiết để chia sẻ gánh nặng với những bệnh nhân ung thư. Gần đây, chính phủ Úc đã hỗ trợ bằng cách đưa thuốc Keytruda vào danh mục các thuốc được bảo hiểm y tế chi trả cho bệnh nhân ung thư lympho Hodgkin. Lúc này chi phí mỗi đợt điều trị cho bệnh nhân giảm từ 200.000 AUD xuống còn khoảng 39.5 AUD.^[3]

Công trình nghiên cứu của 2 vị giáo sư đã mở ra nhiều hy vọng hơn cho những bệnh nhân bị ung thư. Tuy nhiên để nó trở nên an toàn và hiệu quả hơn, cũng như giá cả hợp lý hơn thì còn cần nhiều nghiên cứu từ các nhà khoa học và sự hỗ trợ của chính phủ trong bảo hiểm Y Tế. Giải Nobel tôn vinh hai vị giáo sư đã giúp nhấn mạnh một lần nữa tầm quan trọng của hướng phát triển này và hy vọng bệnh ung thư sẽ không còn là một căn bệnh quá đáng sợ nữa trong tương lai.

Hiện nay có nhiều thông tin bán thuốc loại này dưới dạng hàng xách tay trên mạng cho các bệnh nhân ung thư, vì sự an toàn, chúng tôi cũng khuyên các bệnh nhân ung thư nên hỏi ý kiến bác sĩ điều trị của mình về việc sử dụng các loại thuốc này chứ không nên tự mua và sử dụng để tránh tiền mất mà lại không mang lại hiệu quả điều trị.

Tài liệu tham khảo