Nhóm kháng sinh Penicillin: Những điều cần biết từ A-Z

Trungtamthuoc.com - thuốc kháng sinh thuộc nhóm penicillin là một trong những loại thuốc kháng sinh được kê đơn phổ biến nhất và bao gồm nhiều thuốc riêng lẻ, chẳng hạn như Penicillin G, Amoxicillin, Nafcillin, Oxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin, Ampicillin, Carbenicillin, Ticarcillin và Piperacillin. Penicillin là một phần của họ kháng sinh lớn hơn được gọi là beta-lactam. ^[1]

1 Nguồn gốc và sự phát triển của nhóm kháng sinh Penicillin

1.1 Nguồn gốc - lịch sử của Penicillin

Penicillin G là kháng sinh đầu tiên của nhóm Penicillin, được tình cơ phát hiện vào năm 1928 bởi Alexander Fleming, một bác sĩ kiêm nhà khoa học người Scotland khi ông nuôi cấy một loại vi khuẩn có tên Staphylococcus Aureus trên một đĩa petri không đậy nắp khi nó bị nhiễm bào tử nấm mốc xanh lam có tên là Penicillium notatum. ^[2] Fleming nhận thấy, có một vài vòng tròn rõ ràng bao quanh vị trí nấm, và ông nhận ra tại vòng tròn đó, vi khuẩn không thể phát triển. Từ đó, ông đã phát hiện ra công dụng của Penicillium notatum bước đầu tạo ra những loại thuốc hữu ích trong lịch sử y học.

Vào tháng 3 năm 1942, Anne Miller trở thành thường dân đầu tiên được điều trị thành công bằng penicillin. Cô đã tránh được cái chết do nhiễm trùng nặng sau một lần sảy thai.

Mặc dù, Fleming đã phát hiện ra loại kháng sinh đầu tiên, nhưng các nhà khoa học đã phải làm rất nhiều việc trước khi penicillin có thể được sử dụng phổ biến, trong đó có Howard Florey, Norman Heatley và Ernst Chain đã thực hiện các nghiên cứu chuyên sâu và tập trung đầu tiên về loại thuốc này.

1.2 Cấu trúc chung của nhóm kháng sinh Penicillin

Tất cả các kháng sinh trong nhóm đều là dẫn xuất của 6-aminopenicillanic (6APA). Dựa vào nguồn gốc của Penicillin, hầu hết đều là kháng sinh bán tổng hợp, chỉ duy nhất Penicillin G là kháng sinh tự nhiên, được chiết xuất từ môi trường nuôi cấy nấm Penicillium.

Các kháng sinh khác được bán tổng hợp dựa trên sự thay đổi ở nhóm thế R, để tạo nên sự bền vững cả thuốc, tránh bị thủy phân bởi các enzym beta -lactamase, Penicillinase, đồng thời mở rộng phổ kháng khuẩn trên nhiều chủng vi khuẩn khác nhau.

2 Cơ chế hoạt động

Cơ chế hoạt động của kháng tất cả các kháng sinh thuộc nhóm beta-lactam, trong đó có penicillin là ức chế tổng hợp vách tế bào của vi khuẩn. 

Vách tế bào của vi khuẩn được tạo ra bởi chất trùng hợp phức tạp gọi là peptidoglycan (murein). Peptidoglycan là phân tử được cấu tạo bởi các chuỗi polysaccharides dài song song, được tạo ra từ các phân đoạn của N-acetylglucosamine (NAG) và acid N-acetylmuramic (NAM) theo kiểu xen kẽ. 

Ở đầu các tiểu đơn vị acetyl là các chuỗi tetrapeptit và pentapeptit. Các chuỗi peptit này có thể liên kết với các chuỗi peptit khác, điều này được thực hiện nhờ một enzyme gọi là D - alanin transpeptidase hoặc các protein liên kết penicillin.Các vùng enzyme này giống như ổ khóa và có vùng liên kết cụ thể để các khóa pentapeptit có thể lắp vào. Khi chìa khóa lắp vào ổ khóa, các protein liên kết penicillin sẽ liên kết chúng lại với nhau tạo ra liên kết bền vững giữa 2 sợi polysaccharide và củng cố vách tế bào. Về bản chất, tất cả các kháng sinh beta-lactam như penicillin có phần giống với chuỗi tetrapeptit. Bên trong vi khuẩn, các protein liên kết penicillin sẽ liên kết nhầm với phân tử beta-lactam thay vì tetrapeptit. Khi càng có nhiều protein liên kết penicillin bị vô hiệu hóa, liên kết chéo không thể xảy ra, vách tế bào trở nên yếu và không ổn định, vi khuẩn bị ảnh hưởng cố gắng phân chia, vách tế bào của nó sẽ sụp đổ, giết chết nó trong quá trình này. Đây chính là cơ chế hoạt động của penicillin làm ức chế sự sinh tổng hợp tế bào trên vi khuẩn.

Nói ngắn gọn lại, các kháng sinh penicillin có khả năng acyl hóa các D – alanin transpeptidase, ức chế giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn (giai đoạn tạo liên kết ngang giữa các peptidoglycan) làm cho quá trình tổng hợp peptidoglycan không được thực hiện, sinh tổng hợp vách tế bào bị ngừng lại.

Mặt khác, Penicillin còn hoạt hóa enzyme tự phân giải murein hydroxylase, từ đó làm tăng phân hủy vách tế bào vi khuẩn. Kết quả là vách tế bào bị tiêu diệt.

Các vi khuẩn gram âm do vách tế bào ít peptidoglycan nên ít nhạy cảm với Penicillin. Hơn nữa các vi khuẩn gram âm có lớp vỏ Phospholipid bao phủ bên ngoài làm các penicillin khó thấm qua, vì vậy penicillin ít tác dụng lên các vi khuẩn gram âm (trừ một số Penicillin phổ rộng như Amoxicillin ưa nước có thể đi qua các kênh protein trên màng tế bào vi khuẩn gram âm).

3 Cơ chế đề kháng thuốc của vi khuẩn

Hiện nay, một số vi khuẩn đã phát triển khả năng đề kháng với beta-lactam, đáng chú ý nhất là tụ cầu vàng,  đã phát triển một loại enzyme gọi là beta-lactamase, phá vỡ vòng beta-lactam trong kháng sinh, khiến nó không còn tác dụng. Vậy nên, chúng ta bắt đầu thêm chất ức chế beta-lactamase, chẳng hạn như Acid Clavulanic sẽ liên kết với beta-lactamase và bất hoạt chúng. 

Một cách tiếp cận khác là tạo ra loại kháng sinh beta-lactam mới , như methicilin có chuỗi bên lớn sẽ không phù hợp với lỗ khóa của beta-lactamase. Chúng hoạt động khá tốt cho đến khi một số tụ cầu vàng phát triển đột biến vị trí protein liên kết penicillin làm thay đổi hình dạng của lỗ khóa. Do đó, ngay cả khi enzyme beta-lactamase không thể phân hủy các kháng sinh này, chúng cũng không hoạt động. Chúng ta gọi những vi khuẩn này là các tụ cầu vàng kháng methicilin. Để điều trị tụ cầu vàng kháng methicilin, chúng ta sử dụng kháng sinh dự trữ thuộc nhóm glycopeptid như Vancomycin.

Các vi khuẩn có thể kháng penicillin bao gồm:

• Vi khuẩn không có vách tế bào.
• Vi khuẩn sinh beta lactamase (penicillinase).
• Thay đổi cấu trúc PBP, ngăn không cho penicillin gắn vào receptor.
• Enzyme tự phân giải của tế bào không được hoạt hóa.
• Tạo bơm tống thuốc.

4 Phân loại nhóm kháng sinh penicillin

Phân loại Penicillin dựa trên phổ kháng khuẩn của thuốc:

• Các Penicillin phổ hẹp.
• Các Penicillin phổ hẹp, có tác dụng trên tụ cầu.
• Các Penicillin phổ trung bình.
• Các Penicillin phổ rộng, có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh.

Dưới đây là bảng tóm tắt một số đặc điểm của các penicillin dựa trên phổ tác dụng:

4.1 Penicillin tự nhiên (penicillin phổ kháng khuẩn hẹp)

Bao gồm penicillin G và V.

Penicillin G có thể được tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp. Penicillin G phân hủy dễ dàng hơn bởi axit dạ dày và có sinh khả dụng dưới 30%. Penicillin V và penicillin VK (muối Kali của penicillin V) có ở dạng uống. ^[3]

4.1.1 Phổ kháng khuẩn:

Phổ tác dụng hẹp, chủ yếu tác động trên cầu khuẩn Gram (+) (trừ cầu khuẩn tiết penicillinase, do đó không có tác dụng trên phần lớn các chủng S. aureus). Cũng có tác dụng lên một số vi khuẩn gram âm như lậu cầu, màng não cầu.

4.1.2 Chỉ định:

Điều trị trong những bệnh nhiễm khuẩn thông thường như: nhiễm khuẩn đường hô hấp, tai mũi họng, nhiễm khuẩn huyết, viêm xương tủy cấp và mạn, viêm màng trong tim do liên cầu.

Do thời gian tác dụng kéo dài nên các penicillin chậm hay được dùng điều trị lậu, giang mai, dự phòng thấp khớp và viêm màng trong tim do liên cầu.

4.2 Các penicillin phổ hẹp, có tác dụng trên tụ cầu

Các thuốc gồm: Methicilin, Oxacilin, Cloxacilin, Dicloxacilin, Nafcilin.

4.2.1 Phổ kháng khuẩn:

Hoạt tính kháng khuẩn kém hơn penicillin G, tuy nhiên lại có khả năng kháng penicillinase, do đó nó có tác dụng trên các chủng tiết penicillinase như S. aureus và S. epidermidis chưa kháng Methicillin.

Cơ chế kháng Penicillinase là do thuốc có thuốc có cấu trúc cồng kềnh tạo cản trở không gian làm penicillinase không tác vào vòng beta lactam được.

4.2.2 Chỉ định

Tụ cầu tiết Penicillinase.

Nhiễm khuẩn nặng do liên cầu gram âm (viêm màng trong tim, viêm tủy xương).

4.3 Các penicillin phổ kháng khuẩn trung bình

Các thuốc Ampicilin, Amoxicilin

4.3.1 Phổ kháng khuẩn

Phổ kháng khuẩn mở rộng hơn so với penicillin G trên các vi khuẩn Gram (-) như Haemophilus influenzae, E. coli, và Proteus mirabilis. Tuy nhiên các thuốc này dễ bị thủy phân với enzym betalactamase, do đó, chúng thường được kết hợp với các chất ức chế hoạt tính của các men này như acid clavulanic hay sulbactam.

Ampicillin và Amoxicillin có hoạt phổ tương tự nhau nhưng do amoxicillin hấp thu qua đường tiêu hóa tốt hơn nên hay dùng để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân.

4.3.2 Chỉ định:

Các trường hợp nhiễm khuẩn đường hô hấp trên như: viêm xoang, viêm tai giữa, viêm phế quản cấp và mạn, viêm nắp thanh quản…

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng do E.coli…

Các nhiễm khuẩn tiêu hóa, nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn nhạy cảm với aminopenicillin.

4.4 Các penicillin phổ rộng, có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh

Các penicillin phổ rộng được chia thành 2 nhóm:

• Carboxypenicillin: carbenicillin, ticarcillin, temocillin…
• Ureidopenicillin: Mezlocilin, Piperacilin…

4.4.1 Phổ kháng khuẩn:

Các thuốc có tác dụng mạnh trên các chủng Pseudomonas, Klebsiella, và một số chủng vi khuẩn Gram (-) khác.

Trong nhóm, Piperacilin vẫn giữ được tác dụng trên tụ cầu và Listeria monocytogenes tương tự như ampicillin.

4.4.2 Chỉ định

Chủ yếu dùng để điều trị các nhiễm khuẩn nặng do Pseudomonas aeruginosa gây ra.

5 Tác dụng không mong muốn nhóm penicillin

Dễ gây ra các phản ứng dị ứng như mẩn ngứa, mày đay, ngoại ban mà nguy hiểm hơn là sốc phản vệ mặc dù trường hợp này ít khi xảy ra.

Các Penicillin tự nhiên có khả năng gây ra viêm tĩnh mạch huyết khối, thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu…

Các Penicillin phổ hẹp, có tác dụng trên tụ cầu thường gây vàng da, ứ mật, độc với gan, thận, viêm tắc tĩnh mạch, huyết khối. Thuốc không dùng cho trẻ sơ sinh và thời kì cho con bú.

Các kháng sinh phổ rộng có thể gây tiêu chảy, viêm đại tràng giả mạo…

6 Cơ chế dị ứng penicillin

Phản ứng quá mẫn là vấn đề chính trong việc sử dụng penicillin. Tất cả các dạng penicillin tự nhiên và bán tổng hợp đều có thể gây dị ứng, nhưng nó thường thấy sau khi tiêm hơn là uống. Penicillin G là loại thuốc phổ biến nhất liên quan đến dị ứng thuốc.

Có hai kết quả lâm sàng của dị ứng penicillin, đó là các phản ứng cấp tính và bán cấp tính qua trung gian của các kháng thể IgE và IgG, IgM tương ứng. Phản ứng dị ứng cấp tính phát sinh ngay lập tức hoặc nhanh chóng trong vòng vài phút đến một hoặc hai giờ và bao gồm sốc phản vệ đột ngột với hạ huyết áp, co thắt phế quản, phù mạch và mày đay. Các phản ứng tức thì là kết quả của IgE gắn chéo trên tế bào mast khi tiếp xúc với thành phần kháng nguyên. Kết quả là làm suy giảm và giải phóng histamin và các chất trung gian khác từ các tế bào mast, tạo ra các dấu hiệu và triệu chứng điển hình của phản ứng phản vệ (quá mẫn type 1). ^[4].

Trường hợp thứ 2 là các phản ứng chậm được trung gian bởi IgM và IgG kích hoạt hệ thống bổ thể, dẫn đến các phản ứng viêm bao gồm phản ứng quá mẫn loại 2 đến 4. Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng bao gồm thiếu máu tan máu, hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), Hội chứng Steven's Johnson (SJS), viêm mạch, viêm thận kẽ, bệnh huyết thanh, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu. Trường hợp này có thể xảy ra từ 7 đến 10 ngày sau khi bắt đầu điều trị bằng penicillin hoặc 1–2 ngày sau khi điều trị lặp lại. ^[5]

Tài liệu tham khảo