Khảo sát dự trữ buồng trứng - yếu tố đánh giá khả năng sinh sản

Nguồn: Các vấn đề trọng yếu trong hỗ trợ sinh sản

Chủ biên: PGS.TS.BS. Lê Minh Tâm

Tham gia soạn biên

GS.TS.BS. Cao Ngọc Thành

ThS.BS. Trần Thị Như Quỳnh

ThS.BS. Nguyễn Đắc Nguyên

1 Giới thiệu

Dự trữ buồng trứng là một hiện tượng lâm sàng phức tạp, chịu ảnh hưởng của tuổi tác, di truyền và các yếu tố môi trường. Mặc dù việc dự đoán suy giảm dự trữ buồng trứng là một thách thức, đây là yếu tố quan trọng trong tư vấn khả năng sinh sản nhằm mục tiêu lựa chọn phương pháp điều trị hiếm muộn phù hợp. Khi xã hội càng phát triển, vai trò người phụ nữ càng rõ nét trong mọi lĩnh vực. Sự đóng góp về mặt xã hội có thể làm trì hoãn việc sinh con và làm tăng tỷ lệ hiếm muộn ở phụ nữ lớn tuổi. Đây có thể là một trong những nguyên nhân gây giảm dự trữ buồng trứng đáng kể, khiến nhu cầu điều trị vô sinh tăng lên. Những trường hợp đáp ứng kém với kích thích buồng trứng vẫn luôn là một trong những thách thức lớn cho các nhà lâm sàng. Nhận biết nguy cơ, phát hiện sớm buồng trứng đáp ứng kém có tầm quan trọng cấp thiết về mặt lâm sàng.

Khảo sát dự trữ buồng trứng có thể giúp dự đoán những bệnh nhân có thể đáp ứng kém hoặc đáp ứng quá mức với kích thích buồng trứng, cho phép cá nhân hóa các phác đồ điều trị để đạt được đáp ứng tối ưu, đồng thời giảm nguy cơ. Xét nghiệm dự trữ buồng trứng còn có thể tiên lượng thời gian sinh sản và dự đoán tuổi mãn kinh. Chỉ số dự báo dự trữ buồng trứng góp phần vào chẩn đoán và phân độ tình trạng mắc hội chứng buồng trứng đa nang.

Theo thời gian, nhiều chỉ số sinh học như AMH (hormone antimüllerian) và nội tiết cơ bản (FSH, LH, estradiol, inhibin B), test thử nghiệm động (với Clomiphene citrate, với FSH ngoại sinh hay GnRHa), siêu âm (thể tích buồng trứng, chỉ số nang thứ cấp - AFC, tưới máu buồng trứng) đã được ứng dụng nhưng mỗi chỉ số đều có ưu và nhược điểm riêng. Mặc dù hiện tại, phương tiện giúp khảo sát toàn diện dự trữ buồng trứng còn chưa thống nhất, nhưng hai yếu tố là số nang noãn thứ cấp (AFC) và nồng độ AMH huyết thanh được cho là có giá trị dự đoán tốt và vượt trội hơn so với xét nghiệm nồng độ nội tiết FSH cơ bản.

2 Các dấu hiệu lâm sàng

Một số yếu tố lâm sàng có thể dự báo nguy cơ giảm dự trữ buồng trứng bao gồm: tuổi đời tăng chu kỳ kinh ngắn, tiền sử phẫu thuật trên buồng trứng, tiền sử điều trị hóa và xạ trị. Bên cạnh đó, còn có một số yếu tố mang tính di truyền như tiền sử gia đình mãn kinh sớm, sự đột biến nhiễm sắc thể X hay đột biến gen FMR1.

2.1 Tuổi đời

Chức năng sinh sản thay đổi theo tuổi có một số đặc điểm quan trọng. Nghiên cứu về sinh lý người xác nhận khả năng sinh sản người nữ giảm dần theo tuổi. Khi người phụ nữ gần 30 tuổi, khả năng sinh sản bắt đầu có dấu hiệu suy giảm và rất ít phụ nữ có thể có thai sau tuổi 45. Đặc biệt, tuổi mẹ trên 40 mà một yếu tố trong tiêu chuẩn
Bologna về chẩn đoán đáp ứng kém với kích thích buồng trứng.

Trước hết, tuổi liên quan đến sự thay đổi số lượng noãn. Trong sinh lý sinh noãn, từ giữa thời kỳ bào thai, khi các noãn nguyên bào phân chia mạnh nhất, đạt được khoảng 7 triệu, thì bắt đầu đi vào giảm phẫn và ngưng trệ ở giai đoạn tiền kỳ giảm phân I, ở trạng thái noãn bào sơ cấp. Khi vào tuổi dậy thì, các đoàn hệ nang noãn sẽ dần được chiêu mộ để đưa vào chu kỳ kinh nguyệt. Sự chết theo chương trình của các noãn bào sơ cấp cùng với việc chiêu mộ để sử dụng khiến dự trữ buồng trứng giảm dần theo thời gian mà không thể tăng lên về số lượng do không thể phân chia nguyên phân.

Bên cạnh đó, chất lượng noãn cũng giảm dần theo tuổi. Nghiên cứu với trứng của những người hiến tặng đã nhận thấy ít có những thay đổi về tỷ lệ làm tổ khi “tuổi của tử cung” tăng. Dùng trứng của những người cho cấy vào tử cung theo hai nhóm trẻ tuổi và lớn tuổi thì tỷ lệ làm tổ và có thai không khác biệt. Yếu tố tuổi được sử dụng trong phân loại Poseidon giúp phân biệt giữa đáp ứng buồng trứng kém ở người trẻ tuổi (với dự trữ bình thường) và ở người lớn tuổi (số lượng noãn thu được thấp khi giảm dự trữ buồng trứng thật sự). Chất lượng noãn kém thường dẫn đến khả năng thụ tinh và phát triển thai thấp. Hai yếu tố số lượng và chất lượng noãn liên quan nhân quả chặt chẽ với nhau nhưng không đồng nhất.

2.2 Chu kỳ kinh ngắn

Chu kỳ kinh ngắn báo hiệu sự suy giảm chức năng buồng trứng và quá trình chuyển hóa mãn kinh và có liên quan với kết quả TTTON thấp. Vòng kinh ngắn được lý giải là do giảm nồng độ inhibin-B và tăng nồng độ FSH ở cuối chu kỳ kinh trước, làm tăng cường quá trình chiêu mộ các nang noãn, nang vượt trội và gây phóng noãn sớm ở chu kỳ tiếp theo. Độ dài vòng kinh có mối liên quan với sự đáp ứng của buồng trứng với kích thích bằng Gonadotropin, chất lượng phôi và tỷ lệ có thai lâm sàng cũng như thai sinh sống một cách độc lập với độ tuổi. Vì vậy, chiều dài vòng kinh có thể có giá trị dự báo dự trữ buồng trứng và kém đáp ứng ở những phụ nữ được hỗ trợ sinh sản do có mối liên hệ với số lượng và chất lượng nang noãn.

2.3 Phẫu thuật trên buồng trứng

Phẫu thuật bóc u buồng trứng có thể gây tổn thương đến những mô lành của buồng trứng. Đây là nguyên nhân hàng đầu trong các trường hợp suy buồng trứng ở người trẻ tuổi. Phẫu thuật bảo tồn trong u lạc nội mạc tử cung buồng trứng làm giảm dự trữ buồng trứng, thể hiện qua chỉ số AMH đã được báo cáo trong nhiều nghiên cứu. Đặc biệt, các trường hợp phẫu thuật cắt bỏ một buồng trứng gây giảm dự trữ buồng trứng và mãn kinh sớm hơn 1 - 2 năm so với nhóm chứng.

2.4 Tiền sử hóa trị, xạ trị

Hóa trị và xạ trị là một yếu tố nguy cơ của giảm dự trữ và suy buồng trứng sớm đã được khẳng định, từ đó đưa ra khuyến cáo cho bệnh nhân trẻ tuổi trước khi điều trị hóa trị hoặc xạ trị khu vực khung chậu những phương pháp nhằm bảo tồn khả năng sinh sản sau liệu trình điều trị. Những chỉ số đánh giá dự trữ buồng trứng như AFC, AMH và FSH đều có kết quả bất lợi hơn ở nhóm bệnh lý có can thiệp khi so với nhóm khỏe mạnh. Số điểm liều Alkylating (Alkylating agent dose score) có mối liên quan chặt chẽ với sự tăng nồng độ FSH và giảm nồng độ AMH. Tiền sử điều trị xạ trị ở khung chậu làm sụt giảm nồng độ AMH, AFC, FSH và thể tích buồng trứng. Ở những phụ nữ ung thư còn sống, các chỉ số đánh giá dự trữ buồng trứng, nội tiết và hình thái học đều có sự suy giảm phụ thuộc vào liều hóa trị/xạ trị và mức độ độc tính của thuốc khi so sánh với nhóm chứng không bệnh lý ở cùng độ tuổi.

2.5 Tiền sử gia đình mãn kinh sớm

Mối liên hệ giữa tuổi mãn kinh mẹ và giá trị AFC, AMH ở con đã được báo cáo. Sự sụt giảm AFC và AMH có thể có mối liên quan với độ tuổi mãn kinh từ đó đặt ra khả năng có sự ảnh hưởng các yếu tố di truyền lên tình trạng mãn kinh sớm và giảm dự trữ buồng trứng. Việc kết hợp chỉ số AMH cùng với yếu tố độ tuổi và tuổi mãn kinh mẹ có thể tăng độ chính xác dự đoán tuổi mãn kinh ở con lên đến 47%. Như vậy, tuổi mãn kinh tự nhiên ở mẹ có một tác động di truyền đến độ dự trữ buồng trứng ở con và được xem như là một yếu tố nguy cơ của giảm dự trữ buồng trứng ở con.

2.6 Đột biến trên nhiễm sắc thể X

Đây là một yếu tố nguy cơ dẫn đến giảm dự trữ buồng trứng và mãn kinh sớm đã được xác định rõ ràng. Những trường hợp đột biến về số lượng và cấu trúc nhiễm sắc thể X là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất của suy buồng trứng nguyên phát. Rối loạn sinh sản ở phụ nữ Turner do thiếu vật liệu di truyền của một NST X (45,X). Mặc dù một NST X đã đủ để phân chia nên buồng trứng nhưng sự phát triển nang noãn cần sự có mặt đầy đủ 2 NST X. Phụ nữ mặc chứng Turner thể khảm (45,X/46,XX) có thể xuất hiện kinh nguyệt và kéo dài trong một vài năm. Những đột biến khác có thể liên quan đến NST X bao gồm thể đơn bội, tam bội, hoán vị và chuyển đoạn. Cơ chế tác động của di truyền bao gồm sự sụt giảm vật liệu di truyền và những NST sai lệch sẽ làm sụt giảm khả năng phân bào, số lượng noãn nguyên bào và tăng quá trình thoái hóa chết tế bào (apoptosis) các noãn bào hoặc rối loạn quá trình trưởng thành noãn.

Tác động của gen lên sự lão hóa buồng trứng đã được nhận nhiều mối quan tâm trong thời gian gần đây. Những phương pháp được sử dụng nhằm đánh giá vai trò của di truyền lên buồng trứng bao gồm CGH (comparative genomic hybridization - CGH), aCGH (array CGH), phân tích liên kết gen, nghiên cứu các gen bệnh lý liên quan, nghiên cứu về kích thước gen, và cấy gen trên động vật. Những phương pháp nay đã chẩn đoán rất hiệu quả những trường hợp suy buồng trứng sớm liên quan với NST X thông qua sự phát hiện sao chép một phần đoạn Xp và xóa đoạn Xq trong khi bộ NST vẫn hoàn toàn bình thường 46,XX.

2.7 Chậm phát triển tinh thần liên quan đột biến gen X dễ gãy

Số lần lặp đoạn CGG trong chậm phát triển tinh thần liên quan đột biến gen X dễ gãy sẽ dẫn đến những biểu hiện lâm sàng khác nhau. Những allen bình thường chứa 26 - 34 đoạn lặp trong khi một đột biến bệnh lý sẽ chứa hơn 200 đoạn lặp và thường dẫn đến hội chứng NST X dễ gãy (Fragile X), là một trong những bệnh lý liên quan đến chậm phát triển tâm thần thường gặp nhất do nguyên nhân di truyền hoặc chứng tự kỷ. Tiền đột biến được xác định gồm 55 - 199 đoạn lặp CGG và có thể dẫn đến rối loạn thoái hóa thần kinh ở nam giới hoặc suy buồng trứng sớm ở 13% nữ giới mắc bệnh. Hơn nữa, sự tiền đột biến thường có xu hướng tiến triển thành đột biến hoàn toàn sau một vài thế hệ sinh sản.

Những phụ nữ tiền đột biến được nhận thấy có tuổi mãn kinh sớm hơn 5 năm và nồng độ FSH cơ bản thường cao hơn ở bất kỳ độ tuổi nào trên 30 khi so với nhóm không đột biến. Tuy nhiên, mối liên quan giữa số lần lặp CGG và tuổi mãn kinh là chưa rõ ràng: sự lặp lại ở mức 80 - 100 lần thường có nguy cơ mắc POF cao hơn nhóm lặp lại trên 100 lần.

Những trường hợp mắc hội chứng NST X dễ gãy được điều trị TTTON, đột biến FMR1 cần liều gonadotropin cao hơn và thu được số lượng nang noãn ít hơn. Từ đó khẳng định tình trạng giảm dự trữ buồng trứng ở những bệnh nhân đột biến FMR1.

3 Hormone kháng ống Muller

3.1 Sinh lý học AMH

AMH (anti-Mullerian hormone) do các nang noãn tiền hốc và nang có hốc nhỏ tiết ra, có cấu trúc là một glycoprotein chuỗi đôi thuộc thành viên của gia đình TGF-b (transforming growth factor b). AMH được biết đến đầu tiên là yếu tố giúp biệt hóa sinh dục nam. Sự biệt hóa tinh hoàn từ Testosterone chịu trách nhiệm cho sự thoái triển ống Mueller để biệt hóa sinh dục nữ và yếu tố này do tế bào Sertoli của tinh hoàn tiết ra. Mối quan tâm đến AMH tăng lên khi nhận thấy AMH gây ức chế chiêu mộ nang sơ cấp đồng thời còn đóng vai trò quan trọng trong chọn lọc nang trội trong pha nang noãn.
AMH được chế tiết từ tế bào hạt của nang noãn nhỏ đang phát triển, kể từ khi nang noãn nguyên thủy được chiêu mộ và đạt đỉnh cao ở các nang tiền hốc và nang có hốc nhỏ. Khi nang noãn chuyển sang giai đoạn phụ thuộc FSH, cũng như nang thoái triển, các tế bào hạt sẽ không còn chế tiết AMH nữa.

Nếu thiếu AMH, các nang nguyên thủy sẽ được chiêu mộ với tốc độ nhanh hơn, gây suy kiệt nang noãn sớm hơn. Tác động của AMH gây ức chế chuyển nang nguyên thủy thành nang sơ cấp. Ở chuột, AMH ức chế một số yếu tố phát triển cần thiết trong kích thích chiêu mộ nang nguyên thủy như KitL và yếu tố phát triển nguyên bào xơ. AMH còn giảm nhạy cảm nang noãn với FSH trong thực nghiệm và AMH ức chế sự phát triển các nang tiền hốc. Như vậy, bằng chứng rõ ràng là AMH liên quan đến sự điều hòa phát triển nang noãn và ngưỡng nhạy cảm với FSH.

AMH còn được xem là có tác động sinh lý lên các nang có hốc ở người khi trải qua quá trình chọn lọc nang. Có sự cân bằng giữa chế tiết Estradiol (E2) và inhibin từ các nang tiền phóng noãn và sự chế tiết gonadotropin tuyến yên để đảm bảo sự phóng noãn xảy ra như sinh lý. Người ta nhận thấy AMH có thể tác động điều hòa giảm khả năng thơm hóa của tế bào hạt cho đến thời điểm chọn lọc nang với sự hiện diện cao AMH cho đến khi nang đạt đến kích thước 8 mm. Nồng độ AMH ở nang có hốc bình thường sẽ giảm dần khi đường kính nang noãn lớn lên và giảm nhanh khi vượt 8 mm. Sự giảm nhanh AMH tương ứng với sự chọn lọc nang noãn vượt trội, tức khi sự sản xuất nồng độ estradiol tăng nhanh.

Một số bằng chứng gợi ý AMH kiểm soát hoạt động sản xuất estrogen nang noãn: (i) AMH ức chế hoạt động thơm hóa; (ii) ở tế bào hạt hoàng thể ở những bệnh nhân thụ tinh trong ống nghiệm, AMH tạo ra CYP19a1 (men thơm hóa) ở mức độ gen và protein và sự sản xuất E2 do FSH giảm đi đáng kể khi có sự hiện diện AMH; (iii) ở nang thứ cấp của người, có sự tương quan nghịch giữa nồng độ AMH và E2.

Như vậy, AMH có thể hoạt động như là “người gác cổng” các nang noãn và đảm bảo các nang có hốc nhỏ tạo ra E2 trước chọn lọc (nang dưới 8 mm) giúp cân bằng trực tiếp tuyến yên - buồng trứng trong sự phát triển nang noãn trước phóng noãn.

Biến đổi AMH huyết thanh ở phụ nữ khỏe mạnh trong các điều kiện khác nhau

Sự biến đổi AMH giữa các cá nhân khác nhau trong cùng độ tuổi là khá cao, chủ yếu do khác biệt số lượng nang thứ cấp. Có thể có sự khác biệt theo chủng tộc, với nồng độ AMH thấp hơn ở phụ nữ Phi - Mỹ và Tây Ban Nha. Một số nghiên cứu nhận thấy mối liên hệ trái ngược giữa AMH và BMI cũng như giữa AMH với tuổi. Hút thuốc lá cũng được xem là một nguyên nhân gây giảm AMH.

AMH khá ổn định trong chu kỳ kinh nguyệt vì nang noãn trội hay nang hoàng thể không chế tiết AMH. Tuy nhiên, có kết quả nghiên cứu nhận thấy AMH tuần hoàn giảm đi trong pha hoàng thể. Dạng “buồng trứng trẻ” có nồng độ AMH cao và biến đổi đáng kể trong chu kỳ kinh. Ngược lại, “buồng trứng lớn tuổi” có biến đổi nồng độ AMH thấp, chu kỳ kinh ngắn, gợi ý giảm dự trữ buồng trứng. Trong thai kỳ, nghiên cứu dọc nhận thấy giảm đáng kể nồng độ AMH trong quý hai và quý ba thai kỳ so với quý một và đến cuối thai kỳ giảm khoảng 50%.

Như vậy, nồng độ AMH huyết thanh biến đổi trong một số điều kiện cần được xem xét trong thực hành lâm sàng để diễn giải chính xác hơn. Sự dao động của AMH trong chu kỳ kinh nguyệt rất nhỏ cho phép định lượng ở thời điểm bất kỳ. Tuy nhiên một số tình trạng sinh lý hay do dùng thuốc, đặc biệt là thuốc tránh thai thời gian dài có thể làm giảm AMH.

3.2 Vai trò của AMH trong thực hành

Tế bào hạt nang noãn tiết ra AMH vào trong huyết thanh và nồng độ này thể hiện số lượng nang đang phát triển trong buồng trứng. Vì vậy, AMH được xem là chỉ báo của “tuổi buồng trứng”.

Đến nay, AMH là một yếu tố được ứng dụng rộng rãi trong lâm sàng, chủ yếu dựa vào khả năng đại diện cho số nang tiền hốc và nang có hốc ở buồng trứng.

Dự báo đáp ứng với kích thích buồng trứng trong hỗ trợ sinh sản theo từng trường hợp bệnh cụ thể giúp tư vấn, tiên lượng phù hợp hơn.

Đánh giá tổn thương buồng trứng sau các can thiệp như xạ trị, hóa trị, tắc động mạch tử cung hoặc phẫu thuật trên buồng trứng, chỉ số AMH sẽ giúp chọn lựa chiến lược điều trị và dự phòng tổn thương.

Các kết quả AMH theo tuổi giúp xác định thời gian mãn kinh theo cá nhân hóa và cảnh báo khả năng sinh sản cho những trường hợp suy buồng trứng sớm.

Trong hội chứng buồng trứng đa nang, do sự tồn tại quá nhiều nang thứ cấp, AMH có thể là một tiêu chuẩn góp phần vào chẩn đoán mức độ.

3.3 Ứng dụng AMH khảo sát dự trữ buồng trứng

AMH có giá trị ưu việt theo tuổi người phụ nữ khi đánh giá dư trữ buồng trứng dù khả năng tiên lượng về cơ hội mang thai diễn tiến có phần hạn chế. Những người có AMH thấp sẽ giảm khả năng sinh sản đáng kể. Tuy nhiên, nếu AMH tăng cao, khả năng sinh sản cũng sẽ bị giảm đi, gợi ý rằng tình trạng này thể hiện tình trạng không phóng noãn.

Với các trường hợp vô sinh, AMH được xem là chỉ báo đáng tin cậy của dự trữ buồng trứng nhờ mối tương quan thuận giữa AMH và số noãn còn lại. Kết quả AMH giúp dự đoán chính xác đáp ứng buồng trứng với kích thích giúp các nhà lâm sàng chọn phác đồ kích thích phù hợp cũng như tránh được các biến chứng trong điều trị. Các thông tin này là cơ sở cho việc tư vấn bệnh nhân trước điều trị hỗ trợ sinh sản. AMH có thể giúp nhận biết những trường hợp đáp ứng quá mức có thể dẫn đến hội chứng quá kích buồng trứng. Đối với những trường hợp có AMH cao, có thể chọn phác đồ GnRH antagonist và điều chỉnh liều FSH phù hợp mặc dù chưa có đồng thuận toàn cầu giá trị ngưỡng AMH bao nhiêu.

Ngược lại, nếu dự đoán kém đáp ứng cần có chiến lược để tăng tối đa số nang noãn chiêu mộ. Căn cứ trên dự đoán đáp ứng rất kém trong một số trường hợp, nhiều trung tâm từ chối điều trị ngay chu kỳ đầu tiên khi AMH rất thấp nhằm đảm bảo tỷ lệ thành công chung của trung tâm đồng thời cũng tránh tốn kém cho bệnh nhân. Tuy nhiên, ngay cả những trường hợp phụ nữ có AMH thấp ở ngưỡng dưới của xét nghiệm vẫn còn cơ hội có thai nhất định sau điều trị bằng TTTON, vì vậy cách xử trí này cần xem xét lại. Chắc chắn một điều là cơ hội cho những người này thấp hơn những phụ nữ khác cùng độ tuổi đang có dự trữ buồng trứng bình thường nhưng việc từ chối điều trị do dự đoán đáp ứng kém đơn thuần dựa trên AMH là chưa phù hợp.

4 Nồng độ nội tiết cơ bản

4.1 Tăng nồng độ FSH cơ bản

Nhiều nghiên cứu vào những năm 1970 và 1980 quan tâm đến khía cạnh nội tiết cơ bản từ giai đoạn suy yếu đến mãn kinh của người phụ nữ. Báo cáo ghi nhận rằng những phụ nữ có chu kỳ kinh bình thường bắt đầu tăng nồng độ FSH vào độ tuổi quanh 35. Khi hoạt động chức năng buồng trứng giảm đi, khả năng hồi tác âm của hormone sinh dục kém (estradiol và Inhibin B) sẽ làm tăng nồng đồ FSH vào đầu chu kỳ tiếp theo. Phụ nữ có buồng trứng bình thường sẽ sản xuất hormone buồng trứng ở giai đoạn đầu của chu kỳ kinh nguyệt để duy trì mức FSH trong giới hạn bình thường. Ngược lại, tăng FSH ở giai đoạn này của chu kỳ kinh nguyệt cho thấy việc sản xuất hormone buồng trứng kém do nang buồng trứng giảm dần. Tỷ lệ có thai giảm đi đáng kể khi nồng độ FSH ngày 3 tăng lên. Tỷ lệ có thai chỉ dưới 2% nếu nồng độ FSH cơ bản tăng đến 25 mIU/ml.
Tuy nhiên, xét nghiệm FSH cơ bản có một số hạn chế chính bao gồm sự dao động giữa các chu kỳ và các ngày trong chu kỳ khá lớn. Việc khảo sát hoạt động này cần có trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng còn chức năng, và nó không đủ nhạy trong dự báo lâm sàng liên quan đến dự trữ buồng trứng. Trong thực hành, xét nghiệm FSH luôn cần thực hiện song song với xét nghiệm estradiol để giúp tăng cường độ nhạy, giảm tỷ lệ âm tính giả.

4.2 Tăng nồng độ estradiol cơ bản

Thời điểm lý tưởng để đánh giá nồng độ E2 tuần hoàn là ngày 2 - 3 chu kỳ kinh, khi nó ở nồng độ thấp nhất. Trong giai đoạn đầu, dự trữ buồng trứng bắt đầu giảm, FSH và LH có thể bình thường nhưng tế bào hạt của các nang noãn còn lại tăng đáp ứng với sản xuất E2. Nồng độ E2 cao bất thường có thể ức chế nồng độ FSH trở lại giới hạn bình thường, làm che giấu tình trạng bất thường của giảm dự trữ buồng trứng. Khi buồng trứng suy thực sự thì E2 giảm nhiều còn FSH và LH tăng cao.

Tăng nồng độ E2 ngày 3 (45 - 75 pg/ml) thường liên quan với sự giảm đáp ứng của buồng trứng và khả năng có thai. Tuy nhiên, sau khi kiểm soát được nồng độ FSH thì tỷ lệ có thai ở những phụ nữ có nồng độ E2 tăng có cải thiện hay không vẫn là vấn đề cần nghiên cứu thêm.

4.3 Inhibin B

Inhibin A và B là các sản phẩm chế tiết của tế bào hạt nang noãn, có tác dụng ức chế trực tiếp lên sự chế tiết FSH. Khi dự trữ buồng trứng giảm, khả năng sản xuất inhibin B của nang noãn giảm làm chế tiết FSH và LH tăng lên. Những phụ nữ với nồng độ inhibin B ngày 3 huyết thanh thấp biểu hiện E2 thấp hơn, giảm số lượng nang noãn, tăng tỷ lệ ngưng điều trị và tỷ lệ có thai giảm. Nồng độ Inhibin huyết thanh gọi là giảm khi < 45 pg/ml.

5 Số nang noãn thứ cấp

Số nang noãn thứ cấp (Antral follicular count - AFC) là tổng số nang noãn trong cả hai buồng trứng được quan sát trên siêu âm ở giai đoạn đầu pha nang noãn (ngày thứ 2 - 4 của chu kỳ kinh nguyệt). Các nang thứ cấp được định nghĩa là những nang đo đường kính trung bình lớn nhất từ 2 - 10 mm trên mặt phẳng 2 chiều. Việc đếm nang thứ cấp dễ thực hiện, cung cấp kết quả ngay lập tức và có độ tin cậy tốt. Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ chính xác của AFC như thừa cân và béo phì hoặc khi có nhiều người siêu âm và chưa có sự chuẩn hoá tốt. AFC thấp liên quan đến buồng trứng kém đáp ứng với kích thích trong IVF, nhưng dự đoán kém đối với khả năng mang thai. Trên quần thể IVF nói chung, điểm cắt AFC thấp với 3 - 4 nang (kết hợp cả hai buồng trứng) có độ đặc hiệu cao (73 - 97%) dự đoán đáp ứng buồng trứng kém. Điểm cắt dưới 3 - 4 tế bào trứng tiên lượng khả năng hủy chu kỳ nhưng có độ nhạy thấp (9 - 73%).

Có một số hạn chế của AFC là phải được thực hiện đầu chu kỳ do sự biến đổi rõ rệt của nang noãn trong các ngày tiếp theo của chu kỳ. Kỹ thuật đo AFC phụ thuộc vào chất lượng máy siêu âm (2D hay 3D, độ phân giải) và kinh nghiệm, kỹ thuật người đo. Các báo cáo đã xác định có sự thay đổi đáng kể về kết quả AFC giữa những người làm khác nhau hay giữa các trung tâm khác nhau, có thể liên quan đến tiêu chuẩn xác định AFC. Hơn nữa, sự thay đổi trong và giữa các chu kỳ lớn hơn đã được quan sát thấy ở những người thừa cân và béo phì. Về dự đoán OHSS, cả AFC và AMH được chứng minh có giá trị tốt trong dự đoán những người có nguy cơ cao nhất đối với OHSS.

6 Các yếu tố ảnh hưởng đến AMH và AFC

Nhóm nang noãn ảnh hưởng đến nồng độ AMH thường là những nang 1 - 2 mm. Mặc dù mối liên hệ giữa AFC và AMH đã được nhận biết đã lâu, đôi khi thực tế cũng gặp một số trường hợp trái ngược.

Trong thực hành lâm sàng AFC là số nang thứ cấp qua siêu âm có đường kính từ 2 - 10mm. Tuy nhiên, kỹ thuật khảo sát qua siêu âm không thể phân biệt nang noãn nhìn thấy là nang đang phát triển hay nang thoái triển. Vì vậy, mối liên hệ giữa hai thông số AFC và AMH bị ảnh hưởng. Thứ nhất là kích thước của nang noãn. Rất có thể những phụ nữ có AFC toàn những nang nhỏ (1 - 2 mm) sẽ biểu hiện nồng độ AMH cao hơn những người có nang thứ cấp lớn (> 6 mm). Yếu tố thứ hai là “chức năng nang” do tế bào hạt của thoái triển có thể giảm sản xuất AMH.

Cả hai yếu tố AMH và AFC đều là những chỉ báo có giá trị trong đáp ứng với kích thích buồng trứng trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, vào đầu chu kỳ kinh, các nang thứ cấp lớn bắt đầu đáp ứng với nồng độ FSH tăng và không còn sản xuất AMH, vì thế, có thể lý giải là AFC có giá trị hơn trong đánh giá khả năng đáp ứng với kích thích buồng trứng vào thời điểm chu kỳ đó. Ngược lại, nếu chúng ta thừa nhận rằng các nang thứ cấp thoái triển không còn đáp ứng với FSH ngoại sinh, lúc này AMH sẽ là chỉ báo đáng tin cậy nhất vì các nang thoái triển dù không còn chức năng nhưng vẫn được tính vào trong AFC.

Điều cần nhắc lại ở đây là khác với AFC, AMH còn là một yếu tố điều hòa quan trọng đối với chức năng buồng trứng, AMH đóng vai trò ức chế sự chiêu mộ và phát triển quá nhiều nang noãn, khả năng nhạy cảm của tế bào hạt với FSH. Vì vậy, trên góc độ lâm sàng, cả hai yếu tố AMH và AFC đều giúp các thầy thuốc những thông tin liên quan đến tình trạng nang noãn và khả năng đáp ứng với kích thích buồng trứng. AMH cung cấp các thông tin nhạy hơn về số lượng các nang noãn rất nhỏ và nang không bị thoái triển, còn AFC chỉ giúp đánh giá số nang thứ cấp dựa trên kích thước khác nhau của các nang.

7 Siêu âm đánh giá dự trữ buồng trứng

Ngoài đếm số nang thứ cấp (AFC), các dấu hiệu về hình thái siêu âm để đánh giá dự trữ buồng trứng còn liên quan đến tính thể tích buồng trứng và lưu lượng máu trong mô đệm buồng trứng.

7.1 Thể tích buồng trứng

Siêu âm qua đường âm đạo là một công cụ chính xác, đơn giản để đo thể tích buồng trứng. Thể tích buồng trứng trên 10 cm3 trong trường hợp không có nang noãn trội hay nang lớn hơn 10 mm là một trong những tiêu chuẩn chẩn đoán là buồng trứng đa nang - đây là yếu tố nguy cơ đối với đáp ứng quá mức và quá kích buồng trứng. Buồng trứng nhỏ (< 3 cm3) tăng nguy cơ hủy chu kỳ IVF do đáp ứng kém với kích thích buồng trứng. Đây là một yếu tố dự báo quan trọng về mặt lâm sàng của sự thành công trong sinh sản, mức độ tin cậy cao hơn nồng độ FSH hoặc estradiol cơ bản. Tuy nhiên, thể tích buồng trứng thay đổi đáng kể trong trường hợp tiền sử phẫu thuật buồng trứng, buồng trứng đa nang (thể tích tăng lên do mô đệm), sự tồn tại của nang hoặc khối u buồng trứng. Vì vậy, thể tích buồng trứng có độ tin cậy không cao trong dự đoán số lượng tế bào noãn thu được trong một chu kỳ IVF.

Thể tích buồng trứng khá ổn định quanh độ tuổi 30 nhưng sẽ bắt đầu giảm sau 36 tuổi. Các nghiên cứu ghi nhận giá trị thể tích buồng trứng trong đánh giá dự trữ buồng trứng không bằng AFC, do đó đo thể tích buồng trứng trong giai đoạn nang noãn sớm không nhất thiết là một chỉ định thường quy để đánh giá dự trữ buồng trứng ở bệnh nhân IVF.

Thời điểm thích hợp để đo thể tích buồng trứng là trong giai đoạn nang noãn sớm. Chỉ đo buồng trứng khi không có nang trội hay u nang để tính chính xác thể tích thực của buồng trứng.

Thể tích buồng trứng được tính bằng cách đo theo ba mặt phẳng vuông góc và áp dụng công thức tính thể tích hình elip: D1 × D2 × D3 × */6. Trong đó (a) D1 và D2 được thể hiện trong trong mặt cắt dọc buồng trứng, (b) D3 đo ở một mặt cắt ngang của một buồng trứng.

7.2 Siêu âm khảo sát mạch máu trong mô buồng trứng

Giá trị lưu lượng máu mô đệm buồng trứng liên quan với dự trữ buồng trứng vẫn còn nhiều tranh luận. Sự giảm lưu lượng máu mô đệm buồng trứng có liên quan đến sinh lý bệnh của quá trình lão hóa buồng trứng và khi không phát hiện được dòng máu trong mô đệm buồng trứng ít nhất ở một buồng trứng có liên quan đến dự trữ buồng trứng thấp ở phụ nữ vô sinh thực hiện IVF. Tỷ lệ có thai ở nhóm “dự trữ buồng trứng bình thường" cao hơn đáng kể so với nhóm "không phát hiện dòng chảy trong mô".

Để đảm bảo kỹ thuật siêu âm, cần sử dụng đầu dò âm đạo với khả năng bắt tín hiệu Doppler nhạy. Vận tốc đỉnh tâm thu mô đệm buồng trứng (PSV) là yếu tố dự báo độc lập quan trọng nhất về đáp ứng của buồng trứng ở những bệnh nhân có mức FSH huyết thanh cơ bản bình thường. Bệnh nhân có PSV cao (≥ 10 cm/s) có số lượng tế bào trứng trưởng thành trung bình cao hơn đáng kể và tỷ lệ mang thai lâm sàng cao hơn so với bệnh nhân có PSV thấp (< 10 cm/s), ngay cả khi đã kiểm soát độ tuổi. Vận tốc dòng máu trong buồng trứng ở bệnh nhân PCOS cao hơn so với phụ nữ bình thường.

Dạng phổ Doppler động mạch buồng trứng là phổ một pha với vận tốc tâm thu tương đổi cao so với vận tốc cuối tâm trương EDV (đôi khi EDV có thể bằng 0). Phổ Doppler RI, PI buồng trứng thay đổi tùy theo giai đoạn chu kỳ kinh nguyệt. Vận tốc tâm thu trong khoảng 10 - 40 cm/s, RI trong giai đoạn nang noãn khoảng 0,92 ± 0,08, sau đó giảm dần đến giai đoạn rụng trứng RI khoảng 0,86 ± 0,04, đến ngày 21 trở đi khoảng 0,83 ± 0,04.

8 Kết luận

Tóm lại, khảo sát dự trữ buồng trứng có thể giúp xác định những bệnh nhân có khả năng đáp ứng kém hoặc đáp ứng quá mức với kích thích buồng trứng trong điều trị hỗ trợ sinh sản và cá nhân hóa các phác đồ điều trị để đạt được hiệu quả tối ưu, giúp tư vấn cho bệnh nhân trước và trong quá trình điều trị. Với những người có chức năng sinh sản bình thường thì dự trữ buồng trứng giúp lập kế hoạch sinh sản, dự đoán tuổi mãn kinh, hỗ trợ chẩn đoán và phân độ nặng hội chứng buồng trứng đa nang, cũng như đánh giá sau tác động điều trị phẫu thuật trên buồng trứng. Xét nghiệm dự trữ buồng trứng lý tưởng cần phải thuận tiện, dễ dàng lặp lại, ít dao động giữa các thời điểm khác nhau và đặc hiệu cao. Mặc dù hiện tại không có chỉ số nào hoàn hảo trong đánh giá dự trữ buồng trứng, AFC và AMH tỏ ra có nhiều ưu thế hơn so với các marker còn lại. AMH với ưu điểm giá trị dự đoán tốt, khá ổn định và không bị ảnh hưởng bởi ngày trong chu kỳ, và khả năng tiêu chuẩn hóa xét nghiệm, làm cho xét nghiệm này trở thành dấu ấn sinh học ưa thích để đánh giá dự trữ buồng trứng. Điều lưu ý là cần diễn giải AMH theo độ tuổi cụ thể và tác động của tình trạng như PCOS.

9 Tài liệu tham khảo

1. Azhar E, Seifer DB, Melzer K, Ahmed A, Weedon J, Minkoff H (2015). Knowledge of ovarian reserve and reproductive choices. Journal of assisted reproduction and genetics.; 32(3):409- 15. ctr

2. Cao Ngọc Thành, Lê Minh Tâm (2008). Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng. Kỷ yếu hội nghị phụ sản miền trung mở rộng lần II. Tạp chí Phụ Sản, tập 7, số 2.

3. Cao Ngọc Thành, Lê Minh Tâm, Nguyễn Vũ Quốc Huy (2012). Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng. Tạp chí Y Dược học. Số 7:1-5. DOI: 10.34071/jmp.2012.1.1

4. Lê Minh Tâm (2014), Chỉ báo dự trữ buồng trứng Anti-Muellerian Hormone - từ lý thuyết đến thực hành. Tạp chí Nội tiết Đái tháo đường (ISSN 1859-4727), Kỷ yếu toàn văn các đề tài Khoa học, Số 12:298-310. intel) CORE

5. Le Minh Tam, Le Viet Nguyen Sa, Le Dinh Duong, Nguyen Vu Quoc Huy, Chen Chen, Cao Ngoc Thanh (2019). Exploration of the role of anti-Mullerian hormone and LH/FSH ratio in diagnosis of polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf); 00:1-7. https://doi. org/10.1111/cen.13934

6. Lê Viết Thắng, Lê Minh Tâm (2016). Nghiên cứu nồng độ AMH ở các trường hợp vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang. Tạp chí Phụ Sản. Tập 14 (03): 135-139. https://doi. org/10.46755/vjog.2016.3.763

7. Minh Tam Le, J. Pilgrim, N.T. Cao, V.Q.H. Nguyen, Q..V. Truong, A. H. DeCherney, M. J. Hill (2017). Prospective cohort evaluation of ultrasound and reproductive endocrine profile in a South East Asian PCOS population. Fertility and Sterility, Supplement Vol 108, Nr 3S - ISSN, 1556-5653. American Society for Reproductive Medicine (ASRM) Scientific Congress, San Antonio; Poster 367 - e247

8. Pastore LM, McMurry TL, Williams CD, Baker VL, Young SL (2014). AMH in women with diminished ovarian reserve: potential differences by FMR1 CGG repeat level. Journal of assisted reproduction and gen

9. Phillips KA, Collins IM, Milne RL, McLachlan SA, Friedlander M, Hickey M, et al (2016). Anti- Mullerian hormone serum concentrations of women with germline BRCA1 or BRCA2 mutations. Human reproduction; 31(5):1126-32. Có ong

10. Practice Committee of the American Society for Reproductive M. Testing and interpreting measures of ovarian reserve: a committee opinion. Fertility and sterility; 103(3):e9- e17. 11. Seifer DB, Tal R, (Eds.) (2016). AntiMullerian hormone: biology, role in ovarian function and clinical significance. Nova Science Publishers, New York