Kết tinh là gì? Các phương pháp kết tinh phổ biến hiện nay

Trungtamthuoc.com - Quá trình tách chất rắn dưới dạng tinh khiết ra khỏi trạng thái ban đầu của chúng như thể lỏng, thể hơi, dung dịch bão hòa được gọi là quá trình kết tinh. Bài viết dưới đây, Trung Tâm Thuốc Central Pharmacy sẽ cung cấp cho bạn đọc những thông tin về các phương pháp kết tinh

1 Kết tinh là gì? Nguyên tắc của phương pháp kết tinh

Quá trình tách chất rắn dưới dạng tinh khiết ra khỏi trạng thái ban đầu của chúng như thể lỏng, thể hơi, dung dịch bão hòa được gọi là quá trình kết tinh. Tóm lại, phương pháp kết tinh dùng để tách biệt các chất.

Phương pháp kết tinh chất rắn từ dung dịch là phương pháp đáng chú ý nhất, ứng dụng của phương pháp kết tinh chất rắn từ dung dịch để tinh chế các hợp chất dùng làm thuốc.

Ví dụ về phương pháp kết tinh như kết tinh muối, kết tinh đường, kết tinh trong ngành công nghiệp dược phẩm.

2 Phương pháp kết tinh từ trạng thái nóng chảy

2.1 Định nghĩa

Kết tinh từ trạng thái nóng chảy là quá trình kết tinh nhằm mục đích tách riêng các chất có độ chảy khác nhau trong cùng một hỗn hợp thông qua việc làm lạnh có kiểm soát.

2.2 Ưu nhược điểm của phương pháp kết tinh từ trạng thái nóng chảy

Ưu điểm:

• Cần năng lượng thấp hơn so với phương pháp chưng cất.
• Ít ảnh hưởng đến các chất không bền với nhiệt.
• Ứng dụng được trong quy mô công nghiệp.

Nhược điểm:

• Các sản phẩm sau khi thu được chỉ đạt được mức độ tinh khiết tương đối.

2.3 Cơ sở của phương pháp

Việc lựa chọn phương pháp kết tinh còn phụ thuộc vào trạng thái cân bằng pha của hỗn hợp. Một số trường hợp cơ bản thường gặp bao gồm:

2.4 Thiết bị kết tinh

Thiết bị kết tinh dạng cột:

• Thiết bị kết tinh vận chuyển bằng vít tải.
• Thiết bị kết tinh dạng cột rung.

Thiết bị kết tinh kiểu trống quay.

Thiết bị kết tinh kiểu băng tải.

3 Thăng hoa

3.1 Định nghĩa

Thăng hoa là quá trình biến đổi vật chất trực tiếp, nghĩa là chuyển vật chất từ trạng thái rắn sang trạng thái khí mà không qua trạng thái lỏng.

Quá trình này thường dễ ra qua 2 giai đoạn:

• Giai đoạn 1: Chuyển các chất rắn trực tiếp thành chất khí.
• Giai đoạn 2: Chuyển chất khí thành tinh thể.

Phương pháp kết tinh này được ứng dụng cho nhiều hợp chất vô cơ và hữu cơ ví dụ:

• Lưu huỳnh.
• Iod.
• Calci.
• Magnesi.
• AlCl3.
• Acid benzoic.
• Acid Salicylic.

Một số thuốc cũng được tinh chế bằng phương pháp này như Long Não, Aspirin,...

Sự thăng hoa được ứng dụng trong nhiều quá trình sản xuất thuốc và sản xuất các chế phẩm sinh học.

3.2 Cơ sở của phương pháp

Cơ sở của phương pháp được thể hiện qua giản đồ pha.

Giản đồ pha được chia thành 3 khu vực, biểu diễn trạng thái của một chất thông qua quan hệ giữa nhiệt độ và áp suất tồn tại của chất đó.

Điểm T được gọi là điểm cân bằng pha, 3 đường cong sẽ cắt nhau tại điểm này. Lúc này, có 2 trường hợp xảy ra:

Nếu điểm T nằm phía trên áp suất khí quyển thì chất rắn dễ dàng thăng hoa.

Nếu điểm T nằm phía dưới áp suất khí quyển thì quá trình thăng hoa hoặc ngưng tụ cần được kiểm soát.

3.3 Các phương pháp thăng hoa

3.3.1 Thăng hoa đơn giản

Nguyên liệu rắn sẽ được làm nóng và bốc hơi, sau đó hơi sẽ khuếch tán về phía thiết bị ngưng. Sự khuếch tán xảy ra là do chênh lệch áp suất giữa thiết bị hóa hơi và thiết bị ngưng tụ.

Đường dẫn hơi nên ngắn để làm trở lực với dòng chảy.

3.3.2 Thăng hoa ở áp suất giảm

Tương tự thăng hoa đơn giản. Tuy nhiên, do làm giảm áp suất trong bình ngưng nên pha hơi đi từ thiết bị hóa hơi đến thiết bị ngưng xảy ra dễ dàng.

Khí thoát ra từ thiết bị ngưng tụ sẽ được đi qua một cyclon để tránh hao hụt sản phẩm.

3.3.3 Thăng hoa nhờ thổi khí

Pha hơi sẽ chuyển từ buồng hóa hơi đến thiết bị ngưng nhờ dòng khí trơ.

Đối với các chất lỏng không tan trong nước, có thể sử dụng hơi nước quá nhiệt, không khí nóng, N2 hoặc CO2.

Ưu điểm của phương pháp này là có thể cung cấp nhiệt cho quá trình thăng hoa.

4 Kết tinh từ dung dịch (phương pháp kết tinh lại)

4.1 Định nghĩa

Nguyên tắc của phương pháp kết tinh lại là dựa vào độ hòa tan của từng chất rắn trong dung dịch ở cùng điều kiện nhiệt độ, ở nhiệt độ khác nhau.

Dung dịch bão hòa là dung dịch chứa lượng chất hòa tan lớn nhất.

Khi dung dịch quá bão hòa thì lượng chất hòa tan thừa sẽ bị tách ra khỏi dung dịch ở dạng chất tinh khiết.

Sau đó, nó được tách riêng khỏi dung dịch bằng phương pháp lọc, ly tâm hoặc để lắng sau đó gan.

Trong ngành công nghiệp Dược phẩm, việc lựa chọn phương pháp kết tinh từ dung dịch được sử dụng phổ biến trong việc làm sạch các dạng chất rắn, sau cùng sẽ thu được sản phẩm đạt tiêu chuẩn.

4.2 Lựa chọn dung môi kết tinh

Đây là một công việc không hề đơn giản. Nó phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Một số dung môi được dùng trong phương pháp kết tinh từ dung dịch gồm các nhóm:

• Ancol và ceton.
• Dẫn chất clo.
• Acid acetic và dẫn chất este của nó.
• Và một số dung môi khác.

Thông thường, người ta sẽ sử dụng một hỗn hợp dung môi (hay hoặc nhiều dung môi) để sử dụng trong kỹ thuật kết tinh.

Mục đích của việc thêm dung môi thứ hai vào để làm giảm tối đa độ hòa tan của các chất từ đó nâng cao hiệu suất kết tinh.

Hỗn hợp dung môi khi sử dụng phải có đặc điểm là hòa tan vào nhau ở mọi tỷ lệ. Một số hỗn hợp dung môi có thể gặp bao gồm:

• Ancol với nước.
• Ancol với ceton.
• Ancol với este.

Một số lưu ý khi lựa chọn dung môi trong quá trình kết tinh:

• Các chất cần kết tinh phải hòa tan được trong dung môi, đồng thời dễ tạo thành tinh thể khi cho bốc hơi hoặc làm lạnh.
• Xác định độ phân cực để lựa chọn dung môi: Một chất tan không phân cực thường hòa tan nhiều trong dung môi không phân cực, ít hoặc không hòa tan trong dung môi phân cực và ngược lại, một chất tan phân cực thường hòa tan nhiều trong dung môi phân cực, ít hoặc không hòa tan trong dung môi không phân cực.
• Các dung môi có tính chất hóa học tương tự với chất tan thì không nên sử dụng để tinh chế vì khi đó, chất tan khó kết tinh và cho hiệu suất không cao.
• Việc thay đổi dung môi kết tinh có thể thay đổi dạng tinh thể.

Dựa vào bản chất tương tác của liên kết nội phân tử, có thể chia dung môi thành 3 nhóm:

• Dung môi proton phân cực: nước, methanol, acid acetic.
• Dung môi không proton lưỡng cực: nitrobenzen, acetonitrile.
• Dung môi không proton, không phân cực: hexane, benzene, ethyl ether.

Đối với các dung môi proton phân cực, do bản chất tương tác nội phân tử có khả năng hình thành liên kết hydro mạnh do đó, để hòa tan được chất tan cần phải lựa chọn các chất tan cũng có khả năng hình thành liên kết hidro với dung môi. Do đó, với các chất tan khó tạo liên kết mạnh mẽ với các phân tử của dung môi thì độ hòa tan thấp.

Đối với các dung môi không proton lưỡng cực, do bản chất tương tác nội phân tử có khả năng tạo liên kết lưỡng cực - lưỡng cực. Khi đó, để hòa tan được chất tan cũng cần lựa chọn loại chất tan không proton lưỡng cực.

Đối với các dung môi không proton, không phân cực, do bản chất tương tác nội phân tử chỉ là lực Van der Waals yếu do đó nên lựa chọn chất tan không phân cực.

Để xác định khả năng hòa tan của một dung môi, người ta thường biểu thị khối lượng các chất có thể hòa tan trong khối lượng nhất định dung môi tinh khiết ở một nhiệt độ xác định.

Việc lựa chọn dung môi ngoài khả năng hòa tan, sự thay đổi độ tan theo nhiệt độ người ta còn chú ý đến độc tính của dung môi, khả năng gây ô nhiễm môi trường, khả năng gây cháy nổ trước khi sử dụng để sản xuất theo quy mô công nghiệp.

Hiện nay, nhiều Dược điển là đưa ra tiêu chuẩn về dư lượng dung môi được phép có trong nguyên liệu hóa dược. Benzen là một dung môi độc hại đã được cấm sử dụng ở nhiều quốc gia. Clor là dung môi hữu cơ có khả năng gây ô nhiễm môi trường. Ether là dung môi có bản chất dễ bay hơi và dễ gây cháy nổ.

Cần lưu ý rằng, không được xảy ra phản ứng hóa học giữa các chất tan và dung môi.

Các dung môi có độ nhớt cao thường không phải là lựa chọn tối ưu cho quá trình kết tinh do khó khăn khi lọc.

Quá trình thu hồi dung môi phải dễ thực hiện, sự hao hụt dung môi cần được xem xét để đảm bảo tính kinh tế cũng như không gây nguy hiểm.

4.3 Độ hòa tan và dung dịch bão hòa

Mỗi chất tan sẽ có khả năng hòa tan khác nhau trong các dung môi khác nhau.

Độ hòa tan của một chất phụ thuộc vào:

• Tính chất hóa học của chất tan.
• Tính chất của dung môi.
• Nhiệt độ của dung môi.

Đa số các chất khi nhiệt độ tăng thì khả năng hòa tan tăng, nhưng trong một số trường hợp nhất định, nhiệt độ tăng nhưng khả năng hòa tan giảm.

Quá trình kết tinh chỉ xảy ra khi dung dịch ở trạng thái quá bão hòa. Do đó, để tiến hành kết tinh, cần phải tạo được dung dịch quá bão hòa, có thể sử dụng các phương pháp:

Làm lạnh dung dịch: Áp dụng cho các chất có độ hòa tan tăng khi nhiệt độ tăng.

Cất loại bỏ dung môi: Áp dụng cho các chất có độ tan ít phụ thuộc vào nhiệt độ.

4.4 Sự tạo thành tinh thể

4.4.1 Quá trình tạo mầm

Mầm tinh thể (tâm tinh thể) sẽ được hình thành khi dung dịch đạt trạng thái quá bão hòa.

Lúc này, các ion chất tan va cham với nhau, liên kết và tạo thành mầm.

Tốc độ tạo mầm phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm:

• Bản chất của chất tan.
• Bản chất của dung môi.
• Mức độ quá bão hòa của dung dịch.
• Nhiệt độ.
• Phương pháp khuấy trộn.
• Nồng độ tạp chất.

Thời gian tạo mầm cũng sẽ khác nhau, từ rất nhanh đến rất chậm.

Số lượng mầm tạo ra có thể gây ảnh hưởng nhất định đến kích thước của tinh thể (mầm tạo thành ít thì tinh thể lớn và ngược lại). Tuy nhiên, thực tế cho thấy rằng, khi tinh thể tạo thành nhỏ thì sản phẩm có độ tinh khiết cao hơn.

Để tạo điều kiện cho quá trình tạo mầm được diễn ra dễ dàng, thông thường dung dịch sẽ được cho thêm 1 ít chất tan hoặc tinh thể của chất khác (có cùng cấu trúc của tinh thể chất tan trong dung môi). Chất cho thêm vào được gọi là ‘trợ mầm’, phù hợp với dung dịch chất tan khó tạo mầm, kể cả khi dung dịch đã đạt tới trạng thái quá bão hòa.

Để tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình tạo mầm, có thể điều chỉnh nhiệt độ, đẩy nhanh tốc độ khuấy trộn, tăng cường những tác động bên ngoài.

Cần lưu ý rằng, độ nhám của cánh khuấy và bề mặt thiết bị kết tinh cũng ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình tạo mầm.

4.4.2 Quá trình lớn lên của tinh thể

Sự lớn lên của tinh thể phụ thuộc vào điều kiện kết tinh. Một số cách giải thích về sự lớn lên của tinh thể:

Theo lý thuyết năng lượng bề mặt: Một giọt chất lỏng ở trạng thái ổn định khi sức căng bề mặt và diện tích bề mặt của nó ở mức tối thiểu. Do đó, một tinh thể lớn lên cần đảm bảo rằng tổng năng lượng bề mặt tự do là tối thiểu cho một khối lượng nhất định.

Theo lý thuyết hấp phụ: Quá trình lớn lên của tinh thể dựa trên cơ sở hấp phụ nguyên tử hay phân tử chất tan tồn tại trên bề mặt tinh thể.

4.5 Nguyên tắc tinh chế chất rắn bằng phương pháp kết tinh lại

Hợp chất cần kết tinh lại cần có đặc điểm là tan tốt trong dung dịch nóng, ít tan trong dung dịch lạnh.

5 Các phương pháp kết tinh

5.1 Kết tinh tách một phần dung môi

Phương pháp kết tinh tách dung môi áp dụng trong trường hợp độ tan của chất tan không phụ thuộc quá nhiều vào nhiệt độ.

Để tách dung môi có 2 cách:

• Cho bay hơi ở nhiệt độ sôi.
• Cho bay hơi ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ sôi của dung dịch.

Nhược điểm: Tăng nồng độ của tạp chất. Bên cạnh đó, tinh thể có thể bị dính trên bề mặt truyền nhiệt.

Phương pháp này có thể để cho dung dịch bay hơi tự nhiên hoặc cô ở áp suất giảm.

Phương pháp bay hơi tự nhiên thường được sử dụng trong các thiết bị hở ở áp suất thường, thời gian bay hơi chậm.

Phương pháp cô ở áp suất giảm được thực hiện trong các thiết bị chuyên dụng.

5.2 Kết tinh bằng cách thay đổi nhiệt độ

Phương pháp kết tinh bằng cách thay đổi nhiệt độ có thể áp dụng liên tục hoặc gián đoạn.

Kết tinh gián đoạn sẽ được thực hiện sau khi cho dung dịch vào thiết bị kết tinh, nước cái sau đó có thể được xử lý lại để thu thêm sản phẩm.

Kết tinh liên tục được thực hiện trong một hệ thống gồm nhiều thiết bị, lúc này, dung dịch quá bão hòa sẽ được đưa vào liên tục đồng thời nước cái cũng được lấy ra liên tục.

5.3 Phương pháp kết tinh chân không

Một phần dung môi không được truyền nhiệt sẽ bay hơi sau đó hơi sẽ bay ra theo đường bơm chân không.

Nhiệt độ của dung dịch bão hòa sẽ giảm cho phù hợp với áp suất chân không trong thiết bị.

Khi tiến hành đồng thời bay hơi và làm lạnh sẽ xảy ra trong toàn thể dung dịch.

Các tinh thể sẽ hạn chế được tình trạng dính vào bề mặt thiết bị và thời gian làm sạch thiết bị sẽ được rút ngắn.

6 Tính toán hiệu suất kết tinh

Với chất kết tinh là muối khan, lượng tinh thể sẽ thu được như sau:

Với chất kết tinh là muối ngậm nước, lượng tinh thể thu được như sau:

7 Thiết bị kết tinh

7.1 Thiết bị kết tinh loại cô đặc

Thiết bị kết tinh loại cô đặc có 2 loại điển hình bao gồm:

• Thiết bị kết kinh phòng đốt trong.
• Thiết bị kết tinh phòng đốt ngoài.

Đặc điểm của thiết bị kết tinh loại cô đặc là sản phẩm sau khi thu được có kích thước lớn, tinh thể thường đồng đều.

7.2 Thiết bị kết tinh kiểu tầng sôi

Dung dịch cần kết tinh được đưa vào làm sôi tại bộ phận gia nhiệt, sau đó được đưa vào phòng bốc hơi, sản phẩm sau khi có được kích thước đủ lớn sẽ lắng xuống đáy.

7.3 Thiết bị kết tinh loại dung môi ở áp suất giảm

Dạng thiết bị này còn có tên gọi khác là thiết bị kết tinh chân không có đặc điểm là kết tinh nhanh, thường được ứng dụng trong việc sản xuất các dạng tinh thể khô.

7.4 Thiết bị kết tinh bằng phương pháp làm lạnh liên tục

Thiết bị kết tinh liên tục có phòng làm lạnh ngoài gồm 3 bộ phận:

• Bộ phận làm lạnh.
• Thùng kết tinh.
• Bơm tuần hoàn.

7.5 Máng kết tinh

Gồm 1 máng bằng kim loại gắn trên giá đỡ.

Máng kết tinh có nhiệm vụ kết tinh các chất kết tinh chậm, sử dụng không khí để làm nguội chất kết tinh.