IDSA Guideline 2023 Hướng dẫn điều trị nhiễm trùng gram âm kháng kháng sinh

Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ vào ngày 06 tháng 07 năm 2023 đã công bố Hướng dẫn điều trị nhiễm trùng gram âm kháng kháng sinh phiên bản cập nhật (bổ sung và sửa đổi từ Hướng dẫn phiên bản 1.1). Hướng dẫn tập trung vào Enterobacterales sản xuất β-lactamase phổ rộng, Enterobacterales sản xuất AmpC β-Lactamase, Enterobacterales kháng Carbapenem, Pseudomonas aeruginosa kháng khó điều trị, Acinetobacter baumannii kháng Carbapenem và Stenotrophomonas maltophilia.

Tài liệu cập nhật này thay thế các phiên bản trước của tài liệu hướng dẫn.^[1]

Ghi chú: Phần chữ màu đỏ được xác định là điểm cập nhật (bổ sung hoặc sửa đổi) của IDSA Guideline 2023 so với các phiên bản trước đó.

1 Giới thiệu 

Kháng kháng sinh (AMR) là một cuộc khủng hoảng toàn cầu. Trên toàn thế giới, ước tính có khoảng 1,3 triệu ca tử vong có liên quan trực tiếp đến mầm bệnh vi khuẩn kháng kháng sinh vào năm 2019. Tại Hoa Kỳ, mầm bệnh kháng kháng sinh đã gây ra hơn 2,8 triệu ca nhiễm trùng và hơn 35.000 ca tử vong hàng năm từ năm 2012 đến năm 2017, theo Báo cáo về các mối đe dọa kháng kháng sinh của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) tại Hoa Kỳ. Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) đã xác định việc phát triển và phổ biến các hướng dẫn thực hành lâm sàng cũng như các tài liệu hướng dẫn khác là sáng kiến ​​hàng đầu trong Kế hoạch Chiến lược năm 2019 của mình. IDSA thừa nhận rằng khả năng giải quyết các vấn đề diễn tiến nhanh chóng như AMR bị hạn chế bởi các mốc thời gian kéo dài cần thiết để tạo ra các hướng dẫn thực hành lâm sàng mới hoặc cập nhật, dựa trên các đánh giá tài liệu có hệ thống và sử dụng phương pháp GRADE (Chấm điểm Đánh giá, Phát triển và Đánh giá Khuyến nghị). Ngoài ra, khi dữ liệu thử nghiệm lâm sàng và các nghiên cứu thiết thực khác bị hạn chế hoặc không có sẵn, việc xây dựng các hướng dẫn thực hành lâm sàng là một thách thức. Là một giải pháp thay thế cho các hướng dẫn thực hành, IDSA tán thành việc phát triển các tài liệu hướng dẫn tập trung hẹp hơn để điều trị các bệnh lây nhiễm khi dữ liệu tiếp tục phát triển nhanh chóng. Các tài liệu hướng dẫn được chuẩn bị bởi một nhóm nhỏ gồm các chuyên gia, những người trả lời các câu hỏi về điều trị dựa trên việc xem xét toàn diện (nhưng không nhất thiết phải có hệ thống) tài liệu, kinh nghiệm lâm sàng, và ý kiến ​​chuyên gia. Các tài liệu không bao gồm việc phân loại bằng chứng chính thức và được cung cấp trực tuyến và cập nhật hàng năm.

Trong tài liệu hiện tại, hướng dẫn được cung cấp về điều trị nhiễm trùng do Enterobacterales sản xuất β-lactamase phổ rộng (ESBL-E), Enterobacterales sản xuất AmpC β-lactamase (AmpC-E), Enterobacterales kháng Carbapenem (CRE) , Pseudomonas aeruginosa kháng khó điều trị (DTR-P. aeruginosa), loài Acinetobacter baumannii kháng Carbapenem (CRAB) và Stenotrophomonas maltophilia. Nhiều mầm bệnh trong số này đã được CDC chỉ định là mối đe dọa khẩn cấp hoặc nghiêm trọng.Mỗi mầm bệnh gây ra một loạt các bệnh nhiễm trùng gặp phải ở các bệnh viện thuộc mọi quy mô của Hoa Kỳ và kéo theo tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể.

Hướng dẫn được trình bày dưới dạng câu trả lời cho một loạt câu hỏi lâm sàng cho từng tác nhân gây bệnh. Mặc dù có mô tả ngắn gọn về các thử nghiệm lâm sàng đáng chú ý, cơ chế kháng thuốc và phương pháp thử nghiệm độ nhạy cảm với thuốc kháng sinh (AST), nhưng tài liệu này không cung cấp đánh giá toàn diện về các chủ đề này. Phương pháp GRADE không được sử dụng. Do sự khác biệt trong dịch tễ học phân tử về tình trạng kháng thuốc và sự sẵn có của các loại kháng sinh cụ thể trên phạm vi quốc tế, các khuyến nghị điều trị hướng đến các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc kháng sinh ở Hoa Kỳ.

Bảng 1: Liều lượng kháng sinh đề xuất trong điều trị nhiễm trùng kháng kháng sinh ở người trưởng thành, có chức năng gan và thận bình thường (1),(2)

Chú thích:

IV: Truyền tĩnh mạch; PO: Đường uống

(1)  Liều khuyến cáo chỉ áp dụng cho các chủng vi khuẩn và hội chứng nhiễm khuẩn được đề cập trong hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn kháng thuốc của IDSA

(2) Liều khuyến cáo cho một vài thuốc trong bảng khác với liều khuyến cáo bởi Cơ quan quản lý Dược và Thực phẩm Hoa Kỳ.

2 Phương pháp luận

IDSA đã triệu tập một hội đồng gồm 6 chuyên gia về bệnh truyền nhiễm đang tích cực hành nghề với chuyên môn lâm sàng và nghiên cứu trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh. Thông qua một loạt các cuộc họp trực tuyến, hội thảo đã phát triển các câu hỏi điều trị thường gặp và các phương pháp điều trị được đề xuất tương ứng cho từng nhóm mầm bệnh. Các câu trả lời bao gồm một cuộc thảo luận ngắn gọn về cơ sở lý luận hỗ trợ các phương pháp được đề xuất. Tài liệu hướng dẫn này áp dụng cho cả người lớn và trẻ em. Liều lượng kháng sinh được đề xuất cho người lớn bị nhiễm trùng kháng kháng sinh, giả sử chức năng gan và thận bình thường, được cung cấp trong Bảng 1. Liều dùng cho trẻ em không được cung cấp. 

3 Khuyến nghị quản lý chung

Các khuyến nghị điều trị trong tài liệu hướng dẫn này giả định rằng sinh vật gây bệnh đã được xác định và hoạt tính kháng sinh in vitro đã được chứng minh. Giả sử hai loại kháng sinh có hiệu quả như nhau thì sự an toàn, chi phí, sự tiện lợi và tính sẵn có của danh mục thuốc tại địa phương là những cân nhắc quan trọng trong việc lựa chọn một tác nhân cụ thể. Hội đồng khuyến nghị rằng các chuyên gia về bệnh truyền nhiễm và bác sĩ hoặc dược sĩ thành viên của chương trình quản lý thuốc kháng sinh tại địa phương nên tham gia vào việc quản lý bệnh nhân bị nhiễm trùng do vi khuẩn kháng thuốc gây ra.

Trong tài liệu này, thuật ngữ nhiễm trùng đường tiết niệu có biến chứng (cUTI) được dùng để chỉ nhiễm trùng tiểu xảy ra liên quan đến bất thường về cấu trúc hoặc chức năng của đường sinh dục, hoặc bất kỳ nhiễm trùng tiểu nào ở thanh thiếu niên hoặc nam giới trưởng thành. Nói chung, hội đồng đề nghị điều trị cUTI bằng các tác nhân tương tự và trong thời gian điều trị tương tự như viêm bể thận. Đối với cUTI mà nguyên nhân đã được kiểm soát (ví dụ: loại bỏ ống thông Foley) và những lo ngại liên tục về ứ đọng nước tiểu hoặc phần cứng trong nước tiểu không còn nữa, thì việc lựa chọn thuốc kháng sinh và thời gian điều trị tương tự như viêm bàng quang (không biến chứng) là hợp lý.

3.1 Trị liệu theo kinh nghiệm

Quyết định điều trị theo kinh nghiệm nên được hướng dẫn bởi mầm bệnh có khả năng nhất, mức độ nghiêm trọng của bệnh của bệnh nhân, nguồn lây nhiễm có thể xảy ra và bất kỳ yếu tố cụ thể nào khác của bệnh nhân (ví dụ: dị ứng penicillin nặng, bệnh thận mãn tính). Khi xác định phương pháp điều trị theo kinh nghiệm cho một bệnh nhân nhất định, các bác sĩ lâm sàng cũng nên xem xét: (1) các vi khuẩn trước đó được xác định từ bệnh nhân và dữ liệu về độ nhạy cảm với kháng sinh liên quan trong sáu tháng qua, (2) phơi nhiễm kháng sinh trong vòng 30 ngày qua và (3) đặc điểm dịch tễ tại địa phương đối với mầm bệnh có khả năng nhất. Các quyết định theo kinh nghiệm nên được tinh chỉnh dựa trên hồ sơ nhận dạng và tính nhạy cảm của mầm bệnh.

3.2 Thời gian điều trị và chuyển sang điều trị bằng đường uống

Các khuyến nghị về thời gian điều trị không được cung cấp, nhưng các bác sĩ lâm sàng được khuyến cáo rằng thời gian điều trị không nên khác biệt đối với các bệnh nhiễm trùng gây ra bởi các sinh vật có kiểu hình kháng thuốc so với các bệnh nhiễm trùng gây ra bởi các kiểu hình nhạy cảm hơn. Sau khi có kết quả về độ nhạy cảm với kháng sinh, có thể thấy rõ ràng rằng liệu pháp kháng sinh không hoạt tính đã được bắt đầu theo kinh nghiệm. Điều này có thể ảnh hưởng đến thời gian điều trị. Ví dụ, viêm bàng quang thường là một bệnh nhiễm trùng nhẹ. Nếu một loại kháng sinh không có hoạt tính chống lại sinh vật gây bệnh được sử dụng theo kinh nghiệm đối với bệnh viêm bàng quang, nhưng dù sao vẫn có sự cải thiện lâm sàng, thì nhìn chung không cần thiết phải lặp lại cấy nước tiểu, thay đổi phác đồ kháng sinh hoặc kéo dài liệu trình điều trị theo kế hoạch. Tuy nhiên, đối với tất cả các bệnh nhiễm trùng khác, nếu dữ liệu về độ nhạy cảm với kháng sinh cho thấy một tác nhân có khả năng không hoạt động đã được bắt đầu theo kinh nghiệm, thì nên thay đổi chế độ điều trị tích cực cho một đợt điều trị đầy đủ (kể từ khi bắt đầu điều trị tích cực). Ngoài ra, các yếu tố quan trọng của vật chủ liên quan đến tình trạng miễn dịch, khả năng kiểm soát nguồn bệnh và đáp ứng chung với điều trị nên được xem xét khi xác định thời gian điều trị đối với các bệnh nhiễm trùng kháng kháng sinh, cũng như khi điều trị bất kỳ bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn nào. Cuối cùng, bất cứ khi nào có thể, nên xem xét điều trị giảm dần bằng đường uống, đặc biệt nếu đáp ứng các tiêu chí sau: (1) chứng minh tính nhạy cảm với một thuốc uống thích hợp, (2) bệnh nhân ổn định về mặt huyết động, (3) các biện pháp kiểm soát nguồn bệnh hợp lý đã được thực hiện, và (4) không có lo ngại về sự hấp thu không đủ ở ruột.

4 Vi khuẩn đường ruột sản xuất β-lactamase phổ mở rộng (ESBL-E)

Tỷ lệ mắc ESBL-E được xác định trong môi trường nuôi cấy vi khuẩn ở Hoa Kỳ đã tăng 53% từ năm 2012 đến năm 2017, phần lớn là do số ca nhiễm trùng mắc phải trong cộng đồng ngày càng nhiều. ESBL là các enzym làm bất hoạt hầu hết các Penicillin, Cephalosporin và Aztreonam. EBSL-E nói chung vẫn nhạy cảm với Carbapenem. ESBL không làm bất hoạt các thuốc không phải Beta-lactam (ví dụ: Ciprofloxacin, Trimethoprim-Sulfamethoxazole [TMP-SMX], Gentamicin). Tuy nhiên, các sinh vật mang gen ESBL thường chứa các gen bổ sung hoặc đột biến gen làm trung gian kháng nhiều loại kháng sinh.

Bất kỳ sinh vật gram âm nào cũng có khả năng chứa gen ESBL; tuy nhiên, chúng phổ biến nhất ở Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca và Proteus mirabilis. Các enzyme CTX-M, đặc biệt là CTX-M-15, là những ESBL phổ biến nhất ở Hoa Kỳ. Các ESBL khác ngoài CTX-M với khả năng thủy phân độc đáo cũng có mặt, bao gồm các biến thể của β-lactamase TEM và SHV phổ hẹp với sự thay thế axit amin, nhưng chúng đã trải qua nghiên cứu lâm sàng ít nghiêm ngặt hơn so với enzyme CTX-M. Xét nghiệm EBSL thường quy không được thực hiện bởi hầu hết các phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng. Thay vào đó, tính không nhạy cảm với Ceftriaxone (nghĩa là nồng độ ức chế tối thiểu của Ceftriaxone [MICs] ≥2 µg/mL), thường được sử dụng như một đại diện cho việc sản xuất ESBL, mặc dù ngưỡng này có những hạn chế về tính đặc hiệu vì các sinh vật không nhạy cảm với Ceftriaxone vì những lý do khác ngoài việc sản xuất ESBL có thể bị coi là sinh vật sản xuất ESBL một cách sai lầm. Đối với tài liệu hướng dẫn này, ESBL-E sẽ đề cập đến vi khuẩn E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca hoặc P. mirabilis được cho là hoặc đã được xác nhận sinh ESBL. Các đề xuất điều trị đối với nhiễm ESBL-E giả định rằng hoạt tính in vitro của các loại kháng sinh được ưu tiên và thay thế đã được chứng minh.

4.1 Câu hỏi 1.1: Loại kháng sinh nào được ưu tiên để điều trị viêm bàng quang (không biến chứng) do ESBL-E?

Phương pháp đề xuất: Nitrofurantoin và TMP-SMX là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm bàng quang (không biến chứng) do ESBL-E gây ra. Ciprofloxacin, Levofloxacin và Carbapenem là những thuốc thay thế cho viêm bàng quang (không biến chứng) do ESBL-E gây ra. Mặc dù hiệu quả, nhưng việc sử dụng chúng không được khuyến khích khi Nitrofurantoin hoặc TMP-SMX đang hoạt động. Liều duy nhất Aminoglycoside và Fosfomycin đường uống (chỉ dành cho E. coli) cũng là phương pháp điều trị thay thế cho bệnh viêm bàng quang (không biến chứng) do ESBL-E gây ra. 

Cơ sở lý luận

Nitrofurantoin và TMP-SMX đã được chứng minh là những lựa chọn an toàn và hiệu quả đối với viêm bàng quang (không biến chứng), bao gồm cả viêm bàng quang ESBL-E (không biến chứng). Mặc dù Carbapenem và Fluoroquinolones Ciprofloxacin hoặc Levofloxacin là những thuốc hiệu quả chống viêm bàng quang ESBL-E, việc sử dụng chúng cho viêm bàng quang (không biến chứng) không được khuyến khích khi có sẵn các lựa chọn an toàn và hiệu quả khác. Việc hạn chế sử dụng các tác nhân này giúp duy trì hoạt động của chúng đối với các bệnh nhiễm trùng trong tương lai khi các lựa chọn điều trị có thể bị hạn chế hơn. Hơn nữa, việc hạn chế sử dụng chúng làm giảm nguy cơ nhiễm độc liên quan, đặc biệt là với Fluoroquinolones, có liên quan đến việc tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT, viêm gân và đứt gân, bóc tách động mạch chủ, co giật, bệnh thần kinh ngoại biên, và nhiễm trùng do Clostridioides difficile. 

Điều trị bằng một liều duy nhất tiêm tĩnh mạch (IV) Aminoglycoside là một lựa chọn điều trị thay thế cho viêm bàng quang ESBL-E (không biến chứng). Các Aminoglycoside hầu như được thải trừ hoàn toàn qua thận. Một liều IV duy nhất thường có hiệu quả đối với viêm bàng quang (không biến chứng), với độc tính tối thiểu, nhưng còn thiếu dữ liệu thử nghiệm lâm sàng mạnh mẽ. Fosfomycin đường uống là một lựa chọn điều trị thay thế dành riêng cho viêm bàng quang ESBL-E (không biến chứng) do E. coli gây ra. Fosfomycin không được đề xuất để điều trị nhiễm trùng do K. pneumoniae và một số vi khuẩn gram âm khác thường mang gen fosA hydrolase có thể dẫn đến thất bại lâm sàng. Một thử nghiệm nhãn công khai ngẫu nhiên chỉ ra rằng uống một liều duy nhất Fosfomycin có liên quan đến thất bại lâm sàng cao hơn so với liệu trình Nitrofurantoin kéo dài 5 ngày đối với bệnh viêm bàng quang (không biến chứng). Mặc dù thử nghiệm này không chỉ giới hạn ở viêm bàng quang do E. coli, nhưng trong một phân tích phân nhóm dành riêng cho nhiễm trùng E. coli, kết quả vẫn kém ở nhóm Fosfomycin với tỷ lệ thất bại lâm sàng vào ngày 14 là 50% ở nhóm Fosfomycin so với 22% ở nhóm Nitrofurantoin. Lợi ích bổ sung của liều Fosfomycin đường uống thứ hai đối với bệnh viêm bàng quang (không biến chứng) vẫn chưa được biết.

Hội thảo không đề xuất kê đơn Amoxicillin-Axit clavulanic hoặc Doxycycline để điều trị viêm bàng quang do ESBL-E. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã so sánh chế độ điều trị ba ngày với Amoxicillin-Axit clavulanic với liệu trình Ciprofloxacin trong ba ngày cho 370 phụ nữ bị viêm bàng quang do E. coli (không biến chứng). Cải thiện triệu chứng lâm sàng được quan sát thấy ở 58% và 77% phụ nữ được chọn ngẫu nhiên lần lượt vào nhóm Amoxicillin-Axit clavulanic và Ciprofloxacin. Tỷ lệ thất bại cao hơn với Amoxicillin-Axit clavulanic dường như liên quan đến sự xâm nhập của vi khuẩn âm đạo dai dẳng, xảy ra lần lượt ở 45% và 10% bệnh nhân trong nhóm Amoxicillin-Axit clavulanic và Ciprofloxacin. Tỷ lệ phụ nữ trong thử nghiệm bị nhiễm các chủng ESBL-E là không có. Mặc dù dữ liệu chỉ ra rằng axit clavulanic có thể có hiệu quả chống lại ESBLs trong ống nghiệm, nhưng điều này có thể không chuyển thành hiệu quả lâm sàng. Dữ liệu chắc chắn để chỉ ra rằng Amoxicillin-Axit clavulanic đường uống có hiệu quả đối với UTI do ESBL-E (không biến chứng) còn thiếu. 

Hai nghiên cứu kết quả lâm sàng, được công bố cách đây hơn 40 năm, đã chứng minh rằng Tetracycline đường uống có thể có hiệu quả trong điều trị UTI. Tuy nhiên, cả hai nghiên cứu này chủ yếu tập trung vào P. aeruginosa, một sinh vật không nhạy cảm với Tetracycline đường uống, đặt câu hỏi về tác động của liệu pháp kháng sinh đối với việc điều trị lâm sàng. Doxycycline chủ yếu được thải trừ qua đường ruột. Bài tiết nước tiểu của nó bị hạn chế. Cho đến khi có dữ liệu thuyết phục hơn chứng minh hiệu quả lâm sàng của Doxycycline đường uống trong điều trị viêm bàng quang ESBL-E, hội thảo đề nghị không sử dụng Doxycycline cho chỉ định này. Vai trò của Piperacillin-Tazobactam, Cefepime và Cephamycins trong điều trị viêm bàng quang (không biến chứng) lần lượt được thảo luận trong Câu hỏi 1.4 , Câu hỏi 1.5 và Câu hỏi 1.6 .

4.2 Câu hỏi 1.2: Loại kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng trong điều trị viêm bể thận và cUTI do ESBL-E?

Phương pháp đề xuất: TMP-SMX, Ciprofloxacin hoặc Levofloxacin là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm bể thận và cUTI do ESBL-E gây ra. Ertapenem, Meropenem và Imipenem-Cilastatin là những thuốc được ưu tiên khi tình trạng kháng thuốc hoặc độc tính ngăn cản việc sử dụng TMP-SMX hoặc Fluoroquinolones. Aminoglycoside cho một đợt điều trị hoàn chỉnh là một lựa chọn thay thế để điều trị viêm bể thận ESBL-E hoặc cUTI.

4.3 Cơ sở lý luận

TMP-SMX, Ciprofloxacin và Levofloxacin là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho bệnh nhân viêm bể thận ESBL-E và cUTI dựa trên khả năng của các thuốc này đạt được nồng độ đầy đủ và bền vững trong nước tiểu, theo kết quả thử nghiệm lâm sàng và kinh nghiệm lâm sàng. Carbapenem cũng là thuốc được ưu tiên, khi tình trạng kháng thuốc hoặc độc tính ngăn cản việc sử dụng TMP-SMX hoặc Fluoroquinolones, hoặc trong giai đoạn đầu của quá trình điều trị nếu bệnh nhân bị bệnh nặng (Câu hỏi 1.3). Nếu một Carbapenem được bắt đầu sử dụng và tính nhạy cảm với TMP-SMX, Ciprofloxacin hoặc Levofloxacin được chứng minh, thì việc chuyển sang dạng uống của các thuốc này được ưu tiên hơn là hoàn thành một liệu trình điều trị bằng Carbapenem. Việc hạn chế sử dụng tiếp xúc với Carbapenem sẽ duy trì hoạt tính của chúng đối với các bệnh nhiễm trùng kháng kháng sinh trong tương lai.

Ở những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm độc thận được coi là không đáng kể, Aminoglycoside (được định lượng dựa trên kết quả theo dõi thuốc điều trị) cho một đợt điều trị đầy đủ là một lựa chọn thay thế để điều trị viêm bể thận ESBL-E hoặc cUTI (Bảng 1, Tài liệu bổ sung). Plazomicin dùng một lần mỗi ngày không thua kém Meropenem trong một thử nghiệm lâm sàng bao gồm những bệnh nhân bị viêm bể thận và cUTI do Enterobacterales gây ra. Các Aminoglycoside riêng lẻ đều có hiệu quả như nhau nếu chứng minh được tính nhạy cảm. Đáng chú ý, vào tháng 1 năm 2023, Viện Tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ (CLSI) đã sửa đổi các điểm gãy nhạy cảm Aminoglycoside (Bảng 2).

Fosfomycin không được đề xuất để điều trị viêm bể thận hoặc cUTI do nồng độ trong nhu mô thận hạn chế. Tuy nhiên, cần có thêm dữ liệu để đánh giá vai trò của Fosfomycin đường uống như một thuốc hạ bậc đường uống đối với bệnh nhân viêm bể thận hoặc cUTI, đặc biệt khi được dùng dưới dạng phác đồ đa liều và sau vài ngày điều trị ưu tiên. Một thử nghiệm lâm sàng trên 97 phụ nữ bị viêm bể thận do E. coli (khoảng một nửa số bệnh nhân có liên quan đến nhiễm khuẩn huyết) được điều trị bằng đường tĩnh mạch trong 5 ngày và sau đó được chuyển sang dùng Fosfomycin liều 3g một lần mỗi ngày hoặc Ciprofloxacin liều 500mg hai lần mỗi ngày đường uống trong 10 ngày của tổng số liệu pháp kháng sinh, đã xác định tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng tương tự ở cả hai nhóm (tương ứng là 75% so với 65%). Tuy nhiên, chỉ có khoảng 6% các chủng phân lập được sản xuất ESBL, hạn chế khả năng tổng quát đối với bệnh viêm bể thận gây ra bởi nhiều kiểu hình kháng thuốc hơn. Fosfomycin là một lựa chọn thay thế để điều trị viêm tuyến tiền liệt do E. coli sinh ESBL gây ra khi các lựa chọn ưu tiên (ví dụ: Carbapenem, TMP-SMX hoặc Fluoroquinolones) không thể dung nạp được hoặc thử nghiệm không nhạy cảm. Trong một nghiên cứu quan sát, Fosfomycin, với liều 3 g uống mỗi ngày trong một tuần, tiếp theo là 3 g uống cứ sau 48 giờ trong 6 đến 12 tuần, có liên quan đến việc chữa khỏi lâm sàng ở 36 trong số 44 nam giới (82%) bị viêm tuyến tiền liệt mãn tính do vi khuẩn. Nên tránh sử dụng Fosfomycin đối với bệnh viêm tuyến tiền liệt do các vi khuẩn gram âm không phải E. coli gây ra (Câu 1.1).

Nitrofurantoin không đạt đủ nồng độ trong nhu mô thận và không được khuyên dùng cho viêm bể thận hoặc cUTI. Doxycycline cũng không được khuyên dùng để điều trị viêm bể thận ESBL-E hoặc cUTI do hạn chế bài tiết qua nước tiểu và các nghiên cứu so sánh hiệu quả được công bố còn hạn chế (Câu hỏi 1.1). Vai trò của Piperacillin-Tazobactam, Cefepime và Cephamycins trong điều trị viêm bể thận và cUTI lần lượt được thảo luận trong Câu hỏi 1.4, Câu hỏi 1.5 và Câu hỏi 1.6.

4.4 Câu hỏi 1.3: Loại kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng trong điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do ESBL-E?

Phương pháp đề xuất: Meropenem, Imipenem-Cilastatin, hoặc Ertapenem được ưu tiên hơn để điều trị các bệnh nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do ESBL-E gây ra. Đối với những bệnh nhân bị bệnh nặng và/hoặc bị giảm Albumin máu, Meropenem hoặc Imipenem-Cilastatin là những Carbapenem được ưu tiên. Sau khi đạt được đáp ứng lâm sàng thích hợp, nên cân nhắc chuyển sang dùng Trimethoprim-Sulfamethoxazole, Ciprofloxacin hoặc Levofloxacin đường uống nếu có dấu hiệu nhạy cảm.

Cơ sở lý luận

Carbapenem được khuyến cáo là phương pháp điều trị đầu tay đối với nhiễm ESBL-E ngoài đường tiết niệu, chủ yếu dựa trên dữ liệu từ một thử nghiệm lâm sàng lớn, như được mô tả dưới đây. Meropenem, Imipenem-Cilastatin, hoặc Ertapenem là những thuốc được ưu tiên; Ertapenem cung cấp một lựa chọn thuận tiện hơn cho những bệnh nhân cần tiếp tục điều trị bằng Carbapenem ở ngoại trú khi không có sẵn các lựa chọn điều trị bằng đường uống. Đối với những bệnh nhân bị bệnh nặng và/hoặc bị giảm albumin máu, Meropenem hoặc Imipenem-Cilastatin là những Carbapenem được ưu tiên.

Ertapenem, trái ngược với Meropenem và Imipenem, gắn kết cao với protein dẫn đến thời gian bán hủy trong huyết thanh tương đối kéo dài. Ở những bệnh nhân bị giảm albumin máu và bệnh nặng, phần Ertapenem tự do tăng lên dẫn đến giảm đáng kể thời gian bán hủy trong huyết thanh. Một nghiên cứu quan sát trên 279 bệnh nhân nhiễm Enterobacterales cho thấy giảm albumin máu (được định nghĩa là albumin huyết thanh <2,5 g/dL) có liên quan đến tỷ lệ tử vong trong 30 ngày cao hơn khoảng năm lần đối với bệnh nhân dùng Ertapenem so với những bệnh nhân dùng Meropenem hoặc Imipenem- Cilastatin. Tài liệu lâm sàng liên quan đến việc sử dụng Ertapenem, so với các Carbapenem khác, ở bệnh nhân nặng còn hạn chế và mâu thuẫn. Tuy nhiên, với những thay đổi dược động học (PK) đã biết ở những bệnh nhân mắc bệnh hiểm nghèo và một số hạn chế trong hồ sơ dược động học/dược lực học (PK/PD) của Ertapenem, hội thảo đề xuất sử dụng Meropenem hoặc Imipenem-Cilastatin, thay vì Ertapenem, như liệu pháp ban đầu ở những bệnh nhân bị bệnh nặng nhiễm ESBL-E. 

Thử nghiệm lâm sàng xác định liệu pháp Carbapenem là lựa chọn điều trị cho nhiễm trùng máu do ESBL-E, đã chọn ngẫu nhiên 391 bệnh nhân nhiễm trùng máu E. coli hoặc K. pneumoniae không nhạy cảm với Ceftriaxone (87% sau đó được xác nhận là có gen ESBL) được điều trị với Piperacillin-Tazobactam 4.5g IV mỗi sáu giờ hoặc Meropenem 1g IV mỗi tám giờ, cả hai đều là dịch truyền tiêu chuẩn (tức là trong hơn 30 phút). Kết quả chính về tỷ lệ tử vong trong 30 ngày xảy ra lần lượt ở 12% và 4% bệnh nhân dùng Piperacillin-Tazobactam và Meropenem. Dữ liệu thử nghiệm sau đó chỉ được phân tích lại bao gồm những bệnh nhân được phân lập lâm sàng có MIC của Piperacillin-Tazobactam ≤16 µg/mL bằng vi pha loãng nước dùng, chất chuẩn đối chứng cho AST. Phân tích lại dữ liệu từ 320 bệnh nhân, tỷ lệ tử vong trong 30 ngày được ghi nhận lần lượt là 11% so với 4% ở những người trong nhóm Piperacillin-Tazobactam và Meropenem. Mặc dù sự khác biệt về rủi ro tuyệt đối đã giảm bớt và không còn ý nghĩa trong phân tích lại (nghĩa là khoảng tin cậy 95% dao động từ -1% đến 10%), hội thảo vẫn đề xuất liệu pháp Carbapenem là phương pháp điều trị ưu tiên đối với nhiễm trùng máu sản xuất ESBL do hướng đáng chú ý của sự khác biệt về rủi ro. Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng có thể so sánh không có sẵn đối với nhiễm ESBL-E ở các vị trí khác trên cơ thể. Tuy nhiên, hội đồng đề xuất bằng chứng ngoại suy cho nhiễm trùng máu ESBL-E sang các vị trí nhiễm trùng phổ biến khác, cụ thể là nhiễm trùng trong ổ bụng, nhiễm trùng da và mô mềm và viêm phổi. Tương tự như vậy, mặc dù thử nghiệm đã đánh giá Meropenem, nhưng hội thảo đề xuất mở rộng các phát hiện sang Imipenem-Cilastatin và Ertapenem, với loại thứ hai chỉ giới hạn ở những bệnh nhân có albumin huyết thanh bình thường và những bệnh nhân không bị bệnh nặng.

Vào tháng 01 năm 2022, CLSI đã hạ thấp điểm dừng của Piperacillin-Tazobactam và MIC của Piperacillin-Tazobactam ≤8/4 µg/mL được coi là nhạy cảm với Enterobacterales (Bảng 2). Trong thử nghiệm lâm sàng, 77% và 94% các chủng phân lập sẽ lần lượt được coi là mẫn cảm và mẫn cảm phụ thuộc vào liều lượng đối với Piperacillin-Tazobactam nếu áp dụng các tiêu chí diễn giải Piperacillin-Tazobactam đã sửa đổi, chỉ ra rằng khi có sự sản xuất ESBL, tính nhạy cảm có thể không tương quan với thành công lâm sàng.

Dữ liệu từ các nghiên cứu quan sát ủng hộ việc sử dụng liệu pháp giảm liều bằng đường uống đối với các bệnh nhiễm trùng đường máu do Enterobacterales, bao gồm cả những bệnh do các chủng phân lập kháng kháng sinh gây ra, sau khi đạt được các mốc lâm sàng thích hợp. Dựa trên sinh khả dụng đã biết và nồng độ duy trì trong huyết thanh của TMP-SMX và Fluoroquinolones đường uống, các thuốc này nên được cân nhắc điều trị cho bệnh nhân nhiễm ESBL-E nếu (1) chứng minh tính nhạy cảm với một thuốc uống thích hợp, (2) bệnh nhân ổn định về mặt huyết động, (3) các biện pháp kiểm soát nguồn bệnh hợp lý đã được thực hiện, và (4) không có lo ngại về sự hấp thu không đủ ở ruột.

Các bác sĩ lâm sàng nên tránh chuyển dần sang Nitrofurantoin, Fosfomycin, Amoxicillin-Clavulanate, Doxycycline hoặc Omadacycline đường uống đối với nhiễm trùng máu ESBL-E. Nitrofurantoin và Fosfomycin đạt nồng độ kém trong huyết thanh. Amoxicillin-Clavulanate và Doxycycline đạt được nồng độ trong huyết thanh không đáng kể.

Omadacycline là một dẫn xuất Tetracycline với công thức dạng uống có hoạt tính in vitro hạn chế đối với các chủng Enterobacterales sinh ESBL và có đặc tính PK/PD không thuận lợi để điều trị nhiễm trùng Enterobacterales. Giống như các Tetracycline khác, hiệu quả của Omadacycline liên quan đến diện tích dưới đường cong 24 giờ trên tỷ lệ MIC (AUC/MIC). Trong các mô hình in vitro, tỷ lệ AUC/MIC ~38 là cần thiết để đạt được ít nhất một lần tiêu diệt một log (mục tiêu dược lực học tiêu chuẩn) đối với E. coli. Liều uống Omadacycline tiêu chuẩn đạt được AUC trong 24 giờ là ~13mg*hr/L, cho thấy hoạt động hạn chế của Omadacycline đối với Enterobacterales, vi khuẩn có MIC 50 là 0,5 µg/mL (nghĩa là tỷ lệ AUC/MIC ~26). Hội thảo không đề xuất Omadacycline để điều trị nhiễm ESBL-E.

4.5 Câu hỏi 1.4: Piperacillin-Tazobactam có vai trò gì trong điều trị nhiễm khuẩn do ESBL-E?

Phương pháp đề xuất:  Nếu Piperacillin-Tazobactam được bắt đầu như một liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm cho bệnh viêm bàng quang (không biến chứng) gây ra bởi một sinh vật sau đó được xác định là ESBL-E và có cải thiện lâm sàng, thì không cần thay đổi hoặc mở rộng liệu pháp kháng sinh. Hội đồng đề xuất TMP-SMX, Ciprofloxacin, Levofloxacin hoặc Carbapenem thay vì Piperacillin-Tazobactam để điều trị viêm bể thận ESBL-E và cUTI, với sự hiểu biết rằng một số dữ liệu cho thấy nguy cơ thất bại lâm sàng với Piperacillin-Tazobactam có thể thấp. Piperacillin-Tazobactam không được đề xuất để điều trị các bệnh nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do ESBL-E gây ra, ngay cả khi có biểu hiện nhạy cảm với Piperacillin-Tazobactam.

Cơ sở lý luận

Piperacillin-Tazobactam thể hiện  hoạt tính in vitro chống lại một số ESBL-E. Có một số lo ngại về khả năng tazobactam hoạt động như một chất ức chế Beta-lactamase hiệu quả. Đầu tiên, xét nghiệm MIC của Piperacillin-Tazobactam có thể không chính xác và/hoặc có khả năng lặp lại kém khi có mặt enzyme ESBL hoặc khi có mặt các enzyme β-lactamase khác như OXA-1, khiến cho việc xét nghiệm phân lập có nhạy cảm với tác nhân này hay không là không rõ ràng. thực sự nhạy cảm. Thứ hai, dữ liệu in vitro chỉ ra rằng với sự gia tăng vi khuẩn gây bệnh (ví dụ, áp xe), Piperacillin-Tazobactam có thể không còn hiệu quả đối với ESBL-E khi so sánh với Meropenem; tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này là không rõ ràng. Ngoài ra, hiệu quả của tazobactam có thể bị giảm đi bởi các sinh vật có biểu hiện gia tăng của các enzym ESBL hoặc bởi sự hiện diện của nhiều ESBL hoặc các β-lactamase khác. Cuối cùng, có những enzyme ESBL kháng chất ức chế (nghĩa là không bị ức chế bởi chất ức chế β -lactamase).

Nếu Piperacillin-Tazobactam được bắt đầu như một liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm đối với bệnh viêm bàng quang (không biến chứng) gây ra bởi một sinh vật sau đó được xác định là ESBL-E và có cải thiện lâm sàng, thì không cần thay đổi hoặc kéo dài liệu pháp kháng sinh, vì bệnh viêm bàng quang (không biến chứng) thường tự khỏi. Ít nhất ba nghiên cứu quan sát đã so sánh hiệu quả của Piperacillin-Tazobactam và Carbapenem trong điều trị viêm bể thận ESBL-E hoặc cUTI. Nghiên cứu quan sát mạnh mẽ nhất bao gồm 186 bệnh nhân nhập viện từ năm bệnh viện bị viêm bể thận hoặc cUTI do E. coli , K. pneumoniae , K. oxytoca hoặc P. mirabilis gây ra, với sự xác nhận về sự hiện diện của gen ESBL trong tất cả các dòng phân lập. Nghiên cứu này xác định không có sự khác biệt trong việc giải quyết các triệu chứng lâm sàng hoặc tỷ lệ tử vong trong 30 ngày giữa các nhóm. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nhãn mở để điều tra câu hỏi này cũng đã được tiến hành. Thử nghiệm bao gồm 66 bệnh nhân bị viêm bể thận do E. coli sinh ESBL hoặc cUTI (đã xác nhận có sự hiện diện của gen ESBL) được chọn ngẫu nhiên hoặc Piperacillin-Tazobactam 4,5 g IV mỗi 6 giờ hoặc Ertapenem 1 g IV mỗi 24 giờ. Thành công lâm sàng tương tự giữa cả hai nhóm là 94% đối với Piperacillin-Tazobactam và 97% đối với Ertapenem. Những nghiên cứu này cho thấy sự không thua kém giữa Piperacillin-Tazobactam và Carbapenem trong điều trị viêm bể thận hoặc cUTI.

Trong phân nhóm gồm 231 bệnh nhân bị nhiễm trùng máu ESBL-E từ nguồn nước tiểu trong thử nghiệm lâm sàng đã nói ở trên so sánh kết quả của những bệnh nhân bị nhiễm trùng máu do  E. coli hoặc K. pneumoniae được điều trị bằng Piperacillin-Tazobactam hoặc Meropenem (Câu hỏi 1.3 ), tỷ lệ tử vong cao hơn đã được xác định trong nhóm Piperacillin-Tazobactam (7% so với 3%), mặc dù nó không đạt được ý nghĩa thống kê. Hội thảo không thể tuyên bố rằng nên tránh sử dụng Piperacillin-Tazobactam đối với viêm bể thận hoặc cUTI; tuy nhiên, do lo ngại về hiệu quả của tazobactam với vai trò là chất ức chế ESBL và kết quả thử nghiệm lâm sàng, hội thảo lo ngại về việc sử dụng Piperacillin-Tazobactam để điều trị viêm bể thận ESBL-E hoặc cUTI, và ưu tiên liệu pháp Carbapenem (hoặc trimethoprim-Sulfamethoxazole đường uống, Ciprofloxacin, hoặc Levofloxacin, nếu nhạy cảm), đặc biệt trong trường hợp nhiễm trùng niệu (Câu hỏi 1.2 ).

Các nghiên cứu quan sát đã có những kết quả trái ngược nhau về hiệu quả của Piperacillin-Tazobactam trong điều trị nhiễm trùng máu ESBL-E. Một thử nghiệm lâm sàng về nhiễm trùng máu ESBL-E cho thấy kết quả kém hơn khi điều trị bằng Piperacillin-Tazobactam so với điều trị bằng Carbapenem ( Câu hỏi 1.3 ). Thử nghiệm thứ hai điều tra vai trò của Piperacillin-Tazobactam trong điều trị nhiễm trùng máu ESBL-E đang được tiến hành.

4.6 Câu hỏi 1.5: Vai trò của Cefepime trong điều trị nhiễm khuẩn do ESBL-E?

Cách tiếp cận được đề xuất: Nếu Cefepime được bắt đầu như một liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm cho bệnh viêm bàng quang (không biến chứng) gây ra bởi một sinh vật sau đó được xác định là ESBL-E và cải thiện lâm sàng xảy ra, thì không cần thay đổi hoặc mở rộng liệu pháp kháng sinh. Hội thảo đề nghị tránh dùng Cefepime để điều trị viêm bể thận và cUTI. Cefepime cũng không được đề xuất để điều trị các bệnh nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do ESBL-E gây ra, ngay cả khi có biểu hiện nhạy cảm với Cefepime.

Cơ sở lý luận

ESBL thường thủy phân Cefepime. Hơn nữa, ngay cả khi xét nghiệm các chủng phân lập sinh ESBL nhạy cảm với Cefepime, thì xét nghiệm MIC Cefepime có thể không chính xác và/hoặc có khả năng lặp lại kém với các phương pháp AST thương mại. Các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế để so sánh kết quả của những bệnh nhân bị nhiễm ESBL-E trong máu được điều trị bằng Cefepime hoặc Carbapenem chưa được tiến hành.

Nếu Cefepime được bắt đầu như một liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm đối với bệnh viêm bàng quang (không biến chứng) gây ra bởi một sinh vật sau đó được xác định là ESBL-E và có cải thiện lâm sàng, thì không cần thay đổi hoặc mở rộng liệu pháp kháng sinh, vì viêm bàng quang (không biến chứng) thường tự khỏi. Dữ liệu hạn chế có sẵn để đánh giá vai trò của Cefepime so với Carbapenem đối với viêm bể thận ESBL-E và cUTI. Một thử nghiệm lâm sàng đánh giá việc điều trị viêm bể thận ESBL-E và cUTI đã được xác nhận về mặt phân tử đã bị chấm dứt sớm do tín hiệu thất bại lâm sàng cao với Cefepime (2 g IV mỗi 12 giờ), mặc dù tất cả các chủng phân lập đều có MIC của Cefepime là 1-2 µg / mL. Không biết liệu kết quả có thuận lợi hơn với liều Cefepime cứ sau 8 giờ hay không. Cho đến khi có các nghiên cứu so sánh hiệu quả lớn hơn, mạnh mẽ hơn để cung cấp thông tin về vai trò của Cefepime, hội thảo đề nghị tránh dùng Cefepime để điều trị viêm bể thận ESBL-E hoặc cUTI.

Các nghiên cứu quan sát và phân tích phân nhóm trên 23 bệnh nhân trong một thử nghiệm lâm sàng so sánh Cefepime và Carbapenem trong điều trị nhiễm ESBL-E xâm lấn cho thấy không có sự khác biệt về  kết quả hoặc kết quả kém hơn với Cefepime. Vì những lý do này, hội thảo đề nghị tránh dùng Cefepime để điều trị nhiễm ESBL-E xâm lấn.

4.7 Câu hỏi 1.6: Cephamycin có vai trò gì trong điều trị nhiễm khuẩn do ESBL-E?

Cách tiếp cận được đề xuất: Cephamycins không được đề xuất để điều trị nhiễm ESBL-E cho đến khi có nhiều dữ liệu kết quả lâm sàng sử dụng cefoxitin hoặc cefotetan và liều lượng tối ưu đã được xác định.

Cơ sở lý luận

Cephamycins là Cephalosporin thường có khả năng chịu được sự thủy phân từ các enzyme ESBL. Các Cephamycin có sẵn ở Hoa Kỳ là cefoxitin và cefotetan, cả hai đều là thuốc tiêm tĩnh mạch. Ít nhất tám nghiên cứu quan sát hồi cứu đã so sánh kết quả lâm sàng của bệnh nhân bị nhiễm ESBL-E—thường là nhiễm trùng đường tiết niệu hoặc nhiễm trùng máu do nguồn nước tiểu—được điều trị bằng Cephamycins so với Carbapenem. Sáu trong số tám nghiên cứu không tìm thấy sự khác biệt về kết quả lâm sàng, trong khi hai nghiên cứu chứng minh kết quả kém hơn với Cephamycins. Một trong hai nghiên cứu bao gồm 57 bệnh nhân mắc K. pneumoniae nhiễm trùng máu; Tỷ lệ tử vong trong 14 ngày lần lượt là 55% và 39% ở nhóm Cephamycin và Carbapenem [105] . Nghiên cứu thứ hai là nghiên cứu lớn nhất được công bố cho đến nay, bao gồm 380 bệnh nhân bị nhiễm trùng máu do E. coli và K. pneumoniae , và tỷ lệ tử vong trong 30 ngày lần lượt là 29% so với 13% ở nhóm Cephamycin và Carbapenem. Điều quan trọng là tất cả tám nghiên cứu đều bao gồm các nguồn lây nhiễm khác nhau, có sự sai lệch trong lựa chọn đáng chú ý và sử dụng nhiều loại Cephamycin với sự khác biệt về liều lượng, thời gian và tần suất sử dụng.

Hội thảo không đề xuất Cephamycins để điều trị nhiễm ESBL-E, bao gồm viêm bàng quang (không biến chứng) ESBL-E. Nhiều loại Cephamycin được điều tra trong các nghiên cứu quan sát không có sẵn ở Hoa Kỳ. Số lượng hạn chế bệnh nhân dùng cefoxitin hoặc cefotetan trong các nghiên cứu đã công bố. Hội thảo tin rằng cần có thêm dữ liệu lâm sàng liên quan đến các thuốc này để điều trị nhiễm ESBL-E trước khi ủng hộ việc sử dụng chúng—bao gồm liều lượng tối ưu và tần suất sử dụng—đặc biệt là trong hai nghiên cứu quan sát cho thấy kết quả lâm sàng kém hơn khi sử dụng Cephamycin. Dữ liệu cho thấy kết quả thuận lợi hơn với cefoxitin truyền liên tục, liều cao (nghĩa là truyền liên tục 6 g mỗi ngày), nhưng đây là một thách thức để quản lý. Vì cả cefotetan và cefoxitin đều chỉ có sẵn đường tĩnh mạch và có thời gian bán hủy tương đối ngắn, nên dường như không có lợi thế về tính khả thi khi sử dụng các thuốc này so với các thuốc ưu tiên để điều trị nhiễm ESBL-E.

4.8 Câu hỏi 1.7: Phối hợp thuốc ức chế β-lactam-β-lactamase và Cefiderocol có vai trò gì trong điều trị nhiễm khuẩn do ESBL-E?

Phương pháp đề xuất: Hội thảo đề xuất rằng Ceftazidime-Avibactam, Meropenem-Vaborbactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam và Cefiderocol được ưu tiên dành riêng để điều trị nhiễm trùng do các sinh vật biểu hiện kháng Carbapenem gây ra. Hội đồng đề nghị không sử dụng Ceftolozane-Tazobactam để điều trị nhiễm ESBL-E, ngoại trừ tình trạng nhiễm nhiều loại vi khuẩn.

Cơ sở lý luận

Ceftazidime-Avibactam, Meropenem-Vaborbactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam, và Cefiderocol thể hiện hoạt tính chống lại ESBL-E. Avibactam có thể bảo vệ thành công Ceftazidime khỏi sự thủy phân bởi các enzym ESBL. Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ủng hộ hiệu quả của Ceftazidime-Avibactam chống lại nhiễm trùng ESBL-E.Thành phần Carbapenem của Meropenem-Vaborbactam và Imipenem-Cilastatin-Relebactam cung cấp đủ hoạt tính chống lại ESBL-E, ngay cả khi không bổ sung chất ức chế Beta-lactamase. Mặc dù Ceftazidime-Avibactam, Meropenem-Vaborbactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam và Cefiderocol được cho là có hiệu quả chống nhiễm khuẩn ESBL-E, nhưng hội thảo đề xuất rằng các thuốc này nên được ưu tiên dành riêng để điều trị các bệnh nhiễm trùng do các sinh vật biểu hiện kháng Carbapenem gây ra, trong đó mức độ kháng Carbapenem cao hơn. nhu cầu cho các đại lý này tồn tại. Tuy nhiên, trong trường hợp nhiễm trùng nhiều loại vi khuẩn hoặc tương tác/không dung nạp thuốc, có thể cần cân nhắc sử dụng một trong các thuốc Beta-lactam mới hơn (ví dụ: Ceftazidime-Avibactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam hoặc Cefiderocol khi đồng nhiễm với DTR-P. aeruginosavà ESBL-E; Ceftazidime-Avibactam hoặc Cefiderocol trong trường hợp sử dụng đồng thời axit valproic). 

Ceftolozane-Tazobactam thường thể hiện hoạt tính in vitro chống lại ESBL-E. Ngoài ra, dữ liệu lâm sàng cho thấy nó có thể hiệu quả trong điều trị nhiễm ESBL-E. Tuy nhiên, hội thảo vẫn quan tâm đến khả năng ức chế thành công việc sản xuất ESBL của tazobactam như đã thảo luận trong Câu hỏi 1. 4 . Hội đồng đề nghị chống lại việc sử dụng Ceftolozane-Tazobactam để điều trị nhiễm ESBL-E. Trong nhiễm trùng đa vi khuẩn trong đó DTR- P. aeruginosa và ESBL-E được phân lập, việc sử dụng Ceftolozane-Tazobactam có thể được xem xét, sau khi cân nhắc những ưu và nhược điểm của phương pháp này, để hạn chế tiếp xúc với nhiều tác nhân và độc tính liên quan của chúng. Tuy nhiên, nếu phương pháp này được thực hiện, nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân để có phản ứng lâm sàng thích hợp.

5 Enterobacterales sản xuất AmpC β-lactamase

AmpC β-lactamase là các enzym β-lactamase được sản xuất ở mức cơ bản bởi một số Enterobacterales và vi khuẩn gram âm không lên men glucose. Chức năng chính của chúng là hỗ trợ tái chế thành tế bào. Các β-lactamase của AmpC có khả năng thủy phân một số tác nhân β-lactam, một số trong môi trường sản xuất AmpC cơ bản và một số khác trong môi trường tăng sản xuất AmpC. Tăng sản xuất AmpC bởi Enterobacterales thường xảy ra theo một trong ba cơ chế: (1) biểu hiện gen nhiễm sắc thể cảm ứng, (2) khử gen ổn định trong nhiễm sắc thể hoặc (3) gen AmpC được biểu hiện cấu thành (thường mang trên plasmid, nhưng đôi khi được tích  hợp vào nhiễm sắc thể). Trong tài liệu này, chúng tôi sẽ tập trung vào việc điều trị nhiễm trùng do các loài Enterobacterales có khả năng biểu hiện gen AmpC cảm ứng từ trung bình đến cao. 

Tăng sản xuất enzyme AmpC do  biểu hiện AmpC cảm ứng có thể xảy ra khi có các loại kháng sinh cụ thể và dẫn đến đủ enzyme trong không gian periplasmic để tăng MIC đối với một số loại kháng sinh, đáng chú ý nhất là Ceftriaxone, Cefotaxime và Ceftazidime. Trong trường hợp này, một chủng Enterobacterales được thử nghiệm ban đầu là nhạy cảm với Ceftriaxone có thể biểu hiện không nhạy cảm với tác nhân này sau khi bắt đầu điều trị bằng Ceftriaxone. Trong tài liệu hướng dẫn này, những sinh vật như vậy được mô tả là có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể về mặt lâm sàng từ trung bình đến cao. Kháng thuốc do  cảm ứng AmpC có thể được quan sát thấy ngay cả sau một vài liều Ceftriaxone, Cefotaxime hoặc Ceftazidime.

Đối với hai cơ chế còn lại (nghĩa là khử ức chế nhiễm sắc thể ổn định hoặc  các gen AmpC được biểu hiện cấu thành), quá trình sản xuất AmpC luôn tăng lên. Các chủng phân lập với một trong hai cơ chế này dự kiến ​​sẽ thử nghiệm không nhạy cảm với Ceftriaxone, Cefotaxime và/hoặc Ceftazidime. Do đó, nhiễm trùng do các sinh vật này thường ít gây ra tình trạng tiến thoái lưỡng nan trong điều trị hơn so với nhiễm trùng do các chủng phân lập có biểu hiện AmpC cảm ứng. Về cơ chế đầu tiên trong hai cơ chế này, một số chủng Enterobacterales phân lập (ví dụ, một số Escherichia coli và Shigella spp.) có chứa các đột biến trong các yếu tố thúc đẩy hoặc yếu tố của AmpC hoặc các gen liên quan khác (ví dụ: ampD , ampR, ampG), giảm biểu hiện gen ổn định. Đối với cơ chế thứ hai, sự biểu hiện cấu thành của gen AmpC (ví dụ: bla CMY , bla FOX , bla DHA , bla ACT , bla MIR ) được quan sát phổ biến nhất ở các sinh vật như E. coli, K. pneumoniae và Salmonella spp.. Những gen AmpC này có thể được tìm thấy trên plasmid hoặc được tích hợp vào nhiễm sắc thể của vi khuẩn.

5.1 Câu hỏi 2.1: Enterobacterales nào nên được coi là có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể trên lâm sàng từ trung bình đến cao do gen cảm ứng AmpC?

Phương pháp được đề xuất : Phức hợp Enterobacter cloacae , Klebsiella aerogenes và Citrobacter freundii là những Enterobacterales phổ biến nhất có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể về mặt lâm sàng từ trung bình đến cao.

Cơ sở lý luận

Định lượng khả năng cảm ứng AmpC giữa các loài vi khuẩn sẽ được xác định tốt nhất bằng cách xác định một cách có hệ thống các sinh vật ban đầu nhạy cảm với một số tác nhân Beta-lactam (ví dụ: Ceftriaxone), khi phân lập tiếp theo (và sau khi tiếp xúc với Beta-lactam), trở nên kháng thuốc, với kiểu gen và nghiên cứu biểu hiện để xác nhận rằng cùng một sinh vật đã được phục hồi và việc sản xuất AmpC tăng lên đáng kể. Thật không may, những nghiên cứu như vậy không có sẵn.

Các từ viết tắt thường được sử dụng để biểu thị các sinh vật có nguy cơ sản xuất AmpC, chẳng hạn như “SPACE, SPICE hoặc ESCPM” che khuất phạm vi rộng của  tiềm năng cảm ứng AmpC giữa các sinh vật gram âm và bỏ qua sự khác biệt trong các giống vi khuẩn. Ví dụ, Citrobacter freundii chứa một AmpC nhiễm sắc thể trong khi Citrobacter koseri thì không. Do đó, các từ viết tắt hiện tại có thể quá đơn giản và được liên kết với cả "gọi tắt" và "gọi quá mức" về khả năng sản xuất AmpC có ý nghĩa lâm sàng giữa các loài vi khuẩn riêng lẻ. Một ví dụ khác, “ Proteus dương tính với indoleloài” thường được bao gồm trong các từ viết tắt hiện có. Proteus spp dương tính với Indole . hiện đang đề cập đến các sinh vật như P. Vulgaris và P. penneri , thường không chứa gen AmpC nhiễm sắc thể . Thuật ngữ “ các loài Proteus dương tính với indole ” trước đây bao gồm Proteus rettgeri và Proteus morganii (sau đó được đổi tên thành Providencia rettgeri và Morganella morganii , tương ứng), khiến cho việc bao gồm “ Proteus spp dương tính với indole.” trong việc ghi nhớ đối với các sinh vật có nguy cơ sản xuất AmpC cao không còn chính xác nữa.

Sự xuất hiện của  biểu hiện AmpC liên quan đến lâm sàng trong quá trình điều trị bằng kháng sinh thường được mô tả nhiều nhất đối với phức hợp E. cloacae (ở đây, được gọi là E. cloacae để đơn giản), K. aerogenes (trước đây là Enterobacter aerogenes ) và C.freundii. Các báo cáo lâm sàng cho thấy rằng sự xuất hiện kháng thuốc sau khi tiếp xúc với một tác nhân như Ceftriaxone có thể xảy ra trong khoảng 20% ​​trường hợp nhiễm trùng do những sinh vật này gây ra. Những quan sát lâm sàng này phản ánh các phân tích tỷ lệ đột biến trong ống nghiệm, điều này cũng gợi ý rằng những sinh vật này có khả năng biểu hiện quá mức AmpC. Vì vậy, khiE. cloacae , K. aerogenes , hoặc C. freundii được tìm thấy trong môi trường nuôi cấy lâm sàng (ngoài nuôi cấy nước tiểu trong viêm bàng quang (không biến chứng)), hội thảo đề nghị tránh điều trị bằng Ceftriaxone hoặc Ceftazidime, ngay cả khi xét nghiệm phân lập ban đầu nhạy cảm với các tác nhân này (Câu hỏi 2.2 ). 

Ngược lại, các sinh vật khác trước đây được cho là có nguy cơ phát triển  biểu hiện AmpC có ý nghĩa lâm sàng , chẳng hạn như Serratia marcescens, Morganella morganii và Providencia spp., không có khả năng biểu hiện quá mức AmpC dựa trên cả phân tích in vitro và các báo cáo lâm sàng. Các nghiên cứu chỉ ra rằng việc sản xuất AmpC có ý nghĩa lâm sàng xảy ra ở dưới 5% các sinh vật này. Khi S. marcescens , M. morgannii , hoặc Providencia spp. được phục hồi từ nuôi cấy lâm sàng, hội thảo đề xuất lựa chọn điều trị bằng kháng sinh theo kết quả AST.

Một số mầm bệnh ít gặp hơn (ví dụ: Hafnia alvei, Citrobacter youngae, Yersinia enterocolitica) mang gen AmpC nhiễm sắc thể cảm ứng chưa được điều tra đáng kể. Do đó, các mô tả về tiềm năng sản xuất AmpC có ý nghĩa lâm sàng của chúng là rất hạn chế. Việc sử dụng kết quả AST để hướng dẫn các quyết định điều trị là hợp lý nếu các sinh vật này được phục hồi trong môi trường nuôi cấy lâm sàng (ví dụ: dùng Ceftriaxone nếu nhạy cảm với Ceftriaxone). Khi điều trị nhiễm trùng do các sinh vật ít được phục hồi này (hoặc do S. marcescens, M. morgannii hoặc Providencia spp.) gây ra với lượng vi khuẩn cao và kiểm soát nguồn hạn chế (ví dụ: viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương); cách khác hợp lý là cân nhắc điều trị bằng Cefepime thay vì Ceftriaxone, ngay cả khi xét nghiệm sinh vật nhạy cảm với Ceftriaxone. Như với tất cả các bệnh nhiễm trùng, nếu không quan sát thấy đáp ứng lâm sàng đầy đủ sau khi bắt đầu điều trị bằng kháng sinh với liều lượng thích hợp và thực hiện các biện pháp kiểm soát nguồn bệnh cần thiết, bác sĩ lâm sàng nên xem xét khả năng xuất hiện tình trạng kháng thuốc đối với tác nhân được kê đơn ban đầu.

5.2 Câu hỏi 2.2: Những đặc điểm nào cần được xem xét trong việc lựa chọn kháng sinh cho các bệnh nhiễm trùng gây ra bởi các sinh vật có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể trên lâm sàng từ trung bình đến cao do gen cảm ứng AmpC?

Cách tiếp cận được đề xuất: Một số kháng sinh Beta-lactam có nguy cơ gây ra gen AmpC tương đối cao . Cả khả năng tạo ra gen AmpC và không có khả năng chịu được quá trình thủy phân AmpC sẽ thông báo cho việc ra quyết định sử dụng kháng sinh.

Cơ sở lý luận

Các kháng sinh Beta-lactam nằm trong phổ có khả năng tạo ra  các gen AmpC . AminoPenicillin (tức là Amoxicillin, Ampicillin), Cephalosporin phổ hẹp (tức là thế hệ thứ nhất) và Cephamycin là những chất gây cảm ứng AmpC mạnh. Tuy nhiên, các sinh vật có nguy cơ cảm ứng AmpC từ trung bình đến cao (ví dụ: Enterobacter cloacae ) thủy phân các kháng sinh này ngay cả ở mức biểu hiện AmpC cơ bản . Do đó, các chủng AmpC-E phân lập như vậy thường sẽ được thử nghiệm là không nhạy cảm với các loại thuốc này, giúp tránh được tình trạng tiến thoái lưỡng nan trong điều trị. Imipenem cũng là một AmpC mạnhchất cảm ứng nhưng nhìn chung nó vẫn ổn định với quá trình thủy phân AmpC-E do sự hình thành phức hợp enzyme acyl ổn định. Khả năng cảm ứng của Ertapenem và Meropenem chưa được nghiên cứu chính thức nhưng tương tự như Imipenem, chúng thường ổn định với quá trình thủy phân AmpC. Piperacillin-Tazobactam, Ceftriaxone, Ceftazidime và Aztreonam là những chất gây cảm ứng AmpC tương đối yếu. Bằng chứng sẵn có chỉ ra rằng mặc dù khả năng tạo ra AmpC hạn chế, nhưng tính dễ bị thủy phân của các tác nhân này khiến chúng không có hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng do các sinh vật có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể về mặt lâm sàng từ trung bình đến cao. 

Cefepime có ưu điểm là vừa là chất cảm ứng yếu của AmpC vừa chịu được sự thủy phân bởi β-lactamase của AmpC do sự hình thành các phức hợp enzyme acyl ổn định. Do đó, Cefepime nói chung là một tác nhân hiệu quả để điều trị nhiễm trùng AmpC-E. TMP-SMX, Fluoroquinolones, Aminoglycoside, Tetracycline và các kháng sinh không phải Beta-lactam khác không tạo ra AmpC và cũng không phải là chất nền cho quá trình thủy phân AmpC.

5.3 Câu hỏi 2.3: Vai trò của Cefepime trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do Enterobacterales có nguy cơ sản xuất AmpC từ trung bình đến cao có ý nghĩa lâm sàng do một gen cảm ứng AmpC?

Phương pháp được đề xuất: Cefepime được đề xuất để điều trị các bệnh nhiễm trùng do các sinh vật có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể từ trung bình đến cao (tức là phức hợp E. cloacae , K. aerogenes và C. freundii) . Dữ liệu hạn chế cho thấy Carbapenem có thể được ưu tiên hơn đối với các bệnh nhiễm trùng do các sinh vật này gây ra khi MIC của Cefepime ≥4 µg/mL, giả sử tính nhạy cảm với Carbapenem được chứng minh, vì có thể có sự đồng sản xuất ESBL, nhưng dữ liệu vẫn tiếp tục phát triển.

Cơ sở lý luận

Cefepime là một Oxyimino-Cephalosporin tương đối ổn định với các enzym AmpC và cũng có  khả năng cảm ứng AmpC thấp. Tuy nhiên, một số trường hợp báo cáo về thất bại điều trị của Cefepime đối với nhiễm trùng do AmpC-E đã dẫn đến việc kê đơn thuốc này do dự. Hiểu được sự đóng góp của việc sản xuất AmpC đối với thất bại lâm sàng của Cefepime trong các báo cáo trường hợp này là một thách thức vì Cefepime thường được dùng 12 giờ một lần (ngược lại với 8 giờ một lần), quá trình đồng sản xuất enzyme ESBL hiếm khi được nghiên cứu và các đột biến porin màng ngoài thường xảy ra. được xác định – cũng làm tăng MIC Carbapenem (nghĩa là Enterobacterales kháng Carbapenem), có khả năng góp phần vào thất bại điều trị Cefepime. 

Không có thử nghiệm lâm sàng so sánh kết quả lâm sàng của bệnh nhân nhiễm AmpC-E được điều trị bằng Cefepime  so với liệu pháp Carbapenem. Tuy nhiên, một số nghiên cứu quan sát cho thấy Cefepime có kết quả lâm sàng tương tự như liệu pháp Carbapenem. Hơn nữa, một phân tích tổng hợp bao gồm bảy nghiên cứu so sánh kết quả lâm sàng của bệnh nhân dùng Cefepime so với Carbapenem đối với Enterobacter spp., Citrobacter spp., và Serratiaspp. nhiễm trùng máu không tìm thấy sự khác biệt về kết quả lâm sàng giữa các chế độ điều trị này, mặc dù tồn tại sự không đồng nhất đáng kể giữa các nghiên cứu, bệnh nhân có biểu hiện ốm yếu có nhiều khả năng được điều trị bằng Carbapenem hơn và nguy cơ sản xuất AmpC khác nhau tùy theo loài được đưa vào. Xét cả những ưu điểm của Cefepime như một hợp chất và không có dấu hiệu thất bại lâm sàng rõ ràng nào trong tài liệu khi dùng để điều trị nhiễm trùng AmpC-E, hội thảo đề xuất Cefepime là một lựa chọn điều trị ưu tiên cho E. cloacae, K. aerogenes và Nhiễm trùng C. freundii (Bảng 1).

Mặc dù Cefepime có thể hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng do AmpC-E, nhưng nó vẫn chưa tối ưu đối với nhiễm trùng do ESBL-E. Các chủng Enterobacterales có MIC của Cefepime là 4-8 µg/mL (nghĩa là độ nhạy cảm phụ thuộc vào liều) có thể có khả năng đồng sản xuất ESBL cao hơn so với các chủng có MIC của Cefepime thấp hơn; trong một nghiên cứu từ Đài Loan, 89% chủng vi khuẩn E. cloacae phân lập với MIC Cefepime từ 4-8 µg/mL sinh ESBL. Nghiên cứu tương tự đã đánh giá 217 bệnh nhân mắc E. cloacaenhiễm trùng máu và phát hiện ra rằng tất cả 10 bệnh nhân bị nhiễm trùng do các chủng phân lập sinh ESBL có MIC của Cefepime là 4-8 µg/mL đã dùng Cefepime đã chết trong vòng 30 ngày. Ngược lại, không ai trong số sáu bệnh nhân dùng Cefepime để điều trị nhiễm trùng do các chủng Cefepime không sinh ESBL có MIC từ 4-8 µg/mL tử vong trong vòng 30 ngày. 

Một nghiên cứu nhỏ, đơn trung tâm của Hoa Kỳ cũng gợi ý rằng khả năng sản xuất ESBL tăng lên ở  E. cloacae khi MIC của Cefepime tăng lên. Dữ liệu hiện tại cụ thể cho Hoa Kỳ là cần thiết để hiểu rõ hơn về tần suất ESBL được sản xuất bởi Enterobacterales với nguy cơ sản xuất AmpC có ý nghĩa lâm sàng từ trung bình đến cao. Tuy nhiên, dựa trên các dữ liệu hiện có, chúng tôi khuyên bạn nên thận trọng khi sử dụng Cefepime cho các bệnh nhiễm trùng do E. cloacae , K. aerogenes và C. freundii với MIC của Cefepime là 4-8 µg/mL (nghĩa là phạm vi nhạy cảm phụ thuộc vào liều lượng) ( Bảng 2 ).

5.4 Câu hỏi 2.4: Vai trò của Ceftriaxone trong điều trị nhiễm trùng do Enterobacterales có nguy cơ sản xuất AmpC từ trung bình đến cao có ý nghĩa lâm sàng do gen cảm ứng AmpC?

Phương pháp được đề xuất: Ceftriaxone (hoặc Cefotaxime hoặc Ceftazidime) không được đề xuất để điều trị các bệnh nhiễm trùng xâm lấn gây ra bởi các sinh vật có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể trên lâm sàng từ trung bình đến cao (ví dụ: phức hợp E. cloacae , K. aerogenes và C. freundii) . Ceftriaxone là hợp lý cho viêm bàng quang (không biến chứng) gây ra bởi những sinh vật này khi tính nhạy cảm được chứng minh.

Cơ sở lý luận

Các báo cáo lâm sàng khác nhau về mức độ thường xuyên xuất hiện tình trạng kháng Ceftriaxone trong quá trình điều trị nhiễm trùng do Enterobacterales có nguy cơ gây cảm  ứng AmpC có ý nghĩa lâm sàng từ trung bình đến cao . Một số thách thức tồn tại khi giải thích các nghiên cứu đã cố gắng giải quyết câu hỏi này. Đầu tiên, không có phương pháp nào được CLSI chứng thực để phát hiện AmpC ở các chủng phân lập lâm sàng, khiến việc xác định chính xác chúng trở nên khó khăn. Thứ hai, những sinh vật này có thể không nhạy cảm với Ceftriaxone vì những lý do khác (ví dụ: sản xuất ESBL); tuy nhiên, các cơ chế như vậy hiếm khi được nghiên cứu trong các nghiên cứu lâm sàng đối với các sinh vật khác ngoài E. coli , K. pneumoniae , K. oxytoca và P. mirabilis. Thứ ba, các nghiên cứu thường kết hợp các ước tính cho các sinh vật có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể thấp (ví dụ: S. marcescens , M. morgannii ) với những sinh vật có nguy cơ cao hơn (ví dụ: E. cloacae , C. freundii ), che khuất hiểu biết của chúng ta về mức độ thường xuyên đề kháng với Ceftriaxone xuất hiện đối với các sinh vật thực sự có nguy cơ sản xuất AmpC cao. Thứ tư, các nghiên cứu đánh giá tỷ lệ các chủng phân lập biểu hiện không nhạy cảm với Ceftriaxone sau khi tiếp xúc với Ceftriaxone không bao gồm xác nhận về mối liên quan di truyền của chỉ số và các chủng tiếp theo. Ngoài ra, hầu hết các nghiên cứu lâm sàng của AmpC đều sử dụng các điểm dừng Ceftriaxone CLSI trước năm 2010 (nghĩa là MIC của Ceftriaxone ≤8 µg/mL), khiến việc dịch các ước tính về tỷ lệ phổ biến sang các điểm dừng độ nhạy cảm Ceftriaxone CLSI hiện tại là ≤1 µg/mL là một thách thức. Cuối cùng, có sự không đồng nhất đáng kể về nguồn lây nhiễm, mức độ nghiêm trọng của bệnh, tình trạng bệnh lý đã có từ trước, việc sử dụng đồng thời các loại kháng sinh bổ sung, liều lượng và thời gian dùng Ceftriaxone trong các nghiên cứu, làm phức tạp thêm việc giải thích dữ liệu lâm sàng.

Bất chấp những hạn chế này, dữ liệu hiện có cho thấy rằng sự xuất hiện kháng thuốc sau khi tiếp xúc với Ceftriaxone xảy ra ở khoảng 20% ​​trường hợp nhiễm trùng do  E. cloacae , K. aerogenes hoặc C. freundii. Các nghiên cứu hiệu quả so sánh đề cập đến việc quản lý các bệnh nhiễm trùng được cho là tạo ra AmpC chủ yếu tập trung vào sự xuất hiện của kháng Ceftriaxone, hơn là các kết quả lâm sàng. Các thử nghiệm lâm sàng không so sánh kết quả lâm sàng của bệnh nhân được cho là nhiễm AmpC-E được điều trị bằng Ceftriaxone so với các thuốc thay thế (tức là Cefepime). Một số nghiên cứu quan sát đã so sánh kết quả lâm sàng của bệnh nhân bị nhiễm trùng doE. cloacae , K. aerogenes và C. freundii được điều trị bằng Ceftriaxone so với các Beta-lactam khác. Nghiên cứu nghiêm ngặt nhất trong số này là một nghiên cứu quan sát đa trung tâm bao gồm 381 bệnh nhân bị nhiễm trùng máu do Enterobacter spp., Serratia spp., hoặc Citrobacter spp.. Tương tự như các nghiên cứu quan sát khác đánh giá câu hỏi này, nghiên cứu này không xác định được sự khác biệt về kết quả lâm sàng khi so sánh bệnh nhân được điều trị bằng Ceftriaxone với Carbapenem. Tuy nhiên, nghiên cứu này có một số hạn chế đã nêu ở trên.

Tuy nhiên, vì dữ liệu hiện có cho thấy nguy cơ xuất hiện kháng thuốc khi Ceftriaxone (hoặc Ceftazidime) được kê đơn cho các bệnh nhiễm trùng gây ra bởi các sinh vật có nguy cơ sản xuất AmpC từ trung bình đến cao (tức là nhiễm trùng do E. cloacae , K. aerogenes , C. freundii ), hội thảo đề xuất nói chung nên tránh dùng Ceftriaxone (hoặc Ceftazidime) khi điều trị nhiễm trùng do các sinh vật này gây ra. Dựa trên tính chất nhẹ của viêm bàng quang (không biến chứng) và sự bài tiết đủ Ceftriaxone qua nước tiểu, Ceftriaxone có thể là liệu pháp thích hợp để kiểm soát viêm bàng quang do AmpC-E. Các lựa chọn điều trị ưu tiên đối với viêm bàng quang do AmpC-E được mô tả trong Câu hỏi 2.7 .

5.5 Câu hỏi 2.5: Vai trò của Piperacillin-Tazobactam trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do Enterobacterales có nguy cơ sản xuất AmpC từ trung bình đến cao có ý nghĩa lâm sàng do một gen cảm ứng AmpC?

Phương pháp được đề xuất : Piperacillin-Tazobactam không được đề xuất để điều trị các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng do Enterobacterales gây ra với nguy cơ sản xuất AmpC cảm ứng có ý nghĩa lâm sàng từ trung bình đến cao.

Cơ sở lý luận

Tazobactam kém hiệu quả hơn trong việc bảo vệ Beta-lactam khỏi quá trình thủy phân AmpC so với các chất ức chế Beta-lactamase mới hơn, chẳng hạn như avibactam, relebactam và vaborbactam. Vai trò của Piperacillin-Tazobactam trong điều trị Enterobacterales có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể trên lâm sàng vẫn chưa chắc chắn. Một phân tích tổng hợp năm 2019 đã tóm tắt kết quả của 8 nghiên cứu quan sát và không xác định được sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa những bệnh nhân được điều trị bằng Piperacillin-Tazobactam và Carbapenem đối với bệnh nhiễm khuẩn huyết do Enterobacter spp., Citrobacter spp. hoặc Serratia spp. [169]Tuy nhiên, có thể tồn tại sự không đồng nhất đáng kể giữa các nghiên cứu và có khả năng gây nhiễu bởi chỉ định (nghĩa là bệnh nhân có biểu hiện ốm yếu có nhiều khả năng được kê đơn Carbapenem hơn). Trong hai nghiên cứu quan sát bao gồm trong phân tích tổng hợp này, tỷ lệ tử vong trong 30 ngày ở những bệnh nhân được điều trị bằng Piperacillin-Tazobactam cao hơn về mặt số lượng so với những bệnh nhân được điều trị bằng Carbapenem (15% [6/41 bệnh nhân] so với 7% [3/41 bệnh nhân] và 45% [10/22 bệnh nhân] so với 11% [5/45 bệnh nhân], tương ứng). Trong một nghiên cứu quan sát trên 103 bệnh nhân được công bố sau phân tích tổng hợp, liệu pháp đơn trị liệu Piperacillin-Tazobactam có liên quan đến tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày cao hơn gấp đôi so với các thuốc thay thế.

Một thử nghiệm lâm sàng không bịt mắt thí điểm đã so sánh kết quả của 72 bệnh nhân bị nhiễm trùng máu do  Enterobacter spp., K. aerogenes, C. freundii , M. morganii , Providencia spp. hoặc S. marcescens được điều trị ngẫu nhiên bằng Piperacillin-Tazobactam (4,5 gam IV mỗi 6 giờ dưới dạng truyền tiêu chuẩn) hoặc Meropenem (1 gram IV cứ sau 8 giờ dưới dạng truyền tiêu chuẩn) [178]. Không có sự khác biệt đáng kể về kết quả chính (kết quả tổng hợp bao gồm tử vong trong 30 ngày, thất bại lâm sàng, thất bại vi sinh hoặc tái phát vi sinh) giữa các nhóm nghiên cứu. Tuy nhiên, một số phát hiện đáng chú ý và có vẻ mâu thuẫn đã được quan sát thấy giữa các nhóm nghiên cứu đối với các thành phần riêng lẻ của kết quả tổng hợp này: tỷ lệ tử vong (0% so với 6%, p=0,13); thất bại lâm sàng (21% so với 12%, p=0,29); thất bại vi sinh (13% so với 0%), p=0,03), và tái phát vi sinh (0% so với 9%, p=0,06), đối với nhóm Piperacillin-Tazobactam và Meropenem, tương ứng. Những phát hiện của thử nghiệm này là một thách thức để giải thích và cần có một thử nghiệm lớn hơn để xác định rõ ràng hơn vai trò của Piperacillin-Tazobactam trong điều trị các sinh vật có nguy cơ từ trung bình đến cao đối với bệnh đáng kể về mặt lâm sàng.cảm ứng AmpC .

Do khả năng hạn chế của tazobactam trong việc bảo vệ Piperacillin khỏi sự thủy phân của AmpC trong ống nghiệm và ít nhất ba nghiên cứu quan sát xác định tỷ lệ tử vong gia tăng ở những bệnh nhân được kê Piperacillin-Tazobactam, hội thảo đề nghị thận trọng nếu kê Piperacillin-Tazobactam cho bệnh nhân nghiêm trọng. Nhiễm trùng gây ra bởi AmpC-E. Piperacillin-Tazobactam có thể là một lựa chọn điều trị hợp lý đối với các bệnh nhiễm trùng nhẹ như viêm bàng quang (không biến chứng).

5.6 Câu hỏi 2.6: Vai trò của phối hợp thuốc ức chế β-lactam-β-lactamase và Cefiderocol trong điều trị nhiễm trùng do Enterobacterales có nguy cơ sản xuất AmpC từ trung bình đến cao có ý nghĩa lâm sàng do gen cảm ứng AmpC?

Phương pháp đề xuất: Hội thảo đề xuất rằng Ceftazidime-Avibactam, Meropenem-Vaborbactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam và Cefiderocol được ưu tiên dành riêng để điều trị nhiễm trùng do các sinh vật biểu hiện kháng Carbapenem gây ra. Hội thảo không đề xuất sử dụng Ceftolozane-Tazobactam như một lựa chọn điều trị cho nhiễm trùng AmpC-E, ngoại trừ khả năng nhiễm trùng do nhiều loại vi khuẩn.

Cơ sở lý luận

Ceftazidime-Avibactam, Meropenem-Vaborbactam và Imipenem-Cilastatin-Relebactam thường thể hiện hoạt tính in vitro chống lại AmpC-E. Mặc dù Ceftazidime-Avibactam có thể có hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng do AmpC-E, một số dữ liệu cho thấy nó có thể có tỷ lệ thất bại cao hơn một chút trong điều trị nhiễm trùng AmpC-E so với nhiễm trùng ESBL-E. Mặc dù chưa rõ tần suất, nhưng sự xuất hiện kháng thuốc của AmpC-E đối với Ceftazidime-Avibactam đã được mô tả.

Cefiderocol thể hiện  hoạt tính in vitro chống lại AmpC-E và nó có khả năng hiệu quả trong thực hành lâm sàng, mặc dù một số báo cáo trường hợp cho thấy khả năng AmpC-E phát triển khả năng kháng thuốc. Mặc dù Ceftazidime-Avibactam, Meropenem-Vaborbactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam và Cefiderocol có thể có hiệu quả đối với nhiễm trùng AmpC-E, nhưng hội đồng đề xuất rằng các thuốc này nên được ưu tiên dành riêng để điều trị nhiễm trùng do các sinh vật biểu hiện kháng Carbapenem gây ra, trong đó mức độ kháng Carbapenem cao hơn. nhu cầu cho họ tồn tại.

Ceftolozane đã được phát triển để có khả năng chống thủy phân cao hơn so với các Cephalosporin trước đó chống lại  các Cephalosporinase AmpC có nguồn gốc từ Pseudomonas ; tuy nhiên, người ta biết rất ít về hoạt động của Ceftolozane-Tazobactam đối với AmpC-E. Tazobactam dường như kém hiệu quả hơn trong việc bảo vệ Beta-lactam khỏi quá trình thủy phân AmpC so với các chất ức chế Beta-lactamase mới hơn, chẳng hạn như avibactam, relebactam và vaborbactam. Trong khi một số dữ liệu in vitro cho thấy Ceftolozane-Tazobactam có hoạt tính chống lại AmpC-E, thì trong ít nhất một cuộc điều tra, chất này chỉ hoạt động chống lại 19% các chủng E. cloacae phân lập. Dữ liệu kết quả lâm sàng đối với Ceftolozane-Tazobactam để điều trị nhiễm trùng AmpC-E còn hạn chế; một thử nghiệm lâm sàng đánh giá câu hỏi này đang được tiến hành. Trước những lo ngại được mô tả về sự ức chế tazobactam trong Câu hỏi 2.5 cùng với hoạt tính độc lập không rõ ràng của Ceftolozane đối với Enterobacterales có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể trên lâm sàng từ trung bình đến cao, hội thảo không đề xuất sử dụng Ceftolozane-Tazobactam như một lựa chọn điều trị cho AmpC- Nhiễm trùng E.

Trong trường hợp nhiễm nhiều loại vi khuẩn trong đó DTR- P. aeruginosa và AmpC-E được phân lập, việc sử dụng Ceftolozane-Tazobactam có thể được cân nhắc, sau khi cân nhắc những ưu và nhược điểm của phương pháp này, để hạn chế tiếp xúc với nhiều tác nhân và độc tính liên quan của chúng. Tuy nhiên, nếu phương pháp này được thực hiện, nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân để có phản ứng lâm sàng thích hợp.

5.7 Câu hỏi 2.7: Vai trò của liệu pháp không phải Beta-lactam trong điều trị nhiễm trùng do Enterobacterales có nguy cơ sản xuất AmpC từ trung bình đến cao có ý nghĩa lâm sàng do gen cảm ứng AmpC là gì?

Phương pháp được đề xuất: Nitrofurantoin hoặc TMP-SMX là lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm bàng quang do AmpC-E (không biến chứng). Aminoglycoside là phương pháp điều trị thay thế cho viêm bàng quang (không biến chứng), viêm bể thận và cUTI do AmpC-E gây ra. TMP-SMX hoặc Fluoroquinolones có thể được xem xét để điều trị các bệnh nhiễm trùng xâm lấn gây ra bởi các sinh vật có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể về mặt lâm sàng từ trung bình đến cao.

Cơ sở lý luận

Các lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm bàng quang (không biến chứng) AmpC-E bao gồm Nitrofurantoin hoặc TMP-SMX. Ciprofloxacin hoặc Levofloxacin là những lựa chọn điều trị thay thế. Một liều tiêm tĩnh mạch duy nhất của Aminoglycoside là một phương pháp điều trị thay thế cho bệnh viêm bàng quang (không biến chứng) do AmpC-E. Các Aminoglycoside hầu như được thải trừ hoàn toàn qua thận ở dạng có hoạt tính. Một liều IV duy nhất thường có hiệu quả đối với viêm bàng quang (không biến chứng), với độc tính tối thiểu, nhưng dữ liệu về kết quả lâm sàng chắc chắn còn hạn chế. 

Ở những bệnh nhân có khả năng gây độc cho thận được coi là chấp nhận được, Aminoglycoside (liều lượng dựa trên kết quả theo dõi thuốc điều trị) cho một đợt điều trị đầy đủ là một lựa chọn thay thế để điều trị viêm bể thận do AmpC-E hoặc cUTI (Bảng 1, Tài liệu bổ sung). Plazomicin dùng một lần mỗi ngày không thua kém Meropenem trong một thử nghiệm lâm sàng bao gồm những bệnh nhân bị viêm bể thận và cUTI do Enterobacterales gây ra. Các Aminoglycoside riêng lẻ đều có hiệu quả như nhau nếu chứng minh được tính nhạy cảm.

Vai trò của TMP-SMX hoặc Fluoroquinolones trong điều trị nhiễm trùng AmpC-E ngoài đường tiết niệu chưa được đánh giá chính thức trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc nghiên cứu quan sát mạnh mẽ. Tuy nhiên, cả TMP-SMX và Fluoroquinolones đều không phải là chất nền cho quá trình thủy phân AmpC. Liệu pháp giảm dần đường uống bằng TMP-SMX hoặc Fluoroquinolones đã được chứng minh là những cân nhắc điều trị hợp lý đối với nhiễm trùng máu do Enterobacterales, bao gồm cả nhiễm trùng do AmpC-E gây ra, sau khi đạt được các mốc lâm sàng thích hợp. Dựa trên khả dụng sinh học đã biết và nồng độ bền vững trong huyết thanh của TMP-SMX đường uốngvà Fluoroquinolones, những thuốc này là lựa chọn điều trị cho bệnh nhân bị nhiễm AmpC-E nếu (1) chứng minh được tính nhạy cảm với thuốc uống thích hợp, (2) bệnh nhân ổn định về mặt huyết động, (3) đã thực hiện các biện pháp kiểm soát nguồn hợp lý, và (4) Không có lo ngại về sự hấp thụ không đủ ở ruột. Hội thảo khuyên nên tránh chuyển dần sang Nitrofurantoin, Fosfomycin, Doxycycline hoặc Amoxicillin-Clavulanate đường uống đối với các bệnh nhiễm trùng máu do AmpC-E. Nitrofurantoin và Fosfomycin đạt nồng độ kém trong huyết thanh. Amoxicillin-Clavulanate và Doxycycline đạt được nồng độ trong huyết thanh không đáng tin cậy. 

6 Enterobacterales kháng Carbapenem

CRE chiếm hơn 13.000 ca nhiễm trùng và góp phần gây ra hơn 1.000 ca tử vong ở Hoa Kỳ hàng năm. CDC định nghĩa CRE là các thành viên của bộ Enterobacterales đề kháng với ít nhất một loại kháng sinh Carbapenem hoặc sản xuất enzym Carbapenemase. Đề kháng với ít nhất một Carbapenem khác với Imipenem là cần thiết đối với vi khuẩn thường không nhạy cảm với Imipenem (ví dụ: Proteus spp., Morganella spp., Providencia spp.). Đối với mục đích của tài liệu hướng dẫn này, CRE đề cập đến các sinh vật có biểu hiện kháng Meropenem hoặc Imipenem, hoặc các chủng Enterobacterales phân lập sản xuất enzym Carbapenemase (Câu hỏi 3.1).

CRE bao gồm một nhóm mầm bệnh không đồng nhất bao gồm nhiều cơ chế kháng thuốc, được chia thành nhóm không sinh Carbapenemase và nhóm sinh Carbapenemase. CRE không sinh Carbapenemase có thể là kết quả của sự khuếch đại các gen β-lactamase không Carbapenemase (ví dụ, gen ESBL) với sự phá vỡ porin màng ngoài đồng thời  [190] . Các chủng phân lập sinh Carbapenemase chiếm khoảng 35%-59% các trường hợp CRE ở Hoa Kỳ, khi áp dụng định nghĩa của CDC.

Các Carbapenemase phổ biến nhất ở Hoa Kỳ là  K. pneumoniae Carbapenemase (KPC), không chỉ giới hạn ở các chủng K. pneumoniae phân lập. Các Carbapenemase đáng chú ý khác đã được xác định ở Hoa Kỳ bao gồm New Delhi Metallic-β-lactamase (NDM), Verona integron-encoded Metallic-β-lactamase (VIM), Metallic-β-lactamase thủy phân Imipenem (IMP) và oxacillinase. (ví dụ, giống OXA-48). Kiến thức về việc liệu một phân lập CRE có sinh Carbapenemase hay không và nếu có, loại Carbapenemase cụ thể được sản xuất là rất quan trọng trong việc hướng dẫn các quyết định điều trị.

Các xét nghiệm kiểu hình chẳng hạn như phương pháp bất hoạt Carbapenem cải tiến giúp phân biệt CRE sinh Carbapenemase và không sinh Carbapenemase. Xét nghiệm phân tử có thể xác định các họ gen Carbapenemase cụ thể (ví dụ: phân biệt blaKPC với các gen giống blaOXA-48). Xét nghiệm kiểu hình và/hoặc kiểu gen của Carbapenemase được thực hiện bởi một số ít phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng, nhưng hội đồng khuyến khích mạnh mẽ tất cả các phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng theo đuổi xét nghiệm Carbapenemase để đưa ra các quyết định điều trị tối ưu. Các đề xuất điều trị đối với nhiễm trùng CRE được liệt kê dưới đây giả định rằng hoạt tính in vitro của các loại kháng sinh được ưu tiên và thay thế đã được chứng minh.

6.1 Câu hỏi 3.1: Phương pháp điều trị ưu tiên đối với các bệnh nhiễm trùng do các chủng Enterobacterales không sản xuất Carbapenemase gây ra mà vẫn nhạy cảm với Meropenem và Imipenem nhưng không nhạy cảm với Ertapenem là gì? 

Phương pháp đề xuất: Đối với các bệnh nhiễm trùng do Enterobacterales phân lập biểu hiện nhạy cảm với Meropenem và Imipenem (nghĩa là MIC ≤ 1 µg/mL), nhưng không nhạy cảm với Ertapenem (nghĩa là MIC 1 µg /mL), việc truyền kéo dài Meropenem (hoặc Imipenem-Cilastatin) được đề xuất, giả sử không có Carbapenemase nào được xác định.

Cơ sở lý luận

Trong tài liệu hướng dẫn này, CRE đề cập đến các chủng Enterobacterales kháng Meropenem hoặc Imipenem hoặc Enterobacterales sản xuất enzyme Carbapenemase. Các câu hỏi từ 3.2 đến 3.9 thảo luận về việc điều trị các bệnh nhiễm trùng do các chủng CRE gây ra. Đối với các bệnh nhiễm trùng do các chủng Enterobacterales phân lập biểu hiện nhạy cảm với Meropenem và Imipenem (tức là MIC ≤1 µg/mL), nhưng không nhạy cảm với Ertapenem (tức là MICs ≥1 µg/mL), chúng tôi đề xuất sử dụng đường truyền kéo dài Meropenem (hoặc Imipenem-Cilastatin), chỉ khi không có gen Carbapenemase nào được xác định (Bảng 1 và 2) . Meropenem truyền chuẩn hoặc Imipenem-Cilastatin có thể hợp lý đối với viêm bàng quang (không biến chứng) (Bảng 1) .   

Đối với các chủng phân lập nhạy cảm với Meropenem nhưng không nhạy cảm với Imipenem (và ngược lại), trong trường hợp không có dữ liệu để cung cấp phương pháp điều trị tối ưu, hội đồng đề xuất quyết định điều trị dựa trên mức độ nghiêm trọng của bệnh của bệnh nhân và vị trí nhiễm trùng. Ví dụ, trong trường hợp này, Meropenem có thể là một phương pháp điều trị hợp lý đối với nhiễm trùng đường tiết niệu nhưng không phải đối với nhiễm trùng ổ bụng phức tạp. Hội đồng đề nghị không sử dụng Meropenem-Vaborbactam hoặc Imipenem-Cilastatin-Relebactam để điều trị các bệnh nhiễm trùng kháng Ertapenem, nhạy cảm với Meropenem và nhạy cảm với Imipenem vì các thuốc này không có khả năng mang lại bất kỳ lợi ích đáng kể nào ngoài Meropenem truyền kéo dài hoặc Imipenem- Cilastatin đơn độc.

6.2 Câu hỏi 3.2: Loại kháng sinh nào được ưu tiên để điều trị viêm bàng quang (không biến chứng) do CRE?

Phương pháp đề xuất: Nitrofurantoin, TMP-SMX, Ciprofloxacin hoặc Levofloxacin là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho bệnh viêm bàng quang (không biến chứng) do CRE gây ra, mặc dù khả năng nhạy cảm với bất kỳ tác nhân nào trong số này là thấp. Một liều duy nhất Aminoglycoside, Fosfomycin đường uống (chỉ dành cho E. coli), colistin, Ceftazidime-Avibactam, Meropenem-Vaborbactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam, Cefiderocol, là những lựa chọn điều trị thay thế cho viêm bàng quang (không biến chứng) do CRE.

Cơ sở lý luận

Không có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của hầu hết các thuốc được ưu tiên đối với viêm bàng quang CRE (không biến chứng). Tuy nhiên, vì Nitrofurantoin, TMP-SMX, Ciprofloxacin hoặc Levofloxacin đều đạt nồng độ cao trong nước tiểu nên chúng được cho là có hiệu quả đối với viêm bàng quang CRE (không biến chứng), nếu vi khuẩn phân lập nhạy cảm.

Một liều duy nhất của Aminoglycoside là một lựa chọn thay thế cho bệnh viêm bàng quang (không biến chứng) CRE. Các Aminoglycoside hầu như chỉ được thải trừ qua thận ở dạng có hoạt tính. Một liều IV duy nhất thường có hiệu quả đối với bệnh viêm bàng quang, với độc tính tối thiểu. Các Aminoglycoside riêng lẻ đều có hiệu quả như nhau nếu chứng minh được tính nhạy cảm. Nhìn chung, tỷ lệ các chủng CRE phân lập lâm sàng nhạy cảm với Amikacin và Plazomicin cao hơn so với các Aminoglycoside khác. Plazomicin có thể vẫn hoạt động chống lại các chủng kháng các Aminoglycoside khác.

Fosfomycin đường uống là một lựa chọn thay thế để điều trị viêm bàng quang CRE (không biến chứng) do  E. coli gây ra vì gen fosA (nội tại đối với nhiều vi khuẩn gram âm) có thể thủy phân Fosfomycin và có thể dẫn đến thất bại lâm sàng. Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng chỉ ra rằng một liều duy nhất Fosfomycin đường uống có liên quan đến thất bại lâm sàng cao hơn so với liệu trình Nitrofurantoin kéo dài 5 ngày đối với bệnh viêm bàng quang (không biến chứng).

Colistin (dạng hoạt động của tiền chất   colistimethate natri không hoạt tính dùng ngoài đường tiêu hóa có bán trên thị trường) là một tác nhân thay thế để điều trị viêm bàng quang CRE (không biến chứng). Colistin chuyển thành dạng hoạt động trong đường tiết niệu; các bác sĩ lâm sàng nên duy trì nhận thức về nguy cơ nhiễm độc thận. Polymyxin B không nên được sử dụng để điều trị viêm bàng quang CRE (không biến chứng), do khả năng thanh thải chủ yếu không qua thận của nó.

Ceftazidime-Avibactam, Meropenem-Vaborbactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam và Cefiderocol là những lựa chọn thay thế cho viêm bàng quang CRE (không biến chứng). Chúng được chỉ định là tác nhân thay thế để duy trì hoạt động của chúng đối với các trường hợp nhiễm trùng CRE xâm lấn hơn. Dữ liệu không đủ để ủng hộ một tác nhân hơn các tác nhân khác nhưng tất cả các tác nhân này đều là những lựa chọn điều trị hợp lý dựa trên các nghiên cứu so sánh hiệu quả đã được công bố.

6.3 Câu hỏi 3.3: Loại kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị viêm bể thận và cUTI do CRE?

Phương pháp đề xuất: TMP-SMX, ciprofloxacin hoặc Levofloxacin là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm bể thận và cUTI do CRE gây ra, nếu chứng minh được tính nhạy cảm. Ceftazidime-Avibactam, Meropenem-Vaborbactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam và Cefiderocol cũng là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm bể thận và cUTI. Aminoglycoside là lựa chọn điều trị thay thế.

Cơ sở lý luận

Mặc dù một số ít CRE được cho là vẫn duy trì tính nhạy cảm với TMP-SMX, Ciprofloxacin hoặc Levofloxacin, nhưng những thuốc này đều là những thuốc được ưu tiên để điều trị viêm bể thận CRE hoặc cUTI nếu tính nhạy cảm được chứng minh.

Ceftazidime-Avibactam, Meropenem-Vaborbactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam và Cefiderocol là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm bể thận và cUTI do CRE gây ra dựa trên các thử nghiệm lâm sàng cho thấy các thuốc này không thua kém các thuốc so sánh thông thường đối với UTI. Các chủng phân lập trong các thử nghiệm này cực kỳ nhạy cảm với Carbapenem. Dữ liệu không đủ để ủng hộ một tác nhân hơn những tác nhân khác.

Ở những bệnh nhân có khả năng gây độc cho thận được coi là chấp nhận được, Aminoglycoside cho một liệu trình điều trị đầy đủ là một lựa chọn thay thế để điều trị viêm bể thận CRE hoặc cUTI. (Bảng 1, Tài liệu bổ sung ). Các Aminoglycoside riêng lẻ đều có hiệu quả như nhau nếu chứng minh được tính nhạy cảm. 

6.4 Câu hỏi 3.4: Kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng trong điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do CRE khi xét nghiệm Carbapenemase không có hoặc âm tính

Phương pháp đề xuất: Ceftazidime-Avibactam, Meropenem-Vaborbactam và Imipenem-Cilastatin-Relebactam là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho các bệnh nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do CRE gây ra, khi không có kết quả xét nghiệm Carbapenemase hoặc âm tính. Đối với những bệnh nhân bị nhiễm CRE trong vòng 12 tháng trước đó đã được chăm sóc y tế ở các quốc gia có tỷ lệ sinh vật sản xuất Metallic-β-lactamase tương đối cao hoặc những người trước đây đã được nuôi cấy lâm sàng hoặc giám sát nơi sinh vật sản xuất Metallic-β-lactamase phân lập đã được xác định, các lựa chọn điều trị ưu tiên bao gồm kết hợp Ceftazidime-Avibactam cộng với Aztreonam, hoặc Cefiderocol đơn trị liệu, trong khi chờ kết quả AST đối với các thuốc beta -lactam mới và kết quả xét nghiệm Carbapenemase.

Cơ sở lý luận

CDC đã mô tả hơn 42.000 mẫu phân lập CRE được thu thập từ năm 2017-2019 và phát hiện ra rằng khoảng 35% mẫu phân lập giám sát hoặc lâm sàng CRE ở Hoa Kỳ mang một trong năm gen Carbapenemase chính. Trong số 35% số phân lập này, tỷ lệ phổ biến cụ thể theo họ gen Carbapenemase như sau: bla KPC (86%), bla NDM (9%), bla VIM (<1%), bla IMP (1%) hoặc bla OXA -48 lượt thích (4%). Một nhóm riêng biệt gồm 1.040 chủng CRE theo dõi và lâm sàng được phân lập từ khắp Hoa Kỳ đã chứng minh rằng 59% các chủng phân lập được sản xuất Carbapenemase, với sự phân bố của các gen Carbapenemase tương đối giống nhau: bla KPC (92%), bla NDM (3 % ), bla VIM (<1%), bla IMP (<1%) và bla OXA-48-like (3%).

Ceftazidime-Avibactam có hoạt tính chống lại hầu hết các chủng CRE sản sinh giống KPC và OXA-48. Meropenem-Vaborbactam và Imipenem-Cilastatin-Relebactam có hoạt tính chống lại hầu hết các Enterobacterales sản xuất enzyme KPC nhưng không phải những loại sản xuất Carbapenemase giống OXA-48. Cả Ceftazidime-Avibactam, Meropenem-Vaborbactam và Imipenem-Cilastatin-Relebactam đều không có hoạt tính chống lại Enterobacterales sinh ra metallo-β-lactamase (ví dụ, NDM). Như đã mô tả ở trên, phần lớn các chủng phân lập lâm sàng CRE ở Hoa Kỳ không tạo ra Carbapenemase hoặc nếu có thì tạo ra KPC. Ceftazidime-Avibactam, Meropenem-Vaborbactam và Imipenem-Cilastatin-Relebactam đều có khả năng hoạt động cao chống lại CRE không tạo ra Carbapenemases. Dường như không có sự khác biệt về hiệu quả của các tác nhân này khi tính nhạy cảm đã được chứng minh.

Cefiderocol được đề xuất như một lựa chọn điều trị thay thế đối với nhiễm trùng CRE ngoài nước tiểu. Cefiderocol là một chất liên hợp tổng hợp bao gồm một nửa Cephalosporin và một siderophore loại Catechol, liên kết với Sắt và tạo điều kiện cho sự xâm nhập của tế bào vi khuẩn bằng cách sử dụng các chất vận chuyển sắt tích cực. Khi đã ở trong không gian chu chất, nhóm Cephalosporin tách khỏi sắt và liên kết chủ yếu với PBP3 để ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Cefiderocol rất có khả năng hoạt động chống lại các chủng phân lập lâm sàng CRE vì nó thể hiện hoạt tính chống lại Enterobacterales sản xuất bất kỳ loại nào trong số năm loại enzyme Carbapenemase chính, cũng như các chủng CRE không sản xuất Carbapenemase. Trong nỗ lực duy trì hoạt tính của Cefiderocol đối với các bệnh nhiễm trùng do mầm bệnh gây ra trong đó các thuốc Beta-lactam khác có thể có ít hoặc không có hoạt tính, chẳng hạn như các bệnh do Enterobacterales sinh ra Metallico- β -lactamase hoặc do các sinh vật gram âm không lên men gây ra, hội thảo đề xuất Cefiderocol như một tác nhân thay thế cho các bệnh nhiễm trùng do CRE sản xuất beta - lactamase phi kim loại. Bệnh nhân bị nhiễm CRE đã được chăm sóc y tế ở các quốc gia có tỷ lệ nhiễm CRE sinh ra metallo-β-lactamase tương đối cao trong vòng 12 tháng trước đó hoặc người trước đây đã được nuôi cấy lâm sàng hoặc giám sát nơi xác định các sinh vật sinh ra Metallic-β-lactamase có khả năng cao bị nhiễm Enterobacterales sinh ra Metallic-β-lactamase. Đối với những bệnh nhân này (nếu chưa có kết quả Carbapenemase), các lựa chọn điều trị ưu tiên bao gồm kết hợp Ceftazidime-Avibactam cộng với Aztreonam, hoặc Cefiderocol đơn trị liệu (Câu hỏi 3.6 ).

Tigecycline hoặc Eravacycline là những lựa chọn thay thế để điều trị nhiễm trùng CRE không liên quan đến đường máu hoặc đường tiết niệu (Câu hỏi 3.9 ). Hoạt động của chúng không phụ thuộc vào sự hiện diện hoặc loại Carbapenemase.

Trước đây, việc sử dụng Meropenem truyền kéo dài kết hợp với một tác nhân thứ hai, thường là polymyxin hoặc Aminoglycoside, được coi là thông lệ tiêu chuẩn để điều trị các bệnh nhiễm trùng do các chủng CRE phân lập có MIC Meropenem cao tới 8-16 µ g/mL. Dữ liệu PK/PD gợi ý rằng Meropenem truyền kéo dài có thể vẫn có tác dụng chống nhiễm trùng gây ra bởi các sinh vật có MIC Carbapenem trong khoảng này. Tuy nhiên, dữ liệu quan sát và thử nghiệm sau đó cho thấy tỷ lệ tử vong và độc tính trên thận tăng cao liên quan đến chế độ điều trị dựa trên polymyxin hoặc Aminoglycoside so với các thuốc ức chế β-lactam-β-lactamase mới hơn để điều trị nhiễm trùng CRE. Do đó, hội thảo khuyên không nên sử dụng Carbapenem tiêm truyền kéo dài có hoặc không bổ sung tác nhân thứ hai để điều trị nhiễm trùng CRE.

6.5 Câu hỏi 3.5: Loại kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do CRE nếu có sản xuất KPC?

Phương pháp đề xuất: Meropenem-Vaborbactam, Ceftazidime-Avibactam và Imipenem-Cilastatin-Relebactam là những lựa chọn điều trị ưu tiên đối với nhiễm trùng sản xuất KPC. Cefiderocol là một lựa chọn thay thế.

Cơ sở lý luận

Các thuốc được ưu tiên điều trị nhiễm trùng sản xuất KPC bao gồm Meropenem-Vaborbactam, Ceftazidime-Avibactam hoặc Imipenem-Cilastatin-Relebactam. Mặc dù cả ba thuốc đều là những thuốc được ưu tiên để điều trị các bệnh nhiễm trùng do KPC, hội đồng này hơi ủng hộ Meropenem-Vaborbactam, tiếp theo là Ceftazidime-Avibactam, và sau đó là Imipenem-Cilastatin-Relebactam, dựa trên dữ liệu có sẵn về kết quả lâm sàng và sự xuất hiện kháng thuốc. Các tác nhân này giúp cải thiện kết quả lâm sàng và giảm độc tính so với các phác đồ khác thường được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng do KPC sản xuất, thường dựa trên polymyxin. Không có các thử nghiệm lâm sàng so sánh các thuốc này với nhau để điều trị các bệnh nhiễm trùng do KPC sản xuất.

Một nghiên cứu quan sát đã so sánh kết quả lâm sàng của những bệnh nhân dùng Meropenem-Vaborbactam hoặc Ceftazidime-Avibactam trong ít nhất 72 giờ để điều trị nhiễm trùng CRE. Tình trạng Carbapenemase hầu như không có. Tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng và tỷ lệ tử vong trong 30 ngày giữa 26 bệnh nhân dùng Meropenem-Vaborbactam và 105 bệnh nhân dùng Ceftazidime-Avibactam là 85% và 61% (giới hạn ở những bệnh nhân được phân lập biểu hiện mẫn cảm với thuốc được sử dụng) và 12% và 19% , tương ứng. Mặc dù những khác biệt này không có ý nghĩa thống kê, nhưng về mặt số lượng chúng có lợi hơn cho Meropenem-Vaborbactam. Trong số những bệnh nhân bị nhiễm CRE tái phát, 0% (0 trên 3) bệnh nhân dùng Meropenem-Vaborbactam và 20% (3 trên 15) bệnh nhân dùng Ceftazidime-Avibactam có các chủng CRE sau đó phát triển đề kháng với liệu pháp ban đầu. Nghiên cứu này có một số hạn chế quan trọng: khả năng sai lệch lựa chọn do tính chất quan sát của nó, số lượng bệnh nhân tương đối nhỏ, các vị trí nhiễm CRE không đồng nhất, hơn một nửa số bệnh nhân bị nhiễm nhiều loại vi khuẩn và hơn một nửa số bệnh nhân được điều trị bằng kháng sinh bổ sung. Bất chấp những hạn chế này, nghiên cứu này gợi ý rằng cả Meropenem-Vaborbactam và Ceftazidime-Avibactam đều là những lựa chọn điều trị hợp lý đối với các bệnh nhiễm trùng do KPC sinh ra, mặc dù sự xuất hiện kháng thuốc có thể phổ biến hơn với Ceftazidime-Avibactam (Câu 3.8 ). Ít nhất hai nhóm đã công bố kinh nghiệm lâm sàng của họ với việc sử dụng Ceftazidime-Avibactam và Meropenem-Vaborbactam cũng phát hiện tương tự rằng bệnh nhân dùng Meropenem-Vaborbactam có khả năng chữa khỏi bệnh và sống sót cao hơn một chút và nguy cơ xuất hiện kháng thuốc thấp hơn so với bệnh nhân được điều trị bằng Ceftazidime-Avibactam.

Dữ liệu lâm sàng hạn chế có sẵn đối với Imipenem-Cilastatin-Relebactam so với các thuốc ức chế Beta-lactam-β-lactamase mới khác. Một thử nghiệm lâm sàng bao gồm những bệnh nhân bị nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm không nhạy cảm với Imipenem chỉ định bệnh nhân dùng Imipenem-Cilastatin-Relebactam so với Imipenem-Cilastatin và colistin. Trong số những bệnh nhân bị nhiễm Enterobacterales, 40% (2 trong số 5 bệnh nhân) và 100% (2 trong số 2 bệnh nhân) có đáp ứng lâm sàng thuận lợi với Imipenem-Cilastatin-Relebactam và Imipenem-Cilastatin kết hợp với colistin tương ứng. Thật khó để rút ra kết luận có ý nghĩa từ những dữ liệu này với những con số nhỏ. Tuy nhiên, trong ống nghiệmhoạt tính của Imipenem-Cilastatin-Relebactam đối với CRE, kinh nghiệm lâm sàng với Imipenem-Cilastatin và tính ổn định của relebactam dưới dạng chất ức chế β-lactamase cho thấy Imipenem-Cilastatin-Relebactam có thể có hiệu quả đối với CRE. Nhiễm trùng CRE nếu xét nghiệm nhạy cảm.

Cefiderocol là một lựa chọn điều trị thay thế cho Enterobacterales sản xuất KPC. Một thử nghiệm lâm sàng đã xác định tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân là 22% so với 21% đối với bệnh nhân nhiễm trùng do KPC được điều trị bằng Cefiderocol so với liệu pháp thay thế (chủ yếu là phác đồ dựa trên polymyxin), tương ứng. Các nghiên cứu lâm sàng so sánh hiệu quả của Cefiderocol so với các chất ức chế β-lactam-β-lactamase mới hơn đối với nhiễm trùng Enterobacterales sản xuất KPC không có sẵn. Hội đồng đề xuất Cefiderocol, dưới dạng đơn trị liệu, như một tác nhân thay thế để điều trị mầm bệnh sản xuất KPC để dự trữ nó trong điều trị nhiễm trùng do Enterobacterales sản xuất metallo-β-lactamase hoặc vi khuẩn gram âm không lên men glucose.

Tigecycline hoặc Eravacycline là những lựa chọn thay thế để điều trị nhiễm trùng sản xuất KPC không liên quan đến đường máu hoặc đường tiết niệu (Câu hỏi 3.9 ). Hoạt động của chúng không phụ thuộc vào sự hiện diện hoặc loại Carbapenemase.

6.6 Câu hỏi 3.6: Loại kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do CRE nếu có sản xuất NDM?

Phương pháp đề xuất: Ceftazidime-Avibactam kết hợp với Aztreonam, hoặc Cefiderocol đơn trị liệu, là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho NDM và các bệnh nhiễm trùng sản xuất metallo-β-lactamase khác.

Cơ sở lý luận

Các lựa chọn kháng sinh ưu tiên cho Enterobacterales sản xuất NDM (hoặc các metallo-β-lactamase khác), bao gồm Ceftazidime-Avibactam cộng với Aztreonam, hoặc đơn trị liệu bằng Cefiderocol. NDM thủy phân Penicillin, Cephalosporin và Carbapenem, nhưng không thủy phân Aztreonam. Mặc dù Aztreonam hoạt động chống lại NDM, nhưng nó có thể bị thủy phân bởi ESBL, AmpC β-lactamase, KPC hoặc Carbapenemase giống OXA-48 thường được đồng sản xuất bởi các chủng phân lập sản xuất NDM. Avibactam nói chung vẫn có hiệu quả trong việc ức chế hoạt động của các enzym β-lactamase sau này. Không có ước tính đáng tin cậy về tỷ lệ phần trăm các chủng phân lập tạo NDM nhạy cảm với sự kết hợp của Ceftazidime-Avibactam và Aztreonam do thiếu phương pháp xét nghiệm tiêu chuẩn hóa. Mặc dù một số nhóm đã mô tả các phương pháp được sử dụng để kiểm tra tính nhạy cảm với sự kết hợp các tác nhân này, CLSI hiện không xác nhận một phương pháp cụ thể để kiểm tra hoạt tính trong ống nghiệm với sự kết hợp này.

Một nghiên cứu quan sát trên 102 người trưởng thành bị nhiễm trùng máu do Enterobacterales sản xuất metallo-β-lactamase đã so sánh kết quả của 52 bệnh nhân dùng Ceftazidime-Avibactam kết hợp với Aztreonam so với 50 bệnh nhân dùng kết hợp các thuốc khác, chủ yếu là trị liệu dựa trên polymyxin hoặc Tigecycline. Tỷ lệ tử vong trong 30 ngày là 19% đối với nhóm Ceftazidime-Avibactam/Aztreonam và 44% đối với nhóm thay thế, làm nổi bật lợi ích lâm sàng tiềm năng của nhóm thứ nhất. Các chiến lược quản lý kết hợp Ceftazidime-Avibactam và Aztreonam được xem xét trong Bảng 1 và Tài liệu bổ sung. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ về sự gia tăng men gan. Trong một số ít trường hợp không thể sử dụng Cefiderocol hoặc liệu pháp phối hợp với Ceftazidime-Avibactam và Aztreonam (ví dụ: dị ứng hoặc không dung nạp), liệu pháp phối hợp với Aztreonam và Meropenem-Vaborbactam hoặc Imipenem-Cilastatin-Relebactam có thể được xem xét, miễn là không có Carbapenemase loại OXA hiện tại. Dữ liệu lâm sàng điều tra phương pháp này còn hạn chế.

Một lựa chọn ưu tiên thứ hai để điều trị NDM và các Enterobacterales sinh ra metallo-β-lactamase khác là Cefiderocol. Dữ liệu giám sát chỉ ra rằng các chủng Enterobacterales sản xuất NDM có Cefiderocol MIC 90 cao hơn so với các chủng sản xuất serine β-lactamase, mặc dù điều này không phải lúc nào cũng liên quan đến tình trạng kháng Cefiderocol thực sự. Cefiderocol có hoạt tính chống lại 58% trong số 12 chủng CRE sản xuất NDM quốc tế. Một nghiên cứu thuần tập riêng biệt đã phát hiện ra rằng Cefiderocol có hoạt tính chống lại 83% trong số 29 chủng CRE sản xuất NDM. Hai thử nghiệm lâm sàng bao gồm những bệnh nhân bị nhiễm trùng sinh ra metallo-β-lactamase (không giới hạn ở Enterobacterales) cho thấy tỷ lệ khỏi bệnh trên lâm sàng là 71% (17 trên 24) và 40% (4 trên 10) bệnh nhân dùng Cefiderocol so với liệu pháp thay thế (chủ yếu là liệu pháp dựa trên polymyxin), tương ứng. Tỷ lệ tử vong vào ngày 28 xảy ra lần lượt là 13% (3 trên 24) và 50% (5 trên 10) bệnh nhân. Không có dữ liệu kết quả lâm sàng so sánh Ceftazidime-Avibactam kết hợp với Aztreonam so với Cefiderocol.

Tigecycline hoặc Eravacycline là những lựa chọn thay thế để điều trị nhiễm trùng do NDM không liên quan đến đường máu hoặc đường tiết niệu (Câu hỏi 3.9 ). Hoạt động của chúng không phụ thuộc vào sự hiện diện hoặc loại Carbapenemase.

6.7 Câu hỏi 3.7: Loại kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do CRE gây ra nếu có sản xuất giống OXA-48?

Phương pháp đề xuất: Ceftazidime-Avibactam là lựa chọn điều trị ưu tiên đối với các bệnh nhiễm trùng sinh giống OXA-48. Cefiderocol là một lựa chọn điều trị thay thế.

Cơ sở lý luận

Nếu một enzym giống OXA-48 được xác định trong một chủng phân lập lâm sàng của Enterobacterales, thì Ceftazidime-Avibactam được ưu tiên hơn; Cefiderocol là một lựa chọn thay thế [277, 278] . Meropenem-Vaborbactam và Imipenem-Cilastatin-Relebactam bị hạn chế đến mức không có hoạt tính chống lại các chủng phân lập sản xuất giống OXA-48 và không được đề xuất, ngay cả khi nhạy cảm trong ống nghiệm. Mặc dù các chủng phân lập sản xuất giống OXA-48 thường được cho là thử nghiệm nhạy cảm với Cefiderocol, nhưng dữ liệu lâm sàng về điều trị Cefiderocol đối với các bệnh nhiễm trùng do các vi sinh vật này gây ra còn hạn chế và hội đồng ưu tiên dành hoạt động của chúng cho việc điều trị các vi sinh vật sinh ra men Metallico-β- lactamase và một số sinh vật không lên men.

Tigecycline hoặc Eravacycline là những lựa chọn thay thế để điều trị nhiễm trùng sản xuất giống OXA-48 không liên quan đến đường máu hoặc đường tiết niệu (Câu hỏi 3.9 ). Hoạt động của chúng không phụ thuộc vào sự hiện diện hoặc loại Carbapenemase.

6.8 Câu hỏi 3.8: Khả năng xuất hiện sự kháng thuốc của các chủng CRE đối với các thuốc Beta-lactam mới hơn khi được sử dụng để điều trị nhiễm trùng CRE là gì?

Phương pháp đề xuất: Sự xuất hiện kháng thuốc là mối lo ngại đối với tất cả các Beta-lactam được sử dụng để điều trị nhiễm trùng CRE. Dữ liệu hiện có cho thấy tần suất có thể cao nhất đối với Ceftazidime-Avibactam.

Cơ sở lý luận

Như với hầu hết các thuốc kháng sinh, việc điều trị bằng bất kỳ thuốc Beta-lactam nào có hoạt tính chống lại CRE (ví dụ: Ceftazidime-Avibactam, Meropenem-Vaborbactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam hoặc Cefiderocol) làm tăng khả năng các chủng phân lập tiếp theo gây nhiễm trùng sẽ không còn được điều trị hiệu quả. với các đại lý này. Hầu hết dữ liệu về sự xuất hiện tính kháng thuốc của các tác nhân mới đối với CRE đều tập trung vào các chủng phân lập sản xuất KPC. Sự xuất hiện kháng Ceftazidime-Avibactam thường xảy ra nhất do đột biến  gen bla KPC chuyển thành thay đổi axit amin trong KPC Carbapenemase. Những thay đổi về tính thấm và dòng chảy là nguyên nhân chính dẫn đến sự xuất hiện kháng Meropenem-Vaborbactam và Imipenem-Cilastatin-Relebactam. Sự gia tăng số lượng bản sao KPC bla có liên quan đến khả năng chống lại tất cả các tác nhân này.

Các cơ chế kháng Cefiderocol đa dạng đã được mô tả cả chống lại các chủng phân lập sản xuất KPC và các serine và metallo- β -lactamase khác sản xuất Enterobacterales bao gồm các đột biến trong hệ thống vận chuyển sắt phụ thuộc vào TonB, thay đổi axit amin trong AmpC β-lactamase, và tăng biểu hiện NDM. Các báo cáo ngày càng tăng về việc thêm axit amin vào PBP3, vị trí liên kết hoạt động của Cefiderocol và Aztreonam, đang được mô tả trong các chủng E. coli sinh NDM [295, 319-321] khiến không có lựa chọn điều trị β -lactam nào. Những báo cáo như vậy vẫn còn hiếm ở Hoa Kỳ.

Ước tính về sự xuất hiện kháng thuốc sau khi tiếp xúc lâm sàng với Ceftazidime-Avibactam và Meropenem-Vaborbactam lần lượt là khoảng 10-20%. Hầu hết các dữ liệu đều có sẵn cho Ceftazidime-Avibactam, một phần vì đây là thuốc đầu tiên trong số các thuốc Beta-lactam mới có tác dụng chống lại CRE nhận được sự chấp thuận của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA). Dữ liệu hạn chế về tần suất xuất hiện kháng thuốc của CRE với Imipenem-Cilastatin-Relebactam và Cefiderocol.

Hội thảo khuyến nghị luôn lặp lại AST đối với các Beta-lactam mới hơn khi bệnh nhân trước đó bị nhiễm CRE có biểu hiện giống nhiễm trùng huyết gợi ý nhiễm trùng mới hoặc tái phát. Hơn nữa, nếu một bệnh nhân gần đây được điều trị bằng Ceftazidime-Avibactam và có biểu hiện giống như nhiễm trùng huyết, hội đồng đề xuất xem xét sử dụng một tác nhân Beta-lactam mới khác ít nhất cho đến khi có dữ liệu nuôi cấy và AST. Ví dụ, nếu một bệnh nhân bị nhiễm trùng máu do KPC được điều trị bằng Ceftazidime-Avibactam một tháng trước đó và đến cơ sở chăm sóc y tế với các triệu chứng gợi ý nhiễm trùng, hãy xem xét sử dụng một tác nhân như Meropenem-Vaborbactam cho đến khi có kết quả về vi khuẩn và AST có sẵn.

6.9 Câu hỏi 3.9: Vai trò của dẫn xuất Tetracycline trong điều trị nhiễm trùng do CRE?

Phương pháp đề xuất: Mặc dù các thuốc Beta-lactam vẫn là lựa chọn điều trị ưu tiên đối với nhiễm trùng CRE, Tigecycline và Eravacycline là những lựa chọn thay thế khi các thuốc Beta-lactam không hoạt động hoặc không thể dung nạp được. Các dẫn xuất Tetracycline không được đề xuất để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu hoặc nhiễm trùng máu do CRE.

Cơ sở lý luận

Các dẫn xuất Tetracycline hoạt động độc lập với sự hiện diện hoặc loại Carbapenemase. Cụ thể hơn, cả Carbapenemase sinh Carbapenemase (ví dụ KPC, NDM, OXA-48-like Carbapenemase) và CRE không sinh Carbapenemase đều có thể thử nghiệm nhạy cảm với các tác nhân này. Các chất dẫn xuất Tetracycline đạt được sự phân bố mô nhanh chóng sau khi dùng, dẫn đến nồng độ trong nước tiểu và huyết thanh bị hạn chế. Do đó, hội thảo đề nghị tránh sử dụng chúng cho các bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu và máu. Tigecycline hoặc Eravacycline có thể được coi là lựa chọn thay thế cho nhiễm trùng trong ổ bụng, nhiễm trùng da và mô mềm, viêm tủy xương và nhiễm trùng đường hô hấp khi sử dụng liều tối ưu (Bảng 1) .

Tigecycline có nhiều kinh nghiệm đã được công bố hơn trong điều trị nhiễm trùng CRE so với Eravacycline. Một phân tích tổng hợp 15 thử nghiệm lâm sàng gợi ý rằng đơn trị liệu bằng Tigecycline có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn so với các phác đồ thay thế được sử dụng để điều trị viêm phổi, không chỉ giới hạn ở viêm phổi do Enterobacterales gây ra. Các cuộc điều tra sau đó đã chứng minh rằng khi Tigecycline liều cao được kê đơn (200 mg tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất sau đó 100 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 12 giờ) sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa Tigecycline và các thuốc so sánh có thể không còn rõ ràng. Vì vậy, nếu Tigecycline được kê đơn để điều trị nhiễm trùng CRE, hội đồng khuyến cáo nên dùng liều cao(Bảng 1).

MIC của Eravacycline thường thấp hơn từ 2 đến 4 lần so với MIC của Tigecycline đối với CRE. Sự liên quan về mặt lâm sàng của sự phân bố MIC giữa các thuốc này là không rõ ràng do có sự khác biệt trong đặc tính PK/PD của Tigecycline và Eravacycline. Ít hơn năm bệnh nhân bị nhiễm trùng CRE được đưa vào các thử nghiệm lâm sàng điều tra hiệu quả của Eravacycline và các báo cáo lâm sàng sau khi lưu hành trên thị trường mô tả hiệu quả của nó trong điều trị nhiễm trùng CRE còn hạn chế.

Dữ liệu lâm sàng hạn chế cũng có sẵn để điều tra hiệu quả của Minocycline đối với nhiễm trùng CRE, nhưng dữ liệu cho thấy tỷ lệ các chủng CRE phân lập có khả năng nhạy cảm với Minocycline thấp hơn so với Tigecycline hoặc Eravacycline. Hội thảo đề nghị sử dụng thận trọng Minocycline để điều trị nhiễm trùng CRE. Dữ liệu đánh giá hoạt tính của Omadacycline, một dẫn xuất Tetracycline với cả dạng IV và dạng uống, chống lại CRE cho thấy hiệu lực giảm so với các dẫn xuất Tetracycline khác và hồ sơ PK/PD không thuận lợi (Câu hỏi 1.3). Hội thảo đề xuất chống lại việc sử dụng Omadacycline để điều trị nhiễm trùng CRE.

6.10 Câu hỏi 3.10: Vai trò của polymyxin trong điều trị nhiễm trùng do CRE là gì?

Phương pháp đề xuất: Polymyxin B và colistin không được đề xuất để điều trị nhiễm trùng do CRE. Colistin có thể được coi là một tác nhân thay thế cho viêm bàng quang CRE (không biến chứng).

Cơ sở lý luận

Dữ liệu quan sát và lâm sàng cho thấy tỷ lệ tử vong và độc tính trên thận tăng cao liên quan đến chế độ điều trị dựa trên polymyxin so với các chất so sánh. Những lo ngại về hiệu quả lâm sàng của polymyxin và độ chính xác của xét nghiệm độ nhạy cảm với polymyxin đã khiến CLSI loại bỏ một loại nhạy cảm với colistin và polymyxin B. Hội thảo gợi ý rằng nên tránh sử dụng các tác nhân này để điều trị nhiễm trùng CRE, ngoại trừ colistin là một tác nhân thay thế chống viêm bàng quang CRE. Polymyxin B không nên được sử dụng để điều trị viêm bàng quang CRE, do khả năng thanh thải chủ yếu không qua thận của nó.

6.11 Câu hỏi 3.11: Vai trò của liệu pháp phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng do CRE?

Phương pháp được đề xuất: Liệu pháp kháng sinh kết hợp (nghĩa là sử dụng thuốc Beta-lactam kết hợp với Aminoglycoside, fluoroquinolone, Tetracycline hoặc polymyxin) không được đề xuất để điều trị nhiễm trùng do CRE.

Cơ sở lý luận

Mặc dù điều trị phối hợp kháng sinh theo kinh nghiệm làm tăng khả năng sử dụng ít nhất một tác nhân điều trị tích cực cho bệnh nhân có nguy cơ nhiễm CRE, nhưng dữ liệu không chỉ ra rằng việc tiếp tục điều trị phối hợp—một khi tác nhân β-lactam đã chứng minh hoạt tính in vitro—cung cấp thêm bất kỳ tác dụng phụ  nào . lợi ích. Thay vào đó, việc tiếp tục sử dụng tác nhân thứ hai làm tăng khả năng xảy ra các tác dụng phụ liên quan đến kháng sinh.

Dữ liệu thử nghiệm ngẫu nhiên không có sẵn để so sánh các thuốc Beta-lactam mới dưới dạng đơn trị liệu và như một thành phần của liệu pháp phối hợp (ví dụ: Ceftazidime-Avibactam so với Ceftazidime-Avibactam và Tobramycin). Một nghiên cứu quan sát đã so sánh kết quả lâm sàng của 165 bệnh nhân dùng Ceftazidime-Avibactam và 412 bệnh nhân dùng Ceftazidime-Avibactam cộng với thuốc thứ hai để điều trị nhiễm trùng do KPC. Tỷ lệ tử vong trong 30 ngày về cơ bản giống nhau ở mức xấp xỉ 25% ở cả hai nhóm nghiên cứu.

Dựa trên dữ liệu kết quả có sẵn, kinh nghiệm lâm sàng và các độc tính đã biết liên quan đến Aminoglycoside, Fluoroquinolones, Tetracycline và polymyxin, hội thảo không đề xuất liệu pháp phối hợp đối với nhiễm trùng CRE khi đã chứng minh được tính nhạy cảm với tác nhân β-lactam ưu tiên.

7 Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc khó điều trị

CDC báo cáo rằng 32.600 trường hợp nhiễm P. aeruginosa đa kháng thuốc (MDR) xảy ra ở những bệnh nhân nhập viện tại Hoa Kỳ vào năm 2017, khiến 2.700 ca tử vong. MDR- P. aeruginosa được định nghĩa là P. aeruginosa không nhạy cảm với ít nhất một loại kháng sinh trong ít nhất ba nhóm kháng sinh mà P. aeruginosa thường được cho là nhạy cảm: Penicillin, Cephalosporin, Fluoroquinolones, Aminoglycoside và Carbapenem . Năm 2018, khái niệm kháng thuốc “khó điều trị” đã được đề xuất . Trong tài liệu hướng dẫn này, DTR được định nghĩa là P. aeruginosabiểu hiện không nhạy cảm với tất cả các thuốc sau: Piperacillin-Tazobactam, Ceftazidime, Cefepime, Aztreonam, Meropenem, Imipenem-Cilastatin, Ciprofloxacin và Levofloxacin.

MDR- P. aeruginosa hoặc DTR- P. aeruginosa thường tiến hóa là kết quả của sự tương tác của nhiều cơ chế kháng thuốc phức tạp, bao gồm giảm biểu hiện của porin màng ngoài (OprD), tăng sản xuất hoặc thay thế axit amin trong Cephalosporinase có nguồn gốc từ Pseudomonas (PDC) ) enzym (thường được gọi là enzym pseudomonal AmpC), quá trình điều hòa ngược của bơm dòng ra (ví dụ: MexAB-OprM), đột biến ở mục tiêu protein gắn Penicillin và sự hiện diện của β -lactamase phổ mở rộng (ví dụ: bla OXA - 10) . Sản xuất Carbapenemase là một nguyên nhân hiếm gặp gây ra tình trạng kháng Carbapenem ở các chủng P. aeruginosa phân lập tại Hoa Kỳ nhưng được xác định có tới 20% P. aeruginosa kháng Carbapenem ở các khu vực khác trên thế giới, phổ biến nhất là do sự hiện diện của enzym bla VIM. Có các enzym β-lactamase khác hiếm khi được xác định ở các chủng P. aeruginosa phân lập từ các bệnh nhân ở Hoa Kỳ có thể gây tăng MIC cho các tác nhân β -lactam bao gồm một số tác nhân β -lactam mới (ví dụ, Beta-lactamase phổ rộng Guiana [GES] , men Beta-lactamase [VEB] phổ rộng của Việt Nam, và men kháng Pseudomonas mở rộng [PER].

Xét nghiệm Carbapenemase đối với DTR- P. aeruginosa không quan trọng bằng xét nghiệm Carbapenemase đối với các chủng phân lập lâm sàng CRE tại các bệnh viện Hoa Kỳ. Tuy nhiên, hội thảo khuyến khích mạnh mẽ tất cả các phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng thực hiện AST đối với MDR và ​​DTR- P. aeruginosaphân lập chống lại các tác nhân Beta-lactam mới (ví dụ: Ceftolozane-Tazobactam, Ceftazidime-Avibactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam và Cefiderocol). Nếu AST không thể xảy ra tại phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng tại địa phương, các mẫu phân lập nên được gửi đến phòng thí nghiệm thương mại, sở y tế địa phương hoặc Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh để xét nghiệm AST. Mặc dù gửi AST có thể trì hoãn việc bắt đầu điều trị bằng kháng sinh hiệu quả, nhưng nó vẫn được ưu tiên hơn là không xét nghiệm vì những dữ liệu này có thể hướng dẫn điều trị nhiễm trùng mãn tính và nhiễm trùng tái phát. Các đề xuất điều trị đối với nhiễm trùng DTR- P. aeruginosa được liệt kê dưới đây giả định rằng hoạt tính in vitro của các loại kháng sinh được ưu tiên và thay thế đã được chứng minh.

7.1 Câu hỏi 4.1: Loại kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị nhiễm trùng do MDR P. aeruginosa?

Phương pháp được đề xuất: Khi xét nghiệm phân lập P. aeruginosa nhạy cảm với cả các thuốc Beta-lactam truyền thống không phải Carbapenem (ví dụ: Piperacillin-Tazobactam, Ceftazidime, Cefepime, Aztreonam) và Carbapenem, thì các thuốc trước được ưu tiên hơn so với liệu pháp Carbapenem. Đối với các bệnh nhiễm trùng do P. aeruginosa phân lập không nhạy cảm với bất kỳ tác nhân Carbapenem nào nhưng nhạy cảm với các Beta-lactam truyền thống, nên sử dụng một tác nhân truyền thống như liệu pháp truyền kéo dài liều cao và khuyến khích lặp lại AST. Đối với những bệnh nhân bị bệnh nặng hoặc những người kiểm soát nguồn kém với P. aeruginosaphân lập kháng Carbapenem nhưng nhạy cảm với Beta-lactam truyền thống, sử dụng một tác nhân Beta-lactam mới thử nghiệm nhạy cảm (ví dụ: Ceftolozane-Tazobactam, Ceftazidime-Avibactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam) cũng là một phương pháp điều trị hợp lý.

Cơ sở lý luận

Nói chung, khi  các xét nghiệm phân lập P. aeruginosa nhạy cảm với nhiều tác nhân β-lactam truyền thống (ví dụ: Piperacillin-Tazobactam, Ceftazidime, Cefepime, Aztreonam), Fluoroquinolones (ví dụ: Ciprofloxacin, Levofloxacin) hoặc Carbapenems, hội đồng sẽ ưu tiên một tác nhân từ hai nhóm trước đây được kê đơn thay vì liệu pháp Carbapenem nhằm cố gắng duy trì hoạt động của Carbapenem cho các bệnh nhiễm trùng ngày càng kháng thuốc trong tương lai.

P. aeruginosa không nhạy cảm với tác nhân Carbapenem (ví dụ Meropenem hoặc Imipenem-Cilastatin MIC ≥4 µ g/mL) nhưng nhạy cảm với các tác nhân β-lactam truyền thống khác không phải Carbapenem  (Bảng 2 ) chiếm khoảng 20% ​​đến 60% Carbapenem các phân lập P. aeruginosa kháng thuốc. Kiểu hình này nói chung là do thiếu hoặc hạn chế sản xuất OprD, điều này thường tạo điều kiện cho các tác nhân Carbapenem xâm nhập vào P. aeruginosa , có hoặc không có sự biểu hiện quá mức của bơm đẩy ra ngoài. Các nghiên cứu so sánh hiệu quả để hướng dẫn các quyết định điều trị đối với các bệnh nhiễm trùng do P. aeruginosa gây rakháng Carbapenem nhưng mẫn cảm với Beta-lactam truyền thống không có Carbapenem. Khi đối mặt với những tình huống này, hội thảo đề nghị AST xác nhận MIC của kháng sinh. Nếu chủng phân lập vẫn nhạy cảm với β-lactam truyền thống không phải Carbapenem (ví dụ: Cefepime) khi thử nghiệm lặp lại, phương pháp ưa thích của hội đồng là sử dụng tác nhân không phải Carbapenem như liệu pháp truyền kéo dài liều cao (ví dụ: Cefepime 2 g IV cứ sau 8 giờ, truyền trong ít nhất 3 giờ); (Bảng 1 ).

Một cách tiếp cận khác là sử dụng một tác nhân Beta-lactam mới (ví dụ: Ceftolozane-Tazobactam, Ceftazidime-Avibactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam). Cách tiếp cận này được coi là một giải pháp thay thế chứ không phải là một lựa chọn ưu tiên để duy trì hiệu quả của các Beta-lactam mới đối với các bệnh nhiễm trùng kháng kháng sinh ngày càng gia tăng trong tương lai. Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân bị bệnh nặng hoặc những người kiểm soát nguồn kém, việc sử dụng một loại Beta-lactam mới cho  nhiễm P. aeruginosa kháng Carbapenem nhưng nhạy cảm với các Beta-lactam không Carbapenem là một cân nhắc hợp lý. Bất kể loại kháng sinh nào được sử dụng, bệnh nhân bị nhiễm P. aeruginosa nên được theo dõi chặt chẽ để đảm bảo cải thiện lâm sàng vì P. aeruginosathể hiện một khả năng ấn tượng để thể hiện lặp đi lặp lại các cơ chế kháng thuốc bổ sung trong khi tiếp xúc với liệu pháp kháng sinh. Các bác sĩ lâm sàng nên yêu cầu lặp lại AST của các chủng phân lập MDR- P. aeruginosa lâm sàng tiếp theo thu được từ cùng một bệnh nhân để theo dõi sự phát triển của kháng thuốc.

7.2 Câu hỏi 4.2: Loại kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng trong điều trị viêm bàng quang (không biến chứng) do DTR-P. aeruginosa?

Phương pháp đề xuất: Ceftolozane-Tazobactam, Ceftazidime-Avibactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam và Cefiderocol là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm bàng quang (không biến chứng) do DTR- P. aeruginosa gây ra. Một liều duy nhất Tobramycin hoặc Amikacin là phương pháp điều trị thay thế cho bệnh viêm bàng quang (không biến chứng) do DTR- P. aeruginosa gây ra.

Cơ sở lý luận

Ceftolozane-Tazobactam, Ceftazidime-Avibactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam và Cefiderocol là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm bàng quang DTR- P. aeruginosa (không biến chứng) , dựa trên các thử nghiệm lâm sàng cho thấy các thuốc này không thua kém các thuốc so sánh thông thường trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu. Dữ liệu không đủ để ủng hộ một trong những tác nhân này hơn những tác nhân khác trong điều trị viêm bàng quang (không biến chứng) và các thử nghiệm hiện có thường không bao gồm những bệnh nhân bị nhiễm mầm bệnh có kiểu hình DTR. Thông tin bổ sung so sánh các tác nhân này được mô tả trong Câu hỏi 4.4. Phương pháp được đề xuất để điều trị viêm bàng quang (không biến chứng) do DTR- P. aeruginosa phân lập được xác nhận là tạo ra hợp chất Metallico-Enzyme β -lactamase (ví dụ bla VIM) được xem xét trong Câu hỏi 4.5 .

Một liều duy nhất Tobramycin hoặc Amikacin là một lựa chọn điều trị thay thế cho bệnh viêm bàng quang (không biến chứng) do DTR- P. aeruginosa gây ra . Một liều duy nhất Tobramycin hoặc Amikacin tiêm tĩnh mạch có thể có hiệu quả đối với viêm bàng quang (không biến chứng) vì Aminoglycoside gần như được thải trừ hoàn toàn qua đường thận ở dạng hoạt động, với độc tính tối thiểu, nhưng còn thiếu dữ liệu thử nghiệm mạnh mẽ. Kể từ tháng 1 năm 2023, không còn tiêu chí về độ nhạy cảm đối với Gentamicin đối với P. aeruginosa và tiêu chí về độ nhạy cảm đối với Tobramycin và Amikacin đã được hạ xuống (Bảng 2). Tiêu chí về độ nhạy cảm với Tobramycin có sẵn cho P. aeruginosa, bất kể nguồn gốc (độ nhạy cảm ≤1 µg/mL). Tiêu chí về độ nhạy cảm với Amikacin đối với P. aeruginosa chỉ có sẵn đối với các bệnh nhiễm trùng bắt nguồn từ nguồn nước tiểu (độ nhạy cảm ≤ 16 µ g/mL). Plazomicin không có tiêu chí về tính nhạy cảm của CLSI và FDA đối với P. aeruginosa. Các nghiên cứu giám sát chỉ ra rằng Plazomicin không có khả năng cung cấp bất kỳ lợi ích gia tăng nào đối với DTR- P. aeruginosa nếu khả năng kháng tất cả các Aminoglycoside khác được chứng minh.

Colistin, chứ không phải polymyxin B, là một lựa chọn thay thế được cân nhắc để điều trị viêm bàng quang do DTR- P. aeruginosa khi nó chuyển thành dạng hoạt động trong đường tiết niệu. Các bác sĩ lâm sàng nên duy trì nhận thức về nguy cơ nhiễm độc thận. Hội thảo không khuyến nghị sử dụng Fosfomycin đường uống cho bệnh viêm bàng quang do DTR- P. aeruginosa vì nó có liên quan đến khả năng thất bại lâm sàng cao. Điều này một phần là do sự hiện diện của gen fosA vốn có ở P. aeruginosa.

7.3 Câu hỏi 4.3: Đâu là kháng sinh ưu tiên trong điều trị viêm bể thận và nhiễm trùng đường tiết niệu có biến chứng do DTR-P. aeruginosa?

Phương pháp đề xuất: Ceftolozane-Tazobactam, Ceftazidime-Avibactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam và Cefiderocol là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm bể thận và cUTI do DTR- P. aeruginosa gây ra .

Cơ sở lý luận

Ceftolozane-Tazobactam, Ceftazidime-Avibactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam và Cefiderocol là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm bể thận DTR- P. aeruginosa và cUTI, dựa trên các thử nghiệm lâm sàng cho thấy các thuốc này không thua kém các thuốc so sánh thông thường. Dữ liệu không đủ để ủng hộ một trong những tác nhân này hơn những tác nhân khác trong điều trị viêm bể thận và cUTI. Các thử nghiệm hiện có thường không bao gồm những bệnh nhân bị nhiễm mầm bệnh có kiểu hình DTR. Thông tin bổ sung so sánh các tác nhân này được mô tả trong Câu hỏi 4.4 . Phương pháp được đề xuất để điều trị viêm bể thận và viêm bàng quang cUTI do DTR- P. aeruginosa phân lập được xác nhận là tạo ra Metallico- βEnzyme -lactamase (ví dụ bla VIM ) được xem xét trong  Câu hỏi 4.5. Ở những bệnh nhân mà khả năng gây độc thận được coi là chấp nhận được, Tobramycin hoặc Amikacin một lần mỗi ngày là những lựa chọn thay thế (Câu hỏi 4.2 ). Những thay đổi về tiêu chí độ nhạy cảm với Aminoglycoside được triển khai vào tháng 1 năm 2023 được xem xét trong Câu hỏi 4.2.

7.4 Câu hỏi 4.4: Đâu là kháng sinh ưu tiên trong điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do DTR-P. aeruginosa?

Phương pháp đề xuất: Ceftolozane-Tazobactam, Ceftazidime-Avibactam và Imipenem-Cilastatin-Relebactam là những lựa chọn ưu tiên để điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do DTR-P. aeruginosa gây ra. Cefiderocol là một lựa chọn điều trị thay thế cho các bệnh nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do DTR- P. aeruginosa gây ra.

Cơ sở lý luận

Ceftolozane-Tazobactam, Ceftazidime-Avibactam và Imipenem-Cilastatin-Relebactam là những lựa chọn ưu tiên để điều trị nhiễm trùng DTR- P. aeruginosa bên ngoài đường tiết niệu, dựa trên hoạt tính in vitro, nghiên cứu quan sát, và dữ liệu thử nghiệm lâm sàng. Đại đa số bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng nhận các thuốc beta -lactam mới hơn không bị nhiễm DTR- P. aeruginosa. Các nghiên cứu so sánh hiệu quả giữa các thuốc mới với nhau (ví dụ: Ceftolozane-Tazobactam so với Ceftazidime-Avibactam) còn thiếu. Thay vào đó, các nghiên cứu sẵn có tập trung vào việc so sánh các tác nhân mới với các tác nhân cũ hơn (ví dụ: Ceftolozane-Tazobactam so với polymyxin). Phương pháp được đề xuất để điều trị các bệnh nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu gây ra bởi các chủng DTR- P. aeruginosa đã được khẳng định là sản xuất các enzym Metallico- β -lactamase (ví dụ, bla VIM) được xem xét trong Câu hỏi 4.5 .

Tóm tắt dữ liệu giám sát quốc tế, Ceftolozane-Tazobactam, Ceftazidime-Avibactam và Imipenem-Cilastatin-Relebactam có hoạt tính tương ứng với khoảng 76%, 74% và 69% các chủng P. aeruginosa kháng Carbapenem , với phần trăm tính nhạy cảm thấp hơn biểu hiện ở các chủng phân lập từ bệnh nhân bị xơ nang. Dữ liệu giám sát có sẵn thường đại diện cho các khoảng thời gian trước khi các tác nhân mới được sử dụng trên lâm sàng và có khả năng đánh giá quá cao tỷ lệ phần trăm tính nhạy cảm quan sát được trong thực hành lâm sàng. Có sự khác biệt trong khu vực về ước tính độ nhạy giữa các tác nhân mới hơn. Hội thảo đề nghị luôn lấy kết quả AST đối với nhiễm trùng DTR- P. aeruginosa để hướng dẫn các quyết định điều trị.

Ceftolozane và Ceftazidime có cấu trúc tương tự nhau; tuy nhiên, Ceftolozane ít bị ảnh hưởng bởi quá trình thủy phân PDC và mất porin hơn Ceftazidime. Ceftolozane không dựa vào một chất ức chế để phục hồi tính nhạy cảm với một tác nhân β -lactam không hoạt động khác (nghĩa là Ceftolozane có hoạt tính độc lập chống lại DTR- P. aeruginosa và không cần dựa vào tazobactam để duy trì hoạt động chống lại DTR- P. aeruginosa ) , điều này có thể giải thích khả năng hoạt động chống lại DTR- P. aeruginosa cao hơn một chút so với các chất ức chế β-lactam-β-lactamase mới khác. Theo định nghĩa, cả Ceftazidime và Imipenem đều không có tác dụng chống lại DTR- P. aeruginosa. Avibactam và relebactam mở rộng hoạt động của các thuốc này chủ yếu thông qua ức chế PDC.

Hội thảo không đề xuất thử nghiệm hoạt tính Meropenem-Vaborbactam đối với các chủng phân lập DTR- P. aeruginosa. Vaborbactam chỉ làm tăng nhẹ hoạt tính của Meropenem đối với DTR- P. aeruginosa . Không có điểm dừng của CLSI hoặc FDA đối với Meropenem-Vaborbactam chống lại P. aeruginosa. Một số chủng P. aeruginosa có thể tỏ ra nhạy cảm với Meropenem-Vaborbactam nhưng không nhạy cảm với Meropenem, nếu áp dụng ngưỡng giới hạn CLSI Enterobacterales là 8 µg/mL đối với các chủng P. aeruginosa. Đây có thể là một yếu tố giả của Meropenem-Vaborbactam được dùng theo tiêu chuẩn là 2 gam IV mỗi 8 giờ, truyền trong 3 giờ. Điểm dừng của Meropenem (nghĩa là ≤ 2 µg/mL) dựa trên chế độ liều lượng 1 gam tiêm tĩnh mạch mỗi 8 giờ, truyền trong 30 phút. Nếu Meropenem được truyền tĩnh mạch với liều 2 gam cứ sau 8 giờ trong hơn 3 giờ thì khả năng đạt được mục tiêu tương tự như Meropenem-Vaborbactam (tức là khoảng 8 µg/mL).

Không có thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả của các thuốc beta -lactam mới hơn. Dữ liệu quan sát và phân tích phân nhóm từ dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cung cấp cái nhìn sâu sắc về hiệu quả của các thuốc mới hơn so với các phác đồ chống pseudomonal truyền thống, với các nghiên cứu thường tập trung vào MDR- P. aeruginosa chứ không phải DTR- P. aeruginosa. Một nghiên cứu quan sát bao gồm 200 bệnh nhân bị nhiễm MDR- P. aeruginosa đã so sánh kết quả của bệnh nhân dùng Ceftolozane-Tazobactam so với liệu pháp dựa trên polymyxin hoặc Aminoglycoside. Kết quả lâm sàng thuận lợi đã được quan sát thấy ở 81% bệnh nhân dùng Ceftolozane-Tazobactam so với 61% bệnh nhân dùng liệu pháp dựa trên polymyxin hoặc Aminoglycoside; sự khác biệt này đạt được ý nghĩa thống kê. Thiếu dữ liệu chính xác điều tra hoạt động của Ceftazidime-Avibactam so với các thuốc so sánh. Tuy nhiên, dữ liệu tổng hợp từ năm thử nghiệm khám phá sự khác biệt trong đáp ứng lâm sàng đối với bệnh nhân nhiễm MDR- P. aeruginosa dùng Ceftazidime-Avibactam so với phác đồ điều trị truyền thống hơn với đáp ứng lâm sàng thuận lợi quan sát thấy ở 57% (32 trên 56 bệnh nhân) so với 54% (21 trên 56 bệnh nhân). 39) của bệnh nhân trong hai nhánh điều trị, tương ứng. Chỉ 66% các chủng phân lập nhạy cảm với Ceftazidime-Avibactam khiến cho việc diễn giải các kết quả trở nên khó khăn. Một thử nghiệm lâm sàng bao gồm 24 bệnh nhân bị nhiễm P. aeruginosa không nhạy cảm với Imipenem đã xác định đáp ứng lâm sàng thuận lợi ở 81% bệnh nhân dùng Imipenem-Cilastatin-Relebactam so với 63% bệnh nhân dùng Imipenem-Cilastatin kết hợp với colistin. Mặc dù không đạt được ý nghĩa thống kê, có khả năng là do cỡ mẫu nhỏ, nhưng sự khác biệt về số lượng cho thấy kết quả cải thiện khi sử dụng Imipenem-Cilastatin-Relebactam so với các phác đồ truyền thống hơn.

Cefiderocol được đề xuất như một lựa chọn điều trị thay thế đối với nhiễm trùng DTR- P. aeruginosa bên ngoài nước tiểu. Kết hợp dữ liệu từ 1.500 phân lập P. aeruginosa không nhạy cảm với Carbapenem trong các nghiên cứu giám sát, hơn 97% các phân lập thể hiện tính nhạy cảm với Cefiderocol (nghĩa là MIC ≤4 µ g/mL). Tương tự như các chất ức chế β-lactam-β-lactamase mới, phần trăm tính nhạy cảm với Cefiderocol có thể giảm sau khi sử dụng rộng rãi chất này.

Một thử nghiệm lâm sàng đã so sánh kết quả của bệnh nhân bị nhiễm trùng do vi khuẩn kháng Carbapenem được điều trị bằng Cefiderocol  so với liệu pháp thay thế, phần lớn bao gồm liệu pháp dựa trên polymyxin. Thử nghiệm bao gồm 22 bệnh nhân duy nhất với 29 ca nhiễm P. aeruginosa kháng Carbapenem. Tỷ lệ tử vong khi kết thúc điều trị là 18% ở cả nhóm điều trị Cefiderocol và điều trị thay thế đối với bệnh nhân bị nhiễm P. aeruginosa . Thử nghiệm này gợi ý rằng Cefiderocol có tác dụng tốt như các thuốc trước đây là phương pháp điều trị chính chống lại DTR- P. aeruginosatrong quá khứ (tức là, sự kết hợp của Meropenem truyền kéo dài, polymyxin và Aminoglycoside, nhưng có thể không liên quan đến kết quả cải thiện, như đã được quan sát thấy với một số chất ức chế β-lactam-β-lactamase mới hơn. Mặc dù DTR- P. aeruginosa có tính nhạy cảm cao với Cefiderocol, nhưng hội thảo đề xuất Cefiderocol như một lựa chọn thay thế khi không có tác dụng, không dung nạp hoặc không có sẵn ngăn cản việc sử dụng các chất ức chế β-lactam-β-lactamase mới hơn.

7.5 Câu hỏi 4.5: Đâu là loại kháng sinh ưu tiên trong điều trị DTR-P. aeruginosa sản xuất enzyme metallo-β-lactamase? 

Phương pháp được đề xuất : Đối với những bệnh nhân bị nhiễm DTR- P. aeruginosa phân lập được sản xuất metallo-β-lactamase, phương pháp điều trị ưu tiên là Cefiderocol.

Cơ sở lý luận

P. aeruginosa chứa metallo-β-lactamase vẫn chưa phổ biến ở Hoa Kỳ. Những thể phân lập như vậy phổ biến hơn ở các khu vực khác trên thế giới. DTR- P. aeruginosa phân lập thể hiện khả năng kháng tất cả các chất ức chế β-lactam-β-lactamase hiện có (ví dụ: Ceftolozane-Tazobactam, Ceftazidime-Avibactam và Imipenem-Cilastatin-Relebactam) nên gây nghi ngờ về khả năng sản xuất metallo- β -lactamase. Các chủng P. aeruginosa sinh ra Metallico- β -lactamase thường vẫn nhạy cảm với Cefiderocol.

Dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng Cefiderocol để điều trị P. aeruginosa sinh Metallico- β -lactamase còn hạn chế. Bảy bệnh nhân bị nhiễm P. aeruginosa sản xuất Metallico-β-lactamase đã được đưa vào hai thử nghiệm lâm sàng Cefiderocol. Mặc dù con số quá nhỏ để đưa ra kết luận có ý nghĩa, nhưng 71% (5 trong số 7 bệnh nhân) nhận Cefiderocol đạt được hiệu quả khỏi bệnh so với không bệnh nhân nào trong số năm bệnh nhân trong nhóm điều trị thay thế, thường bao gồm liệu pháp dựa trên polymyxin hoặc Meropenem.

Trái ngược với nhiễm trùng Enterobacterales sản xuất Metallico-β-lactamase, sự kết hợp của Ceftazidime-Avibactam cộng với Aztreonam (sử dụng dữ liệu ngoại suy từ Aztreonam-avibactam) dường như ít có khả năng mang lại lợi ích gia tăng so với Aztreonam đơn lẻ đối với P sản xuất Metallic-β-lactamase. nhiễm trùng .aeruginosa. Có những báo cáo trường hợp cá biệt trong tài liệu cho thấy khả năng thành công lâm sàng với sự kết hợp này. Về mặt lý thuyết, có thể là sự ức chế đồng thời nhiều hơn một PBP bằng Ceftazidime (PBP1a/1b, PBP3) và Aztreonam (PBP3) có thể mang lại một số lợi ích hơn so với chỉ sử dụng Aztreonam. Mặc dù avibactam có thể giúp làm giảm hiệu quả của các enzyme PDC, nhưng nhiều cơ chế khác thường xuất hiện trong DTR-P. aeruginosa có khả năng làm cho Aztreonam không hiệu quả. Ngoại suy dữ liệu từ Aztreonam-avibactam, người ta dự đoán rằng Ceftazidime-Avibactam và Aztreonam có hoạt tính chống lại <10% P. aeruginosa sản xuất Metallico- β -lactamase.

7.6 Câu hỏi 4.6: Khả năng xuất hiện tính kháng của DTR-P là gì? aeruginosa phân lập với các tác nhân β-lactam mới hơn khi được sử dụng để điều trị DTR-P. nhiễm aeruginosa?

Phương pháp đề xuất: Sự xuất hiện kháng thuốc là mối lo ngại đối với tất cả các Beta-lactam được sử dụng để điều trị nhiễm trùng DTR- P. aeruginosa . Dữ liệu hiện có cho thấy tần suất có thể cao nhất đối với Ceftolozane-Tazobactam và Ceftazidime-Avibactam.

Cơ sở lý luận

Như với hầu hết các thuốc kháng sinh, điều trị DTR- P. aeruginosa với bất kỳ thuốc Beta-lactam mới nào (ví dụ: Ceftolozane-Tazobactam, Ceftazidime-Avibactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam hoặc Cefiderocol) làm tăng khả năng nhiễm trùng tiếp theo sẽ không xảy ra. còn được điều trị hiệu quả bằng các tác nhân này. Sự xuất hiện đề kháng với Ceftolozane-Tazobactam thường xảy ra nhất do sự thay thế, chèn thêm hoặc xóa axit amin trong PDC. Những thay đổi này xảy ra phổ biến nhất trong hoặc liền kề với một vùng cụ thể của PDC được gọi là “vòng lặp omega”. Tương tự như vậy, khả năng kháng Ceftazidime-Avibactam của P. aeruginosa mắc phải thường là kết quả của sự thay đổi trong PDC.

Các cơ chế góp phần khiến  P. aeruginosa kháng Imipenem-Cilastatin-Relebactam ít rõ ràng hơn và thường được cho là có liên quan đến việc tăng sản xuất PDC kết hợp với mất OprD và biểu hiện quá mức của bơm đẩy ra (ví dụ: MexAB-OprM và/hoặc MexEF- OprN). Một số cơ chế đa dạng của P. aeruginosa kháng Cefiderocol đã được mô tả bao gồm các đột biến trong hệ thống vận chuyển sắt phụ thuộc TonB hoặc thay đổi axit amin trong β-lactamase AmpC.

Dựa trên dữ liệu có sẵn cho đến nay, sự xuất hiện tính kháng của  P. aeruginosa đối với các Beta-lactam mới xuất hiện đáng lo ngại nhất đối với Ceftolozane-Tazobactam và Ceftazidime-Avibactam. Kháng chéo giữa các tác nhân này cao do sự tương đồng về cấu trúc. Trong một nghiên cứu thuần tập gồm 28 bệnh nhân bị nhiễm DTR- P. aeruginosa được điều trị bằng Ceftolozane-Tazobactam, 50% bệnh nhân bị nhiễm DTR- P. aeruginosa phân lập sau đó không còn nhạy cảm với Ceftolozane-Tazobactam. Đáng chú ý, hơn 80% bệnh nhân có chủng phân lập nhạy cảm với Ceftazidime-Avibactam có các chủng sau đó kháng Ceftazidime-Avibactam ở mức độ cao sau khi tiếp xúc với Ceftolozane-Tazobactam và trong trường hợp không tiếp xúc với Ceftazidime-Avibactam. Một nghiên cứu đoàn hệ khác bao gồm 23 bệnh nhân bị phân lập P. aeruginosa chỉ mục và sau đó sau khi dùng Ceftolozane-Tazobactam đã mô tả một trải nghiệm tương tự. Những thay đổi PDC xuất hiện trong điều trị đã được xác định ở 79% số ca phân lập được ghép nối.

Có dữ liệu hạn chế về tần suất xuất hiện kháng Imipenem-Cilastatin-Relebactam. Tuy nhiên, một báo cáo đã xác định sự xuất hiện của tình trạng không nhạy cảm với thuốc này ở 26% (5 trên 19) bệnh nhân dùng Imipenem-Cilastatin-Relebactam để điều trị nhiễm P. aeruginosa. Tương tự như vậy, các ước tính về tần suất xuất hiện đề kháng của P. aeruginosa với Cefiderocol kể từ khi nó được giới thiệu trên lâm sàng vẫn chưa đầy đủ nhưng trong một thử nghiệm lâm sàng, ba trong số 12 chủng phân lập kháng Carbapenem có MIC của Cefiderocol tăng ít nhất 4 lần (mặc dù không nhất thiết phải thẳng thắn kháng thuốc) sau khi tiếp xúc với tác nhân này. 

Hội thảo đề nghị luôn lặp lại xét nghiệm độ nhạy cảm với kháng sinh đối với các Beta-lactam mới hơn khi một bệnh nhân trước đó bị nhiễm DTR- P. aeruginosa có biểu hiện giống nhiễm trùng huyết gợi ý nhiễm trùng mới hoặc tái phát. Hơn nữa, nếu một bệnh nhân gần đây được điều trị bằng Ceftolozane-Tazobactam hoặc Ceftazidime-Avibactam và đến cơ sở chăm sóc y tế với các triệu chứng nhiễm trùng tái phát, hội thảo đề nghị xem xét sử dụng Imipenem-Cilastatin-Relebactam hoặc Cefiderocol, đặc biệt nếu một trong những thuốc này đã được thử nghiệm nhạy cảm trước đó. , ít nhất là cho đến khi có dữ liệu nuôi cấy và AST.

7.7 Câu hỏi 4.7: Vai trò của phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn do DTR-P. aeruginosa?

Phương pháp được đề xuất: Liệu pháp kháng sinh kết hợp không được đề xuất đối với các bệnh nhiễm trùng do DTR- P. aeruginosa gây ra nếu tính nhạy cảm với Ceftolozane-Tazobactam, Ceftazidime-Avibactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam hoặc Cefiderocol đã được xác nhận.

Cơ sở lý luận

Mặc dù liệu pháp kháng sinh kết hợp theo kinh nghiệm (ví dụ, bổ sung Tobramycin vào thuốc Beta-lactam) để mở rộng khả năng có ít nhất một thuốc hoạt tính cho bệnh nhân có nguy cơ nhiễm DTR-P. aeruginosa là hợp lý, dữ liệu không chỉ ra rằng việc tiếp tục phối hợp điều trị—một khi tác nhân Beta-lactam đã chứng minh hoạt tính trong ống nghiệm —mang lại bất kỳ lợi ích bổ sung nào so với đơn trị liệu bằng kháng sinh Beta-lactam. Thay vào đó, việc tiếp tục sử dụng tác nhân thứ hai làm tăng khả năng xảy ra các tác dụng phụ liên quan đến kháng sinh.

Các thử nghiệm lâm sàng so sánh Ceftolozane-Tazobactam, Ceftazidime-Avibactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam hoặc Cefiderocol dưới dạng đơn trị liệu và như một thành phần của liệu pháp phối hợp không có sẵn (ví dụ: Ceftazidime-Avibactam so với Ceftazidime-Avibactam và Tobramycin). Dựa trên độc tính liên quan đến Aminoglycoside và polymyxin và dữ liệu kết quả lâm sàng trước đó không chứng minh được lợi ích của việc sử dụng liệu pháp phối hợp đối với  nhiễm trùng P. aeruginosa, hội thảo không đề xuất rằng liệu pháp phối hợp nên được sử dụng thường xuyên đối với nhiễm trùng DTR- P. aeruginosa khi tính nhạy cảm với một tác nhân β-lactam ưu tiên đã được chứng minh.

Nếu không có tác nhân ưu tiên nào thể hiện hoạt tính chống lại DTR- P. aeruginosa , Tobramycin (nếu chứng minh được tính nhạy cảm) có thể được xem xét kết hợp với Ceftolozane-Tazobactam, Ceftazidime-Avibactam, Imipenem-Cilastatin-Relebactam hoặc Cefiderocol, ưu tiên chọn Beta-lactam tác nhân mà MIC gần nhất với điểm dừng độ nhạy cảm của nó. Ví dụ: nếu MIC của Ceftolozane-Tazobactam và Ceftazidime-Avibactam chống lại DTR- P. aeruginosa phân lập đều >128/4 mcg/mL (kháng cao) và MIC của Imipenem-Cilastatin-Relebactam là 4/4 µg/mL (loại trung bình), Imipenem-Cilastatin-Relebactam kết hợp với Tobramycin được ưa chuộng hơn. Thiếu dữ liệu chứng minh lợi ích của phương pháp này và nó nên được coi là phương án cuối cùng. Cách tiếp cận này được đề xuất vì nó có thể làm tăng khả năng có ít nhất một hoạt chất được đưa vào chế độ điều trị.

Nếu thử nghiệm độ nhạy cảm của Tobramycin không cho thấy, polymyxin B có thể được xem xét kết hợp với một loại  beta -lactam mới. Polymyxin B được ưu tiên hơn colistin đối với các bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu không phải do (1) nó không được sử dụng dưới dạng tiền chất và do đó có thể đạt được nồng độ trong huyết tương đáng tin cậy hơn colistin và (2) nó làm giảm nguy cơ nhiễm độc thận, mặc dù có những hạn chế trong các nghiên cứu cản trở việc xác định chính xác nguy cơ khác biệt của nhiễm độc thận.

7.8 Câu hỏi 4.8: Vai trò của kháng sinh khí dung trong điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp do DTR-P. aeruginosa?

Phương pháp đề xuất: Hội thảo không đề xuất sử dụng kháng sinh khí dung để điều trị nhiễm trùng đường hô hấp do DTR- P. aeruginosa gây ra .

Cơ sở lý luận

Đã có những phát hiện trái ngược nhau về hiệu quả lâm sàng của kháng sinh khí dung để điều trị viêm phổi do vi khuẩn gram âm trong các nghiên cứu quan sát. Ít nhất ba thử nghiệm lâm sàng đã điều tra kết quả của bệnh nhân bị viêm phổi do thở máy do vi khuẩn gram âm so sánh kháng sinh khí dung so với giả dược. Cả ba thử nghiệm đều cho phép sử dụng kháng sinh toàn thân, theo quyết định của bác sĩ điều trị. Tóm lại, một thử nghiệm đã so sánh kết quả của 100 người lớn bị viêm phổi (34% do P. aeruginosa gây ra) được điều trị bằng colistin khí dung so với giả dược; một thử nghiệm thứ hai so sánh kết quả của 142 người lớn bị viêm phổi (22% do P. aeruginosa gây ra) được điều trị bằng khí dung Amikacin/Fosfomycin so với giả dược; và thử nghiệm thứ ba so sánh kết quả của 508 người lớn bị viêm phổi (32% do P. aeruginosa gây ra ) được điều trị bằng Amikacin khí dung so với giả dược. Không có thử nghiệm lâm sàng nào trong số ba thử nghiệm lâm sàng chứng minh kết quả lâm sàng được cải thiện hoặc lợi ích sống sót khi sử dụng kháng sinh khí dung so với giả dược để điều trị viêm phổi liên quan đến thở máy, kể cả trong phân tích phân nhóm bệnh nhân mang mầm bệnh kháng thuốc. Một phân tích tổng hợp của 13 thử nghiệm bao gồm 1.733 người lớn bị viêm phổi liên quan đến thở máy chỉ ra rằng việc bổ sung kháng sinh khí dung có liên quan đến việc giải quyết ít nhất một phần các triệu chứng lâm sàng của nhiễm trùng so với nhóm đối chứng; tuy nhiên, có sự không đồng nhất đáng kể giữa các mầm bệnh liên quan và định nghĩa về đáp ứng lâm sàng giữa các nghiên cứu. Không quan sát thấy lợi ích sống sót, giảm thời gian nằm trong đơn vị chăm sóc đặc biệt hoặc giảm số ngày thở máy ở những bệnh nhân dùng kháng sinh khí dung. 

Lý do thiếu lợi ích lâm sàng rõ ràng với kháng sinh khí dung trong các thử nghiệm hiện có là không rõ ràng. Trong một nghiên cứu lập mô hình PK/PD, việc cung cấp tiền chất colistin ở dạng khí dung cho những bệnh nhân bị bệnh nặng đã đạt được nồng độ thuốc hoạt tính cao trong chất lỏng biểu mô của phổi. Tuy nhiên, có khả năng là thuốc kháng sinh khí dung không thâm nhập đủ và/hoặc phân phối khắp mô phổi để phát huy hoạt tính diệt khuẩn đáng kể, một phần có thể là do việc sử dụng các công thức ngoài đường tiêu hóa không được thiết kế đặc biệt để hít trong các thiết bị phân phối dưới mức tối ưu như máy phun sương phản lực. Các hiệp hội nghề nghiệp đã bày tỏ những quan điểm trái ngược nhau về vai trò của thuốc kháng sinh khí dung như là liệu pháp bổ sung cho thuốc kháng sinh đường tĩnh mạch. Hội thảo đề nghị chống lại việc sử dụng kháng sinh khí dung như một liệu pháp bổ trợ cho bệnh viêm phổi DTR- P. aeruginosa do thiếu lợi ích quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng, lo ngại về sự phân bố không đồng đều trong phổi bị nhiễm bệnh và lo ngại về các biến chứng hô hấp như co thắt phế quản khi sử dụng kháng sinh khí dung.

8 Acinetobacter baumannii kháng Carbapenem

Nhiễm trùng Acinetobacter baumannii (CRAB) kháng Carbapenem đặt ra những thách thức đáng kể trong môi trường chăm sóc sức khỏe. Trong tài liệu hướng dẫn này, để đơn giản, chúng tôi sẽ sử dụng thuật ngữ “CRAB” mặc dù chúng tôi nhận thấy rằng phòng thí nghiệm có thể không phân tách được chính xác A. baumannii kháng Carbapenem khỏi các loài khác trong phức hợp Baumannii và Calcoaceticus.

Việc quản lý nhiễm CRAB rất khó khăn vì nhiều lý do. Đầu tiên, CRAB thường được phục hồi nhất từ ​​các mẫu bệnh phẩm đường hô hấp hoặc vết thương. Do đó, không phải lúc nào cũng rõ liệu một chủng phân lập có phải là sinh vật xâm lấn ở những bệnh nhân bị bệnh vì những lý do có thể quy cho tình trạng vật chủ tiềm ẩn của họ (ví dụ: bệnh nhân cần thở máy, bệnh nhân bị bỏng rộng) hoặc liệu CRAB có phải là mầm bệnh thực sự có khả năng lây nhiễm hay không. góp phần làm tăng tỷ lệ tử vong, dẫn đến sự không chắc chắn về nhu cầu điều trị bằng kháng sinh. Vì lý do tương tự, rất khó để xác định xem kết quả lâm sàng kém là do liệu pháp kháng sinh dưới mức tối ưu hay do các yếu tố cơ bản của vật chủ.

Thứ hai, một khi  A. baumannii thể hiện tính kháng Carbapenem, nó thường kháng lại hầu hết các loại kháng sinh khác được cho là có hoạt tính chống lại A. baumannii hoang dã, khiến chỉ còn lại một số lựa chọn điều trị. Việc sản xuất Carbapenemase OXA (ví dụ: OXA-24/40, OXA-23) làm trung gian kháng lại Beta-lactam. Các chủng CRAB cũng có thể tạo ra Metallico-β-lactamase và các Carbapenemase serine bổ sung (ví dụ: Acinetobacter baumannii -derived Cephalosporinase [ADCs]), hạn chế hơn nữa công dụng của các tác nhân Beta-lactam thông thường. Tình trạng kháng Sulbactam vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn nhưng dường như được thúc đẩy chủ yếu thông qua các đột biến nhắm vào PBP (tức là PBP1a/1b và PBP3); Sản xuất β-lactamase cũng có thể đóng góp. Các enzyme biến đổi Aminoglycoside hoặc 16S rRNA methyltransferase thường loại trừ Aminoglycoside như là lựa chọn điều trị cho CRAB. Đột biến trong vùng xác định tính kháng quinolone được mã hóa nhiễm sắc thể thường làm trung gian cho tính kháng Fluoroquinolones.

Cuối cùng, không có chế độ kháng sinh “chăm sóc tiêu chuẩn” rõ ràng đối với nhiễm trùng CRAB để ước tính hiệu quả của các chế độ điều trị khác nhau. Các nghiên cứu hiệu quả so sánh mạnh mẽ giữa các tác nhân thường được sử dụng còn hạn chế. Dữ liệu hỗ trợ ưu tiên các tác nhân cụ thể có hoạt tính CRAB hoặc lợi ích bổ sung của chế độ phối hợp thường được sử dụng đối với nhiễm CRAB vẫn chưa đầy đủ. Tài liệu hướng dẫn này tập trung vào việc điều trị các trường hợp nhiễm CRAB ở mức độ trung bình đến nặng. 

8.1 Câu hỏi 5.1: Phương pháp chung để điều trị nhiễm trùng do CRAB là gì? 

Phương pháp đề xuất: Việc sử dụng Ampicillin-Sulbactam liều cao (tổng liều hàng ngày là 6-9 gam thành phần Sulbactam) kết hợp với ít nhất một tác nhân khác được đề xuất để điều trị nhiễm CRAB.

Cơ sở lý luận

Liệu pháp kết hợp với ít nhất hai thuốc được đề xuất để điều trị nhiễm CRAB, ít nhất là cho đến khi quan sát thấy đáp ứng lâm sàng thích hợp, do dữ liệu lâm sàng hạn chế hỗ trợ hiệu quả của bất kỳ thuốc kháng sinh đơn lẻ nào. Hội thảo đề xuất sử dụng Ampicillin-Sulbactam liều cao (tổng liều hàng ngày là 6-9 gam thành phần Sulbactam) như một thành phần của chế độ trị liệu phối hợp. Liệu pháp kết hợp được khuyên dùng mặc dù chỉ có một trong tám thử nghiệm lâm sàng cho thấy kết quả lâm sàng được cải thiện khi sử dụng liệu pháp kháng sinh kết hợp đối với nhiễm trùng CRAB( Câu hỏi 5.2). Đáng chú ý, thử nghiệm lâm sàng chứng minh bất kỳ lợi ích nào với liệu pháp phối hợp là thử nghiệm duy nhất bao gồm Ampicillin-Sulbactam liều cao trong nhánh trị liệu phối hợp.

Hoạt tính độc đáo của Sulbactam chống lại  các chủng A. baumannii đã được quan sát thấy qua các nghiên cứu in vitro, mô hình động vật, và dữ liệu kết quả lâm sàng, như được mô tả trong Câu hỏi 5.3 . Không có đủ dữ liệu để xác định xem Ampicillin-Sulbactam liều chuẩn và Ampicillin-Sulbactam liều cao có hiệu quả tương đương đối với nhiễm CRAB do các chủng phân lập nhạy cảm với Ampicillin-Sulbactam gây ra hay không. Hội đồng ủng hộ liều cao Ampicillin-Sulbactam, do lợi ích lý thuyết của việc bão hòa các mục tiêu PBP của Sulbactam với liều Sulbactam cao hơn và khả năng không chính xác với các phương pháp thường được sử dụng để xét nghiệm AST Ampicillin-Sulbactam đối với CRAB. Khi không nhạy cảm với Ampicillin-Sulbactam được chứng minh, liều cao Ampicillin-Sulbactam có thể vẫn là một lựa chọn điều trị hiệu quả. 

Các tác nhân bổ sung có thể được coi là thành phần của phác đồ phối hợp để điều trị nhiễm CRAB bao gồm polymyxin B ( Câu hỏi 5.4), Minocycline ( Câu hỏi 5.5 ), Tigecycline ( Câu hỏi 5.5 ) hoặc Cefiderocol ( Câu hỏi 5.6 ). Fosfomycin và rifampin không được đề xuất là thành phần của liệu pháp phối hợp( Câu hỏi 5.2 , Câu hỏi 5.8 ). Vì hai thử nghiệm lâm sàng lớn đã không chứng minh được lợi ích của việc sử dụng liệu pháp Carbapenem truyền kéo dài liều cao để điều trị nhiễm CRAB, Meropenem hoặc Imipenem-Cilastatin không được đề xuất là thành phần của liệu pháp CRAB (Câu hỏi 5.7 ). Hội đồng cũng không đề xuất sử dụng kháng sinh khí dung như liệu pháp bổ sung cho bệnh viêm phổi CRAB, do thiếu lợi ích được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng, lo ngại về sự phân bố không đồng đều trong phổi bị nhiễm bệnh và khả năng biến chứng hô hấp như co thắt phế quản( Câu hỏi 5.9 ).

8.2 Câu hỏi 5.2: Vai trò của liệu pháp phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng do CRAB là gì?

Phương pháp đề xuất: Liệu pháp kết hợp với ít nhất hai hoạt chất, bất cứ khi nào có thể, được đề xuất để điều trị nhiễm CRAB, ít nhất là cho đến khi quan sát thấy cải thiện lâm sàng, do dữ liệu lâm sàng hạn chế hỗ trợ cho bất kỳ tác nhân kháng sinh đơn lẻ nào.

Cơ sở lý luận

Liệu pháp kết hợp được đề xuất để điều trị nhiễm CRAB, ngay cả khi một tác nhân duy nhất thể hiện hoạt động. Trong các tình huống khi thời gian điều trị kéo dài có thể cần thiết (ví dụ viêm tủy xương), có thể xem xét điều trị từng bước cho một hoạt chất duy nhất. Các nghiên cứu trong ống nghiệm và trên động vật đã có những phát hiện trái ngược nhau nhưng một số cuộc điều tra cho thấy khả năng tiêu diệt vi khuẩn tăng lên bằng các phác đồ kết hợp khác nhau. Có nhiều nghiên cứu quan sát đánh giá vai trò của liệu pháp phối hợp so với đơn trị liệu trong điều trị nhiễm CRAB với các kết quả khác nhau. Sự không đồng nhất về quần thể bệnh nhân, nguồn lây nhiễm, bao gồm các chủng phân lập xâm nhập, sự khác biệt về kháng sinh và liều lượng sử dụng, số lượng nhỏ và sự mất cân bằng giữa các nhóm điều trị khiến cho việc giải thích một số nghiên cứu này trở nên khó khăn.

Ít nhất tám thử nghiệm đã điều tra vai trò của liệu pháp phối hợp đối với nhiễm trùng CRAB và chỉ một trong tám thử nghiệm chỉ ra lợi ích tiềm năng của liệu pháp phối hợp. Đáng chú ý, do liều lượng colistin được báo cáo trong các nghiên cứu không nhất quán và không rõ ràng, hội thảo đã chọn không báo cáo liều lượng colistin được sử dụng trong các thử nghiệm riêng lẻ. Không có thử nghiệm nào trong số tám thử nghiệm bao gồm nhánh polymyxin điều tra vai trò của polymyxin B, vốn có đặc tính dược động học thuận lợi hơn colistin. Dưới đây là tóm tắt tám thử nghiệm, một số thử nghiệm bị giới hạn bởi cỡ mẫu nhỏ. 

Một thử nghiệm bao gồm 210 bệnh nhân ICU bị nhiễm CRAB xâm lấn đã so sánh kết quả của bệnh nhân dùng colistin đơn độc  so với colistin kết hợp với Rifampicin (được biết đến ở Hoa Kỳ là rifampin) và không tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ tử vong trong 30 ngày với tỷ lệ tử vong 43% ở cả hai nhánh nghiên cứu. Một thử nghiệm thứ hai bao gồm 43 bệnh nhân bị viêm phổi CRAB cũng so sánh colistin đơn trị liệu và colistin kết hợp với rifampin. Tỷ lệ tử vong tại bệnh viện là 73% ở nhóm colistin và 62% ở nhóm colistin-rifampin, không đạt ý nghĩa thống kê. Một nghiên cứu thứ ba chọn ngẫu nhiên 9 bệnh nhân nhiễm A. baumannii kháng colistin(tình trạng nhạy cảm với Carbapenem không được mô tả) và không tìm thấy sự khác biệt trong đáp ứng lâm sàng giữa colistin và colistin cộng với rifampin (80% so với 67%, tương ứng). 

Một thử nghiệm thứ tư bao gồm những bệnh nhân bị nhiễm nhiều loại CRAB đã chọn ngẫu nhiên 94 bệnh nhân dùng colistin đơn thuần hoặc colistin kết hợp với Fosfomycin. Tỷ lệ tử vong trong vòng 28 ngày là 57% so với 47% và thất bại lâm sàng lần lượt là 45% so với 40% ở nhóm đơn trị liệu colistin và nhánh colistin-Fosfomycin. Fosfomycin đường tĩnh mạch hiện không có sẵn ở Hoa Kỳ, khiến kết quả của thử nghiệm này ít liên quan đến tài liệu hướng dẫn này.

Hai thử nghiệm lớn đánh giá vai trò của colistin đơn trị liệu  so với colistin kết hợp với Meropenem. Trong nghiên cứu đầu tiên, 312 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do CRAB, viêm phổi hoặc nhiễm trùng đường tiết niệu được chọn ngẫu nhiên để sử dụng colistin đơn độc so với colistin cộng với Meropenem (2 gam IV mỗi 8 giờ, truyền trong 3 giờ). Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong trong 28 ngày (46% so với 52%) hoặc thất bại lâm sàng (83% so với 81%) giữa các nhóm. Thử nghiệm thứ hai bao gồm 329 bệnh nhân nhiễm A. baumannii kháng thuốcnhiễm trùng máu hoặc viêm phổi được chọn ngẫu nhiên khi dùng colistin đơn độc so với colistin kết hợp với Meropenem (1 gam IV cứ sau 8 giờ truyền trong 30 phút). Tỷ lệ tử vong trong 28 ngày lần lượt là 46% so với 42% và thất bại lâm sàng là 68% so với 60% ở nhóm trị liệu đơn trị liệu và phối hợp colistin. Đối với cả hai thử nghiệm, việc bổ sung Meropenem vào colistin không cải thiện kết quả lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm CRAB nặng. 

Thử nghiệm nhãn mở thứ bảy đã so sánh kết quả của 47 bệnh nhân bị viêm phổi CRAB được chọn ngẫu nhiên với Meropenem/colistin và Meropenem/Ampicillin-Sulbactam (tổng liều hàng ngày là 6 gam thành phần Sulbactam) trong đợt điều trị 14 ngày. Đáp ứng lâm sàng trong 28 ngày tương tự nhau ở cả hai nhóm là 75% so với 70%. 

Thử nghiệm thứ tám bao gồm 39 bệnh nhân viêm phổi CRAB, với các chủng phân lập lâm sàng cho thấy tính nhạy cảm với cả colistin và Sulbactam. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng colistin đơn trị liệu so với colistin kết hợp với Sulbactam liều cao (tổng liều hàng ngày là 8 gam thành phần Sulbactam). Cải thiện lâm sàng vào ngày thứ năm đã được quan sát thấy ở 16% và 70% bệnh nhân trong nhóm colistin so với colistin-Sulbactam, tương ứng, đạt được ý nghĩa thống kê. Các nhà điều tra đã không bị che mắt trong việc phân công điều trị. Hơn nữa, bệnh nhân được phép chuyển sang dùng kháng sinh khác sau ngày thứ năm, ngăn cản việc so sánh chính xác tỷ lệ tử vong hoặc thất bại lâm sàng trong 28 ngày giữa các nhóm.

Mặc dù chỉ có một trong tám thử nghiệm lâm sàng chứng minh bất kỳ lợi ích có ý nghĩa thống kê nào với liệu pháp phối hợp đối với nhiễm trùng CRAB, hội thảo ủng hộ việc sử dụng liệu pháp phối hợp đối với nhiễm trùng CRAB vì những lý do sau: (1) thiếu dữ liệu lâm sàng mạnh mẽ hỗ trợ điều trị Nhiễm CRAB với bất kỳ tác nhân đơn lẻ nào thể hiện hoạt tính in vitro chống lại CRAB và việc sử dụng hai tác nhân có thể làm tăng khả năng ít nhất một tác nhân đang được sử dụng ( Câu hỏi 5.3 đến 5.6 ) ; (2) dự kiến ​​sẽ có gánh nặng vi khuẩn cao khi nhiễm CRAB do sự chậm trễ gần như phổ biến trong việc bắt đầu điều trị hiệu quả vì các chế độ điều trị bằng kháng sinh theo kinh nghiệm thông thường thường không có tác dụng chống lại CRAB; và (3) các loại kháng sinh ban đầu có tác dụng chống lại CRAB có thể nhanh chóng phát triển khả năng kháng thuốc nên liệu pháp phối hợp làm tăng khả năng ít nhất một hoạt chất đang được sử dụng.

Các lựa chọn tiềm năng để xem xét như là các thành phần của liệu pháp phối hợp ngoài Ampicillin-Sulbactam liều cao bao gồm: dẫn xuất Tetracycline (có nhiều kinh nghiệm nhất đối với Minocycline, tiếp theo là Tigecycline và hầu như không có dữ liệu lâm sàng nào cho Eravacycline hoặc Omadacycline), polymyxin B, hoặc Cefiderocol ( Câu hỏi 5.3 đến 5.6 ). Hội thảo đề xuất Ampicillin-Sulbactam như một thành phần của liệu pháp phối hợp, ngay cả khi đã chứng minh được tình trạng kháng thuốc này ( Câu hỏi 5.3 ). Sự kết hợp của Meropenem và colistin (hoặc polymyxin B), mà không bổ sung tác nhân thứ ba, không được đề xuất để điều trị nhiễm CRAB dựa trên kết quả của hai thử nghiệm lâm sàng; dữ liệu hỗ trợ cho sự kết hợp này thường chỉ giới hạn trong các nghiên cứu in vitro( Câu hỏi 5.7 ) . Hội thảo không xem xét đủ bằng chứng hiện có để đề xuất Fosfomycin hoặc rifampin là thành phần của liệu pháp phối hợp ( Câu hỏi 5.8 )

8.3 Câu hỏi 5.3: Vai trò của Ampicillin-Sulbactam trong điều trị nhiễm trùng do CRAB?

Phương pháp đề xuất: Ampicillin-Sulbactam liều cao được đề xuất như một thành phần của liệu pháp phối hợp đối với CRAB, bất kể tính nhạy cảm đã được chứng minh hay chưa.

Cơ sở lý luận

Sulbactam là một chất ức chế Beta-lactamase cạnh tranh, không hồi phục, ở liều cao sẽ làm bão hòa PBP1a/1b và PBP3 của các chủng A. baumannii. Hoạt tính độc đáo của Sulbactam chống lại các chủng A. baumannii đã được chứng minh qua các nghiên cứu in vitro, mô hình động vật và dữ liệu kết quả lâm sàng. Hội thảo đề xuất liều cao Ampicillin-Sulbactam (tổng liều hàng ngày là 6-9 gam thành phần Sulbactam) như một thành phần của liệu pháp phối hợp đối với nhiễm CRAB ( Bảng 1 ). 

Ampicillin-Sulbactam sử dụng công thức 2:1; ví dụ, 3 gam Ampicillin-Sulbactam bao gồm 2 gam Ampicillin và 1 gam Sulbactam. Ampicillin-Sulbactam tổng liều hàng ngày là 18-27 gam (tương đương với 6-9 gam Sulbactam) khi truyền kéo dài hoặc liên tục được đề xuất (ví dụ: 9 gam [3 gam Sulbactam] IV cứ sau 8 giờ truyền trong 4 giờ). Ít hơn 50% các chủng CRAB phân lập thử nghiệm mẫn cảm với Ampicillin-Sulbactam. Khi chứng minh không nhạy cảm với Ampicillin-Sulbactam, hội đồng tin rằng Ampicillin-Sulbactam vẫn có thể vẫn là một lựa chọn điều trị hiệu quả dựa trên khả năng Sulbactam bão hòa các mục tiêu PBP đã thay đổi.

Hai phân tích tổng hợp đã đánh giá dữ liệu thử nghiệm lâm sàng và quan sát đối với các chế độ điều trị khác nhau chống nhiễm CRAB. Một phân tích tổng hợp được công bố vào năm 2021 bao gồm 18 nghiên cứu và 1.835 bệnh nhân và phát hiện ra rằng Ampicillin-Sulbactam (tổng liều hàng ngày của ít nhất 6 gam thành phần Sulbactam) kết hợp với thuốc thứ hai là chế độ hiệu quả nhất để giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nặng. bệnh nhân bị nhiễm CRAB. Hơn nữa, độc tính trên thận ít rõ ràng hơn ở chế độ điều trị dựa trên Sulbactam so với chế độ điều trị dựa trên polymyxin. Một phân tích tổng hợp trước đó được công bố vào năm 2017 bao gồm 23 nghiên cứu quan sát hoặc thử nghiệm lâm sàng và 2.118 bệnh nhân bị nhiễm CRAB. Phân tích này xác định Sulbactam có tác động lớn nhất trong việc giảm tỷ lệ tử vong khi đánh giá các chế độ điều trị dựa trên Sulbactam, polymyxin hoặc Tetracycline. Việc so sánh các sự kiện bất lợi đã không được thực hiện.

Như được mô tả trong  Câu hỏi 5.2 , một thử nghiệm lâm sàng bao gồm 39 bệnh nhân viêm phổi CRAB (với các chủng phân lập lâm sàng nhạy cảm với cả colistin và Sulbactam) đã xác định được sự cải thiện lâm sàng vào ngày thứ 5 ở 16% và 70% bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng colistin đơn trị liệu so với colistin kết hợp với liều cao. liều Sulbactam (tổng liều hàng ngày ít nhất là 8 gam thành phần Sulbactam). Thử nghiệm này có một số hạn chế bao gồm: cỡ mẫu nhỏ, thiết kế nhãn mở có thể dẫn đến phân định kết quả sai lệch và không thể thực hiện đánh giá phù hợp về kết quả lâu dài vì bệnh nhân có thể chuyển sang các thuốc khác sau ngày 5. Bất chấp những hạn chế này, thử nghiệm này đã xác định được sự cải thiện lâm sàng với sự kết hợp colistin-Sulbactam để điều trị nhiễm CRAB.

Hai thử nghiệm lâm sàng khác đã không xác định được sự khác biệt trong kết quả lâm sàng khi sử dụng Ampicillin-Sulbactam. Một thử nghiệm nhãn mở so sánh kết quả của 47 bệnh nhân bị viêm phổi CRAB được chọn ngẫu nhiên dùng Meropenem/colistin và Meropenem/Ampicillin-Sulbactam (tổng liều hàng ngày là 6 gam thành phần Sulbactam) trong một liệu trình 14 ngày đã xác định các phản ứng lâm sàng tương tự ở cả hai nhóm( Câu 5.2 ) . Một thử nghiệm khác đã chọn ngẫu nhiên 28 bệnh nhân viêm phổi CRAB để điều trị bằng colistin đơn trị liệu so với đơn trị liệu bằng Ampicillin-Sulbactam (tổng liều hàng ngày ít nhất là 6 gam thành phần Sulbactam). Không có sự khác biệt nào về tỷ lệ tử vong trong 28 ngày hoặc thất bại lâm sàng đạt được ý nghĩa thống kê (33% so với 30% và 33% so với 38%, tương ứng giữa các bệnh nhân trong nhóm colistin và Ampicillin-Sulbactam). Độc tính trên thận được xác định ở 33% so với 15%, so sánh hai nhóm. Đánh giá toàn bộ dữ liệu lâm sàng, động vật và in vitro , hội thảo coi Ampicillin-Sulbactam là một lựa chọn ưu tiên để điều trị nhiễm CRAB.

Kháng sinh Sulbactam-durlobactam đã hoàn thành các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 nhưng hiện chưa được FDA chấp thuận vào ngày kết thúc dữ liệu được xem xét để chuẩn bị cho tài liệu này (ngày 31 tháng 12 năm 2022). Liều lượng Sulbactam-durlobactam được đề xuất cung cấp thông tin chi tiết về liều lượng Ampicillin-Sulbactam đối với nhiễm trùng CRAB. Các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đã điều tra tác nhân Sulbactam-durlobactam chống lại các chủng CRAB. Thuốc này bao gồm tổng liều hàng ngày là 4 gam thành phần Sulbactam, trái ngược với tổng liều hàng ngày là 6-9 gam Sulbactam được đề xuất cho Ampicillin-Sulbactam để điều trị nhiễm CRAB trong tài liệu hướng dẫn này. Sulbactam là chất nền cho cả ADC (enzyme loại C) và enzyme OXA (enzyme loại D) được sản xuất bởi CRAB. Liều cao Sulbactam (tức là Ampicillin-Sulbactam) làm tăng khả năng Sulbactam đạt được mục tiêu PBP thành công. Durlobactam là chất ức chế mạnh các enzym loại A, C và D thường được sản xuất bởi CRAB, cho phép dùng liều Sulbactam thấp hơn vì Sulbactam có nhiều khả năng đạt được mục tiêu PBP thành công hơn với sự bảo vệ của durlobactam. Vì Ampicillin-Sulbactam không có thêm sự bảo vệ của chất ức chế Beta-lactamase giống như durlobactam, hội đồng đề xuất sử dụng Ampicillin-Sulbactam liều cao như một thành phần chính của liệu pháp phối hợp đối với nhiễm CRAB.

8.4 Câu hỏi 5.4: Vai trò của polymyxin trong điều trị nhiễm trùng do CRAB là gì?

Phương pháp đề xuất: Polymyxin B có thể được xem xét kết hợp với ít nhất một tác nhân khác để điều trị nhiễm CRAB.

Cơ sở lý luận

Các polymyxin, bao gồm cả colistin và polymyxin B, có hoạt tính đáng tin cậy trong ống nghiệm chống lại các chủng CRAB phân lập, với hầu hết các tài liệu đã xuất bản tập trung vào colistin. Hội thảo ưu tiên đề xuất polymyxin B khi xem xét các chế độ điều trị dựa trên polymyxin, dựa trên đặc tính dược động học thuận lợi hơn so với colistin. Colistin được ưu tiên dùng cho CRAB UTI, mặc dù phải thừa nhận là rất hiếm, vì nó chuyển thành dạng hoạt động trong đường tiết niệu. Không có phân loại độ nhạy CLSI đối với polymyxin chống lại A. baumannii ; lợi ích của polymyxin có thể bị giảm đi đối với polymyxin MIC >2 µg/mL.

Hội thảo khuyên không nên đơn trị liệu bằng polymyxin vì những lý do sau: Thứ nhất, nồng độ polymyxin trong huyết thanh đạt được với các chiến lược dùng thuốc thông thường rất khác nhau và có thể không đủ để có hoạt tính diệt khuẩn hiệu quả. Thứ hai, liều lượng cần thiết để điều trị nhiễm trùng toàn thân tiến gần đến ngưỡng gây độc cho thận làm cho cửa sổ điều trị bị thu hẹp (nghĩa là có thể cần ~2 µg/mL để giảm 1-log 10 sự phát triển của vi khuẩn , nhưng đây cũng là ngưỡng gây độc cho thận). Thứ ba, hoạt động của polymyxin đường tĩnh mạch trong dịch lót biểu mô phổi là dưới mức tối ưu và thường không dẫn đến việc tiêu diệt vi khuẩn đầy đủ trong phổi. Cuối cùng, có một số báo cáo về thất bại lâm sàng và xuất hiện tình trạng kháng thuốc khi đơn trị liệu bằng polymyxin.

8.5 Câu hỏi 5.5: Vai trò của dẫn xuất tetracyclin trong điều trị nhiễm trùng do CRAB?

Phương pháp đề xuất: Minocycline liều cao hoặc Tigecycline liều cao có thể được xem xét kết hợp với ít nhất một thuốc khác để điều trị nhiễm CRAB. Hội thảo thích Minocycline hơn vì kinh nghiệm lâm sàng lâu dài với thuốc này và sự sẵn có của các tiêu chí diễn giải độ nhạy cảm của CLSI; tuy nhiên, Tigecycline cũng là một lựa chọn hợp lý.

Cơ sở lý luận

Một số dẫn xuất Tetracycline có hoạt tính in vitro chống lại CRAB bao gồm Minocycline, Tigecycline và Eravacycline. Các tác nhân này có khả năng thoát khỏi cơ chế kháng Tetracycline phổ biến. Tần suất xuất hiện khả năng kháng các tác nhân này của các chủng CRAB không được xác định rõ nhưng xảy ra thông qua dòng thuốc bắt nguồn từ sự biểu hiện quá mức của các chất vận chuyển loại RND khác nhau. Mối quan tâm chung với các dẫn xuất Tetracycline là chúng phân bố nhanh vào mô sau khi dùng, dẫn đến nồng độ hạn chế trong nước tiểu và nồng độ trong huyết thanh thấp.

Đã có kinh nghiệm lâm sàng đáng kể về việc sử dụng Minocycline kể từ khi được giới thiệu vào những năm 1960. Nó có sẵn trên thị trường ở cả dạng uống và dạng tiêm tĩnh mạch. Dữ liệu giám sát quốc tế cho thấy Minocycline có tác dụng chống lại khoảng 60-80% các chủng CRAB phân lập. Dữ liệu PD cho thấy Minocycline liều cao (liều nạp 700 mg sau đó là 350 mg cứ sau 12 giờ) có thể hiệu quả hơn liều Minocycline tiêu chuẩn để điều trị nhiễm CRAB, đặc biệt khi được sử dụng kết hợp với liều cao Ampicillin-Sulbactam và polymyxin B. Dữ liệu lâm sàng chứng minh tính an toàn và hiệu quả của liều lượng Minocycline cao này là cần thiết trước khi nó được khuyến cáo trong thực tế. Minocycline chưa được thử nghiệm nghiêm ngặt để điều trị nhiễm CRAB, mặc dù có sẵn loạt trường hợp mô tả việc sử dụng nó. Rút ra kết luận về hiệu quả của Minocycline từ các báo cáo quan sát này là một thách thức vì chúng có những hạn chế quan trọng (ví dụ: cỡ mẫu nhỏ, sai lệch lựa chọn, sự khác biệt không đầy đủ giữa khu trú và nhiễm trùng, vị trí nhiễm trùng không đồng nhất). Bất chấp những hạn chế của dữ liệu hiện có, hội thảo coi Minocycline là một lựa chọn điều trị hợp lý đối với nhiễm CRAB (liều 200 mg hai lần mỗi ngày, tiêm tĩnh mạch hoặc uống) vì không có dấu hiệu thất bại lâm sàng rõ ràng khi sử dụng nó để điều trị nhiễm CRAB ( Bảng 1 ) .

Tigecycline là một dẫn xuất Tetracycline chỉ có sẵn dưới dạng công thức tiêm tĩnh mạch. Cả tiêu chí diễn giải tính nhạy cảm của CLSI và FDA đều không có sẵn cho Tigecycline chống lại các chủng CRAB phân lập, và MIC của Minocycline không thể được sử dụng để dự đoán MIC của Tigecycline vì tồn tại sự khác biệt về tỷ lệ phần trăm tính nhạy cảm giữa các dẫn xuất Tetracycline. Một số nghiên cứu quan sát và phân tích tổng hợp 15 thử nghiệm cho thấy đơn trị liệu bằng Tigecycline có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn so với nhiều phác đồ thay thế được sử dụng để điều trị viêm phổi, không chỉ giới hạn ở viêm phổi do CRAB. Các cuộc điều tra sau đó đã gợi ý rằng khi kê đơn Tigecycline liều cao (200 mg tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất sau đó 100 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 12 giờ) sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa Tigecycline và các thuốc so sánh không còn rõ ràng. Nếu Tigecycline được kê đơn để điều trị nhiễm CRAB, hội đồng đề nghị nên sử dụng liều cao ( Bảng 2 ). Hội thảo đề xuất kê đơn Minocycline hoặc Tigecycline kết hợp với ít nhất một tác nhân bổ sung để điều trị nhiễm CRAB. Cả hai tác nhân đều gây buồn nôn ở 20-40% bệnh nhân và điều này có thể phổ biến hơn với liều lượng cao hơn.

Mặc dù MIC của Eravacycline nói chung thấp hơn từ 2 đến 8 lần so với MIC của Tigecycline đối với CRAB, sự liên quan lâm sàng của sự khác biệt trong phân bố MIC giữa các thuốc này là không rõ ràng do sự khác biệt trong hồ sơ dược động học của Tigecycline và Eravacycline . Như với Tigecycline, không tồn tại tiêu chí diễn giải tính nhạy cảm CLSI đối với Eravacycline. Một số lượng rất nhỏ bệnh nhân bị nhiễm CRAB đã được đưa vào các thử nghiệm lâm sàng điều tra hiệu quả của Eravacycline. Có sẵn các báo cáo lâm sàng sau khi tiếp thị hạn chế mô tả hiệu quả của nó trong điều trị nhiễm CRAB. Trong một nghiên cứu quan sát trên 93 bệnh nhân bị viêm phổi CRAB, Eravacycline có liên quan đến thời gian thở máy dài hơn (11 so với 7 ngày) và tỷ lệ tử vong trong 30 ngày cao hơn (33% so với 15%) so với các phác đồ thay thế thường được sử dụng. Tất cả bốn bệnh nhân bị nhiễm trùng máu CRAB dùng Eravacycline đều chết. Nghiên cứu này không điều chỉnh khả năng gây nhiễu theo chỉ định. Do dữ liệu lâm sàng hạn chế hỗ trợ việc sử dụng Eravacycline, hội thảo đề xuất hạn chế sử dụng Eravacycline trong các tình huống khi Minocycline và Tigecycline không hoạt động hoặc không thể dung nạp được. Dữ liệu tiền lâm sàng đánh giá hoạt động của Omadacycline, một dẫn xuất Tetracycline có cả dạng tiêm tĩnh mạch và dạng uống, chống lại CRAB cho thấy hiệu quả giảm so với các dẫn xuất Tetracycline khác và hồ sơ PK/PD cho thấy Omadacycline có hoạt tính rất hạn chế. Dữ liệu lâm sàng được giới hạn trong một loạt trường hợp nhỏ, không được kiểm soát. Hội thảo không đề xuất sử dụng Omadacycline để điều trị nhiễm trùng CRAB.

8.6 Câu hỏi 5.6: Liệu pháp Cefiderocol có vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng do CRAB? 

Cách tiếp cận được đề xuất : Cefiderocol nên được giới hạn trong điều trị nhiễm trùng CRAB kháng với các loại kháng sinh khác hoặc trong trường hợp không dung nạp hoặc kháng các thuốc khác ngăn cản việc sử dụng chúng. Khi Cefiderocol được sử dụng để điều trị nhiễm trùng CRAB, hội thảo đề xuất kê đơn thuốc này như một phần của phác đồ kết hợp.

Cơ sở lý luận

Cefiderocol là thuốc Beta-lactam mới duy nhất được FDA chấp thuận có  hoạt tính in vitro chống lại các chủng CRAB. Các nghiên cứu giám sát quốc tế chỉ ra rằng khoảng 95% chủng CRAB nhạy cảm với Cefiderocol sử dụng tiêu chí độ nhạy cảm của CLSI ≤4 µg/mL ( Bảng 2 ). Việc xác định tính nhạy cảm của CRAB với Cefiderocol là một thách thức, một phần là do nồng độ sắt thay đổi trong môi trường. Hơn nữa, kết quả MIC không phải lúc nào cũng có thể lặp lại qua các phương pháp, với hiện tượng dị hợp thường được quan sát thấy. 

Phần trăm thời gian rảnh trên MIC của Cefiderocol cần thiết để giảm 1-log 10 ở A. baumannii cao hơn so với Enterobacterales, P. aeruginosa hoặc S. maltophilia trong mô hình nhiễm trùng phổi ở chuột.

Một thử nghiệm lâm sàng bao gồm 54 bệnh nhân bị nhiễm CRAB đã xác định tỷ lệ tử vong khi kết thúc nghiên cứu là 49% so với 18% ở nhóm Cefiderocol  so với nhóm điều trị thay thế (phần lớn bao gồm các phác đồ dựa trên polymyxin), tương ứng. Kết quả xấu với Cefiderocol đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị viêm phổi và nhiễm trùng máu. Một thử nghiệm ngẫu nhiên thứ hai đánh giá cụ thể những bệnh nhân bị viêm phổi được chọn ngẫu nhiên dùng Cefiderocol hoặc Meropenem truyền kéo dài liều cao cho thấy không có sự khác biệt về kết quả lâm sàng giữa hai chế độ điều trị, bao gồm cả 36 bệnh nhân bị viêm phổi do CRAB – cho thấy kết quả tương tự giữa Cefiderocol và một loại tương đối không hoạt động. đại lý. Do tính không đồng nhất của các chế độ điều trị được sử dụng trong các nhánh thay thế trong thử nghiệm đầu tiên và số lượng bệnh nhân mắc CRAB tương đối nhỏ khi kết hợp cả hai thử nghiệm, nên bối cảnh hóa các kết quả là một thách thức. Trong một nghiên cứu quan sát sau đó, tỷ lệ tử vong trong 30 ngày là 34% so với 56% đối với 124 bệnh nhân bị nhiễm CRAB lần lượt được điều trị bằng Cefiderocol so với chế độ điều trị dựa trên colistin. Tuy nhiên, nhiễm trùng CRAB tái phát có nhiều khả năng xảy ra hơn ở nhóm dùng Cefiderocol (17% so với 7%). Trong số 8 bệnh nhân trong nhóm Cefiderocol bị nhiễm CRAB tái phát, 50% có các chủng phân lập sau đó biểu hiện kháng Cefiderocol.

Kết hợp các kết quả của dữ liệu lâm sàng và tiền lâm sàng, hội thảo gợi ý rằng nếu Cefiderocol được kê đơn để điều trị nhiễm CRAB, thì nên thận trọng khi sử dụng và như một thành phần của liệu pháp phối hợp, để tăng khả năng có ít nhất một tác nhân hiệu quả. được bao gồm như là một phần của phác đồ điều trị. Hội đồng cũng đề nghị hạn chế xem xét Cefiderocol đối với nhiễm trùng CRAB sau khi các phác đồ khác đã hết.

8.7 Câu hỏi 5.7: Vai trò của Meropenem truyền kéo dài hoặc Imipenem-Cilastatin trong điều trị nhiễm trùng do CRAB là gì?

Phương pháp đề xuất: Meropenem liều cao, truyền kéo dài hoặc Imipenem-Cilastatin không được đề xuất để điều trị nhiễm CRAB.

Cơ sở lý luận

Dữ liệu in vitro cho thấy rằng các liệu pháp kết hợp bộ ba bao gồm (1) Meropenem, Ampicillin-Sulbactam và Minocycline hoặc (2) Meropenem, Ampicillin-Sulbactam và polymyxin B có thể dẫn đến việc loại bỏ CRAB. Như được mô tả trong Câu hỏi 5.2 , hai thử nghiệm lớn đã đánh giá vai trò của đơn trị liệu bằng colistin so với colistin kết hợp với Meropenem và không thử nghiệm nào chứng minh được lợi ích khi kết hợp colistin với Meropenem trong điều trị nhiễm CRAB. Một phân tích thứ cấp của thử nghiệm đầu tiên đã điều tra mối liên quan giữa sự hiện diện của tác dụng hiệp đồng trong ống nghiệm giữa colistin-Meropenem và kết quả lâm sàng ở những bệnh nhân dùng kết hợp colistin với Meropenem. Kết quả lâm sàng được cải thiện không được quan sát thấy khi có sự phối hợp trong ống nghiệm.

Imipenem-Cilastatin có thể duy trì hoạt tính chống lại một số chủng phân lập kháng Meropenem; tuy nhiên, theo định nghĩa, các chủng CRAB phân lập có MIC của Meropenem và/hoặc Imipenem ≥8 µg/mL và Carbapenem MIC hầu như luôn cao hơn đáng kể so với 8 µg/mL. Với MIC tăng cao, có vẻ như Meropenem hoặc Imipenem-Cilastatin sẽ không mang lại bất kỳ lợi ích gia tăng nào khi được sử dụng kết hợp với các phác đồ CRAB khác. Vì Ampicillin-Sulbactam liều cao đang được đề xuất như một thành phần cốt lõi của điều trị kết hợp đối với nhiễm CRAB, hội thảo khuyên không nên sử dụng Meropenem hoặc Imipenem-Cilastatin vì chúng có thể dẫn đến độc tính Beta-lactam cộng thêm mà không có lợi ích lâm sàng.

8.8 Câu hỏi 5.8: Vai trò của rifamycin trong điều trị nhiễm trùng do CRAB là gì?

Phương pháp đề xuất: Rifabutin hoặc các Rifamycin khác không được đề xuất để điều trị nhiễm CRAB.

Cơ sở lý luận

Nhóm kháng sinh rifamycin bao gồm các tác nhân như rifampin, rifabutin và rifapentine ức chế RNA polymerase của vi khuẩn. Dữ liệu chỉ ra rằng rifabutin có hoạt tính mạnh chống lại A. baumannii trong cả mô hình in vitro và động vật, hoạt tính này lớn hơn đáng kể so với hoạt tính của rifampin. Sức mạnh tổng hợp giữa rifabutin và polymyxin đã được đề xuất do khả năng phá vỡ tính thấm của màng vi khuẩn, điều này có thể tạo điều kiện cho rifamycin xâm nhập nội bào và sau đó ức chế quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn.

Ba thử nghiệm lâm sàng so sánh kết quả lâm sàng của bệnh nhân nhiễm CRAB dùng colistin đơn độc  so với colistin kết hợp với rifampin (Câu hỏi 5.2). Một thử nghiệm bao gồm 210 bệnh nhân ICU bị nhiễm CRAB xâm lấn đã so sánh kết quả của bệnh nhân dùng colistin đơn độc so với colistin kết hợp với rifampin và nhận thấy tỷ lệ tử vong là 43% ở cả hai nhánh nghiên cứu. Một thử nghiệm thứ hai bao gồm 43 bệnh nhân bị viêm phổi CRAB cũng so sánh colistin đơn trị liệu và colistin kết hợp với rifampin và xác định tỷ lệ tử vong trong bệnh viện là 73% ở nhóm colistin và 62% ở nhóm colistin-rifampin, không đạt ý nghĩa thống kê. Một nghiên cứu thứ ba đã chọn ngẫu nhiên 9 bệnh nhân nhiễm A. baumannii kháng colistin và không tìm thấy sự khác biệt trong đáp ứng lâm sàng giữa nhóm colistin (80%) và nhóm colistin cộng với rifampin (67%).

Phải thừa nhận rằng có những hạn chế đối với tất cả các thử nghiệm này bao gồm liều lượng colistin dưới mức tối ưu và cỡ mẫu nhỏ. Không biết liệu lợi ích lâm sàng có được quan sát thấy hay không nếu rifabutin được sử dụng thay cho rifampin. Do độc tính đã biết và tương tác thuốc liên quan đến rifamycins và không có lợi ích nào được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng hiện có, hội thảo không ủng hộ việc sử dụng rifabutin như một thành phần của liệu pháp CRAB.

8.9 Câu hỏi 5.9: Vai trò của kháng sinh khí dung trong điều trị nhiễm trùng đường hô hấp do CRAB?

8.10 Phương pháp đề xuất: Kháng sinh khí dung không được đề xuất để điều trị nhiễm trùng đường hô hấp do CRAB gây ra.

Cơ sở lý luận

Đã có những phát hiện trái ngược nhau về hiệu quả lâm sàng của kháng sinh khí dung để điều trị viêm phổi do vi khuẩn gram âm trong các nghiên cứu quan sát. Ít nhất ba thử nghiệm đã đánh giá kết quả của bệnh nhân bị viêm phổi do thở máy do vi khuẩn gram âm so sánh kháng sinh khí dung so với giả dược. Cả ba thử nghiệm đều cho phép sử dụng kháng sinh toàn thân, theo quyết định của bác sĩ điều trị. Tóm lại, một thử nghiệm đã so sánh kết quả của 100 người lớn bị viêm phổi (65% do A. baumannii ) được điều trị bằng colistin khí dung so với giả dược [489] ; một thử nghiệm thứ hai so sánh kết quả của 142 người lớn bị viêm phổi (20% do A. baumannii gây ra) được điều trị bằng khí dung Amikacin/Fosfomycin so với giả dược; và thử nghiệm thứ ba so sánh kết quả của 508 người lớn bị viêm phổi (29% do A. baumannii gây ra ) được điều trị bằng khí dung Amikacin so với giả dược. Không có thử nghiệm lâm sàng nào trong số ba thử nghiệm lâm sàng chứng minh kết quả lâm sàng được cải thiện hoặc lợi ích sống sót khi sử dụng kháng sinh khí dung so với giả dược để điều trị viêm phổi liên quan đến thở máy, bao gồm cả trong phân tích phân nhóm mầm bệnh kháng thuốc.

Một phân tích tổng hợp của 13 thử nghiệm bao gồm 1.733 người lớn bị viêm phổi liên quan đến thở máy chỉ ra rằng việc bổ sung kháng sinh khí dung có liên quan đến việc giải quyết ít nhất một phần các triệu chứng lâm sàng của nhiễm trùng so với nhóm đối chứng; tuy nhiên, có sự không đồng nhất đáng kể giữa các mầm bệnh liên quan và định nghĩa về đáp ứng lâm sàng giữa các nghiên cứu. Không có lợi ích về tỷ lệ sống sót, giảm thời gian nằm trong đơn vị chăm sóc đặc biệt hoặc giảm số ngày thở máy được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng kháng sinh khí dung.

Lý do thiếu lợi ích lâm sàng trong các thử nghiệm này là không rõ ràng. Trong một nghiên cứu lập mô hình PK/PD, việc cung cấp tiền chất colistin ở dạng khí dung cho những bệnh nhân bị bệnh nặng đã đạt được nồng độ thuốc hoạt tính cao trong chất lỏng biểu mô của phổi. Tuy nhiên, có khả năng là thuốc kháng sinh khí dung không thâm nhập đủ và/hoặc phân phối khắp mô phổi để phát huy hoạt tính diệt khuẩn đáng kể, một phần có thể là do việc sử dụng các công thức ngoài đường tiêu hóa không được thiết kế đặc biệt để hít trong các thiết bị phân phối dưới mức tối ưu như máy phun sương phản lực. Các hiệp hội nghề nghiệp đã bày tỏ những quan điểm trái ngược nhau về vai trò của thuốc kháng sinh khí dung như một liệu pháp bổ sung cho thuốc kháng sinh đường tĩnh mạch. Hội thảo đề nghị chống lại việc sử dụng kháng sinh khí dung như một liệu pháp bổ trợ cho bệnh viêm phổi CRAB, do thiếu lợi ích quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng, lo ngại về sự phân bố không đồng đều trong phổi bị nhiễm bệnh và lo ngại về các biến chứng hô hấp như bệnh nhân co thắt phế quản khi dùng kháng sinh khí dung. 

9 Stenotrophomonas maltophilia

Stenotrophomonas maltophilia là một trực khuẩn gram âm hiếu khí, không lên men Glucose, phổ biến trong môi trường nước. Sinh vật này có một lịch sử lâu dài về việc thay đổi danh pháp và phát sinh loài phức tạp. Mặc dù thường được cho là ít gây bệnh hơn nhiều sinh vật bệnh viện khác, nhưng S. maltophilia tạo ra màng sinh học và các yếu tố độc lực có thể cho phép xâm nhập hoặc lây nhiễm ở những vật chủ dễ bị tổn thương, chẳng hạn như những người mắc bệnh phổi tiềm ẩn và các khối u ác tính về huyết học.

Nhiễm trùng S. maltophilia đặt ra những thách thức quản lý rất giống với nhiễm trùng CRAB. Đầu tiên, mặc dù S. maltophilia có khả năng gây bệnh nghiêm trọng, nhưng thường không rõ liệu S. maltophilia đại diện cho một sinh vật xâm lấn hay mầm bệnh thực sự, đặc biệt ở những bệnh nhân mắc bệnh phổi tiềm ẩn như xơ nang hoặc phụ thuộc máy thở. S. maltophilia thường được phục hồi như một thành phần của nhiễm trùng đa vi khuẩn – càng thách thức nhu cầu điều trị S. maltophilia có mục tiêu. Điều quan trọng là S. maltophiliacó thể là mầm bệnh thực sự gây ra bệnh tật và tử vong đáng kể trong quần thể bệnh ác tính về huyết học chủ yếu do viêm phổi xuất huyết hoặc nhiễm khuẩn huyết.

Thứ hai, việc lựa chọn phương pháp điều trị bị cản trở bởi số lượng ấn tượng các gen kháng kháng sinh và đột biến gen do các chủng S. maltophilia mang. L1 metallo β-lactamase và L2 serine β-lactamase làm cho hầu hết các β-lactam thông thường không có tác dụng đối với S. maltophilia . L1 thủy phân Penicillin, Cephalosporin và Carbapenem, nhưng không thủy phân Aztreonam. L2 đã mở rộng hoạt động của Cephalosporin cũng như khả năng thủy phân Aztreonam. S. maltophilia thể hiện tính kháng nội tại đối với Aminoglycoside thông qua các enzym acetyl transferase Aminoglycoside trong nhiễm sắc thể. Hơn nữa, S. maltophiliacó thể tích lũy các bơm đẩy ra đa loại thuốc làm giảm hoạt động của TMP-SMX, Tetracycline và Fluoroquinolones, và các gen Sm qnr trong nhiễm sắc thể làm giảm thêm hiệu quả của Fluoroquinolones. 

Thứ ba, chế độ kháng sinh “chăm sóc tiêu chuẩn” đối với  nhiễm trùng S. maltophilia để ước tính hiệu quả của các chế độ điều trị khác nhau là không rõ ràng. Còn thiếu các nghiên cứu so sánh hiệu quả giữa các tác nhân thường được sử dụng đối với S. maltophilia. Dữ liệu để ưu tiên giữa các tác nhân có hoạt tính chống lại S. maltophilia và để xác định lợi ích bổ sung của chế độ trị liệu kết hợp thường được sử dụng vẫn chưa đầy đủ.

Cuối cùng,  việc xác định AST của S. maltophilia là một vấn đề. CLSI đã thiết lập các tiêu chí diễn giải tính nhạy cảm đối với bảy tác nhân chống lại S. maltophilia: TMP-SMX, Ticarcillin-Clavulanate, Ceftazidime, Cefiderocol, Levofloxacin, Minocycline và Chloramphenicol. Việc sản xuất Ticarcillin-Clavulanate đã bị ngừng và Chloramphenicol hiếm khi được sử dụng ở Hoa Kỳ do độc tính đáng kể, để lại năm tác nhân có thể cung cấp dữ liệu MIC kháng sinh có thể giải thích được cho các bác sĩ lâm sàng. Niềm tin vào các tiêu chí diễn giải MIC bị suy giảm bởi những lo ngại về khả năng tái tạo MIC của Ceftazidime và Levofloxacin bằng các phương pháp thử nghiệm thường được sử dụng trong các phòng thí nghiệm lâm sàng, dữ liệu PK/PD hạn chế được sử dụng để thông báo điểm dừng cho hầu hết các tác nhân và không đủ dữ liệu để xác định mối tương quan giữa MIC và kết quả lâm sàng. 

Không có tiêu chí về tính nhạy cảm của CLSI được thiết lập cho các polymyxin. Sự ức chế không hoàn toàn sự phát triển của S. maltophilia thường xảy ra trong các giếng polymyxin, gợi ý về tính dị kháng. Những thách thức tồn tại ở cả độ chính xác và khả năng tái tạo của MIC polymyxin. Hội thảo không đề xuất polymyxin để điều trị nhiễm trùng S. maltophilia . Tài liệu hướng dẫn này tập trung vào việc điều trị nhiễm trùng S. maltophilia ở mức độ trung bình đến nặng .

9.1 Câu hỏi 6.1: Phương pháp chung để điều trị nhiễm trùng do S. maltophilia là gì?

Phương pháp đề xuất: Một trong hai phương pháp được đề xuất để điều trị nhiễm trùng S. maltophilia : (1) sử dụng hai trong số các thuốc sau: TMP-SMX, Minocycline/Tigecycline, Cefiderocol, hoặc Levofloxacin hoặc (2) kết hợp Ceftazidime -avibactam và Aztreonam, khi có bằng chứng lâm sàng không ổn định đáng kể hoặc không dung nạp hoặc không hoạt động của các thuốc khác được xác định.

Cơ sở lý luận

Trong các tình huống  nhiễm S. maltophilia , một trong hai phương pháp được đề xuất. Thứ nhất, liệu pháp phối hợp với ít nhất hai hoạt chất (tức là TMP-SMX, Minocycline/Tigecycline, Cefiderocol hoặc Levofloxacin) được đề xuất ít nhất cho đến khi quan sát thấy cải thiện lâm sàng, chủ yếu là do dữ liệu lâm sàng hạn chế hỗ trợ cho từng tác nhân ( Câu hỏi 6.2 đến 6,5 ). Ngoài ra, sự kết hợp Ceftazidime-Avibactam và Aztreonam có thể được xem xét trong các tình huống lâm sàng không ổn định đáng kể, khi xảy ra thất bại lâm sàng với các thuốc khác hoặc nếu không dung nạp với các thuốc khác ( Câu hỏi 6.6 ) . 

Dữ liệu in vitro còn mâu thuẫn nhưng một số nghiên cứu cho thấy tác dụng hiệp đồng giữa các tác nhân có hoạt tính chống lại  S. maltophilia bao gồm Minocycline, Cefiderocol và Fluoroquinolones. Dữ liệu kết quả lâm sàng so sánh liệu pháp đơn trị liệu và liệu pháp kết hợp cũng mâu thuẫn tương tự và chỉ giới hạn trong các nghiên cứu quan sát với những lo ngại như sai lệch lựa chọn, cỡ mẫu nhỏ và sự không đồng nhất đáng kể về đặc điểm điều trị, vi khuẩn và bệnh nhân. Vì tài liệu này tập trung vào bệnh nặng vừa phải do S. maltophilia , hội đồng ủng hộ liệu pháp kết hợp để tăng khả năng sử dụng ít nhất một hoạt chất.

9.2 Câu hỏi 6.2: Vai trò của Trimethoprim-Sulfamethoxazole trong điều trị nhiễm trùng do S. maltophilia?

Phương pháp đề xuất:  TMP-SMX  như một thành phần của liệu pháp phối hợp, ít nhất là cho đến khi quan sát thấy cải thiện lâm sàng, là một liệu pháp ưu tiên để điều trị nhiễm trùng S. maltophilia .

Cơ sở lý luận

TMP-SMX là liệu pháp đầu tiên trong lịch sử đối với  nhiễm trùng S. maltophilia . Các nghiên cứu giám sát đã liên tục chỉ ra rằng TMP-SMX có hơn 90% khả năng hoạt động chống lại S. maltophilia, mặc dù ngày càng có nhiều sự công nhận về các chủng S. maltophilia kháng TMP-SMX. Hơn nữa, đã có nhiều kinh nghiệm lâm sàng về việc sử dụng TMP-SMX để điều trị nhiễm trùng S. maltophilia .

Bất chấp tần suất TMP-SMX được kê đơn cho nhiễm trùng S. maltophilia , dữ liệu lâm sàng nghiêm ngặt điều tra hiệu quả của nó vẫn còn thiếu. Một nghiên cứu quan sát trên 1.581 bệnh nhân mắc S. maltophilia được xác định trong cấy máu hoặc hô hấp và được điều trị bằng đơn trị liệu TMP-SMX hoặc Levofloxacin đã được thực hiện bằng cách sử dụng cơ sở dữ liệu hành chính. Công trình này gợi ý rằng Levofloxacin có thể bảo vệ khỏi tử vong ở bệnh nhân mắc S. maltophiliaphục hồi từ nuôi cấy đường hô hấp và bảo vệ nhẹ chống lại tỷ lệ tử vong bất kể vị trí nuôi cấy. Tuy nhiên, những phát hiện này không còn ý nghĩa khi điều chỉnh thời gian thu thập mẫu nuôi cấy. Hơn nữa, có những hạn chế đáng kể đối với nghiên cứu này khiến cho những phát hiện của nó trở nên khó giải thích (ví dụ: khoảng thời gian nghiên cứu rộng trong đó nhiều thay đổi trong thực hành lâm sàng có thể xảy ra, không thể phân biệt được sự xâm nhập và lây nhiễm, không thể điều chỉnh để kiểm soát nguồn, dữ liệu AST không đầy đủ, bao gồm nhiễm trùng đa vi khuẩn). Với những hạn chế này, khả năng áp dụng để hướng dẫn thực hành lâm sàng là không rõ ràng. Trước khi công trình này được xuất bản, nghiên cứu lớn nhất đánh giá phương pháp điều trị TMP-SMX là một loạt trường hợp gồm 91 bệnh nhân mắc S. maltophilianhiễm trùng máu, trong đó tỷ lệ tử vong là 25% trong vòng 14 ngày. Một số lượng nhỏ bệnh nhân trong nghiên cứu đã nhận được một tác nhân khác ngoài TMP-SMX đã ngăn cản việc đánh giá hiệu quả so sánh. Một số nghiên cứu quan sát tương đối nhỏ so sánh TMP-SMX và các thuốc khác (cụ thể là dẫn xuất Tetracycline hoặc Fluoroquinolones) đã được thực hiện và nhìn chung cho thấy kết quả tương tự giữa các thuốc điều trị; những nghiên cứu này có một số hạn chế đáng chú ý như được mô tả thêm trong Câu hỏi 6.3 và Câu hỏi 6.5. Hơn nữa, không có chỉ số PK/PD nào được thiết lập về hiệu quả hoặc độc tính để thông báo liều lượng TMP-SMX tối ưu cho S. maltophilianhiễm trùng và mô hình PD gợi ý rằng TMP-SMX đạt được hoạt động hạn chế ngay cả đối với S. maltophilia nhạy cảm.

Do độc tính của TMP-SMX (ví dụ: buồn nôn/nôn, tăng Kali máu, quá tải chất lỏng, có thể gây độc cho thận), đặc biệt ở liều cao hơn, không có mối quan hệ đáp ứng liều lượng được thiết lập [668], không có bằng chứng lâm sàng hỗ trợ cho bất kỳ liều lượng cụ thể nào và bằng chứng rằng liều TMP >15 mg/kg/ngày có thể dẫn đến nồng độ Sulfamethoxazole trong huyết thanh cao hơn mức cần thiết, hội thảo đề xuất khoảng liều 8-12 mg/kg (thành phần trimethoprim) của TMP/SMX cho bệnh nhân nhiễm S. nhiễm maltophilia (Bảng 1).

Thừa nhận số lượng dữ liệu lâm sàng ít ỏi hỗ trợ cho đề xuất này, hội thảo vẫn coi TMP-SMX là một lựa chọn điều trị ưu tiên đối với  nhiễm trùng S. maltophilia , dựa trên kinh nghiệm sử dụng lâu dài và không có dấu hiệu thất bại lâm sàng rõ ràng. Như được mô tả trong Câu hỏi 6.1 , khi kê đơn TMP-SMX cho nhiễm trùng S. maltophilia , nên bổ sung thuốc thứ hai (ví dụ: Minocycline/Tigecycline, Cefiderocol, Levofloxacin), ít nhất cho đến khi quan sát thấy cải thiện lâm sàng.

9.3 Câu 6.3: Vai trò của dẫn chất tetracyclin trong điều trị nhiễm khuẩn do S. maltophilia? 

Cách tiếp cận được đề xuất: Minocycline liều cao (tức là 200 mg tiêm tĩnh mạch/uống mỗi 12 giờ) như một thành phần của liệu pháp phối hợp, ít nhất là cho đến khi quan sát thấy cải thiện lâm sàng, là liệu pháp ưu tiên để điều trị nhiễm trùng S.  maltophilia . Do dữ liệu in vitro thuận lợi hơn một chút với Minocycline, sự sẵn có của các điểm dừng CLSI, công thức dạng uống và khả năng dung nạp của Minocycline có khả năng được cải thiện so với Tigecycline, hội thảo ủng hộ Minocycline hơn Tigecycline, mặc dù Tigecycline cũng là một lựa chọn điều trị hợp lý cho nhiễm trùng S. maltophilia.

Cơ sở lý luận

Các dẫn xuất Tetracycline thường có MIC thấp khi thử nghiệm với S. maltophilia. Các nghiên cứu giám sát báo cáo rằng Minocycline và Tigecycline có hoạt tính chống lại khoảng 70-90% các chủng S. maltophilia phân lập, với MIC 90 thấp hơn (và do đó, thuận lợi hơn) thường được quan sát thấy đối với Minocycline. Trong số các dẫn xuất Tetracycline, tiêu chí về độ nhạy cảm của CLSI chỉ có sẵn cho Minocycline. Đạt được hơn 90% mục tiêu với liều Minocycline 100 mg IV mỗi 12 giờ so với khoảng 75% đạt được mục tiêu với Tigecycline liều 100 mg IV mỗi 12 giờ. Cả Minocycline và Tigecycline đều xâm nhập sâu vào mô phổi.

Dữ liệu kết quả lâm sàng điều tra vai trò của các dẫn xuất Tetracycline trong điều trị  nhiễm S. maltophilia còn hạn chế. Một nghiên cứu quan sát so sánh kết quả lâm sàng của 45 bệnh nhân bị nhiễm S. maltophilia ở nhiều vị trí khác nhau trên cơ thể cho thấy không có sự khác biệt về kết quả đối với những bệnh nhân được điều trị bằng TMP-SMX hoặc Minocycline. Một nghiên cứu quan sát khác đánh giá 119 bệnh nhân nhiễm S. maltophilia dùng Minocycline đã báo cáo thành công lâm sàng ở khoảng 80% bệnh nhân; không có cánh tay so sánh. Một nghiên cứu quan sát bao gồm 45 bệnh nhân mắc S. maltophilianhiễm trùng được điều trị bằng TMP-SMX hoặc Tigecycline không tìm thấy sự khác biệt trong kết quả lâm sàng. Một nghiên cứu quan sát thứ tư đã so sánh 46 bệnh nhân dùng Tigecycline liều tiêu chuẩn và 36 bệnh nhân dùng Fluoroquinolones (Levofloxacin hoặc Moxifloxacin). Kết quả so sánh giữa nhóm Tigecycline và fluoroquinolone như sau: khỏi bệnh lâm sàng 33% so với 64%, tử vong 28 ngày 48% so với 28%. Có một số hạn chế đối với các nghiên cứu này bao gồm sai lệch lựa chọn, kích thước mẫu nhỏ, tính không đồng nhất trong dữ liệu về vật chủ và vi sinh vật cũng như việc sử dụng các tác nhân tích cực bổ sung.

Bất chấp những hạn chế này, không có dấu hiệu thất bại lâm sàng rõ ràng nào chỉ ra rằng Minocycline liều cao hoặc Tigecycline liều cao không phải là lựa chọn điều trị hợp lý đối với  nhiễm trùng S. maltophilia . Do dữ liệu in vitro thuận lợi hơn một chút với Minocycline, dữ liệu PK/PD thuận lợi hơn, công thức dạng uống và khả năng dung nạp Minocycline có khả năng được cải thiện so với Tigecycline, hội thảo ủng hộ Minocycline. Ngoại suy phần lớn từ dữ liệu điều trị nhiễm trùng do mầm bệnh kháng thuốc khác, chế độ điều trị liều cao được khuyến nghị khi kê đơn Minocycline hoặc Tigecycline cho nhiễm trùng S. maltophilia (Bảng 1). Ở liều lượng cao hơn (tức là 200 mg hai lần mỗi ngày), cả công thức tiêm tĩnh mạch và uống của Minocycline đều được kỳ vọng sẽ cung cấp đủ nồng độ thuốc.

Dữ liệu in vitro và in vivo về vai trò của Eravacycline đối với  S. maltophilia là khan hiếm. Omadacycline, một dẫn xuất Tetracycline với công thức uống và tiêm tĩnh mạch, có hoạt tính in vitro hạn chế đối với S. maltophilia so với các dẫn xuất Tetracycline khác. Hội thảo không đề xuất sử dụng Eravacycline hoặc Omadacycline để điều trị nhiễm trùng S. maltophilia . 

Mối quan tâm chung với các dẫn xuất Tetracycline là chúng phân bố nhanh vào mô sau khi dùng, dẫn đến nồng độ hạn chế trong nước tiểu và nồng độ trong huyết thanh thấp. Do đó, chúng không được đề xuất cho S. maltophilia UTIs. Chúng chỉ được khuyên dùng như một thành phần của liệu pháp phối hợp để điều trị nhiễm trùng máu S. maltophilia . Buồn nôn và nôn được báo cáo ở khoảng 20-40% bệnh nhân dùng Minocycline hoặc Tigecycline.

9.4 Câu 6.4: Vai trò của Cefiderocol trong điều trị nhiễm khuẩn do S. maltophilia? 

Cách tiếp cận được đề xuất : Cefiderocol như một thành phần của liệu pháp phối hợp, ít nhất là cho đến khi quan sát thấy cải thiện lâm sàng, là liệu pháp được ưu tiên để điều trị nhiễm trùng S. maltophilia .

Cơ sở lý luận

Các nghiên cứu giám sát cho thấy tính nhạy cảm của  các chủng S. maltophilia đạt tới 100%, thậm chí chống lại các chủng kháng với các tác nhân thông thường được kê đơn khác, với lưu ý rằng các cuộc điều tra thường được tiến hành trước khi sử dụng thuốc rộng rãi trên lâm sàng. Khả năng đạt được mục tiêu đầy đủ của Cefiderocol là cao dựa trên dữ liệu mô hình in vitro, bao gồm nhiễm trùng phổi và máu. Các mô hình nhiễm trùng ở đùi và phổi ở chuột gây giảm bạch cầu trung tính chứng minh hoạt tính mạnh của Cefiderocol và chỉ ra rằng hiệu quả in vivo đối với S. maltophilia dường như tương quan với hiệu quả in vitro trong điều kiện thiếu sắt, sử dụng liều mô phỏng ở người

Một thử nghiệm lâm sàng đánh giá vai trò của Cefiderocol đối với nhiễm trùng kháng Carbapenem bao gồm năm bệnh nhân nhiễm  S. maltophilia. Tất cả năm bệnh nhân đều được chỉ định vào nhánh Cefiderocol, loại trừ việc so sánh giữa các phác đồ điều trị. Bốn trong số năm bệnh nhân đã chết. Nếu giới hạn phân tích ở ba bệnh nhân nhiễm S. maltophilia mà không đồng nhiễm A. baumannii , hai trong số ba bệnh nhân đã tử vong. Các dữ liệu lâm sàng khác đánh giá vai trò của Cefiderocol trong điều trị nhiễm S. maltophilia chỉ giới hạn trong các báo cáo trường hợp. Mặc dù dữ liệu lâm sàng còn hạn chế, dữ liệu in vitro và mô hình động vật khuyến khích sử dụng Cefiderocol trong điều trị nhiễm trùng S. maltophilia . Dữ liệu không có sẵn để hướng dẫn quyết định sử dụng Cefiderocol như một thành phần của liệu pháp phối hợp hoặc đơn trị liệu. Hội đồng đề nghị Cefiderocol được coi là một thành phần của liệu pháp phối hợp ít nhất cho đến khi quan sát thấy cải thiện lâm sàng.

9.5 Câu hỏi 6.6: Vai trò của Ceftazidime-Avibactam và Aztreonam trong điều trị nhiễm trùng do S. maltophilia?

Cách tiếp cận được đề xuất : Sự kết hợp giữa Ceftazidime-Avibactam và Aztreonam được đề xuất đối với nhiễm trùng S. maltophilia khi bệnh nặng có biểu hiện rõ ràng hoặc quan sát thấy không dung nạp hoặc không có tác dụng của các thuốc khác.

Cơ sở lý luận

Sự kết hợp của Ceftazidime-Avibactam và Aztreonam có thể được sử dụng để khắc phục hoạt động của cả L1 và L2 β-lactamase nội tại đối với  S. maltophilia. L1 Metallico-β-lactamase thủy phân Ceftazidime nhưng không thủy phân Aztreonam. L2 serine β-lactamase thủy phân Ceftazidime và Aztreonam nhưng bị bất hoạt bởi avibactam. Do đó, sự kết hợp giữa Ceftazidime-Avibactam và Aztreonam cho phép Aztreonam bỏ qua quá trình khử hoạt tính và tiếp cận thành công các PBP mục tiêu của nó là S. maltophilia. Mặc dù dữ liệu lâm sàng hạn chế về sự kết hợp này trong điều trị nhiễm S. maltophilia, sự kết hợp Ceftazidime-Avibactam và Aztreonam là một lựa chọn điều trị hợp lý cho các bệnh nhiễm trùng vừa đến nặng, chẳng hạn như viêm phổi hoặc nhiễm trùng máu trong quần thể bệnh ác tính về huyết học, cũng như trong các tình huống không dung nạp hoặc kháng các tác nhân khác ngăn cản việc sử dụng chúng. Các chiến lược quản lý kết hợp Ceftazidime-Avibactam và Aztreonam được xem xét trong Bảng 1 và Tài liệu bổ sung. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ để phát hiện tình trạng tăng men gan. Mặc dù một số nhóm đã mô tả các phương pháp được sử dụng để kiểm tra tính nhạy cảm với sự kết hợp các tác nhân này, CLSI hiện không xác nhận một phương pháp cụ thể để kiểm tra hoạt tính trong ống nghiệm với sự kết hợp này.

9.6 Câu hỏi 6.7: Vai trò của Ceftazidime trong điều trị nhiễm trùng do S. maltophilia?

Phương pháp được đề xuất: Ceftazidime không phải là một lựa chọn điều trị được đề xuất đối với nhiễm trùng S. maltophilia do sự hiện diện của các gen β-lactamase nội tại của S. maltophilia được cho là sẽ làm cho Ceftazidime không hoạt động.

Cơ sở lý luận

Hội thảo không đề xuất kê đơn Ceftazidime để điều trị  nhiễm trùng S. maltophilia , vì các β-lactamase L1 và L2 nội tại được cho là sẽ làm cho thuốc không hiệu quả. Gần 30-40% các chủng phân lập S. maltophilia nhạy cảm với Ceftazidime khi sử dụng các tiêu chí diễn giải CLSI; tuy nhiên, do không đủ dữ liệu để đánh giá lại điểm dừng của Ceftazidime, nên “độ nhạy cảm” có thể không phản ánh thành công lâm sàng. MIC của Ceftazidime chống lại S. maltophilia có thể không chính xác và không thể lặp lại khi sử dụng các phương pháp AST thường được sử dụng bởi các phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng, có khả năng liên quan đến sự hiện diện của Beta-lactamase bất hoạt. Avibactam (tức là Ceftazidime-Avibactam) không có khả năng mở rộng hoạt động của Ceftazidime chống lại S. maltophilia , khi không có Aztreonam. Các mô hình in vitro cho thấy Ceftazidime không thể ngăn chặn đáng kể sự phát triển của S. maltophilia. Các nghiên cứu hiệu quả so sánh đánh giá vai trò của Ceftazidime đối với nhiễm trùng S. maltophilia hầu như không tồn tại. Các phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng tại địa phương và các nhóm quản lý kháng sinh được khuyến khích truyền đạt khả năng không hiệu quả của Ceftazidime đối với S. maltophilia cho các bác sĩ lâm sàng, ngay cả khi xét nghiệm nhạy cảm.

10 Kết luận

Lĩnh vực AMR biến đổi và phát triển rất nhanh chóng, và việc điều trị các bệnh nhiễm trùng kháng kháng sinh sẽ tiếp tục thách thức các bác sĩ lâm sàng. Khi các loại kháng sinh mới hơn chống lại mầm bệnh kháng thuốc được đưa vào thực hành lâm sàng, chúng tôi đang tìm hiểu thêm về hiệu quả và xu hướng kháng thuốc của chúng.

Bảng 2: Các tiêu chí diễn giải về tính nhạy cảm của Viện tiêu chuẩn lâm sàng và phòng thí nghiệm năm 2023 đối với một số vi khuẩn gram âm và một số sự kết hợp kháng sinh được đề xuất trong Tài liệu hướng dẫn AMR của IDSA (1)

Chú thích:

¹Chỉ bao gồm các kháng sinh và vi khẩn được đề xuất trong tài liệu Hướng dẫn của IDSA. Để biết đầy đủ chi tiết về diễn giải xét nghiệm độ nhạy cảm với kháng sinh, hãy tham khảo: Viện Tiêu chuẩn Phòng thí nghiệm và Lâm sàng, 2023.

²Tiêu chí về tính nhạy cảm chỉ áp dụng cho những bệnh nhiễm trùng bắt nguồn từ đường tiết niệu.

³Cefepime MICS từ 4-8 mcg/ml nhạy cảm phụ thuộc vào liều lượng.

⁴Không có loại nhạy cảm với Colistin hoặc Polymyxin B; MIC ≤2 mcg/ml được coi là trung bình,

⁵Chỉ áp dụng cho Escherichia coli phân lập đường tiết niệu.

⁶MICS của Piperacillin - Tazobactam là 16mcg/ml được côi là độ nhạy cảm phụ thuộc vào liều lượng.

⁷Không có điểm dừng CLSI. FDA định nghĩa tính nhạy cảm là ≤2 mcg/ml

⁸Không có tiêu chí về độ nhạy cảm của CLSI và FDA

Tài liệu tham khảo