Giỏ hàng đã đặt
Không có sản phẩm nào trong giỏ hàng!
Tổng tiền: 0 ₫ Xem giỏ hàng

[HOT] Cập nhật hướng dẫn năm 2026 của IDSA về điều trị nhiễm khuẩn Gram âm kháng thuốc

Ngày 30 tháng 7 năm 2026, Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) đã công bố bản cập nhật tài liệu hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn Gram âm kháng thuốc (AMR). Tài liệu Hướng dẫn AMR cập nhật này của IDSA cung cấp các đề xuất điều trị cho các bệnh nhiễm trùng do Enterobacterales sản sinh beta-lactamase phổ rộng (ESBL-E), Enterobacterales sản sinh beta-lactamase AmpC (AmpC-E), Enterobacterales kháng carbapenem (CRE), Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc khó điều trị (DTR P. aeruginosa ), Acinetobacter baumannii kháng carbapenem (CRAB) và Stenotrophomonas maltophilia gây ra. Bản cập nhật này thay thế các phiên bản trước của Hướng dẫn Điều trị AMR của IDSA.^[1]

1 Giới thiệu

Kháng thuốc kháng sinh (AMR) đại diện cho một cuộc khủng hoảng sức khỏe toàn cầu ngày càng trầm trọng. Năm 2019, ước tính có 4,95 triệu ca tử vong liên quan đến mầm bệnh AMR trên toàn thế giới, trong đó có 1,27 triệu ca tử vong trực tiếp do nhiễm trùng kháng thuốc [1]. Các dự báo cho thấy rằng, nếu không có sự can thiệp hiệu quả, AMR có thể dẫn đến 10 triệu ca tử vong mỗi năm vào năm 2050 [2]. Chỉ riêng tại Hoa Kỳ, mỗi năm có hơn 2,8 triệu ca nhiễm trùng AMR xảy ra, dẫn đến hơn 35.000 ca tử vong và gây ra gánh nặng kinh tế ước tính khoảng 20-35 tỷ đô la [3].

Nhận thấy những hạn chế của các hướng dẫn thực hành truyền thống trong các lĩnh vực đang phát triển nhanh chóng như kháng thuốc kháng sinh (AMR), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) đã phát triển các tài liệu hướng dẫn tập trung chuyên sâu, bao gồm cả hướng dẫn điều trị nhiễm trùng AMR. Tài liệu Hướng dẫn Điều trị AMR này nhằm giải quyết các câu hỏi lâm sàng quan trọng trong trường hợp bằng chứng chất lượng cao còn hạn chế hoặc đang được nghiên cứu. Được phát triển bởi một nhóm nhỏ các chuyên gia về bệnh truyền nhiễm, tài liệu này dựa trên đánh giá toàn diện (mặc dù không nhất thiết phải có hệ thống) về các tài liệu nghiên cứu, kết hợp với chuyên môn lâm sàng và ý kiến đồng thuận.

Tài liệu này đưa ra các đề xuất về điều trị nhiễm trùng do Enterobacterales sản sinh β-lactamase phổ rộng (ESBL-E), Enterobacterales sản sinh β-lactamase AmpC (AmpC-E), Enterobacterales kháng carbapenem (CRE), Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc khó điều trị (DTR P. aeruginosa ), Acinetobacter baumannii kháng carbapenem (CRAB) và Stenotrophomonas maltophilia gây ra . Những tác nhân gây bệnh này chịu trách nhiệm cho một loạt các bệnh nhiễm trùng gặp phải trong các bệnh viện trên khắp Hoa Kỳ và liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể [4].

Các đề xuất quản lý được trình bày dưới dạng hỏi đáp cho từng tác nhân gây bệnh. Nhìn chung, các lựa chọn kháng sinh ưu tiên và thay thế được liệt kê theo thứ tự bảng chữ cái trong phần “phương pháp đề xuất” và thông tin chi tiết hơn về thứ hạng của các tác nhân trong số các lựa chọn ưu tiên và thay thế được cung cấp trong phần “lý do”. Mặc dù có bao gồm các tóm tắt ngắn gọn về các thử nghiệm lâm sàng liên quan, cơ chế kháng thuốc và các cân nhắc về thử nghiệm độ nhạy cảm kháng khuẩn (AST), tài liệu này không nhằm mục đích cung cấp một đánh giá toàn diện về các chủ đề này. Hơn nữa, phương pháp GRADE (Phân loại Khuyến nghị, Đánh giá, Phát triển và Thẩm định) không được sử dụng. Do sự khác biệt quốc tế về cơ chế kháng thuốc và tính sẵn có của kháng sinh, các đề xuất điều trị cụ thể phù hợp với bối cảnh Hoa Kỳ. Hướng dẫn này áp dụng cho cả người lớn và trẻ em. Liều lượng kháng sinh được đề xuất cho người lớn có chức năng thận và gan bình thường được tóm tắt trong Bảng 1 ; các đề xuất về liều lượng cho trẻ em đối với một số loại kháng sinh được chọn có sẵn ở nơi khác [5]. Tiêu chí độ nhạy cảm của Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Xét nghiệm (CLSI) được hiển thị trong Bảng 2. Tài liệu này phản ánh bằng chứng và sự đồng thuận của chuyên gia tính đến ngày 1 tháng 3 năm 2026.

2 Đề xuất quản lý chung

Các đề xuất quản lý được nêu trong hướng dẫn này giả định việc xác định tác nhân gây bệnh và xác nhận độ nhạy cảm in vitro đối với các tác nhân được đề xuất. Khi nhiều loại kháng sinh cho thấy hiệu quả tương đương, việc lựa chọn cũng cần dựa trên các yếu tố như độ an toàn và khả năng dung nạp, chi phí và phạm vi bảo hiểm của bên thứ ba, sự thuận tiện khi sử dụng và khả năng cung ứng trong danh mục thuốc của cơ sở y tế.

2.1 Liệu pháp thực nghiệm

Mặc dù các đề xuất điều trị theo kinh nghiệm nằm ngoài phạm vi hướng dẫn này, việc lựa chọn kháng sinh ban đầu nên dựa trên các tác nhân gây bệnh có khả năng nhất, mức độ nghiêm trọng của bệnh, nguồn lây nhiễm nghi ngờ và các yếu tố cụ thể của bệnh nhân có liên quan (ví dụ: tiền sử dị ứng β-lactam nghiêm trọng, suy giảm miễn dịch sâu, bệnh thận tiềm ẩn). Các cân nhắc bổ sung cần được đưa ra để định hướng liệu pháp theo kinh nghiệm bao gồm: (1) dữ liệu vi sinh trước đó, bao gồm các vi sinh vật và kết quả AST liên quan trong vòng 12 tháng qua; (2) tiếp xúc với kháng sinh trong 3 tháng trước đó; và (3) dịch tễ học địa phương và dữ liệu AST tích lũy cho các tác nhân gây bệnh có khả năng nhất [6-8]. Các phác đồ theo kinh nghiệm nên được đánh giá lại và tinh chỉnh sau khi xác định được tác nhân gây bệnh, kết hợp dữ liệu AST và sự hiện diện của β-lactamase có liên quan về mặt lâm sàng, nếu có.

Việc phân biệt nhiễm trùng với sự xâm nhập vẫn rất cần thiết đối với tất cả các tác nhân gây bệnh, vì việc sử dụng kháng sinh không phù hợp sẽ thúc đẩy AMR và đặt bệnh nhân vào nguy cơ bị tổn hại không cần thiết [9, 10]. Đáng chú ý, các phác đồ điều trị theo kinh nghiệm thường được lựa chọn thường thiếu hoạt tính chống lại CRAB và S. maltophilia . Quyết định đưa vào các tác nhân nhắm mục tiêu vào các sinh vật này nên được cá nhân hóa và dựa trên đánh giá cẩn thận về kết quả nuôi cấy trước đó, các yếu tố nguy cơ cụ thể của vật chủ, biểu hiện lâm sàng và khả năng gây độc tính liên quan đến kháng sinh.

2.2 Thời gian điều trị và chuyển sang điều trị bằng đường uống

Tài liệu này không đưa ra gợi ý cụ thể nào về thời gian điều trị. Tuy nhiên, các bác sĩ lâm sàng được khuyên rằng thời gian điều trị nhiễm trùng do tác nhân gây bệnh AMR nói chung không cần khác với thời gian điều trị do tác nhân gây bệnh nhạy cảm hơn [11]. Khi có kết quả AST, có thể phát hiện rằng phác đồ điều trị theo kinh nghiệm ban đầu không có hoạt tính in vitro đối với tác nhân gây bệnh. Thông tin này có thể ảnh hưởng đến quyết định về thời gian điều trị.

Ví dụ, nhiễm trùng đường tiết niệu không biến chứng (uUTI; được định nghĩa là nhiễm trùng đường tiết niệu chỉ giới hạn ở bàng quang ở phụ nữ hoặc nam giới không sốt) thường nhẹ và tự khỏi [12]. Nếu phác đồ điều trị theo kinh nghiệm không có tác dụng chống lại tác nhân gây bệnh đường tiết niệu, nhưng bệnh nhân vẫn có sự cải thiện về mặt lâm sàng, thì nhìn chung không cần thiết phải lặp lại cấy nước tiểu, sửa đổi phác đồ hoặc kéo dài liệu trình điều trị đã lên kế hoạch. Ngược lại, đối với các loại nhiễm trùng khác, bao gồm nhiễm trùng đường tiết niệu có biến chứng (cUTI), nếu kết quả AST cho thấy liệu pháp theo kinh nghiệm không hiệu quả, thì nên chuyển sang một loại thuốc mà tác nhân gây bệnh đã được thử nghiệm nhạy cảm, và thời gian điều trị nên được tính từ khi bắt đầu liệu pháp có tác dụng. Cần lưu ý rằng, cUTI được định nghĩa là nhiễm trùng đường tiết niệu lan rộng ra ngoài bàng quang và bao gồm các tình trạng như viêm thận bể thận, nhiễm trùng đường tiết niệu có sốt hoặc nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng đường tiết niệu liên quan đến ống thông hoặc viêm tuyến tiền liệt [12].

Cũng như với tất cả các bệnh nhiễm trùng, các yếu tố đặc thù của vật chủ - bao gồm tình trạng miễn dịch, mức độ kiểm soát nguồn lây nhiễm và phản ứng lâm sàng với liệu pháp - cần được xem xét khi xác định thời gian điều trị. Cuối cùng, khi có thể, nên chuyển từ liệu pháp tiêm tĩnh mạch (IV) sang liệu pháp uống, với điều kiện đáp ứng các tiêu chí sau: (1) mầm bệnh nhạy cảm với thuốc uống thích hợp; (2) bệnh nhân ổn định về huyết động; (3) có sẵn thuốcđường uống dự kiến đạt được nồng độ thích hợp tại vị trí nhiễm khuẩn; và (4) khả năng hấp thụ qua Đường tiêu hóa được dự kiến là đủ[13].

2.3 Bảng 1: Gợi ý liều dùng kháng sinh

Bảng 1. Liều lượng đề xuất của thuốc kháng sinh để điều trị nhiễm trùng kháng thuốc kháng sinh ở người lớn, giả định chức năng thận và gan bình thường 1-4

Xem file PDF bảng 1 TẠI ĐÂY, tài liệu bổ sung TẠI ĐÂY.

2.4 Bảng 2: Ngưỡng kháng sinh

Bảng 2. Ngưỡng nhạy cảm năm 2026 của Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Xét nghiệm đối với một số vi sinh vật Gram âm và các phối hợp kháng sinh được đề xuất trong Tài liệu Hướng dẫn IDSA AMR năm 2026 1

3 Phần 1: Vi khuẩn Enterobacterales sản sinh enzyme β-lactamase phổ rộng (ESBL-E)

ESBL là các enzyme làm bất hoạt hầu hết các loại penicillin, Cephalosporin và aztreonam. Vi khuẩn ESBL-E thường vẫn nhạy cảm với carbapenem. ESBL không làm bất hoạt các thuốc kháng sinh không thuộc nhóm β-lactam (ví dụ: ciprofloxacin, trimethoprim-sulfamethoxazole [TMP-SMX], gentamicin, doxycycline). Tuy nhiên, các vi sinh vật mang gen ESBL thường có thêm các gen hoặc đột biến trong gen, làm tăng khả năng kháng nhiều loại kháng sinh.

Bất kỳ vi sinh vật gram âm nào cũng có khả năng mang gen ESBL; tuy nhiên, chúng phổ biến nhất ở Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae và Klebsiella oxytoca [14-16]. Các enzyme CTX-M, đặc biệt là CTX-M-15, là các ESBL phổ biến nhất ở Hoa Kỳ [15]. Các ESBL khác ngoài enzyme CTX-M với khả năng thủy phân độc đáo cũng hiện diện, bao gồm các biến thể của β-lactamase TEM và SHV với sự thay thế axit amin [17-20]. Hầu hết các phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng không thực hiện xét nghiệm ESBL thường quy và CLSI không coi đây là xét nghiệm bắt buộc [21]. Thay vào đó, các chủng E. coli , K. pneumoniae hoặc K. oxytoca kháng Ceftriaxone (tức là nồng độ ức chế tối thiểu ceftriaxone [MIC] ≥4 µg/mL) là ngưỡng thường được công nhận là dấu hiệu thay thế cho việc sản xuất ESBL [15, 22-24]. Các khuyến nghị điều trị nhiễm trùng ESBL-E dựa trên giả định rằng hoạt tính in vitro của các loại kháng sinh được ưu tiên và thay thế đã được chứng minh.

3.1 Câu hỏi 1.1: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị viêm bàng quang không biến chứng do ESBL-E gây ra?

Cách tiếp cận được đề xuất: Aminoglycoside (dùng một liều duy nhất), gepotidacin, nitrofurantoin, pivmecillinam, sulopenem và TMP-SMX (liệt kê theo thứ tự bảng chữ cái và không theo thứ tự ưu tiên) là các lựa chọn điều trị được ưu tiên cho nhiễm trùng đường tiết niệu không xác định (uUTI) do E. coli sinh ESBL gây ra. Fosfomycin đường uống là một lựa chọn thay thế cho uUTI do E. coli sinh ESBL gây ra . Khi tình trạng kháng thuốc, sự sẵn có hoặc không dung nạp thuốc ngăn cản việc sử dụng các thuốc được ưu tiên hoặc thay thế, có thể sử dụng fluoroquinolone (ví dụ: ciprofloxacin, levofloxacin), cefepime-enmetazobactam hoặc carbapenem (ví dụ: ertapenem, meropenem, imipenem).

Lý do

Do liệu trình điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu không xác định (uUTI) ngắn và việc tiếp cận với xét nghiệm độ nhạy cảm, đặc biệt là đối với các tác nhân mới hơn, vẫn còn hạn chế, nên việc điều trị uUTI thường được bắt đầu (và hoàn thành) trước khi biết được sự sản sinh ESBL và khi không có dữ liệu về độ nhạy cảm. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xem xét lại kết quả nuôi cấy nước tiểu trước đó của từng bệnh nhân và hiểu rõ dịch tễ học ESBL-E tại địa phương để xác định xem việc điều trị bao phủ ESBL-E có cần thiết hay không. Tỷ lệ E. coli sản sinh ESBL trong số các trường hợp nhiễm trùng đường tiết niệu ở Hoa Kỳ đang tăng lên và ước tính khoảng 17%, với sự biến đổi đáng kể theo vùng[25]. Đáng chú ý, đối với một số tác nhân được ưu tiên và thay thế để điều trị uUTI ESBL-E, dữ liệu giám sát cho thấy độ nhạy cảm vượt quá 90%, khiến chúng trở nên hợp lý để sử dụng theo kinh nghiệm khi không có dữ liệu xác nhận về độ nhạy cảm.

Các aminoglycoside hầu như chỉ được thải trừ qua đường thận. Một đánh giá có hệ thống của 13 nghiên cứu bao gồm 13.804 bệnh nhân đã chứng minh tỷ lệ khỏi bệnh về mặt vi sinh học gộp lại là khoảng 95% với liệu pháp aminoglycoside liều đơn, với 73% bệnh nhân không tái phát vào ngày thứ 30 [26]. Điều này được hỗ trợ thêm bởi một nghiên cứu quan sát trên 13 bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp aminoglycoside liều đơn [27]. Mặc dù thiếu dữ liệu thử nghiệm lâm sàng mạnh mẽ, nhưng với khả năng thành công điều trị tương đối cao và khả năng gây độc thận thấp khi điều trị bằng liều đơn, các chuyên gia cho rằng liệu pháp aminoglycoside liều đơn là phương pháp ưu tiên để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu do ESBL-E.

Gepotidacin, loại kháng sinh triazaacenaphthylene đầu tiên, đã được phê duyệt vào tháng 3 năm 2025 để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu trên (uUTI). Đây là một loại kháng sinh đường uống ức chế sự sao chép DNA của vi khuẩn thông qua các vị trí liên kết độc đáo trên DNA gyrase và topoisomerase IV, sao cho các đột biến đặc hiệu mục tiêu đơn lẻ có thể gây ra kháng thuốc đối với các tác nhân như Ciprofloxacin hoặc levofloxacin không gây ra kháng thuốc đối với gepotidacin[28]. Gepotidacin cho thấy hoạt tính chống lại hơn 90% các chủng ESBL-E[29, 30]. Trong hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh gepotidacin và nitrofurantoin trong năm ngày, tỷ lệ thành công điều trị ở nhóm phụ nữ bị nhiễm trùng đường tiết niệu trên do E. coli sản sinh ESBL cao hơn đối với gepotidacin (70% [35/50] so với 63% [25/40] trong một thử nghiệm; 68% [23/34] so với 40% [10/25] trong thử nghiệm thứ hai [31]). Tổng hợp các dữ liệu này cho thấy gepotidacin ít nhất có hiệu quả tương đương với một thuốc ưu tiên khác trong điều trị uUTI do ESBL-E. Tác dụng phụ thường gặp nhất của gepotidacin là tiêu chảy nhẹ đến vừa [31, 32]. Do hoạt động của gepotidacin chống lại Neisseria gonorrhoeae , các bác sĩ lâm sàng nên lưu ý rằng việc sử dụng quá mức có thể góp phần vào việc chọn lọc các chủng N. gonorrhoeae kháng thuốc [33].

Nitrofurantoin vẫn giữ được hoạt tính cao chống lại ESBL-E, với độ nhạy cảm nói chung vượt quá 90% [34-36]. Thuốc được dung nạp tốt, với các triệu chứng đường tiêu hóa nhẹ là tác dụng phụ thường gặp nhất. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, liệu trình 5 ngày dùng nitrofurantoin mang lại tỷ lệ thành công điều trị cao hơn đáng kể so với fosfomycin uống liều đơn ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng đường tiết niệu do E. coli (70% [171/244] so với 58% [139/241])[37]. Mặc dù tình trạng ESBL không được chỉ định, những phát hiện này có thể cũng áp dụng được cho nhiễm trùng đường tiết niệu do ESBL-E.

Pivmecillinam, một loại penicillin đường uống và tiền chất của mecillinam đã được sử dụng trên toàn thế giới trong nhiều thập kỷ, đã được phê duyệt tại Hoa Kỳ vào tháng 4 năm 2024. Cấu trúc đặc biệt của pivmecillinam khiến thuốc ít bị thủy phân bởi phần lớn các β-lactamase [38]. Thuốc có hoạt tính đối với hơn 90% các chủng ESBL-E [39, 40]. Mặc dù các nghiên cứu quan sát cho thấy nguy cơ thất bại tăng lên đối với uUTI ESBL-E so với uUTI không phải ESBL-E, nhưng sự khác biệt này không được quan sát thấy với liều cao hơn (400 mg ba lần mỗi ngày) [43]. Pivmecillinam có liên quan đến hồ sơ an toàn thuận lợi, thường gặp nhất là các tác dụng phụ nhẹ về đường tiêu hóa [44]. Phổ tác dụng hẹp và nguy cơ xuất hiện kháng thuốc thấp củng cố vai trò của thuốc như một lựa chọn ưu tiên. Liều lượng đề xuất cho pivmecillinam, khác với nhãn được FDA phê duyệt, được cung cấp trong Bảng 1.

Sulopenem, được dùng dưới dạng thuốc uống tiền chất sulopenem etzadroxil, được phối hợp với probenecid, là một loại kháng sinh thiopenem mới đã được FDA phê duyệt vào tháng 10 năm 2024. Nó có tác dụng chống lại hơn 95% các chủng ESBL-E [45]. Khi được dùng trong 5 ngày để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu trên (uUTI), sulopenem có hiệu quả điều trị tương tự (tức là đáp ứng lâm sàng và vi sinh tổng thể) như liệu trình ciprofloxacin 3 ngày đối với bệnh nhân bị uUTI do ESBL-E (56% [41/73] so với 47% [34/72]) [46]. Tiêu chảy nhẹ là tác dụng phụ thường gặp nhất liên quan đến sulopenem. Đáng chú ý, Probenecid ức chế sự bài tiết ở ống thận và có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các loại thuốc khác (ví dụ: Methotrexate, piperacillin, sulfonamide) [47].

TMP-SMX, với liệu trình ba ngày, có hiệu quả đối với nhiễm trùng đường tiết niệu do ESBL-E khi chủng gây bệnh nhạy cảm, với hiệu quả lâm sàng tương đương với liệu trình ba ngày của fluoroquinolone [48]. Tuy nhiên, độ nhạy cảm của các chủng ESBL-E phân lập từ đường tiết niệu ở Hoa Kỳ chỉ giới hạn ở khoảng 50% [49], do đó cần theo dõi lâm sàng chặt chẽ khi sử dụng theo kinh nghiệm. Liệu trình ngắn thường được dung nạp tốt, mặc dù buồn nôn, nôn mửa và phản ứng quá mẫn có thể xảy ra [50].

Fosfomycin đường uống dưới dạng liều duy nhất là một lựa chọn thay thế cho nhiễm trùng đường tiết niệu không xác định (uUTI) do E. coli sản sinh ESBL gây ra. Mặc dù độ nhạy cảm của E. coli với fosfomycin không được đánh giá thường xuyên trong các phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng, nhưng tình trạng kháng thuốc vẫn không phổ biến ở Hoa Kỳ [51]. Fosfomycin đường uống không được khuyến cáo sử dụng cho các vi sinh vật gram âm khác ngoài E. coli do tỷ lệ phổ biến cao của gen fosA , bao gồm cả K. pneumoniae , có thể làm bất hoạt fosfomycin bằng enzym và làm giảm hiệu quả lâm sàng [52-54]. Phải thừa nhận rằng, các nghiên cứu về kết quả lâm sàng điều tra tác động lâm sàng của fosA hiện chưa có sẵn. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, fosfomycin đường uống liều duy nhất có liên quan đến tỷ lệ thành công lâm sàng thấp hơn so với liệu trình nitrofurantoin 5 ngày đối với uUTI do E. coli (58% [139/241] so với 70% [171/244]) [37]. Tiêu chảy nhẹ là tác dụng phụ phổ biến nhất liên quan đến fosfomycin đường uống [55]. Lợi ích lâm sàng của fosfomycin đường uống đa liều cho uUTI vẫn chưa chắc chắn nhưng có thể là một cân nhắc hợp lý, dựa trên dữ liệu trong cUTI[56] (Câu hỏi 1.2). Vai trò của fosfomycin đường tĩnh mạch cho cUTI cũng được thảo luận trong Câu hỏi 1.2.

Amoxicillin-clavulanic acid không được khuyến cáo để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu do ESBL-E. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã so sánh phác đồ ba ngày dùng amoxicillin-clavulanic acid (500 mg/125 mg hai lần mỗi ngày) với ciprofloxacin (250 mg hai lần mỗi ngày) cho 370 phụ nữ bị nhiễm trùng đường tiết niệu do E. coli [57]. Tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng được ghi nhận ở 58% (93/160) và 77% (124/162) phụ nữ được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng amoxicillin-clavulanic acid và ciprofloxacin, tương ứng. Tỷ lệ thất bại cao hơn với amoxicillin-clavulanic acid có thể liên quan đến tình trạng vi khuẩn xâm nhập âm đạo dai dẳng, xảy ra ở 45% (68/151) và 10% (16/153) bệnh nhân trong nhóm dùng amoxicillin-clavulanic acid và ciprofloxacin, tương ứng. Tỷ lệ phụ nữ trong thử nghiệm bị nhiễm chủng ESBL-E không có sẵn. Đáng chú ý, cả hai loại thuốc đều được dùng với liều lượng thấp hơn liều khuyến cáo ( Bảng 1 ). Mặc dù axit clavulanic ức chế các enzym ESBL in vitro [58, 59], đặc tính này có thể không chuyển thành hiệu quả lâm sàng, đặc biệt khi ngoại suy từ các nghiên cứu đánh giá amoxicillin-axit clavulanic đối với uUTI, độc lập với kiểu hình kháng thuốc [57, 60].

Hội đồng đề xuất tránh sử dụng Doxycycline cho bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu do ESBL-E vì nồng độ trong nước tiểu của thuốc tương đối thấp, chỉ có 35-60% được bài tiết nguyên vẹn trong nước tiểu[61]. Dữ liệu lâm sàng hạn chế hỗ trợ việc sử dụng thuốc này cho bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu bắt nguồn từ các nghiên cứu nhỏ chủ yếu liên quan đến P. aeruginosa , một loại vi sinh vật kháng Tetracycline đường uống, do đó hạn chế khả năng giải thích của chúng [62, 63].

Mặc dù cefepime-enmetazobactam, fluoroquinolone (ví dụ: ciprofloxacin, levofloxacin) - nếu đã chứng minh được tính nhạy cảm, và carbapenem (ví dụ: ertapenem, meropenem, imipenem-cilastatin; từ nay gọi tắt là imipenem) thường hiệu quả chống lại nhiễm trùng đường tiết niệu không xác định do ESBL-E (Câu hỏi 1.2), hội đồng chuyên gia đề xuất nên dành những thuốc này cho nhiễm trùng đường tiết niệu có nhiễm trùng (cUTI) và các nhiễm trùng xâm lấn khác do ESBL-E, do có nhiều lựa chọn thay thế hiệu quả khác cho uUTI. Các β-lactam truyền thống (ví dụ: piperacillin-tazobactam, cefepime, cephamycin) cũng không được chỉ định là lựa chọn ưu tiên cho uUTI do ESBL-E; các cân nhắc về việc tiếp tục sử dụng các thuốc này khi bắt đầu điều trị theo kinh nghiệm cho uUTI được đề cập trong Câu hỏi 1.4, Câu hỏi 1.5 và Câu hỏi 1.6 tương ứng.

3.2 Câu hỏi 1.2: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu phức hợp (cUTI) do vi khuẩn ESBL-E gây ra?

Cách tiếp cận được đề xuất: TMP-SMX, ciprofloxacin hoặc levofloxacin là những thuốc được ưu tiên sử dụng để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp (cUTI) do ESBL-E gây ra, khi đã chứng minh được độ nhạy cảm in vitro. Cefepime-enmetazobactam hoặc carbapenems (ertapenem, Meropenem hoặc imipenem) được ưu tiên sử dụng khi tình trạng kháng thuốc, không dung nạp hoặc độc tính ngăn cản việc sử dụng TMP-SMX hoặc fluoroquinolones. Fosfomycin đường tĩnh mạch, aminoglycosides và piperacillin-tazobactam là những lựa chọn thay thế cho cUTI do ESBL-E gây ra.

Lý do

TMP-SMX, ciprofloxacin và levofloxacin là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho cUTI ESBL-E khi xác nhận độ nhạy cảm, dựa trên khả năng đạt được nồng độ trong nước tiểu ổn định, dữ liệu thử nghiệm lâm sàng hỗ trợ và kinh nghiệm lâm sàng rộng rãi [64-66]. Khi bắt đầu điều trị bằng đường tĩnh mạch và chứng minh được độ nhạy cảm với TMP-SMX, ciprofloxacin hoặc levofloxacin, nên chuyển sang một trong những thuốc uống này.

Cefepime-enmetazobactam hoặc carbapenems được ưu tiên khi không thể dùng TMP-SMX đường uống hoặc fluoroquinolones (Câu hỏi 1.3). Dữ liệu giám sát cho thấy enmetazobactam khôi phục hoạt động của cefepime chống lại hầu hết các chủng ESBL-E [67]. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên về cUTI, tỷ lệ thành công điều trị được ghi nhận ở 74% (56/76) bệnh nhân dùng cefepime-enmetazobactam cho các bệnh nhiễm trùng do ESBL-E, so với 52% (34/66) ở những người dùng piperacillin-tazobactam [68]. Trong trường hợp không có so sánh trực tiếp giữa cefepime-enmetazobactam và carbapenems để điều trị cUTI do ESBL-E, hội đồng cho rằng cả hai đều là những lựa chọn có hiệu quả tương đương.

Fosfomycin tiêm tĩnh mạch, được FDA phê duyệt vào tháng 10 năm 2025, là một phương pháp điều trị thay thế cho nhiễm trùng đường tiết niệu phức hợp do ESBL-E. Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, trong số 111 bệnh nhân bị nhiễm trùng đường tiết niệu phức hợp do ESBL-E, điều trị bằng fosfomycin tiêm tĩnh mạch và piperacillin-tazobactam trong 7 ngày có liên quan đến việc khỏi bệnh lâm sàng ở 93% (52/56) và 93% (51/55) bệnh nhân, tương ứng [69]. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở bao gồm 81 bệnh nhân nghi ngờ bị nhiễm trùng đường tiết niệu phức hợp do ESBL- E. coli và nhiễm khuẩn huyết, việc khỏi bệnh lâm sàng và vi sinh xảy ra ở 59% (23/39) bệnh nhân được điều trị bằng fosfomycin tiêm tĩnh mạch và 71% (30/42) bệnh nhân được điều trị bằng meropenem [70]. Mặc dù sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê, fosfomycin không đạt được tính không thua kém so với các thuốc so sánh trong toàn bộ thử nghiệm. Cần thêm dữ liệu lâm sàng trước khi xem xét fosfomycin tiêm tĩnh mạch là liệu pháp ưu tiên. Hàm lượng natri trong fosfomycin tiêm tĩnh mạch vượt quá lượng khuyến nghị hàng ngày và cần thận trọng ở người lớn tuổi và bệnh nhân có nguy cơ suy tim [71]. Hội đồng đề xuất fosfomycin tiêm tĩnh mạch như một lựa chọn điều trị thay thế cho nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp do E. coli gây ra . Tiêu chí nhạy cảm của FDA tồn tại đối với fosfomycin tiêm tĩnh mạch chống lại K. pneumoniae , trái ngược với fosfomycin đường uống ( Bảng 2 ). Tuy nhiên, K. pneumoniae thường chứa fosA , có thể làm bất hoạt fosfomycin [52-54]. Đáng mừng là, trong một phân tích nhóm nhỏ của một thử nghiệm lâm sàng bao gồm các bệnh nhân bị nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp do K. pneumoniae , việc chữa khỏi lâm sàng đã đạt được ở 93% (25/27) và 100% (25/25) bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị 7 ngày bằng fosfomycin tiêm tĩnh mạch hoặc piperacillin-tazobactam, tương ứng [69]. Trong khi chờ đợi thêm dữ liệu lâm sàng hỗ trợ, hội đồng khuyến cáo cần cân nhắc kỹ lưỡng khi kê đơn fosfomycin tiêm tĩnh mạch cho các trường hợp nhiễm trùng K. pneumoniae sản sinh ESBL .

Aminoglycoside là lựa chọn thay thế cho cUTI ESBL-E. Mặc dù được kỳ vọng là hiệu quả do đạt được nồng độ cao trong nhu mô thận [72], nhưng cần xem xét cẩn thận độc tính thận phụ thuộc vào thời gian [73, 74]. Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên 609 bệnh nhân mắc cUTI (28% do ESBL-E gây ra), khỏi bệnh lâm sàng xảy ra ở 89% (170/191) và 90% (178/197) bệnh nhân lần lượt dùng plazomicin và meropenem [75]. Tổn thương thận cấp tính xảy ra ở 7% (21/300) bệnh nhân dùng plazomicin so với 4% (12/297) bệnh nhân dùng meropenem. Trong số các bệnh nhân mắc cUTI ESBL-E, việc loại bỏ vi sinh vật đạt được ở 82% (42/51) và 75% (45/60) bệnh nhân tương ứng. Các aminoglycoside khác có thể có hiệu quả tương đương nếu chứng minh được tính nhạy cảm [76-78]. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên 61 bệnh nhân mắc cUTI (bao gồm 40 bệnh nhân mắc cUTI ESBL-E) đã chứng minh hiệu quả điều trị lâm sàng tương tự giữa những người nhận ba liều amikacin 1g mỗi 48 giờ so với meropenem trong 7 ngày[76]. Aminoglycoside có thể là lựa chọn hợp lý để hoàn thành liệu trình điều trị (ví dụ: chuyển từ một loại thuốc khác cho liều cuối) do thời gian hoạt động kéo dài của chúng ở vỏ thận và sự tiện lợi của việc dùng thuốc một lần mỗi ngày[77, 79]. Vai trò của piperacillin-tazobactam như một phương pháp điều trị thay thế cho cUTI được tóm tắt trong Câu hỏi 1.4.

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên nghiên cứu sulopenem để điều trị cUTI, cả hai nhóm đều được điều trị bằng 5 ngày tiêm tĩnh mạch ban đầu (tức là sulopenem hoặc ertapenem) trước khi chuyển sang điều trị bằng đường uống[80]. Sulopenem không đạt được tính không thua kém đối với điểm cuối chính là đáp ứng lâm sàng và vi sinh kết hợp vào ngày thứ 21 (68% [301/444] so với 74% [325/440]). Tuy nhiên, thành công lâm sàng là tương tự nhau (89% [397/444] so với 88% [389/440]), cũng như đáp ứng thuận lợi tổng thể ở những bệnh nhân nhiễm trùng ESBL dương tính (72% [79/110] so với 68% [85/125]). Do việc bao gồm 5 ngày tiêm tĩnh mạch sulopenem ban đầu trong thử nghiệm này, sulopenem đường uống được đề xuất như một lựa chọn thay thế cho cUTI ESBL-E chỉ sau khi đã quan sát thấy sự cải thiện lâm sàng ban đầu. Đáng chú ý, sulopenem tiêm tĩnh mạch hiện không được FDA chấp thuận để sử dụng lâm sàng.

Mặc dù fosfomycin đường uống không được khuyến cáo là liệu pháp ban đầu cho cUTI do nồng độ trong nhu mô thận bị hạn chế, nhưng nó có thể được xem xét như liệu pháp chuyển tiếp trong một số trường hợp nhất định đối với cUTI do E. coli ESBL- khi các lựa chọn đường uống khác không khả dụng. Các thử nghiệm lâm sàng đánh giá fosfomycin đường uống đa liều sau các đợt điều trị ngắn bằng đường tĩnh mạch đã chứng minh khả năng chữa khỏi lâm sàng tương tự so với fluoroquinolone; tuy nhiên, sự hiện diện của ESBL-E bị hạn chế, và thời gian điều trị bằng đường tĩnh mạch trước khi bắt đầu dùng fosfomycin đường uống thường xấp xỉ tổng thời gian thường cần thiết cho cUTI[56, 81]. Cần thêm dữ liệu trước khi fosfomycin đường uống có thể được coi là lựa chọn ưu tiên cho liệu pháp chuyển tiếp đối với cUTI.

3.3 Câu hỏi 1.3: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do ESBL-E gây ra?

Cách tiếp cận được đề xuất: Ertapenem, imipenem và meropenem là những thuốc được ưu tiên sử dụng để điều trị nhiễm trùng ESBL-E ngoài đường tiết niệu. Imipenem hoặc meropenem được ưu tiên cho bệnh nhân nguy kịch hoặc những người bị giảm Albumin máu. Cefepime-enmetazobactam là một lựa chọn thay thế cho nhiễm trùng ESBL-E ngoài đường tiết niệu. Sau khi đạt được đáp ứng lâm sàng thích hợp, có thể xem xét chuyển sang dùng ciprofloxacin, levofloxacin hoặc TMP-SMX đường uống, với điều kiện chứng minh được độ nhạy cảm in vitro.

Lý do

Carbapenems là phương pháp điều trị ưu tiên cho các bệnh nhiễm trùng ESBL-E xâm lấn dựa trên một thử nghiệm lâm sàng nhãn mở có sự tham gia của 391 bệnh nhân bị nhiễm trùng máu ESBL-E (86% có gen ESBL được xác nhận) [82]. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để nhận piperacillin-tazobactam 4,5 gam tiêm tĩnh mạch mỗi sáu giờ hoặc meropenem 1 gam tiêm tĩnh mạch mỗi tám giờ, được truyền trong 30 phút. Tỷ lệ sống sót sau 30 ngày là 88% (164/187) ở nhóm piperacillin-tazobactam so với 96% (184/191) ở nhóm meropenem. Dữ liệu thử nghiệm này sau đó đã được phân tích lại để chỉ bao gồm những bệnh nhân có phân lập lâm sàng mà MIC piperacillin-tazobactam ≤16 µg/mL được xác định bằng phương pháp pha loãng vi khuẩn trong môi trường nuôi cấy, tiêu chuẩn tham chiếu cho AST [22]. Trong số 320 bệnh nhân (82%) có mẫu phân lập để xét nghiệm lại, tỷ lệ sống sót sau 30 ngày là 91% (134/147) ở nhóm bệnh nhân dùng piperacillin-tazobactam và 96% (149/155) ở nhóm bệnh nhân dùng meropenem. Mặc dù sự khác biệt về nguy cơ tuyệt đối đã giảm bớt và không còn có ý nghĩa thống kê trong phân tích lại (khoảng tin cậy 95%, −1% đến 11%) [22], hội đồng vẫn tiếp tục ủng hộ liệu pháp carbapenem là phương pháp điều trị ưu tiên cho các bệnh nhiễm trùng máu do vi khuẩn sản sinh ESBL, do hướng khác biệt về tỷ lệ tử vong nhất quán nói chung và trong các phân tích nhóm nhỏ riêng lẻ. Các hạn chế bổ sung của piperacillin-tazobactam cho thấy cần thận trọng khi sử dụng thuốc này cho các bệnh nhiễm trùng xâm lấn do ESBL-E được thảo luận trong Câu hỏi 1.4. Hội đồng cũng đề xuất ngoại suy bằng chứng từ các bệnh nhiễm trùng máu do ESBL-E sang các vị trí nhiễm trùng phổ biến khác, bao gồm nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm trùng da và mô mềm, và viêm phổi.

Đối với những bệnh nhân bị bệnh nặng và/hoặc bị hạ albumin máu, imipenem hoặc meropenem được ưu tiên hơn ertapenem. Trái ngược với imipenem và meropenem, Ertapenem liên kết mạnh với protein, dẫn đến thời gian bán thải trong huyết thanh kéo dài [83]. Ở những bệnh nhân bị hạ albumin máu, phần không liên kết của ertapenem tăng lên, dẫn đến tăng cường thanh thải và rút ngắn thời gian bán thải trong huyết thanh [83-86]. Trong một nghiên cứu quan sát trên 279 bệnh nhân nhiễm Enterobacterales, hạ albumin máu (được định nghĩa là albumin huyết thanh <2,5 g/dL) có liên quan đến tỷ lệ tử vong trong 30 ngày cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng ertapenem so với những người được điều trị bằng imipenem hoặc meropenem [87].

Dữ liệu lâm sàng so sánh ertapenem với các carbapenem khác ở bệnh nhân nguy kịch còn hạn chế và mâu thuẫn [85, 88]. Tuy nhiên, do lo ngại về dược động học khác nhau và khó dự đoán giữa các bệnh nhân [85, 89], hội đồng đề xuất meropenem hoặc imipenem thay vì ertapenem làm liệu pháp ban đầu cho bệnh nhân nguy kịch bị nhiễm trùng ESBL-E. Mặc dù liều ertapenem cao hơn (ví dụ: 1,5 g mỗi ngày) hoặc dùng thuốc thường xuyên hơn (ví dụ: cứ 12 giờ một lần) có thể làm giảm bớt một số lo ngại về khả năng đạt được mục tiêu ở bệnh nhân béo phì hoặc bệnh nhân nguy kịch và những người bị hạ albumin máu, nhưng dữ liệu chứng minh kết quả được cải thiện với các chiến lược dùng thuốc thay thế này còn hạn chế [89-91].

Cefepime-enmetazobactam đại diện cho một lựa chọn thay thế để điều trị nhiễm trùng ESBL-E bên ngoài đường tiết niệu. Đề xuất này được hỗ trợ bởi kinh nghiệm lâm sàng rộng rãi với cefepime cho các bệnh nhiễm trùng xâm lấn; đặc biệt khi được dùng ở liều cao thông qua truyền kéo dài, kết hợp với hoạt động ức chế của enmetazobactam chống lại ESBL [67], và mô hình dược động học/dược lực học (PK/PD) chứng minh sự thâm nhập vào phổi đầy đủ và xác suất đạt được mục tiêu cao cho cả hai tác nhân chống lại các chủng Enterobacterales có MIC ≤8/8 µg/mL [92]. So với tazobactam, enmetazobactam chứa một nhóm methyl thay thế tạo ra điện tích trung tính và cấu trúc lưỡng cực, tăng cường khả năng thâm nhập vào tế bào vi khuẩn và tăng nồng độ quanh màng tế bào, do đó bổ sung cho hoạt động oxyimino-cephalosporin lưỡng cực của cefepime [93]. Dữ liệu lâm sàng đánh giá cefepime-enmetazobactam cho nhiễm trùng ESBL-E bên ngoài đường tiết niệu vẫn còn hạn chế. Mặc dù các đặc tính dược lý của nó cho thấy hiệu quả dự kiến đối với các nhiễm trùng ESBL-E xâm lấn, nhưng cần thêm bằng chứng trước khi có thể đề xuất nó như một liệu pháp ưu tiên.

Do khả năng hấp thu qua đường uống cao và nồng độ thuốc trong huyết thanh duy trì ổn định đạt được với TMP-SMX đường uống và fluoroquinolone, việc chuyển sang sử dụng các thuốc này nên được xem xét cho bệnh nhân nhiễm ESBL-E khi đáp ứng tất cả các tiêu chí sau: (1) độ nhạy cảm in vitro với thuốc được chọn đã được xác nhận, (2) bệnh nhân ổn định về huyết động, và (3) không có lo ngại về sự hấp thu qua đường tiêu hóa bị suy giảm. Ngược lại, liệu pháp giảm liều đường uống với nitrofurantoin, fosfomycin, amoxicillin-clavulanate, omadacycline hoặc doxycycline không được khuyến cáo cho nhiễm trùng máu do ESBL-E vì lo ngại về việc đạt được nồng độ huyết thanh đầy đủ và/hoặc dữ liệu lâm sàng hạn chế hỗ trợ hiệu quả của chúng đối với nhiễm trùng huyết do ESBL-E.

Cho đến khi có thêm các phân tích PK/PD và dữ liệu lâm sàng, việc sử dụng sulopenem đường uống làm liệu pháp chuyển tiếp cho nhiễm trùng máu ESBL-E không được khuyến cáo. Trong một phân tích nhóm nhỏ gồm 77 bệnh nhân mắc cUTI và nhiễm trùng huyết liên quan tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, tỷ lệ điều trị thành công lần lượt là 57% (25/44) và 65% (28/43) ở những người được chuyển sang dùng sulopenem đường uống (từ sulopenem đường tĩnh mạch) và ciprofloxacin hoặc amoxicillin-clavulanate đường uống (từ ertapenem đường tĩnh mạch) [80]. Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng trong ổ bụng, tỷ lệ thành công lâm sàng là 82% (204/249) đối với bệnh nhân được điều trị bằng sulopenem (tức là 5 ngày dùng sulopenem đường tĩnh mạch sau đó là sulopenem đường uống) so với 88% (233/265) ở nhóm thay thế (tức là 5 ngày dùng ertapenem đường tĩnh mạch sau đó là ciprofloxacin/metronidazole hoặc amoxicillin-clavulanate đường uống) [94].

3.4 Câu hỏi 1.4: Piperacillin-tazobactam có vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng do ESBL-E gây ra?

Cách tiếp cận được đề xuất: Nếu piperacillin-tazobactam được bắt đầu như liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm cho nhiễm trùng đường tiết niệu không xác định (uUTI) do vi sinh vật sau đó được xác định là ESBL-E gây ra và bệnh nhân có biểu hiện cải thiện lâm sàng, thì không cần thay đổi liệu pháp hoặc kéo dài thời gian điều trị. Hội đồng đề xuất piperacillin-tazobactam như một lựa chọn điều trị thay thế cho nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp (cUTI) do ESBL-E gây ra ở những bệnh nhân không nguy kịch và không bị nhiễm trùng huyết đồng thời. Ngược lại, piperacillin-tazobactam không được khuyến cáo để điều trị nhiễm trùng ESBL-E ở các vị trí ngoài đường tiết niệu, ngay cả khi đã chứng minh được độ nhạy cảm in vitro với piperacillin-tazobactam.

Lý do

Piperacillin-tazobactam thường thể hiện hoạt tính in vitro chống lại ESBL-E[95]. Tuy nhiên, có một số lo ngại liên quan đến khả năng hoạt động như một chất ức chế β-lactamase hiệu quả đối với ESBL-E của tazobactam. Thứ nhất, thử nghiệm MIC của piperacillin-tazobactam có thể không chính xác và/hoặc khó tái tạo khi có mặt các enzyme ESBL, hoặc khi có mặt các enzyme β-lactamase khác như OXA-1, khiến cho việc xác định xem một chủng phân lập được thử nghiệm nhạy cảm với tác nhân này có thực sự nhạy cảm hay không trở nên không rõ ràng [22, 96-98]. Thứ hai, dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy rằng với lượng vi khuẩn tăng lên có thể có trong một số bệnh nhiễm trùng lâm sàng nhất định (ví dụ: áp xe), sự tái phát của các chủng ESBL-E có nhiều khả năng xảy ra hơn với piperacillin-tazobactam so với meropenem, mặc dù ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này vẫn chưa rõ ràng[99-101]. Thứ ba, hiệu quả của tazobactam có thể bị giảm đối với các vi sinh vật có biểu hiện tăng cường enzyme ESBL hoặc do sự hiện diện của nhiều ESBL hoặc các β-lactamase khác (ví dụ: enzyme AmpC)[93]. Điều này một phần có thể là do nồng độ tazobactam thấp so với lượng Piperacillin [102]. Cụ thể hơn, trong liều 4,5 gam piperacillin-tazobactam, tỷ lệ piperacillin so với tazobactam là 8:1 (tức là 4 gam piperacillin và 0,5 gam tazobactam). Ngược lại, trong liều 3 gam ceftolozane-tazobactam, tỷ lệ ceftolozane so với tazobactam là 2:1. Cuối cùng, ngưỡng kháng thuốc piperacillin-tazobactam đối với Enterobacterales chủ yếu dựa trên các cân nhắc về dược động học/dược lực học của chiến lược định liều piperacillin chứ không phải dựa trên việc liệu nồng độ cố định 4 µg/mL tazobactam trong các giếng thử nghiệm có phản ánh khả năng phục hồi của liều tazobactam thường được kê đơn để thiết lập lại hoạt tính của piperacillin trong các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn sản sinh ESBL hay không.

Nếu piperacillin-tazobactam được bắt đầu như liệu pháp điều trị kinh nghiệm cho uUTI do một sinh vật sau đó được xác định là ESBL-E và tình trạng lâm sàng được cải thiện, thì không cần thay đổi hoặc kéo dài liệu pháp kháng sinh, do nồng độ piperacillin-tazobactam trong nước tiểu cao[103].

Piperacillin-tazobactam là một phương pháp điều trị thay thế cho cUTI do ESBL-E gây ra. Một đánh giá có hệ thống về một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên[104] và sáu nghiên cứu quan sát bao gồm 1.156 bệnh nhân được điều trị bằng piperacillin-tazobactam hoặc carbapenems cho UTI do ESBL-E cho thấy tỷ lệ thành công điều trị tương đương giữa các phác đồ[105]. Thử nghiệm lâm sàng bao gồm 66 bệnh nhân mắc cUTI do ESBL-E đã chứng minh tỷ lệ thành công điều trị tương tự với piperacillin-tazobactam và ertapenem, lần lượt là 94% (31/33) và 97% (32/33)[104]. Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên riêng biệt liên quan đến 111 bệnh nhân mắc cUTI do ESBL-E, fosfomycin tiêm tĩnh mạch và piperacillin-tazobactam có liên quan đến tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng lần lượt là 93% (52/56) và 93% (51/55) [69]. Tuy nhiên, trong nhóm 231 bệnh nhân bị nhiễm trùng máu ESBL-E bắt nguồn từ đường tiết niệu tham gia thử nghiệm lâm sàng so sánh piperacillin-tazobactam với meropenem, tỷ lệ sống sót thấp hơn về mặt số học ở nhóm dùng piperacillin-tazobactam (93% [95/102] so với 97% [124/128]) [82]. Hội đồng không khuyến nghị sử dụng piperacillin-tazobactam để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp do ESBL-E ở những bệnh nhân bị bệnh nặng hoặc nhiễm trùng huyết đồng thời.

Piperacillin-tazobactam cũng không được khuyến nghị để điều trị nhiễm trùng ESBL-E xâm lấn dựa trên kết quả của thử nghiệm lâm sàng đã đề cập ở trên, cho thấy kết quả kém hơn với piperacillin-tazobactam so với liệu pháp carbapenem[82]. Một thử nghiệm thứ hai đang nghiên cứu vai trò của piperacillin-tazobactam trong điều trị nhiễm trùng máu ESBL-E đang được tiến hành[106]. Một phân tích tổng hợp năm 2023 bao gồm 2.786 bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng [82] và 25 nghiên cứu quan sát cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ sống sót giữa thuốc ức chế β-lactam/β-lactamase (không giới hạn ở piperacillin-tazobactam) và carbapenem [107]. Hai nghiên cứu quan sát tiếp theo, một nghiên cứu bao gồm 644 bệnh nhân[108] và một nghiên cứu khác bao gồm 264 bệnh nhân[109], đã đưa ra những kết quả trái ngược nhau, trong đó một nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ sống sót (92% [283/309] so với 92% [308/335]) [108] và nghiên cứu thứ hai chỉ ra tỷ lệ sống sót thấp hơn ở nhóm piperacillin-tazobactam theo kinh nghiệm (86% [172/200] so với 96% [61/64]) [109]. Do những lo ngại về dữ liệu tiền lâm sàng của piperacillin-tazobactam đối với các bệnh nhiễm trùng có gánh nặng cao hơn và kết quả thử nghiệm lâm sàng cho thấy kết quả không tối ưu với piperacillin-tazobactam đối với các bệnh nhiễm trùng máu ESBL-E, piperacillin-tazobactam không được khuyến nghị là phương pháp điều trị ưu tiên hoặc thay thế cho các bệnh nhiễm trùng xâm lấn ESBL-E.

3.5 Câu hỏi 1.5: Cefepime có vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng do ESBL-E gây ra?

Cách tiếp cận được đề xuất: Nếu cefepime được bắt đầu như liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm cho nhiễm trùng đường tiết niệu không xác định (uUTI) do vi sinh vật sau đó được xác định là ESBL-E gây ra và tình trạng lâm sàng được cải thiện, thì không cần thay đổi hoặc kéo dài liệu pháp kháng sinh. Hội đồng chuyên gia đề nghị tránh sử dụng cefepime để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp (cUTI) hoặc nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do ESBL-E gây ra, ngay cả khi đã chứng minh được tính nhạy cảm với cefepime.

Lý do

ESBL thường thủy phân cefepime[93, 110, 111] khi không có sự bảo vệ của chất ức chế β-lactamase (ví dụ: enmetazobactam). Hơn nữa, ngay cả khi các chủng phân lập sản sinh ESBL cho kết quả nhạy cảm với cefepime, việc kiểm tra MIC của cefepime có thể không chính xác và/hoặc khó tái lập với các phương pháp AST thương mại[112]. Các thử nghiệm lâm sàng so sánh kết quả của bệnh nhân nhiễm trùng máu do ESBL-E được điều trị bằng cefepime hoặc carbapenem vẫn chưa được thực hiện.

Nếu cefepime được bắt đầu như liệu pháp điều trị kinh nghiệm cho uUTI do một sinh vật sau đó được xác định là ESBL-E và tình trạng lâm sàng được cải thiện, thì không cần thay đổi hoặc kéo dài liệu pháp kháng sinh, do nồng độ cefepime trong nước tiểu cao[113].

Mặc dù một số nghiên cứu quan sát đánh giá vai trò của cefepime so với carbapenems đối với nhiễm trùng đường tiết niệu phức hợp do ESBL-E cho thấy không có sự khác biệt về kết quả lâm sàng [114, 115], trong một thử nghiệm lâm sàng về nhiễm trùng đường tiết niệu phức hợp do ESBL-E, nhánh điều trị bằng cefepime đã bị chấm dứt sớm do tín hiệu thất bại lâm sàng với cefepime (2 gam tiêm tĩnh mạch mỗi 12 giờ), mặc dù tất cả các chủng phân lập đều có MIC cefepime là 1-2 µg/mL; với tỷ lệ thành công lâm sàng lần lượt là 33% (2/6) và 97% (32/33) ở bệnh nhân dùng cefepime và ertapenem [104]. Hội đồng đề xuất nên tránh sử dụng cefepime để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu phức hợp do ESBL-E.

Các nghiên cứu quan sát so sánh cefepime và carbapenems để điều trị nhiễm trùng ESBL-E xâm lấn cho thấy không có sự khác biệt về kết quả hoặc kết quả kém hơn với cefepime [116-120]. Các thử nghiệm lâm sàng so sánh cefepime với carbapenems để điều trị nhiễm trùng máu ESBL-E chưa được thực hiện. Tuy nhiên, một phân tích nhóm nhỏ bệnh nhân bị viêm phổi ESBL-E tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng đã xác định thành công lâm sàng ở 69% (9/13) so với 100% (10/10) bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng cefepime (2 g tiêm tĩnh mạch mỗi 8 giờ) và imipenem (500 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 6 giờ), tương ứng [121]. Hội đồng đề xuất nên tránh sử dụng cefepime để điều trị nhiễm trùng ESBL-E xâm lấn.

3.6 Câu hỏi 1.6: Thuốc kháng sinh cephamycin có vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng do ESBL-E gây ra?

Cách tiếp cận được đề xuất: Không nên sử dụng cephamycin để điều trị nhiễm trùng ESBL-E cho đến khi có thêm dữ liệu về kết quả lâm sàng khi sử dụng cefoxitin hoặc cefotetan và liều lượng tối ưu được xác định.

Lý do

Cephamycin là một phân nhóm của cephalosporin, nhìn chung bền vững trước sự thủy phân của enzym ESBL [122, 123]. Tại Hoa Kỳ, cefoxitin và cefotetan là hai loại cephamycin duy nhất hiện có và cả hai đều được dùng đường tĩnh mạch. Ít nhất 10 nghiên cứu quan sát đã so sánh kết quả lâm sàng của bệnh nhân nhiễm trùng ESBL-E được điều trị bằng cephamycin so với carbapenem. Phần lớn là người bệnh nhiễm khuẩn tiết niệu hoặc nhiễm khuẩn huyết có nguồn gốc từ đường tiết niệu [124-130]. Tám trong số các nghiên cứu này báo cáo không có sự khác biệt về kết quả lâm sàng, trong khi hai nghiên cứu cho thấy kết quả kém hơn với cephamycin [125, 130] - bao gồm nghiên cứu lớn nhất xác định tỷ lệ sống sót sau 30 ngày là 71% (94/132) so với 87% (115/132) tương ứng đối với cephamycin và carbapenem, ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết ESBL-E [130]. Việc giải thích các nghiên cứu này bị hạn chế bởi thiết kế quan sát của tất cả các nghiên cứu, sự không đồng nhất về nguồn lây nhiễm, sai lệch chọn lọc đáng kể và sự khác biệt về loại thuốc cephamycin, chiến lược liều lượng và thời gian điều trị.

Mặc dù không có sẵn để sử dụng lâm sàng ở Hoa Kỳ, dữ liệu đáng khích lệ nhất hỗ trợ hiệu quả của cephamycin chống lại ESBL-E là đối với Cefmetazole [128, 129, 131, 132], đang được so sánh với meropenem trong một thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết ESBL-E [133].

Nhiều loại cephamycin được đánh giá trong các nghiên cứu đã công bố không có sẵn ở Hoa Kỳ, và tương đối ít bệnh nhân đã được điều trị bằng cefoxitin hoặc cefotetan trong các nghiên cứu lâm sàng [127, 134, 135]. Cần thêm dữ liệu lâm sàng, bao gồm liều lượng tối ưu và chiến lược sử dụng, trước khi các thuốc này có thể được khuyến nghị để điều trị nhiễm trùng ESBL-E. Mặc dù dữ liệu hạn chế cho thấy kết quả được cải thiện với cefoxitin liều cao, truyền liên tục (ví dụ: 6 g mỗi ngày) [134, 135], nhưng dạng bào chế chỉ dùng đường tĩnh mạch và thời gian bán thải tương đối ngắn của cả hai loại thuốc, đặc biệt là cefoxitin, không mang lại tính khả thi rõ ràng hoặc lợi thế lâm sàng nào so với các thuốc được ưu tiên để điều trị nhiễm trùng ESBL-E. Dựa trên dữ liệu hiện có, hội đồng không khuyến nghị sử dụng cephamycin để điều trị nhiễm trùng ESBL-E.

3.7 Câu hỏi 1.7: Vai trò của các thuốc β-lactam có hoạt tính chống lại vi khuẩn kháng carbapenem trong điều trị nhiễm trùng do ESBL-E gây ra là gì?

Phương pháp đề xuất: Mặc dù hiệu quả đối với các nhiễm trùng do ESBL-E gây ra, hội đồng chuyên gia đề xuất rằng aztreonam-avibactam, ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-relebactam, ceftolozane-tazobactam và cefiderocol nên được ưu tiên dành cho điều trị các nhiễm trùng do vi sinh vật kháng carbapenem gây ra.

Lý do

Aztreonam-avibactam, ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam (sau đây gọi là imipenem-relebactam), ceftolozane-tazobactam và cefiderocol thể hiện hoạt tính chống lại ESBL-E [45, 136]. Avibactam có thể bảo vệ thành công Aztreonam và Ceftazidime khỏi bị thủy phân bởi các enzyme ESBL [15, 137]. Phân tích nhóm nhỏ dữ liệu thử nghiệm lâm sàng hỗ trợ hiệu quả của ceftazidime-avibactam chống lại nhiễm trùng ESBL-E [138-142]. Thành phần carbapenem của meropenem-vaborbactam và imipenem-relebactam cung cấp hoạt tính đủ mạnh chống lại ESBL-E, ngay cả khi không bổ sung chất ức chế β-lactamase.

Ceftolozane-tazobactam có hiệu lực chống lại ESBL-E mạnh hơn piperacillin-tazobactam, với việc bổ sung tazobactam dẫn đến MIC của ceftolozane thấp hơn vài độ pha loãng so với MIC của piperacillin [143-148]. Hơn nữa, ceftolozane dường như có độ ổn định cao hơn đối với quá trình thủy phân bởi các enzyme ESBL thông thường (ví dụ: CTX-M-15) so với piperacillin, khiến ceftolozane ít phụ thuộc hơn piperacillin vào các đặc tính ức chế của tazobactam [149, 150]. Ngoài ra, tỷ lệ β-lactam so với tazobactam có trong ceftolozane-tazobactam (2:1) dẫn đến nồng độ tazobactam cao hơn so với piperacillin-tazobactam (8:1). Trong phân tích nhóm phụ của bệnh nhân bị nhiễm trùng trong ổ bụng và nhiễm trùng đường tiết niệu do ESBL-E từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, ceftolozane-tazobactam có liên quan đến khả năng chữa khỏi lâm sàng tương tự như meropenem (97% [76/78] so với 89% [23/26]) [151]. Trong phân tích nhóm phụ của một thử nghiệm lâm sàng so sánh ceftolozane-tazobactam với meropenem đối với viêm phổi ESBL-E, tỷ lệ sống sót sau 28 ngày tương tự nhau giữa các bệnh nhân dùng ceftolozane-tazobactam (79% [66/84]) và meropenem (71% [52/73]) [152, 153].

Mặc dù aztreonam-avibactam, ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-relebactam, ceftolozane-tazobactam và cefiderocol được kỳ vọng là có hiệu quả chống lại nhiễm trùng ESBL-E, hội đồng chuyên gia đề xuất rằng các thuốc này nên được ưu tiên dành cho điều trị các vi sinh vật kháng carbapenem hoặc nhiễm trùng đa vi khuẩn với các vi sinh vật biểu hiện khả năng kháng carbapenem (ví dụ: ceftolozane-tazobactam cho nhiễm trùng đồng thời với P. aeruginosa kháng thuốc và ESBL-E).

4 Phần 2: Vi khuẩn Enterobacterales sản sinh β-lactamase AmpC (AmpC-E)

Các β-lactamase AmpC (sau đây được gọi tắt là AmpC) được sản xuất ở mức cơ bản bởi một số loài Enterobacterales, nơi chúng đóng vai trò sinh lý trong quá trình tái chế thành tế bào [154]. Các enzyme này thủy phân một loạt các β-lactam - làm cho các tác nhân này không hiệu quả - ở mức biểu hiện cơ bản (ví dụ: Cefazolin) hoặc, đáng chú ý hơn, khi sản xuất AmpC tăng lên trên mức cơ bản (ví dụ: ceftriaxone) [155-157]. Trong Enterobacterales, việc tăng sản xuất AmpC phát sinh thông qua ba cơ chế chính:

Biểu hiện nhiễm sắc thể có thể cảm ứng gen ampC trên nhiễm sắc thể.
Sự biểu hiện quá mức của gen ampC trên nhiễm sắc thể do đột biến trong các gen điều hòa.
Gen ampC truyền qua plasmid - có thể được tích hợp vào nhiễm sắc thể vi khuẩn ở một số loài.

Biểu hiện cảm ứng được kích hoạt khi vi khuẩn tiếp xúc với một số kháng sinh β-lactam nhất định, dẫn đến sự tích lũy AmpC ngoại bào đáng kể đủ để nâng cao MIC đối với các tác nhân như aztreonam, cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone và piperacillin-tazobactam. Về mặt lâm sàng, điều này có thể dẫn đến một chủng ban đầu nhạy cảm với ceftriaxone trở nên kháng thuốc trong quá trình điều trị, đôi khi chỉ sau một vài liều β-lactam[158]. Trong hướng dẫn này, các sinh vật như vậy được phân loại là có nguy cơ trung bình về sản xuất AmpC có ý nghĩa lâm sàng.

Ngược lại, với sự biểu hiện quá mức ampC trên nhiễm sắc thể hoặc ampC qua trung gian plasmid , quá trình sản xuất AmpC vẫn duy trì ở mức cao; các chủng phân lập thường thể hiện tính không nhạy cảm với cefotaxime, ceftazidime và ceftriaxone ở mức cơ bản. Sự biểu hiện quá mức có thể phát sinh ở một số loài E. coli hoặc Shigella nhất định thông qua các đột biến trong các promoter hoặc attenuator của ampC , hoặc trong các gen điều hòa ampC như ampD , ampR hoặc ampG . Do tính phức tạp của mạng lưới điều hòa ampC , mức độ phổ biến và tác động chức năng của các đột biến cụ thể đối với việc sản xuất quá mức AmpC vẫn chưa được xác định rõ ràng [159, 160].

Các gen ampC trung gian plasmid (ví dụ: bla _ACT , bla _CMY , bla _DHA , bla _FOX , bla _MIR ) có thể được mang trên plasmid (ví dụ: bla _CMY trong E. coli ) hoặc được tích hợp vào nhiễm sắc thể (ví dụ: bla _CMY trong Citrobacter freundii )[161]. Tần suất xuất hiện của chúng khác nhau theo địa lý. Trong các nhóm nghiên cứu ở Hoa Kỳ, các gen ampC trung gian plasmid được phát hiện ở <10% các chủng phân lập không nhạy cảm với ceftriaxone và chủ yếu giới hạn ở E. coli và K. pneumoniae [160, 162]. Khi có mặt, các enzyme loại CMY, đặc biệt là CMY-2, chiếm ưu thế ở E. coli , trong khi cả enzyme loại CMY và DHA đều được sản xuất bởi K. pneumoniae [160, 162]. Hướng dẫn này tập trung vào việc điều trị các bệnh nhiễm trùng do các loài Enterobacterales gây ra với khả năng biểu hiện ampC cảm ứng ở mức độ vừa phải, tương ứng với cơ chế đầu tiên trong ba cơ chế được nêu ở trên.

4.1 Câu hỏi 2.1: Loài Enterobacterales nào thường được xác định nên được coi là có nguy cơ trung bình về sản sinh gen ampC cảm ứng có ý nghĩa lâm sàng ?

Cách tiếp cận được đề xuất: Enterobacter cloacae complex, Klebsiella aerogenes và Citrobacter freundii là những vi khuẩn Enterobacterales thường gặp nhất có nguy cơ trung bình gây ra đột biến ampC cảm ứng có ý nghĩa lâm sàng . Mặc dù kinh nghiệm lâm sàng còn hạn chế, dữ liệu trong ống nghiệm cho thấy Hafnia alvei cũng có tiềm năng gây đột biến ampC cảm ứng tương tự và có thể được xếp vào cùng nhóm nguy cơ.

Lý do

Phương pháp tối ưu để xác định khả năng cảm ứng ampC có ý nghĩa lâm sàng trên các loài vi khuẩn là xác định một cách có hệ thống các sinh vật ban đầu nhạy cảm với một số β-lactam nhất định (ví dụ: ceftriaxone) và sau khi tiếp xúc với β-lactam, lại cho kết quả kháng thuốc - được xác nhận thông qua phân tích kiểu gen và biểu hiện để kiểm chứng sự phục hồi của cùng một chủng và chứng minh sự gia tăng sản xuất AmpC. Tuy nhiên, các nghiên cứu toàn diện như vậy hiện chưa có sẵn.

Các từ viết tắt thường được sử dụng cho các sinh vật sản xuất AmpC (ví dụ: SPACE, SPICE, ESCPM) đã đơn giản hóa quá mức phạm vi rộng lớn của tiềm năng cảm ứng ampC giữa các vi khuẩn gram âm và che khuất những khác biệt quan trọng giữa các loài. Ví dụ, C. freundii mang gen ampC trên nhiễm sắc thể , trong khi C. koseri thì không [163, 164]. Do đó, các từ viết tắt này có thể vừa đánh giá thấp vừa đánh giá quá cao nguy cơ thực sự của việc sản xuất AmpC có ý nghĩa lâm sàng. Tương tự, “ các loài Proteus dương tính với indole ” đã được đưa vào các từ viết tắt như vậy trong lịch sử; tuy nhiên, P. vulgaris , một loài dương tính với indole hiện được công nhận, thường thiếu gen ampC trên nhiễm sắc thể . Các từ viết tắt phổ biến trước đây bao gồm P. rettgeri và P. morganii (nay là Providencia rettgeri và Morganella morganii , tương ứng) [165], khiến việc tiếp tục đưa chúng vào các từ viết tắt trở nên không chính xác.

Sự xuất hiện của biểu hiện ampC có ý nghĩa lâm sàng trong quá trình điều trị thường được ghi nhận nhiều nhất đối với phức hợp E. cloacae (sau đây gọi là E. cloacae ), K. aerogenes (trước đây là Enterobacter aerogenes ) và C. freundii . Các báo cáo lâm sàng cho thấy sự xuất hiện kháng thuốc sau khi tiếp xúc với các tác nhân như ceftriaxone có thể xảy ra ở khoảng 20% các trường hợp nhiễm trùng do các sinh vật này gây ra [158, 166-168]. Những quan sát này phù hợp với dữ liệu trong ống nghiệm, cũng chỉ ra rằng H. alvei có khả năng sản xuất quá mức AmpC [169, 170]. Theo đó, khi E. cloacae , K. aerogenes , C. freundii hoặc H. alvei được phân lập trong các mẫu cấy lâm sàng, hội đồng đề xuất nói chung nên tránh sử dụng cefotaxime, ceftazidime và ceftriaxone, ngay cả khi kết quả AST ban đầu cho thấy tính nhạy cảm (Câu hỏi 2.2). Đối với các trường hợp nhiễm trùng không nghiêm trọng với việc kiểm soát nguồn lây nhiễm đầy đủ do các loài này gây ra, nếu một trong những tác nhân này đã được bắt đầu và bệnh nhân cho thấy sự cải thiện lâm sàng thích hợp, thì việc hoàn thành liệu trình điều trị có thể là hợp lý. Bất kể khả năng cảm ứng, việc sản xuất AmpC cơ bản ở những sinh vật này mang lại khả năng kháng thuốc nội tại đối với ampicillin, amoxicillin-clavulanate, ampicillin-sulbactam, cephalosporin thế hệ đầu tiên và cephamycin [21].

Ngược lại, các sinh vật trước đây được coi là có nguy cơ trung bình đối với sự giải phóng ampC có ý nghĩa lâm sàng - chẳng hạn như Morganella morganii , Providencia spp. và Serratia marcescens - dường như ít có khả năng biểu hiện quá mức ampC , dựa trên cả phân tích trong ống nghiệm [169, 171] và quan sát lâm sàng [158, 166]. Đáng chú ý, một nghiên cứu quan sát đã báo cáo kết quả kém hơn với liệu pháp ceftriaxone so với liệu pháp cefepime hoặc carbapenem ở những bệnh nhân nhiễm các sinh vật có nguy cơ gây cảm ứng ampC thấp hơn , chủ yếu là M. morganii và S. marcescens [172]. Tuy nhiên, mối liên hệ này không được lặp lại trong một nghiên cứu quan sát tiếp theo [173]. Nhìn chung, bằng chứng hiện có cho thấy việc sản xuất AmpC có ý nghĩa lâm sàng xảy ra ở dưới 5% các trường hợp nhiễm trùng do các loài này gây ra. Theo đó, khi phân lập được M. morganii , Providencia spp. và S. marcescens , hội đồng đề xuất lựa chọn liệu pháp kháng sinh theo kết quả AST, do thiếu dữ liệu cho thấy tác hại của phương pháp này.

Một số tác nhân gây bệnh lâm sàng ít phổ biến hơn (ví dụ: Citrobacter youngae , Yersinia enterocolitica ) mang gen ampC nhiễm sắc thể có thể cảm ứng nhưng vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ [169, 174-176]. Do đó, dữ liệu về khuynh hướng sản xuất quá mức AmpC có ý nghĩa lâm sàng của chúng còn hạn chế. Đối với những sinh vật này, việc đưa ra quyết định điều trị dựa trên kết quả AST là hợp lý (ví dụ: có thể dùng ceftriaxone nếu nhạy cảm). Tuy nhiên, trong bối cảnh nhiễm trùng do những sinh vật ít gặp này gây ra - hoặc do M. morganii , Providencia spp., hoặc S. marcescens - đặc trưng bởi gánh nặng vi khuẩn cao và kiểm soát nguồn hạn chế (ví dụ: viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương), việc xem xét cefepime như một lựa chọn thay thế cho ceftriaxone là hợp lý, ngay cả khi đã chứng minh được tính nhạy cảm với ceftriaxone. Cũng như tất cả các bệnh nhiễm trùng, nếu không đạt được đáp ứng lâm sàng đầy đủ mặc dù đã dùng liều kháng sinh thích hợp và thực hiện các biện pháp kiểm soát nguồn cần thiết, các bác sĩ lâm sàng nên duy trì mức độ nghi ngờ cao về sự xuất hiện kháng thuốc đối với thuốc được kê đơn ban đầu.

4.2 Câu hỏi 2.2: Cần xem xét những đặc điểm nào khi lựa chọn kháng sinh cho các bệnh nhiễm trùng do vi sinh vật có nguy cơ sản sinh AmpC đáng kể về mặt lâm sàng ở mức độ trung bình do gen ampC cảm ứng ?

Cách tiếp cận được đề xuất: Một số kháng sinh β-lactam có nguy cơ trung bình gây cảm ứng gen ampC . Cả khả năng gây cảm ứng gen ampC và độ ổn định tương đối của tác nhân β-lactam đối với sự thủy phân bởi AmpC-E đều cần được xem xét khi đưa ra quyết định sử dụng kháng sinh.

Lý do

Thuốc kháng sinh β-lactam nằm trong phạm vi tiềm năng gây cảm ứng gen ampC . Aminopenicillin (tức là Amoxicillin, ampicillin), cephalosporin phổ hẹp (tức là thế hệ đầu tiên) và cephamycin là những chất gây cảm ứng ampC mạnh [177]. Tuy nhiên, cả các sinh vật có nguy cơ thấp (ví dụ: S. marcescens ) và có nguy cơ trung bình (ví dụ: E. cloacae ) gây cảm ứng ampC có ý nghĩa lâm sàng đều thủy phân các loại kháng sinh này ngay cả ở mức độ biểu hiện ampC cơ bản . Do đó, các chủng AmpC-E, bất kể tình trạng cảm ứng ampC , nói chung sẽ cho kết quả kháng thuốc đối với các loại thuốc này.

Imipenem cũng là một chất cảm ứng ampC mạnh nhưng nhìn chung nó vẫn ổn định với quá trình thủy phân AmpC-E do sự hình thành các phức hợp enzyme acyl ổn định [178]. Tiềm năng cảm ứng của ertapenem và meropenem chưa được nghiên cứu chính thức nhưng, giống như imipenem, chúng nhìn chung ổn định với quá trình thủy phân AmpC [179, 180].

Aztreonam, cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone và piperacillin-tazobactam là những chất gây cảm ứng ampC tương đối yếu [177, 181, 182]. Mặc dù khả năng gây cảm ứng ampC hạn chế , nhưng tính dễ bị thủy phân của các chất này khiến chúng ít có khả năng hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng do các sinh vật có nguy cơ trung bình sản sinh AmpC có ý nghĩa lâm sàng [180, 183-186]. Tuy nhiên, chúng vẫn là những lựa chọn điều trị hợp lý cho Enterobacterales có nguy cơ thấp hơn sản sinh AmpC có ý nghĩa lâm sàng (ví dụ: S. marcescens ).

Cefepime có ưu điểm là vừa là chất gây cảm ứng yếu của ampC , vừa có khả năng chống lại sự thủy phân bởi β-lactamase AmpC do sự hình thành các phức hợp acyl enzym ổn định [187-189]. Do đó, cefepime thường là một tác nhân hiệu quả để điều trị nhiễm trùng AmpC-E [190, 191]. TMP-SMX, fluoroquinolone, aminoglycoside, tetracycline và các kháng sinh không phải β-lactam khác không gây cảm ứng ampC và cũng không phải là chất nền cho sự thủy phân AmpC (Câu hỏi 2.7).

4.3 Câu hỏi 2.3: Vai trò của cefepime trong điều trị nhiễm trùng do Enterobacterales gây ra ở mức độ nguy cơ trung bình sản sinh AmpC có ý nghĩa lâm sàng do gen ampC cảm ứng là gì ?

Cách tiếp cận được đề xuất: Cefepime được khuyến nghị để điều trị nhiễm trùng do các vi sinh vật có nguy cơ sản sinh AmpC đáng kể ở mức độ vừa phải (ví dụ: phức hợp E. cloacae , K. aerogenes , C. freundii , H. alvei ), nếu MIC của cefepime nằm trong phạm vi nhạy cảm hoặc phụ thuộc liều nhạy cảm (tức là ≤8 µg/mL).

Lý do

Cefepime, một loại cephalosporin oxyimino, thể hiện tính ổn định tương đối chống lại β-lactamase AmpC và có xu hướng gây cảm ứng ampC thấp [187-189, 192]. Các thử nghiệm lâm sàng so sánh cefepime với carbapenem để điều trị nhiễm trùng AmpC-E chưa được thực hiện. Một phân tích tổng hợp năm 2025 bao gồm bảy nghiên cứu và 1.099 bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết do E. cloacae , K. aerogenes , C. freundii , M. morganii , Providencia spp. hoặc S. marcescens không tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ tử vong, khỏi bệnh lâm sàng hoặc tái phát nhiễm trùng giữa những người dùng cefepime và carbapenem [191]. Đáng chú ý, phân tích này bị hạn chế bởi sự không đồng nhất giữa các nghiên cứu, khả năng gây nhiễu do việc ưu tiên sử dụng carbapenem ở những bệnh nhân bị bệnh cấp tính hơn và sự biến đổi ở cấp độ loài về nguy cơ sản xuất AmpC có ý nghĩa lâm sàng. Tuy nhiên, xét đến tính ổn định thuận lợi của cefepime đối với quá trình thủy phân AmpC tương đối, khả năng đạt được mục tiêu PK/PD cao với liều lượng thích hợp và việc không có bằng chứng thuyết phục về tính kém hiệu quả trong các nghiên cứu về kết quả lâm sàng, hội đồng đề xuất cefepime là lựa chọn điều trị ưu tiên cho các nhiễm trùng do vi sinh vật có nguy cơ sản sinh AmpC đáng kể về mặt lâm sàng ở mức độ vừa phải ( Bảng 1 ). Vì cefepime nói chung có hoạt tính chống lại AmpC-E, nên cefepime-enmetazobactam cũng được dự đoán là vẫn giữ được hoạt tính; tuy nhiên, việc sử dụng nó được ưu tiên dành cho các nhiễm trùng do ESBL-E hoặc các vi sinh vật đồng sản sinh enzyme AmpC và ESBL.

Mặc dù cefepime có thể hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng AmpC-E, nhưng nó không tối ưu đối với nhiễm trùng do ESBL-E gây ra, đây là một vấn đề cần xem xét nếu cả hai enzyme đều được sản xuất bởi Enterobacterales (Câu hỏi 1.5). Dữ liệu về tần suất sản xuất ESBL của Enterobacterales ở mức độ rủi ro trung bình về sản xuất AmpC có ý nghĩa lâm sàng ở Hoa Kỳ còn chưa đầy đủ. Một đánh giá về các chủng E. cloacae phân lập liên tiếp từ 66 bệnh viện ở Hoa Kỳ từ năm 2019-2020 cho thấy 3% (6/211) chứa gen bla _CTX-M [14]. Một nghiên cứu từ Pennsylvania cho thấy 33% (15/45) các chủng E. cloacae phân lập từ máu được thu thập từ năm 2003-2005 sản xuất ESBL loại SHV [193]. Tuy nhiên, không có mối liên hệ nào giữa sản xuất ESBL và MIC của cefepime. Một nghiên cứu từ Maryland cho thấy gen ESBL được xác định trong 22% K. aerogenes (4/18), 14% E. cloacae (7/51) và không có C. freundii (0/8) phân lập từ máu được thu thập từ năm 2018-2021[194]. Không có mối tương quan giữa sự hiện diện của gen ESBL và MIC cefepime; không có phân lập nào sản sinh ESBL có MIC cefepime từ 4-8 µg/mL. Cần có dữ liệu hiện đại cụ thể cho Hoa Kỳ để hiểu rõ hơn về tần suất sản sinh ESBL của Enterobacterales ở mức độ rủi ro trung bình về sản sinh AmpC có ý nghĩa lâm sàng. Bằng chứng hiện có không cho thấy mối liên hệ giữa MIC phụ thuộc liều nhạy cảm với cefepime (tức là MIC 4-8 µg/mL) và sản sinh ESBL. Theo đó, hội đồng chuyên gia đề xuất cefepime là lựa chọn điều trị ưu tiên cho các trường hợp nhiễm AmpC-E khi MIC của cefepime ≤ 8 µg/mL, với điều kiện là chưa xác định được gen ESBL.

4.4 Câu hỏi 2.4: Vai trò của ceftriaxone trong điều trị nhiễm trùng do Enterobacterales gây ra ở mức độ nguy cơ trung bình sản sinh AmpC có ý nghĩa lâm sàng do gen ampC cảm ứng là gì ?

Cách tiếp cận được đề xuất: Ceftriaxone (hoặc Cefotaxime hoặc ceftazidime) không được khuyến cáo để điều trị các nhiễm trùng xâm lấn do các vi sinh vật có nguy cơ sản sinh AmpC đáng kể về mặt lâm sàng (ví dụ: phức hợp E. cloacae , K. aerogenes , C. freundii , H. alvei ). Trong trường hợp nhiễm trùng không nghiêm trọng, khi đã bắt đầu điều trị bằng ceftriaxone theo kinh nghiệm và bệnh nhân có cải thiện lâm sàng với việc kiểm soát nguồn nhiễm trùng đầy đủ, việc tiếp tục điều trị bằng ceftriaxone để hoàn thành liệu trình có thể là hợp lý.

Lý do

Các báo cáo lâm sàng khác nhau về ước tính tần suất xuất hiện kháng ceftriaxone trong quá trình điều trị nhiễm trùng do Enterobacterales gây ra, những vi khuẩn được coi là có nguy cơ trung bình về sự cảm ứng AmpC có ý nghĩa lâm sàng. Việc giải thích các bằng chứng hiện có rất phức tạp do một số thách thức về phương pháp luận và sinh học. Thứ nhất, không có phương pháp nào được CLSI chứng thực hoặc thiết bị nào được FDA phê duyệt để phát hiện gen ampC hoặc enzyme AmpC trong các chủng phân lập lâm sàng, ngăn cản việc xác nhận chắc chắn về sự sản sinh AmpC. Thứ hai, kháng ceftriaxone có thể là kết quả của các cơ chế thay thế (ví dụ: sản sinh ESBL); tuy nhiên, điều này ít được nghiên cứu ngoài E. coli , K. pneumoniae và K. oxytoca . Thứ ba, nhiều nghiên cứu tổng hợp dữ liệu từ các loài có nguy cơ thấp về kháng ceftriaxone qua trung gian AmpC (ví dụ: S. marcescens ) với những loài có nguy cơ cao hơn (ví dụ: E. cloacae ), do đó làm lu mờ các ước tính cụ thể theo loài về khả năng xuất hiện kháng ceftriaxone. Thứ tư, các nghiên cứu đánh giá khả năng kháng thuốc sau khi tiếp xúc với ceftriaxone thường bỏ qua việc xác nhận phân tử về mối quan hệ giữa các chủng phân lập ban đầu và các chủng phân lập tiếp theo. Hơn nữa, một số nghiên cứu đã sử dụng ngưỡng ceftriaxone CLSI trước năm 2010 (MIC ≤8 µg/mL), làm phức tạp việc ngoại suy các phát hiện sang các tiêu chuẩn hiện hành (MIC ≤1 µg/mL)[21]. Cuối cùng, sự không đồng nhất đáng kể giữa các nghiên cứu, bao gồm sự khác biệt về nguồn lây nhiễm, mức độ nghiêm trọng của bệnh, bệnh kèm theo, liệu pháp kháng sinh đồng thời và liều lượng cũng như thời gian sử dụng ceftriaxone, càng hạn chế khả năng giải thích dữ liệu lâm sàng.

Bất chấp những hạn chế này, khi kết hợp các dữ liệu hiện có, sự xuất hiện của tình trạng kháng thuốc sau khi tiếp xúc với ceftriaxone xảy ra ở khoảng 20% các trường hợp nhiễm trùng do E. cloacae , K. aerogenes hoặc C. freundii gây ra [158, 166-168, 195]. Dữ liệu lâm sàng tương tự còn thiếu đối với H. alvei . Nguy cơ của từng bệnh nhân có thể khác nhau tùy thuộc vào các yếu tố của vật chủ (ví dụ: cao hơn khi có nguồn nhiễm trùng dai dẳng hoặc thời gian điều trị kéo dài).

Không có thử nghiệm lâm sàng nào so sánh kết quả của bệnh nhân bị nhiễm AmpC-E nghi ngờ được điều trị bằng ceftriaxone so với các thuốc thay thế khác (ví dụ: cefepime). Một số nghiên cứu quan sát đã so sánh kết quả lâm sàng của bệnh nhân bị nhiễm trùng do E. cloacae , K. aerogenes và C. freundii được điều trị bằng ceftriaxone so với cefepime hoặc carbapenems [172, 196-199]; hai trong số năm nhóm nghiên cứu cho thấy kết quả lâm sàng kém hơn khi sử dụng ceftriaxone [172, 199, 200]. Dựa trên dữ liệu hiện có, hội đồng đề xuất nói chung nên tránh sử dụng cephalosporin thế hệ thứ ba khi điều trị nhiễm trùng do các vi sinh vật có nguy cơ sản sinh AmpC đáng kể về mặt lâm sàng ở mức độ vừa phải. Tuy nhiên, đối với các trường hợp nhiễm trùng tương đối không phức tạp, việc chuyển sang dùng ceftriaxone có thể là hợp lý sau khi đã có sự cải thiện rõ rệt về mặt lâm sàng và nếu không có lo ngại về các nguồn nhiễm trùng đang diễn ra (ví dụ: áp xe, ống thông đặt cố định), cần cân nhắc giữa sự tiện lợi của việc dùng ceftriaxone một lần mỗi ngày với nguy cơ gia tăng khả năng xuất hiện kháng thuốc và khả năng điều trị thất bại.

4.5 Câu hỏi 2.5: Piperacillin-tazobactam đóng vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng do Enterobacterales gây ra ở mức độ nguy cơ trung bình sản sinh AmpC có ý nghĩa lâm sàng do gen ampC cảm ứng ?

Cách tiếp cận được đề xuất: Piperacillin-tazobactam không được khuyến cáo sử dụng để điều trị các nhiễm trùng xâm lấn do Enterobacterales gây ra ở mức độ nguy cơ trung bình về sản sinh AmpC cảm ứng có ý nghĩa lâm sàng.

Lý do

Tazobactam kém hiệu quả hơn trong việc bảo vệ β-lactam khỏi sự thủy phân AmpC so với các chất ức chế β-lactamase mới hơn, chẳng hạn như avibactam và relebactam [136]. Ví dụ, trong một nghiên cứu trong ống nghiệm về các chủng E. cloacae , tazobactam (kết hợp với ceftolozane) có thể ức chế 100% (32/32) chủng hoang dã, 67% (6/9) chủng ESBL và chỉ 19% (10/53) chủng E. cloacae sản sinh AmpC [201]. Trong một nghiên cứu khác, mức độ biểu hiện ampC tăng lên có liên quan đến sự gia tăng đáng kể MIC của piperacillin-tazobactam [180]. Về dữ liệu lâm sàng, một phân tích tổng hợp năm 2019 đã tóm tắt các phát hiện của 12 nghiên cứu quan sát, dựa trên một phân tích tổng hợp trước đó[190], và không xác định được sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa các bệnh nhân được điều trị bằng piperacillin-tazobactam so với carbapenems đối với nhiễm trùng huyết do Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Providencia spp., hoặc Morganella spp. gây ra [202]. Tuy nhiên, sự không đồng nhất vừa phải giữa các nghiên cứu và sự nhiễu loạn do chỉ định có thể tồn tại (tức là những bệnh nhân có vẻ ốm yếu có nhiều khả năng được kê đơn carbapenems). Ít nhất ba nghiên cứu quan sát được công bố sau phân tích tổng hợp này, bao gồm 759 bệnh nhân, cho thấy kết quả kém hơn đối với những bệnh nhân được điều trị bằng piperacillin-tazobactam so với cefepime và/hoặc carbapenems [172, 203, 204].

Một thử nghiệm lâm sàng đã so sánh kết quả của 72 bệnh nhân bị nhiễm trùng máu do Enterobacter spp., K. aerogenes , C. freundii , M. morganii , Providencia spp. hoặc S. marcescens được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng piperacillin-tazobactam hoặc meropenem [205]. Không có sự khác biệt đáng kể về kết quả chính (kết quả tổng hợp bao gồm tử vong trong 30 ngày, thất bại lâm sàng, thất bại vi sinh hoặc tái phát vi sinh) giữa các nhóm nghiên cứu. Tuy nhiên, một số phát hiện đáng chú ý và dường như mâu thuẫn đã được quan sát thấy đối với các thành phần riêng lẻ của kết quả tổng hợp này: tỷ lệ tử vong (0% [0/38] so với 6% [2/34]); thất bại lâm sàng (21% [8/38] so với 12% [4/34]); Thất bại về mặt vi sinh (13% [5/38] so với 0% [0/34]) và tái phát về mặt vi sinh (0% [0/38] so với 9% [3/34]) lần lượt đối với nhóm điều trị bằng piperacillin-tazobactam và nhóm điều trị bằng meropenem. Kết quả của thử nghiệm này rất khó giải thích và cần một thử nghiệm lớn hơn để xác định vai trò của piperacillin-tazobactam trong điều trị các vi sinh vật có nguy cơ trung bình gây cảm ứng ampC có ý nghĩa lâm sàng .

Xét đến khả năng hạn chế của tazobactam trong việc bảo vệ piperacillin khỏi sự thủy phân của AmpC in vitro và một số nghiên cứu quan sát cho thấy kết cục lâm sàng kém hơn khi sử dụng piperacillin-tazobactam so với cefepime/carbapenems, hội đồng chuyên gia khuyến nghị nên thận trọng khi kê đơn piperacillin-tazobactam cho các trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng do AmpC-E gây ra.

4.6 Câu hỏi 2.6: Vai trò của các thuốc β-lactam có hoạt tính chống lại các vi sinh vật kháng carbapenem trong điều trị nhiễm trùng do Enterobacterales gây ra ở mức độ nguy cơ trung bình sản sinh AmpC có ý nghĩa lâm sàng là gì?

Cách tiếp cận được đề xuất: Mặc dù aztreonam-avibactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-relebactam, meropenem-vaborbactam và cefiderocol được cho là có tác dụng chống lại AmpC-E, nhưng việc sử dụng chúng nói chung chỉ nên dành cho các trường hợp nhiễm trùng do vi khuẩn kháng carbapenem gây ra. Ceftolozane-tazobactam không được khuyến cáo sử dụng để điều trị nhiễm trùng AmpC-E.

Lý do

Avibactam, vaborbactam và relebactam đã được chứng minh là có khả năng ức chế enzyme AmpC [137, 206-208]. Tương tự, cefiderocol thường vẫn giữ được hoạt tính chống lại AmpC-E [209]. Tuy nhiên, tình trạng kháng ceftazidime-avibactam ở AmpC-E đã được báo cáo, thường do sự thay thế axit amin làm mở rộng túi liên kết chất nền AmpC, từ đó cải thiện khả năng tiếp nhận cephalosporin như ceftazidime và cefiderocol [210-213]. Tần suất AmpC-E kháng ceftazidime-avibactam vẫn chưa được xác định.

Các loại carbapenem thường ổn định trước sự thủy phân do AmpC gây ra; do đó, imipenem-relebactam và meropenem-vaborbactam được kỳ vọng sẽ duy trì hoạt tính chống lại AmpC-E. Mặc dù aztreonam-avibactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-relebactam, meropenem-vaborbactam và cefiderocol có thể là những lựa chọn điều trị hiệu quả, hội đồng chuyên gia khuyến cáo nên dành những thuốc này cho các trường hợp nhiễm trùng do vi sinh vật kháng carbapenem gây ra, khi chúng thực sự cần thiết.

Ceftolozane được thiết kế để mang lại sự ổn định cao hơn đối với quá trình thủy phân bởi cephalosporinase AmpC của pseudomonas (tức là cephalosporinase có nguồn gốc từ Pseudomonas ) so với các cephalosporin trước đó như ceftazidime [214]. Tuy nhiên, người ta biết rất ít về hoạt động của ceftolozane-tazobactam chống lại AmpC-E. Tazobactam cung cấp khả năng bảo vệ tương đối yếu chống lại quá trình thủy phân do AmpC gây ra so với các chất ức chế β-lactamase mới hơn, chẳng hạn như avibactam và relebactam (Câu hỏi 2.5). Dữ liệu in vitro hạn chế cho thấy ceftolozane-tazobactam có thể vẫn giữ được một số hoạt động chống lại AmpC-E [215]; tuy nhiên, trong ít nhất một nghiên cứu, chất này chỉ hoạt động chống lại 19% (10/53) các chủng E. cloacae tạo ra mức độ enzyme AmpC vừa phải [201]. Dựa trên các bằng chứng hiện có, hội đồng chuyên gia không khuyến nghị sử dụng ceftolozane-tazobactam để điều trị nhiễm trùng AmpC-E. Trong trường hợp nhiễm trùng đa vi khuẩn, khi cả P. aeruginosa kháng thuốc (DTR) và AmpC-E đều được phân lập, ceftolozane-tazobactam có thể được xem xét như một lựa chọn điều trị để giảm thiểu tiếp xúc với nhiều tác nhân và độc tính liên quan. Nếu áp dụng phương pháp này, cần theo dõi lâm sàng chặt chẽ để đảm bảo đáp ứng điều trị phù hợp.

4.7 Câu hỏi 2.7: Vai trò của các thuốc không thuộc nhóm β-lactam trong điều trị nhiễm trùng do Enterobacterales gây ra ở mức độ nguy cơ trung bình sản sinh AmpC đáng kể do gen ampC cảm ứng là gì ?

Cách tiếp cận được đề xuất: Các thuốc không thuộc nhóm β-lactam không phải là chất nền cho enzyme AmpC và do đó, vẫn là lựa chọn điều trị hiệu quả chống lại AmpC-E khi các chủng vi khuẩn cho kết quả nhạy cảm, nếu phù hợp dựa trên vị trí nhiễm trùng, mức độ nghiêm trọng của bệnh và độc tính đặc hiệu của thuốc.

Lý do

Đối với nhiễm trùng đường tiết niệu không xác định do AmpC-E, các lựa chọn điều trị ưu tiên bao gồm nitrofurantoin hoặc TMP-SMX (Câu hỏi 1.1). Các lựa chọn thay thế bao gồm aminoglycoside liều đơn, ciprofloxacin, levofloxacin, pivmecillinam và sulopenem (Câu hỏi 1.1). Mecillinam (hoạt chất của pivmecillinam) và sulopenem cho thấy hoạt tính in vitro chống lại >90% các chủng AmpC-E [39, 216-221]; tuy nhiên, dữ liệu về kết quả lâm sàng còn hạn chế. Ngược lại, dữ liệu về độ nhạy cảm của gepotidacin đối với AmpC-E tương đối ít, và bằng chứng hiện có cho thấy MIC cao hơn ở các chủng AmpC-E phổ biến [29]. Trong trường hợp không có kết quả xét nghiệm độ nhạy cảm được xác nhận, gepotidacin không được khuyến nghị để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu không xác định do AmpC-E.

Đối với nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp (cUTI), ciprofloxacin, levofloxacin hoặc TMP-SMX là những thuốc được ưu tiên (Câu hỏi 1.2), với aminoglycoside và sulopenem là các lựa chọn thay thế (Câu hỏi 1.2). Vì TMP-SMX và fluoroquinolone không phải là chất nền cho quá trình thủy phân qua trung gian AmpC, liệu pháp chuyển tiếp đường uống với ciprofloxacin, levofloxacin hoặc TMP-SMX có thể được xem xét cho các nhiễm trùng AmpC-E xâm lấn sau khi đã xác nhận độ nhạy cảm và tình trạng lâm sàng ổn định (Câu hỏi 1.3).

5 Phần 3: Vi khuẩn Enterobacterales kháng Carbapenem (CRE)

CRE là các thành viên của bộ Enterobacterales có khả năng kháng ít nhất một loại carbapenem (ví dụ: ertapenem, imipenem, meropenem) hoặc sản sinh ra enzyme carbapenemase [222]. Một số Enterobacterales, bao gồm Morganella spp., Proteus spp. và Providencia spp., thể hiện khả năng nhạy cảm giảm đối với imipenem do đặc điểm cấu trúc của protein liên kết penicillin (PBP) làm giảm ái lực liên kết của kháng sinh [223, 224]. Do đó, đối với các loài này, khả năng kháng ít nhất một loại carbapenem khác ngoài imipenem là điều kiện cần thiết để được phân loại là CRE.

CRE đại diện cho một nhóm không đồng nhất có thể được phân loại rộng rãi là không sản xuất carbapenemase hoặc sản xuất carbapenemase. CRE không sản xuất carbapenemase thường phát sinh từ sự khuếch đại của các gen β-lactamase không phải carbapenemase (ví dụ: bla CTX-M , ampC ) kết hợp với mất porin màng ngoài (ví dụ: OmpC/OmpF trong E. coli hoặc E. cloacae ; OmpK35/OmpK36 trong K. pneumoniae ) [225, 226].

Các chủng phân lập sản sinh carbapenemase chiếm 35%-83% các trường hợp CRE ở Hoa Kỳ, với tỷ lệ cao hơn được quan sát thấy khi định nghĩa CRE yêu cầu kháng meropenem hoặc imipenem [227-230]. Dịch tễ học của Enterobacterales sản sinh carbapenemase ở Hoa Kỳ tiếp tục phát triển. Mặc dù bla KPC trước đây thường được xác định nhất trong các chủng K. pneumoniae , bla KPC ngày càng được phát hiện ở các loài khác, bao gồm E. cloacae và E. coli [230]. Kể từ năm 2021, người ta đã quan sát thấy sự gia tăng đáng kể Enterobacterales sản sinh New Delhi metallo-β-lactamase (NDM-E), cùng với sự gia tăng dần dần hơn ở các chủng sản sinh giống OXA-48 (OXA-48-E) [229, 231]. Các enzyme giống KPC và OXA-48 là carbapenemase serine, trong khi NDM, metallo-β-lactamase được mã hóa bởi integron Verona (VIM) và metallo-β-lactamase thủy phân imipenem (IMP) được phân loại chung là carbapenemase metallo-β-lactamase (MBL). Các lớp enzyme này khác nhau về cơ bản trong cơ chế xúc tác: β-lactamase serine sử dụng serine ở vị trí hoạt động để thủy phân β-lactam, trong khi MBL phụ thuộc vào một hoặc hai ion Kẽm ở vị trí xúc tác, phối hợp và kích hoạt một phân tử nước để tấn công ái nhân [232].

Các họ carbapenemase, và đôi khi là các biến thể cụ thể trong một họ carbapenemase, khác nhau về cấu hình chất nền β-lactam và khả năng bị ức chế bởi các chất ức chế β-lactamase. Do đó, việc xác định họ carbapenemase cụ thể (ví dụ: KPC) do vi sinh vật gây nhiễm trùng sản sinh ra sẽ tối ưu hóa việc đưa ra quyết định điều trị nhằm mục đích cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân [233-236]. Các đề xuất điều trị nhiễm trùng CRE giả định rằng hoạt động trong ống nghiệm của các tác nhân được ưu tiên hoặc thay thế đã được chứng minh.

5.1 Câu hỏi 3.1: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu không xác định (uUTI) do CRE gây ra?

Cách tiếp cận được đề xuất: Aminoglycoside (dùng một liều duy nhất), ciprofloxacin, levofloxacin, nitrofurantoin hoặc TMP-SMX là những lựa chọn điều trị được ưu tiên cho nhiễm trùng đường tiết niệu không xác định (uUTI) do CRE gây ra, cần lưu ý rằng khả năng CRE nhạy cảm với một số thuốc này có thể thấp. Colistin, fosfomycin đường uống ( chỉ dành cho E. coli ), gepotidacin hoặc pivmecillinam là những lựa chọn thay thế; khả năng CRE nhạy cảm với một số thuốc này cũng thấp. Một số thuốc tiêm tĩnh mạch (ví dụ: aztreonam-avibactam, cefiderocol, ceftazidime-avibactam, fosfomycin [ưu tiên cho E. coli ], imipenem-relebactam, meropenem-vaborbactam) có thể hiệu quả, nhưng nên dành việc sử dụng chúng trong những trường hợp kháng thuốc, khan hiếm hoặc không dung nạp thuốc khiến không thể sử dụng các lựa chọn khác.

Lý do

Do liệu trình điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu không xác định (uUTI) tương đối ngắn và dữ liệu về độ nhạy cảm, đặc biệt là đối với các thuốc uống điều trị uUTI mới hơn, có thể không có sẵn, nên liệu pháp điều trị uUTI do CRE thường được bắt đầu và hoàn thành trước khi phát hiện tình trạng kháng carbapenem. Do đó, việc xem xét lại kết quả nuôi cấy nước tiểu trước đó là rất cần thiết khi đánh giá bệnh nhân nghi ngờ mắc uUTI để xác định xem có cần điều trị điều trị CRE theo kinh nghiệm hay không [237]. Mặc dù một số thuốc uống có thể vẫn giữ được hoạt tính chống lại CRE, nhưng tỷ lệ nhạy cảm thường thấp, đòi hỏi phải theo dõi lâm sàng chặt chẽ khi sử dụng các thuốc này theo kinh nghiệm. Thảo luận toàn diện hơn về cơ chế tác dụng, kiểu kháng thuốc và hiệu quả lâm sàng được trình bày trong Câu hỏi 1.1.

Các aminoglycoside liều đơn được ưu tiên sử dụng do khả năng thải trừ qua thận và nồng độ cao trong nước tiểu, hỗ trợ hiệu quả lâm sàng trong uUTI [26, 27]. Dữ liệu giám sát của Hoa Kỳ cho thấy CRE có độ nhạy cảm khác nhau đối với aminoglycoside: amikacin (59%), Gentamicin (47%), plazomicin (97%) và tobramycin (27%) [238]. Ngay cả trong trường hợp MIC cao, nồng độ trong nước tiểu về mặt lý thuyết có thể vượt quá ngưỡng kháng thuốc và dẫn đến thành công lâm sàng [239].

Ciprofloxacin, levofloxacin, nitrofurantoin và TMP-SMX cũng được ưu tiên dựa trên dược động học đường tiết niệu thuận lợi, dữ liệu thử nghiệm lâm sàng và kinh nghiệm lâm sàng rộng rãi [37, 64-66]. Tuy nhiên, dữ liệu hiện có cho thấy ít hơn 20% các chủng CRE nhạy cảm với fluoroquinolone hoặc TMP-SMX, và khoảng 30% nhạy cảm với nitrofurantoin [238, 240-243].

Colistin được chuyển đổi từ tiền chất không hoạt động của nó, colistimethate natri, thành dạng hoạt động trong đường tiết niệu, do đó làm cho colistin, chứ không phải Polymyxin B được thải trừ chủ yếu qua các con đường không qua thận [244], trở thành một lựa chọn thay thế cho uUTI [245, 246]. Đáng chú ý, CLSI không xác định điểm giới hạn nhạy cảm đối với colistin chống lại Enterobacterales; MIC ≤ 2 µg/mL được phân loại là trung gian [21]. Với nồng độ trong nước tiểu cao đạt được, colistin vẫn được dự đoán sẽ duy trì hoạt tính đối với các nhiễm trùng giới hạn trong đường tiết niệu. Trong một bộ sưu tập 117 chủng CRE phân lập tại Hoa Kỳ, khoảng 91% có MIC colistin nằm trong phạm vi trung gian [238]. Mặc dù có hoạt tính tiềm năng này, colistin chỉ được đề xuất như một lựa chọn thay thế chứ không phải là lựa chọn ưu tiên cho uUTI do CRE vì hồ sơ độc tính của nó. Ngay cả với các liệu trình điều trị tương đối ngắn, nguy cơ gây độc thận vẫn xấp xỉ 30% [247-250].

Fosfomycin đường uống là một lựa chọn thay thế cho uUTI do E. coli kháng carbapenem gây ra ; nó không được coi là thuốc ưu tiên vì dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cho thấy kết quả kém hơn so với nitrofurantoin [37]. Xét nghiệm độ nhạy cảm với fosfomycin không được thực hiện thường xuyên ở nhiều phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng và dữ liệu hiện đại của Hoa Kỳ đánh giá cụ thể hoạt động chống lại E. coli kháng carbapenem không có sẵn. Sử dụng ngưỡng kháng fosfomycin đường uống của CLSI (khác với ngưỡng kháng IV; Bảng 2 ), khoảng 80% các chủng E. coli kháng carbapenem được dự đoán là nhạy cảm với fosfomycin đường uống [243, 251].

Như đã thảo luận trong Câu hỏi 1.1, gepotidacin và pivmecillinam đã được phê duyệt để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu không xác định (uUTI) vào năm 2025. Dữ liệu đánh giá cụ thể hoạt động của gepotidacin chống lại các chủng CRE rất hạn chế. Tuy nhiên, do cơ chế hoạt động mới của nó nhắm mục tiêu vào DNA gyrase và topoisomerase IV của vi khuẩn tại các vị trí khác với fluoroquinolone, nên người ta dự đoán nó sẽ duy trì hoạt động chống lại ít nhất một tập hợp con các chủng CRE không nhạy cảm với fluoroquinolone. Trong một nghiên cứu giám sát bao gồm khoảng 600 tác nhân gây bệnh đường tiết niệu kháng kháng sinh (AMR), chỉ một vài trong số đó kháng carbapenem, khả năng kháng gepotidacin được quan sát thấy ở dưới 1% số chủng phân lập [252]. Dữ liệu về kết quả lâm sàng đánh giá gepotidacin đối với uUTI do CRE gây ra hiện chưa có. Do đó, gepotidacin được đề xuất như một lựa chọn thay thế.

Pivmecillinam khác biệt so với các thuốc uống khác được đề xuất cho CRE uUTI ở chỗ nó là một loại kháng sinh β-lactam, được dùng dưới dạng tiền chất của hợp chất hoạt động vi sinh vật, mecillinam. Trong một bộ sưu tập các chủng CRE phân lập, độ nhạy cảm với mecillinam là 0% trong số 174 chủng sản sinh KPC, 71% trong số 1.094 chủng NDM-E và 84% trong số 4.042 chủng OXA-48-E; độ nhạy cảm trong số 2.349 chủng CRE phân lập không sản sinh carbapenemase là 70% [253]. Một bộ sưu tập riêng gồm 105 chủng CRE phân lập được đặc trưng về mặt phân tử cho thấy hoạt động hạn chế (<50%) chống lại NDM-E và OXA-48-E và không có hoạt động chống lại Enterobacterales sản sinh KPC (KPC-E) [254]. Một mô hình UTI ở chuột cho thấy hoạt động in vivo đầy hứa hẹn chống lại NDM-E [255]. Với khả năng thủy phân mecillinam rõ ràng của enzyme KPC, việc hiểu rõ cơ chế carbapenemase có thể liên quan cần được xem xét khi cân nhắc sử dụng pivmecillinam. Hiện chưa có dữ liệu về kết quả lâm sàng đối với CRE. Thuốc này được đề xuất như một lựa chọn thay thế cho nhiễm trùng đường tiết niệu không xác định (uUTI) do CRE gây ra, nếu khả năng sản sinh KPC thấp.

Mặc dù một số tác nhân IV (ví dụ: aztreonam-avibactam, cefiderocol, ceftazidime-avibactam, fosfomycin [đặc biệt đối với E. coli ], imipenem-relebactam, meropenem-vaborbactam) đã chứng minh hoạt tính trong ống nghiệm và hiệu quả lâm sàng chống lại CRE gây ra uUTI [69, 70, 138, 256-262], hội đồng đề xuất nên ưu tiên dành việc sử dụng chúng cho các trường hợp nhiễm trùng CRE xâm lấn.

5.2 Câu hỏi 3.2: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiết niệu phức hợp do CRE gây ra?

Cách tiếp cận được đề xuất: Ciprofloxacin, levofloxacin và TMP-SMX là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp (cUTI) do CRE gây ra, mặc dù khả năng nhạy cảm của CRE với các thuốc này là thấp. Một số thuốc tiêm tĩnh mạch (ví dụ: aztreonam-avibactam, cefiderocol, ceftazidime-avibactam, imipenem-relebactam, meropenem-vaborbactam) cũng là những lựa chọn ưu tiên, đặc biệt khi tình trạng lâm sàng không ổn định. Fosfomycin tiêm tĩnh mạch (ưu tiên cho E. coli ) và aminoglycoside dùng một lần mỗi ngày (ví dụ: amikacin, gentamicin, plazomicin hoặc tobramycin) là những thuốc thay thế để điều trị cUTI do CRE gây ra.

Lý do

Ciprofloxacin, levofloxacin hoặc TMP-SMX là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho cUTI do CRE gây ra chỉ sau khi chứng minh được tính nhạy cảm, do khả năng hoạt động tổng thể thấp (Câu hỏi 3.1). Các thuốc tiêm tĩnh mạch, bao gồm aztreonam-avibactam, cefiderocol, ceftazidime-avibactam, imipenem-relebactam và meropenem-vaborbactam, cũng là những lựa chọn ưu tiên, đặc biệt trong trường hợp lâm sàng không ổn định, được hỗ trợ bởi dữ liệu về tính nhạy cảm trong ống nghiệm và bằng chứng thử nghiệm lâm sàng chứng minh tính không thua kém so với các phác đồ thay thế để điều trị UTI [138, 256-262]. Đáng chú ý, tỷ lệ các chủng CRE được đưa vào các thử nghiệm là thấp. Việc lựa chọn giữa các thuốc này nên được hướng dẫn chủ yếu bởi cơ chế carbapenemase cụ thể được xác định, ngoài kết quả AST (Câu hỏi 3.4 đến 3.6).

Fosfomycin tiêm tĩnh mạch là một tác nhân thay thế để điều trị cUTI (ưu tiên những trường hợp do E. coli gây ra ) có khả năng kháng carbapenem (Câu hỏi 1.2), chỉ sau khi xác nhận độ nhạy cảm, vì chỉ khoảng 50% số chủng phân lập có khả năng nhạy cảm khi áp dụng ngưỡng fosfomycin tiêm tĩnh mạch ( Bảng 2 ) [251, 263]. Các aminoglycoside dùng một lần mỗi ngày (ví dụ: amikacin, gentamicin, plazomicin và tobramycin) cũng là các tác nhân thay thế để điều trị cUTI CRE (Câu hỏi 1.2); có sự khác biệt cụ thể giữa các tác nhân về khả năng hoạt động của chúng đối với các chủng CRE (Câu hỏi 3.1). Mặc dù được kỳ vọng là có hiệu quả vì chúng đạt được nồng độ cao trong nhu mô thận [72], nhưng cần phải xem xét cẩn thận độc tính thận phụ thuộc vào thời gian [73, 74]. Aminoglycoside có thể hữu ích cho việc hoàn thành các liệu trình điều trị, nhờ nồng độ kéo dài ở vỏ thận và lợi thế về mặt hậu cần của việc dùng thuốc một lần mỗi ngày [77, 79] ( Bảng 1 , Tài liệu bổ sung ).

5.3 Câu hỏi 3.3: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị các nhiễm trùng xâm lấn do CRE gây ra mà không sản sinh carbapenemase?

Cách tiếp cận được đề xuất: Đối với các nhiễm trùng xâm lấn do các chủng Enterobacterales không sản sinh carbapenemase và nhạy cảm với meropenem và imipenem (MIC ≤ 1 µg/mL) nhưng không nhạy cảm với ertapenem (MIC ≥ 1 µg/mL), nên sử dụng truyền tĩnh mạch kéo dài meropenem hoặc imipenem. Trong trường hợp các chủng không nhạy cảm với ertapenem và vẫn nhạy cảm với meropenem hoặc imipenem, nhưng không cả hai, có thể xem xét sử dụng carbapenem hoạt tính bằng cách truyền tĩnh mạch kéo dài, với điều kiện bệnh nhân không quá nguy kịch và đã kiểm soát được nguồn lây nhiễm. Đối với các nhiễm trùng do Enterobacterales không sản sinh carbapenemase và không nhạy cảm với tất cả các carbapenem, các lựa chọn điều trị ưu tiên bao gồm aztreonam-avibactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-relebactam và meropenem-vaborbactam. Cefiderocol, eravacycline và tigecycline là những lựa chọn thay thế. Đáng chú ý, các dẫn xuất tetracycline có sự phân bố nhanh chóng trong mô với nồng độ thấp trong huyết thanh và nước tiểu, hạn chế hiệu quả của chúng trong nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng đường tiết niệu và có khả năng góp phần dẫn đến kết quả kém hơn trong những trường hợp này [264, 265].

Lý do

Đối với các nhiễm trùng do các chủng Enterobacterales không sản sinh carbapenemase nhạy cảm với imipenem và meropenem (MIC ≤1 µg/mL) nhưng kháng ertapenem (MIC ≥1 µg/mL), nên truyền imipenem hoặc meropenem kéo dài. Dữ liệu giám sát từ bộ sưu tập các chủng CRE của Hoa Kỳ cho thấy rằng ít hơn 3% trong số 1.249 chủng biểu hiện kháng ertapenem trong khi vẫn nhạy cảm với meropenem và imipenem mang gen carbapenemase [266]. Thay vào đó, các chủng này thường biểu hiện sự khuếch đại của các gen β-lactamase không phải carbapenemase (ví dụ: ESBL hoặc β-lactamase phổ hẹp), thường xảy ra khi có sự phá vỡ porin, đã làm giảm hoạt tính của ertapenem. Việc tăng sản xuất β-lactamase về mặt lý thuyết có khả năng làm giảm hiệu quả của imipenem hoặc meropenem trong suốt quá trình điều trị [225, 267]. Do đó, khi sử dụng liệu pháp truyền carbapenem kéo dài trong trường hợp này, cần theo dõi lâm sàng chặt chẽ. Đối với uUTI do các chủng phân lập có kiểu hình này gây ra, truyền imipenem hoặc meropenem theo liều chuẩn có thể là một lựa chọn thay thế hợp lý.

Trong những trường hợp chủng vi khuẩn phân lập không sản sinh carbapenemase và nhạy cảm với một loại carbapenem nhưng không nhạy cảm với loại khác (ví dụ: nhạy cảm với imipenem nhưng kháng meropenem, hoặc ngược lại), bằng chứng để hướng dẫn quản lý tối ưu còn hạn chế. Trong những trường hợp như vậy, quyết định điều trị nên được cá nhân hóa dựa trên các yếu tố cụ thể của bệnh nhân. Ở những bệnh nhân nguy kịch hoặc khi có nguồn nhiễm trùng đang diễn ra, có thể xem xét các kết hợp β-lactam/chất ức chế β-lactamase mới hơn, vì thành phần chất ức chế có thể làm giảm sự thủy phân carbapenem thứ phát do biểu hiện β-lactamase đáng kể (ví dụ: ESBL, CMY, OXA-1)[268].

Đối với các chủng phân lập không sản sinh carbapenemase nhưng không nhạy cảm với bất kỳ carbapenem nào, các tác nhân β-lactam mới hơn được ưu tiên, bao gồm aztreonam-avibactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-relebactam và meropenem-vaborbactam, với việc lựa chọn tác nhân được hướng dẫn bởi kết quả AST. Trong số này, có sự ưu tiên nhẹ đối với ceftazidime-avibactam và imipenem-relebactam, vì dữ liệu trong ống nghiệm cho thấy avibactam và relebactam có thể thể hiện hoạt tính ức chế mạnh hơn một chút trong bối cảnh này so với vaborbactam [269, 270]. Cefiderocol cũng có thể thể hiện hoạt tính chống lại các chủng phân lập như vậy; tuy nhiên, việc thiếu chất ức chế β-lactamase đi kèm làm dấy lên những lo ngại về mặt lý thuyết về hiệu quả của nó trong trường hợp biểu hiện β-lactamase ở mức độ cao. Do đó, cefiderocol được coi là một lựa chọn thay thế trong những trường hợp này.

Eravacycline và tigecycline có thể là những lựa chọn thay thế cho các trường hợp nhiễm trùng CRE không liên quan đến máu hoặc đường tiết niệu (Câu hỏi 3.7). Hoạt tính kháng sinh của chúng không phụ thuộc vào tình trạng sản sinh carbapenemase.

5.4 Câu hỏi 3.4: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng xâm lấn do vi khuẩn Enterobacterales sản sinh KPC gây ra?

Cách tiếp cận được đề xuất: Ceftazidime-avibactam, imipenem-relebactam và meropenem-vaborbactam là những lựa chọn điều trị được ưu tiên cho nhiễm trùng KPC-E. Trong số này, tình trạng kháng thuốc trong quá trình điều trị đã được báo cáo ở khoảng 10% trường hợp với ceftazidime-avibactam, so với <3% đối với imipenem-relebactam và meropenem-vaborbactam. Aztreonam-avibactam, cefiderocol, eravacycline và tigecycline là những lựa chọn thay thế, trong đó eravacycline và tigecycline không được khuyến cáo sử dụng cho các trường hợp nhiễm trùng liên quan đến máu hoặc đường tiết niệu.

Lý do

Các tác nhân được ưu tiên cho nhiễm trùng KPC-E bao gồm ceftazidime-avibactam, imipenem-relebactam và meropenem-vaborbactam. Mặc dù không có thử nghiệm lâm sàng nào so sánh trực tiếp các tác nhân này, nhưng chúng luôn được chứng minh là có kết quả lâm sàng tốt hơn và độc tính thấp hơn đáng kể so với các phác đồ thay thế, thường dựa trên polymyxin hoặc aminoglycoside [233, 271-275].

Dữ liệu giám sát của Hoa Kỳ cho thấy ceftazidime-avibactam, imipenem-relebactam và meropenem-vaborbactam thể hiện hoạt tính trên 95% chống lại KPC-E [276]. Mặc dù cả ba đều là những lựa chọn được ưu tiên, nhưng hội đồng hơi nghiêng về meropenem-vaborbactam, tiếp theo là ceftazidime-avibactam, và sau đó là imipenem-relebactam. Thứ hạng này phản ánh dữ liệu quan sát tổng hợp cho thấy kết quả lâm sàng thuận lợi hơn về mặt số học với meropenem-vaborbactam so với ceftazidime-avibactam, cùng với khả năng xuất hiện kháng thuốc thấp hơn, mặc dù những khác biệt này nhìn chung không có ý nghĩa thống kê [277-279].

Trong một nghiên cứu quan sát trên bệnh nhân nhiễm CRE (khoảng 73% KPC-E), tỷ lệ sống sót sau 30 ngày là 81% (85/105) ở nhóm ceftazidime-avibactam và 88% (23/26) ở nhóm meropenem-vaborbactam; khỏi bệnh lâm sàng lần lượt là 62% (65/105) và 69% (18/26) [279]. Trong số các bệnh nhân bị nhiễm trùng tái phát, tình trạng kháng thuốc xuất hiện ở 20% (3/15) số bệnh nhân dùng ceftazidime-avibactam và không có trường hợp nào (0/3) số bệnh nhân dùng meropenem-vaborbactam. Trong một nghiên cứu quan sát thứ hai, tỷ lệ sống sót sau 30 ngày là 73% (38/52) với ceftazidime-avibactam so với 81% (29/36) với meropenem-vaborbactam; Bệnh nhân dùng meropenem-vaborbactam có khả năng đáp ứng lâm sàng thuận lợi cao gấp đôi sau 72 giờ [277]. Ước tính về sự xuất hiện kháng thuốc không được báo cáo. Trong một nghiên cứu quan sát thứ ba trên 73 bệnh nhân bị nhiễm trùng KPC-E xâm lấn, tỷ lệ sống sót chung không khác biệt giữa các nhóm; tuy nhiên, trong số các bệnh nhân bị nhiễm trùng tái phát trong vòng 90 ngày, tình trạng kháng thuốc phát triển ở 12% (2/17) số người được điều trị bằng ceftazidime-avibactam và không có trường hợp nào (0/7) được điều trị bằng meropenem-vaborbactam [278]. Tình trạng khỏi bệnh lâm sàng không được báo cáo.

Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng so sánh nào đánh giá imipenem-relebactam so với ceftazidime-avibactam hoặc meropenem-vaborbactam đối với nhiễm trùng KPC-E. Trong một nghiên cứu quan sát không kiểm soát bao gồm sáu bệnh nhân bị nhiễm trùng KPC-E xâm lấn, tất cả bệnh nhân đều sống sót và đạt được khỏi bệnh lâm sàng với imipenem-relebactam [280]. Tuy nhiên, trong một thử nghiệm lâm sàng về nhiễm trùng Enterobacterales không nhạy cảm với imipenem, phản ứng lâm sàng thuận lợi chỉ xảy ra ở 40% (2/5) bệnh nhân được điều trị bằng imipenem-relebactam [274]. Mặc dù kích thước mẫu không cho phép đưa ra kết luận chắc chắn, nhưng kết quả thử nghiệm này cần được thận trọng. Tuy nhiên, hoạt tính in vitro đã được chứng minh của imipenem-relebactam chống lại các chủng KPC-E, kinh nghiệm lâm sàng rộng rãi với imipenem và tiềm năng ức chế của relebactam [281] cùng nhau hỗ trợ kỳ vọng về hiệu quả lâm sàng của imipenem-relebactam đối với nhiễm trùng KPC-E.

Một điểm yếu chung của ceftazidime-avibactam, imipenem-relebactam và meropenem-vaborbactam là sự khuếch đại của bla KPC , làm tăng biểu hiện enzyme và khả năng thủy phân, do đó làm giảm hoạt tính β-lactam [282]. Sự xuất hiện kháng thuốc trong quá trình điều trị bằng ceftazidime-avibactam đã được báo cáo trong khoảng 10% trường hợp [282-286]. Cơ chế chủ yếu liên quan đến các thay thế bên trong hoặc liền kề với vòng Ω của KPC, và ít phổ biến hơn là các thay đổi trong enzyme AmpC [282]. Những thay đổi này định hình lại vị trí hoạt động, tăng cường thủy phân ceftazidime đồng thời giảm khả năng liên kết của avibactam. Đáng chú ý, các biến thể KPC kháng ceftazidime-avibactam thường thể hiện sự giảm đồng thời MIC của carbapenem, đôi khi khôi phục lại khả năng nhạy cảm với carbapenem trong ống nghiệm [287-291]; ý nghĩa lâm sàng của sự đảo ngược kiểu hình này vẫn chưa rõ ràng. Ngược lại, tình trạng kháng thuốc trong quá trình điều trị bằng imipenem-relebactam hoặc meropenem-vaborbactam được báo cáo ở <3% trường hợp và chủ yếu là do giảm tính thấm của màng ngoài (ví dụ, sự gián đoạn của các gen porin ompK35 và ompK36 trong K. pneumoniae ) [282, 292-298].

Aztreonam-avibactam và cefiderocol là các tác nhân thay thế cho nhiễm trùng KPC-E. Cả hai đều cho thấy hoạt tính in vitro lớn hơn 95% chống lại các chủng KPC-E [299-301]. Dữ liệu lâm sàng hỗ trợ aztreonam-avibactam cho nhiễm trùng KPC-E rất hạn chế [302]. Trong một phân tích nhóm nhỏ của một thử nghiệm lâm sàng so sánh cefiderocol với các phác đồ thay thế (chủ yếu là liệu pháp dựa trên polymyxin), tỷ lệ sống sót trong nhóm KPC-E là 78% (7/9) với cefiderocol so với 79% (11/14) với liệu pháp thay thế [259].

Eravacycline và tigecycline là những lựa chọn thay thế khác cho các trường hợp nhiễm trùng KPC-E không liên quan đến máu hoặc đường tiết niệu, mặc dù dữ liệu lâm sàng còn hạn chế (Câu hỏi 3.7). Hoạt tính của chúng không phụ thuộc vào sự hiện diện hoặc loại carbapenemase.

5.5 Câu hỏi 3.5: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng xâm lấn do vi khuẩn Enterobacterales sản sinh NDM gây ra?

Cách tiếp cận được đề xuất: Aztreonam-avibactam và cefiderocol là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho nhiễm trùng NDM-E. Nếu không có sẵn aztreonam-avibactam, ceftazidime-avibactam kết hợp với aztreonam là một lựa chọn thay thế. Eravacycline và tigecycline là những lựa chọn thay thế cho các trường hợp nhiễm trùng không liên quan đến máu hoặc đường tiết niệu.

Lý do

Aztreonam-avibactam và cefiderocol là những tác nhân được ưu tiên sử dụng cho các bệnh nhiễm trùng do NDM-E gây ra. Các enzyme NDM thuộc loại enzyme MBL lớn hơn và thủy phân tất cả các kháng sinh β-lactam truyền thống ngoại trừ aztreonam [303]. Mặc dù ổn định với quá trình thủy phân bởi NDM, aztreonam vẫn dễ bị thủy phân bởi các β-lactamase serine thường được sản xuất đồng thời bởi các chủng NDM-E (ví dụ: ESBL, AmpC, enzyme loại OXA) [303]. Avibactam ức chế các β-lactamase serine này, do đó bảo vệ aztreonam khỏi sự phân hủy enzym và cho phép nó tiếp cận mục tiêu chính của nó, PBP3. Đáng chú ý, các tác nhân được ưu tiên sử dụng cho KPC-E không hiệu quả đối với NDM-E vì cả avibactam, relebactam, cũng như vaborbactam đều không ức chế NDM.

Sử dụng ngưỡng nhạy cảm CLSI là ≤4/4 µg/mL ( Bảng 2 ), dữ liệu giám sát cho thấy hơn 95% các chủng NDM-E nhạy cảm với aztreonam-avibactam [228, 304-306]. Liều khởi đầu và liều duy trì tiếp theo được đề xuất của aztreonam-avibactam được hỗ trợ bởi mô hình PK/PD quần thể kết hợp các mục tiêu dược động học chung (≥60% fT>MIC đối với aztreonam và ≥50% fT>2,5 µg/mL đối với avibactam), cũng như dữ liệu mô hình động vật [307-309] ( Bảng 1 ).

Dữ liệu về kết quả lâm sàng của aztreonam-avibactam vẫn còn hạn chế và chủ yếu đến từ các phân tích nhóm nhỏ của hai thử nghiệm [302, 310]. Trong một phân tích nhóm nhỏ gồm sáu bệnh nhân bị nhiễm NDM-E, khỏi bệnh lâm sàng xảy ra ở 33% (2/6) bệnh nhân được điều trị bằng aztreonam-avibactam so với 0% (0/1) ở nhóm dùng meropenem; tỷ lệ sống sót sau 28 ngày lần lượt là 83% (5/6) và 100% (1/1) [302]. Trong một thử nghiệm lâm sàng thứ hai bao gồm 11 bệnh nhân bị nhiễm NDM-E, khỏi bệnh lâm sàng được quan sát thấy ở 44% (4/9) bệnh nhân được điều trị bằng aztreonam-avibactam so với 0% (0/2) bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp thay thế (phác đồ dựa trên polymyxin hoặc aminoglycoside); tỷ lệ sống sót sau 28 ngày lần lượt là 89% (8/9) và 50% (1/2) [310].

Khi aztreonam-avibactam không có sẵn, ceftazidime-avibactam cộng với aztreonam là một lựa chọn thay thế hợp lý [303]. Mặc dù không có so sánh lâm sàng trực tiếp nào tồn tại, dữ liệu hiện có không cho thấy rõ ràng phác đồ nào vượt trội hơn phác đồ kia. Người ta đã đưa ra giả thuyết rằng bất kỳ hoạt động còn lại nào của ceftazidime - thông qua ái lực với các PBP bổ sung (PBP1a, PBP1b, PBP2) - vượt quá ái lực chính của ceftazidime đối với PBP3 - có thể tăng cường tác dụng diệt khuẩn vượt xa aztreonam đơn thuần, mặc dù điều này vẫn chưa được chứng minh [311]. Trong một nghiên cứu trên 102 người lớn bị nhiễm trùng máu do MBL (82 người nhiễm trùng máu do NDM), tỷ lệ sống sót sau 30 ngày là 81% (42/52) với ceftazidime-avibactam cộng với aztreonam so với 56% (28/50) với liệu pháp dựa trên polymyxin hoặc tigecycline [312]. Trong một nhóm khác bao gồm 328 chủng NDM-E, tỷ lệ sống sót sau 30 ngày là 78% (167/215) với ceftazidime-avibactam, so với 67% (22/33) đối với cefiderocol và 50% (13/26) đối với colistin[313]. Phương pháp thử nghiệm MIC được xác nhận cho ceftazidime-avibactam cộng với aztreonam hiện chưa có sẵn; tuy nhiên, phương pháp rửa giải đĩa trong môi trường nuôi cấy được CLSI khuyến nghị có thể được sử dụng để xác định độ nhạy cảm [21, 314]. Các chiến lược để sử dụng ceftazidime-avibactam cộng với aztreonam [315-317] được tóm tắt trong Bảng 1 và Tài liệu bổ sung .

Trong một nghiên cứu trên những người tình nguyện khỏe mạnh được dùng ceftazidime-avibactam ± aztreonam, tình trạng tăng men gan không triệu chứng xảy ra ở 40% người tham gia và được giải quyết khi ngừng thuốc [317]. Tình trạng tăng men gan phụ thuộc vào liều aztreonam, chủ yếu xảy ra ở các nhóm dùng aztreonam 8 gam mỗi ngày dưới dạng truyền liên tục hoặc mỗi 6 giờ; tình trạng tăng men gan không gia tăng khi dùng đồng thời ceftazidime-avibactam. Tình trạng tăng men gan không triệu chứng xảy ra ở khoảng 6% bệnh nhân trong các thử nghiệm aztreonam-avibactam, trong đó tổng liều aztreonam hàng ngày là 6 gam mỗi ngày [302, 310].

Mặc dù hoạt động trong ống nghiệm tương đương giữa ceftazidime-avibactam cộng với aztreonam và aztreonam-avibactam, công thức aztreonam-avibactam cố định 3:1 đảm bảo tiếp xúc đồng bộ giữa β-lactam/chất ức chế β-lactamase và cải thiện khả năng đạt được mục tiêu chung [309]. Ngoài ra, việc sử dụng thuốc đơn lẻ làm tăng tính khả thi. Vì những lý do này, hội đồng ưu tiên đề xuất aztreonam-avibactam khi có sẵn. Đáng chú ý, mặc dù dữ liệu trong ống nghiệm cho thấy việc kết hợp aztreonam với meropenem-vaborbactam hoặc imipenem-relebactam có thể mang lại hoạt động chống lại NDM-E [318, 319], kinh nghiệm lâm sàng với các kết hợp này vẫn còn hạn chế [320].

Cefiderocol là một loại cephalosporin siderophore thay thế catechol, tận dụng các con đường thu nhận Sắt của vi khuẩn để tạo điều kiện cho sự xâm nhập vào khoang quanh tế bào thông qua các hệ thống vận chuyển sắt ferric hoạt động [321]. Sau khi được đưa vào bên trong, cefiderocol thể hiện khả năng liên kết ái lực cao chủ yếu với PBP3, do đó ức chế liên kết chéo peptidoglycan, làm suy yếu quá trình sinh tổng hợp thành tế bào và cuối cùng gây ra sự phân giải tế bào vi khuẩn. Dữ liệu giám sát của Hoa Kỳ cho thấy cefiderocol vẫn giữ được hoạt tính chống lại khoảng 85% các chủng NDM-E [322, 323].

Dữ liệu lâm sàng đánh giá cefiderocol trong các bệnh nhiễm trùng do NDM-E còn hạn chế. Một nhóm nhỏ bệnh nhân tham gia hai thử nghiệm lâm sàng với nhiễm trùng NDM-E đã chứng minh tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng cao hơn với cefiderocol so với liệu pháp thay thế (chủ yếu là các phác đồ dựa trên polymyxin), lần lượt là 60% (6/10) so với 20% (1/5), cũng như cải thiện tỷ lệ sống sót sau 28 ngày, 90% (9/10) so với 40% (2/5)[324]. Ngược lại, trong một thử nghiệm riêng biệt đánh giá một nhóm nhỏ bệnh nhân bị nhiễm trùng máu do NDM-E, tỷ lệ sống sót sau 30 ngày là 50% (8/16) ở nhóm dùng cefiderocol so với 82% (9/11) ở nhóm điều trị thay thế, một lần nữa chủ yếu dựa trên polymyxin [325].

Hiện chưa có dữ liệu so sánh trực tiếp nào đánh giá hiệu quả của aztreonam-avibactam so với cefiderocol trong điều trị nhiễm trùng do NDM-E gây ra. Cả hai loại thuốc đều là những lựa chọn hợp lý về mặt cơ chế trong trường hợp này; tuy nhiên, dữ liệu lâm sàng hỗ trợ việc sử dụng chúng còn hạn chế và chủ yếu được thu thập từ các phân tích nhóm nhỏ, với kết quả khác nhau và trong một số trường hợp, không tối ưu. Trong trường hợp không có bằng chứng chứng minh sự vượt trội của phác đồ này so với phác đồ kia, cả aztreonam-avibactam và cefiderocol đều được coi là những lựa chọn điều trị ưu tiên.

Đối với cả aztreonam-avibactam và cefiderocol, tình trạng kháng thuốc ở các chủng E. coli sản sinh NDM có liên quan chặt chẽ với các đoạn chèn bốn axit amin cụ thể trong PBP3 (ví dụ: YRIN, YRIK), đặc biệt khi kết hợp với các biến thể AmpC kiểu CMY [326-330]. Các đoạn chèn này làm giảm ái lực với aztreonam, ceftazidime và cefiderocol, làm suy yếu hoạt động của các thuốc này. Mặc dù ban đầu được nhận biết là mối quan ngại lớn ở châu Á, các đột biến này đang xuất hiện ở Hoa Kỳ và đã được mô tả trong khoảng 30% các chủng E. coli sản sinh NDM ở vùng Trung Đại Tây Dương [331]. Khi gặp phải E. coli sản sinh NDM kháng cả aztreonam-avibactam và cefiderocol, dữ liệu lâm sàng để đưa ra phương pháp điều trị tối ưu vẫn còn hạn chế; trong những trường hợp như vậy, cần xem xét các phác đồ kết hợp riêng lẻ kết hợp các thuốc như fosfomycin tiêm tĩnh mạch, polymyxin B và/hoặc tigecycline.

Ở K. pneumoniae sản sinh NDM , tình trạng kháng aztreonam-avibactam ít phổ biến hơn so với E. coli , nhưng các cơ chế được báo cáo bao gồm thay đổi tính thấm (ví dụ: mất porin, tăng cường bơm đẩy) và đột biến trong β-lactamase AmpC mã hóa trên plasmid, đặc biệt là các biến thể CMY [332, 333]. Vì aztreonam-avibactam chỉ mới được đưa vào sử dụng lâm sàng gần đây, nên cần có thêm dữ liệu về cơ chế và tần suất kháng thuốc.

Ngoài các đoạn chèn PBP3 với các biến thể CMY, tình trạng kháng cefiderocol có liên quan đến các đột biến trong hệ thống vận chuyển sắt phụ thuộc TonB [334-337] và sự gia tăng biểu hiện của các enzyme NDM [338, 339]. Dữ liệu cho thấy tỷ lệ phát triển kháng cefiderocol có thể khác nhau tùy theo họ MBL và thậm chí tùy theo alen NDM cụ thể [232].

Eravacycline và tigecycline là những lựa chọn điều trị thay thế cho các bệnh nhiễm trùng NDM-E không liên quan đến máu hoặc đường tiết niệu, mặc dù dữ liệu lâm sàng còn hạn chế (Câu hỏi 3.7).

5.6 Câu hỏi 3.6: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị nhiễm trùng xâm lấn do CRE gây ra nếu có sự sản sinh OXA-48-like?

Cách tiếp cận được đề xuất: Ceftazidime-avibactam là lựa chọn điều trị ưu tiên cho các nhiễm trùng OXA-48-E. Aztreonam-avibactam, cefiderocol, eravacycline và tigecycline là các lựa chọn điều trị thay thế, trong đó eravacycline và tigecycline không được khuyến cáo sử dụng cho các nhiễm trùng liên quan đến máu hoặc đường tiết niệu.

Lý do

Ceftazidime-avibactam là phương pháp điều trị được ưu tiên cho các bệnh nhiễm trùng do OXA-48-E gây ra. Dữ liệu trong ống nghiệm cho thấy hơn 95% các chủng OXA-48-E phân lập được nhạy cảm với ceftazidime-avibactam [340, 341]. Dữ liệu về kết quả lâm sàng còn hạn chế ở các nghiên cứu quan sát.

Trong một nghiên cứu quan sát đơn nhóm gồm 171 bệnh nhân nhiễm OXA-48-E được điều trị bằng ceftazidime-avibactam, 79% (135/171) đạt được khỏi bệnh lâm sàng và 78% (134/171) còn sống sau 30 ngày [342]. Trong một nghiên cứu quan sát thứ hai gồm 76 bệnh nhân nhiễm trùng máu do OXA-48-E, thành công lâm sàng được ghi nhận ở 91% (30/33) bệnh nhân được điều trị bằng ceftazidime-avibactam so với 58% (25/43) ở những người nhận phác đồ thay thế (chủ yếu là các liệu pháp dựa trên polymyxin). Tỷ lệ sống sót sau 30 ngày là 88% (29/33) ở nhóm ceftazidime-avibactam và 74% (32/43) ở nhóm đối chứng [343]. Không giống như avibactam, cả vaborbactam và relebactam đều thể hiện hoạt tính ức chế hạn chế đối với các enzym giống OXA-48 [344-347]. Trong mô hình nhiễm trùng đùi giảm bạch cầu trung tính đánh giá 51 chủng OXA-48-E, hoạt tính in vivo của ceftazidime-avibactam luôn cao hơn so với meropenem-vaborbactam hoặc imipenem-relebactam, bất kể giá trị MIC [345]. Do đó, meropenem-vaborbactam và imipenem-relebactam không được khuyến nghị là lựa chọn điều trị cho các chủng OXA-48-E, ngay cả khi có báo cáo về độ nhạy cảm in vitro.

Các báo cáo lâm sàng được công bố mô tả tình trạng kháng thuốc phát sinh trong quá trình điều trị bằng ceftazidime-avibactam đối với nhiễm trùng OXA-48-E vẫn còn rất ít. Tuy nhiên, các đột biến kháng thuốc được chọn lọc trong ống nghiệm cho thấy rằng tình trạng kháng thuốc có thể phát sinh do những thay đổi trong hệ thống bơm đẩy, sửa đổi hoặc mất các porin màng ngoài, thay đổi cấu trúc trong PBP3 và/hoặc thay thế axit amin trong β-lactamase giống OXA-48; ý nghĩa lâm sàng của những quan sát này vẫn chưa được biết [348, 349].

Aztreonam-avibactam và cefiderocol là những lựa chọn điều trị thay thế cho nhiễm trùng OXA-48-E. Cả hai loại thuốc đều có tác dụng chống lại hơn 95% các chủng OXA-48-E [45, 299, 301]. Dữ liệu về kết quả lâm sàng của aztreonam-avibactam trong nhiễm trùng OXA-48-E còn thiếu và dữ liệu lâm sàng của cefiderocol còn hạn chế. Trong một phân tích nhóm nhỏ gồm 10 bệnh nhân nhiễm trùng OXA-48-E tham gia hai thử nghiệm lâm sàng và được điều trị bằng cefiderocol, 70% (7/10) đạt được khỏi bệnh lâm sàng và 100% (10/10) còn sống vào ngày thứ 28 [350].

Eravacycline và tigecycline cũng được coi là những lựa chọn thay thế cho các trường hợp nhiễm trùng OXA-48-E không liên quan đến máu hoặc đường tiết niệu (Câu hỏi 3.7).

Câu hỏi 3.7: Các dẫn xuất tetracycline đóng vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng do CRE gây ra?

Cách tiếp cận được đề xuất: Mặc dù các thuốc kháng sinh nhóm β-lactam vẫn là lựa chọn điều trị ưu tiên cho các nhiễm trùng CRE xâm lấn, eravacycline và tigecycline là những lựa chọn thay thế khi các thuốc β-lactam không hiệu quả hoặc bệnh nhân không dung nạp được. Các dẫn xuất tetracycline không được khuyến cáo sử dụng để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu hoặc nhiễm trùng máu do CRE.

Lý do

Các dẫn xuất tetracycline vẫn giữ được hoạt tính chống lại các chủng CRE độc lập với việc sản xuất carbapenemase [240]. Kháng thuốc thường do sự biểu hiện quá mức của bơm đẩy (ví dụ: AcrAB-TolC) [351]. Các dẫn xuất tetracycline thể hiện sự phân bố nhanh chóng trong mô với nồng độ thấp trong huyết thanh và nước tiểu, hạn chế hiệu quả của chúng trong nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng đường tiết niệu và có khả năng góp phần dẫn đến kết quả kém hơn trong những trường hợp này [264, 265]. Eravacycline và tigecycline có thể được xem xét cho các trường hợp nhiễm trùng CRE mà việc thâm nhập vào mô là có lợi, chẳng hạn như nhiễm trùng trong ổ bụng, nhiễm trùng da và mô mềm, viêm xương tủy và viêm phổi.

Tigecycline có nhiều dữ liệu lâm sàng hơn đáng kể để điều trị nhiễm trùng CRE so với eravacycline [352-354]. Mặc dù các so sánh trực tiếp với các β-lactam mới hơn còn hạn chế, dữ liệu quan sát nhìn chung ủng hộ các β-lactam mới hơn, mặc dù tigecycline không nhất quán được sử dụng làm chất so sánh trong các phân tích này [355]. Mô hình dược động học và dữ liệu lâm sàng cho thấy MIC của tigecycline ≥0,5 µg/mL có liên quan đến kết quả kém trong nhiễm trùng CRE, mặc dù vẫn nằm trong phạm vi nhạy cảm của FDA (≤2 µg/mL) [265, 356, 357] ( Bảng 2 ). Do đó, các chủng được báo cáo là nhạy cảm vẫn có thể liên quan đến phản ứng lâm sàng không tối ưu. Các điểm giới hạn CLSI chưa được thiết lập cho tigecycline hoặc eravacycline.

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng đánh giá eravacycline cho nhiễm trùng CRE còn hạn chế, với ít hơn năm trường hợp CRE được đưa vào các nghiên cứu [358, 359] và dữ liệu sau khi tiếp thị vẫn còn thưa thớt [360]. Tình trạng không dung nạp đường tiêu hóa thường gặp hơn với tigecycline so với eravacycline; buồn nôn xảy ra ở khoảng 20-25% bệnh nhân dùng tigecycline so với khoảng 5% dùng eravacycline [361].

Dữ liệu lâm sàng đánh giá minocycline cho nhiễm trùng CRE cũng còn hạn chế, và tỷ lệ nhạy cảm dường như thấp hơn so với tigecycline hoặc eravacycline [240, 362-364]. Mặc dù omadacycline cho thấy hoạt tính trong ống nghiệm cao hơn minocycline [351, 365, 366], nhưng dữ liệu về kết quả lâm sàng đối với nhiễm trùng CRE lại thiếu. Hội đồng khuyến nghị cần thận trọng khi xem xét sử dụng minocycline hoặc omadacycline để điều trị nhiễm trùng CRE.

5.7 Câu hỏi 3.8: Liệu pháp kháng sinh phối hợp đóng vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng do CRE gây ra?

Cách tiếp cận được đề xuất: Liệu pháp kháng sinh phối hợp (tức là sử dụng thuốc kháng sinh nhóm β-lactam kết hợp với aminoglycoside, fluoroquinolone, fosfomycin tiêm tĩnh mạch, tetracycline hoặc polymyxin) không được khuyến cáo sử dụng thường xuyên để điều trị nhiễm trùng do CRE gây ra.

Lý do

Mặc dù liệu pháp kết hợp theo kinh nghiệm có thể làm tăng khả năng ít nhất một tác nhân hoạt động được sử dụng ở những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm trùng CRE, nhưng bằng chứng hiện có không hỗ trợ việc tiếp tục liệu pháp kết hợp sau khi đã xác định được một tác nhân β-lactam có hoạt tính in vitro đã được xác nhận. Việc tiếp tục sử dụng tác nhân thứ hai không cho thấy cải thiện kết quả lâm sàng mà thay vào đó làm tăng nguy cơ các tác dụng phụ liên quan đến kháng sinh [367]. Hơn nữa, dữ liệu lâm sàng chứng minh rằng liệu pháp kết hợp ngăn ngừa sự xuất hiện của tình trạng kháng thuốc vẫn còn thiếu.

Không có thử nghiệm lâm sàng nào so sánh các tác nhân β-lactam mới dưới dạng đơn trị liệu so với các thành phần của phác đồ phối hợp (ví dụ: ceftazidime-avibactam đơn độc so với ceftazidime-avibactam cộng với tobramycin). Dữ liệu quan sát hạn chế hiện có chưa chứng minh được kết quả cải thiện với liệu pháp phối hợp [342, 368, 369]. Nghiên cứu quan sát lớn nhất đã đánh giá 577 bệnh nhân nhiễm KPC-E được điều trị bằng ceftazidime-avibactam đơn trị liệu hoặc ceftazidime-avibactam kết hợp với một tác nhân thứ hai [369]. Tỷ lệ sống sót sau 30 ngày tương đương giữa các nhóm - khoảng 74% (122/165) ở nhóm đơn trị liệu và 75% (309/412) ở nhóm phối hợp - cho thấy không có lợi thế rõ ràng về tỷ lệ sống sót với liệu pháp phối hợp.

Fosfomycin tiêm tĩnh mạch đã được sử dụng trong nhiều thập kỷ ở nhiều khu vực, và dữ liệu quan sát đánh giá việc sử dụng nó như một phần của liệu pháp kết hợp cho nhiễm trùng CRE đã cho kết quả khác nhau [370-373]. Sự không đồng nhất đáng kể giữa các nghiên cứu ngăn cản việc đưa ra kết luận chắc chắn về vai trò của nó. Mặc dù việc sử dụng fosfomycin tiêm tĩnh mạch thường quy trong các phác đồ kết hợp không được khuyến cáo, nhưng nó có thể được xem xét trong một số trường hợp nhiễm trùng E. coli kháng carbapenem khi không có thuốc β-lactam hoạt tính nào có sẵn (ví dụ: NDM-E với chèn PBP3 và sản xuất enzyme CMY kháng cả aztreonam-avibactam và cefiderocol). Trong những trường hợp như vậy, fosfomycin tiêm tĩnh mạch chỉ được khuyến cáo kết hợp với một tác nhân hoạt tính khác (ví dụ: tigecycline, polymyxin B), cần lưu ý rằng dữ liệu lâm sàng hỗ trợ còn hạn chế.

6 Phần 4: Vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc khó điều trị (DTR P. aeruginosa )

P. aeruginosa kháng đa thuốc (MDR) được định nghĩa là P. aeruginosa không nhạy cảm với ít nhất một loại kháng sinh trong ít nhất ba nhóm kháng sinh mà người ta thường mong đợi sự nhạy cảm, bao gồm penicillin, cephalosporin, carbapenem, fluoroquinolone và aminoglycoside [374]. Kháng thuốc khó điều trị (DTR) được định nghĩa là các chủng phân lập thể hiện sự không nhạy cảm với tất cả các tác nhân sau: aztreonam, cefepime, ceftazidime, ciprofloxacin, imipenem, levofloxacin, meropenem và piperacillin-tazobactam [375].

P. aeruginosa MDR và DTR thường phát sinh thông qua sự tương tác của nhiều cơ chế kháng thuốc. Chúng bao gồm giảm biểu hiện của porin màng ngoài (ví dụ: OprD), tăng sản xuất hoặc thay thế axit amin trong các enzyme cephalosporinase (PDC) có nguồn gốc từ Pseudomonas (thường được gọi là enzyme AmpC của Pseudomonas), điều hòa tăng cường các bơm đẩy (ví dụ: MexAB-OprM), đột biến trong các mục tiêu PBP, sự hiện diện của ESBL (ví dụ: bla OXA-10 ) và đôi khi, mặc dù hiếm khi xảy ra ở Hoa Kỳ, các enzyme carbapenemase (ví dụ: VIM) [376].

Hiện tại, ở Hoa Kỳ có bốn loại thuốc kháng sinh nhóm β-lactam có khả năng hoạt động chống lại vi khuẩn P. aeruginosa kháng thuốc (DTR). Chúng bao gồm cefiderocol, ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam và imipenem-relebactam. Hội đồng khuyến khích các phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng thực hiện xét nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh (AST) đối với cả bốn loại thuốc này khi phát hiện chủng P. aeruginosa kháng thuốc trong các mẫu cấy lâm sàng, do hoạt tính khác nhau của bốn loại thuốc này đối với P. aeruginosa kháng thuốc . Các đề xuất điều trị nhiễm trùng do P. aeruginosa kháng thuốc được đưa ra dựa trên giả định rằng hoạt tính in vitro của các thuốc được ưu tiên hoặc thay thế đã được chứng minh.

6.1 Câu hỏi 4.1: Những loại kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn P. aeruginosa kháng đa thuốc gây ra ?

Cách tiếp cận được đề xuất: Khi các chủng P. aeruginosa cho kết quả nhạy cảm với cả các thuốc kháng sinh β-lactam truyền thống không phải carbapenem (ví dụ: aztreonam, cefepime, ceftazidime, piperacillin-tazobactam) và carbapenem, thì nên ưu tiên sử dụng các thuốc không phải carbapenem hơn là carbapenem. Đối với các trường hợp nhiễm trùng do các chủng P. aeruginosa không nhạy cảm với bất kỳ carbapenem nào nhưng nhạy cảm với các thuốc β-lactam truyền thống, cũng nên sử dụng thuốc β-lactam truyền thống không phải carbapenem, với liều cao và truyền kéo dài. Đối với những bệnh nhân nguy kịch hoặc những người khó kiểm soát nguồn lây nhiễm do chủng P. aeruginosa kháng carbapenem nhưng nhạy cảm với các β-lactam truyền thống, việc sử dụng các thuốc β-lactam thế hệ mới mà P. aeruginosa nhạy cảm (ví dụ: cefiderocol, ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam, imipenem-relebactam) cũng là một phương pháp điều trị hợp lý.

Lý do

Nhìn chung, khi một chủng P. aeruginosa phân lập cho thấy độ nhạy cảm trong ống nghiệm với các tác nhân β-lactam chống Pseudomonas truyền thống (ví dụ: aztreonam, cefepime, ceftazidime, piperacillin-tazobactam) hoặc fluoroquinolone (ví dụ: ciprofloxacin, levofloxacin), hội đồng sẽ ưu tiên lựa chọn một tác nhân từ các nhóm này hơn là liệu pháp carbapenem, với mục tiêu bảo tồn hoạt tính của carbapenem cho các nhiễm trùng trong tương lai do các vi sinh vật ngày càng kháng thuốc gây ra. Đáng chú ý, việc sử dụng carbapenem cho các nhiễm trùng P. aeruginosa có liên quan đến khả năng xuất hiện kháng thuốc cao hơn trong quá trình điều trị so với các β-lactam chống Pseudomonas truyền thống khác [377, 378], mà không có sự cải thiện tương ứng về kết quả lâm sàng [377].

Phân bố MIC đối với các tác nhân β-lactam truyền thống thường cao hơn đối với P. aeruginosa so với Enterobacterales [323]. Ví dụ, phân bố MIC của các chủng P. aeruginosa kiểu hoang dã mở rộng đến 8 µg/mL đối với cả cefepime và ceftazidime và đến 16/4 µg/mL đối với piperacillin-tazobactam [379]. Ngược lại, các chủng E. coli kiểu hoang dã thể hiện các giá trị MIC thấp hơn đáng kể, mở rộng đến 0,125 µg/mL, 1 µg/mL và 8/4 µg/mL lần lượt đối với cefepime, ceftazidime và piperacillin-tazobactam [379].

Do MIC β-lactam tương đối cao, ngay cả trong số các chủng P. aeruginosa hoang dại , có thể cần truyền kéo dài để tối đa hóa tỷ lệ khoảng thời gian dùng thuốc mà nồng độ thuốc tự do vượt quá MIC, một yếu tố quyết định quan trọng đến hiệu quả và thành công lâm sàng của β-lactam [380-383]. Phù hợp với các nguyên tắc PK/PD này, dữ liệu lâm sàng cho thấy kết quả điều trị bệnh nhân được cải thiện với truyền β-lactam kéo dài (ví dụ: 3-4 giờ) so với truyền tiêu chuẩn (ví dụ: 30 phút) để điều trị nhiễm trùng P. aeruginosa [384, 385].

Các chủng P. aeruginosa không nhạy cảm với carbapenem (ví dụ: MIC của imipenem hoặc meropenem ≥4 µg/mL) nhưng lại nhạy cảm với các tác nhân β-lactam chống Pseudomonas truyền thống khác chiếm ít nhất 40% số chủng P. aeruginosa kháng carbapenem [386, 387]. Kiểu hình kháng thuốc này thường là do giảm biểu hiện hoặc thay đổi của kênh OprD, kênh này đóng vai trò trung gian cho sự xâm nhập của carbapenem qua màng ngoài của P. aeruginosa vào không gian quanh màng tế bào [388, 389].

Cho đến nay, dữ liệu về hiệu quả so sánh để đưa ra các chiến lược điều trị tối ưu cho các bệnh nhiễm trùng do các chủng P. aeruginosa kháng carbapenem vẫn nhạy cảm với các β-lactam truyền thống (ví dụ: cefepime) còn hạn chế[390-392] và phương pháp tối ưu vẫn chưa rõ ràng. Trong những trường hợp như vậy, chiến lược được hội đồng ưu tiên là sử dụng β-lactam truyền thống mà vi sinh vật nhạy cảm bằng phác đồ truyền kéo dài liều cao (ví dụ: cefepime 2 g IV mỗi 8 giờ truyền trong ≥3 giờ) để tối ưu hóa sự tiếp xúc với thuốc ( Bảng 1 ).

Một chiến lược điều trị thay thế là sử dụng các thuốc β-lactam thế hệ mới hơn (ví dụ: cefiderocol, ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam, imipenem-relebactam). Mặc dù hội đồng chuyên gia ủng hộ việc duy trì hoạt tính của chúng cho các trường hợp nhiễm trùng kháng kháng sinh trong tương lai, nhưng việc xem xét sử dụng chúng cho các bệnh nhân nguy kịch hoặc những người có nguồn nhiễm trùng dai dẳng, không kiểm soát được (ví dụ: áp xe ổ bụng lớn) là điều hợp lý.

Bất kể loại kháng sinh nào được chọn, bệnh nhân nhiễm P. aeruginosa cần được theo dõi chặt chẽ về đáp ứng lâm sàng, do khả năng đáng kể của vi sinh vật này trong việc phát triển kháng thuốc thông qua các thay đổi đột biến và thích nghi trong biểu hiện gen trong quá trình tiếp xúc với kháng sinh. Trong một đánh giá về 767 trường hợp nhiễm trùng huyết do P. aeruginosa , sự xuất hiện kháng thuốc trong vòng 30 ngày xảy ra với tần suất sau đối với mỗi loại thuốc: ceftazidime (12%), imipenem (27%), meropenem (15%) và piperacillin-tazobactam (8%) [378]. Theo đó, các bác sĩ lâm sàng được khuyến khích thực hiện lại xét nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh (AST) đối với các chủng P. aeruginosa tiếp theo được phân lập từ cùng một bệnh nhân để hướng dẫn việc đưa ra quyết định điều trị tiếp theo.

6.2 Câu hỏi 4.2: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp (cUTI) do vi khuẩn P. aeruginosa kháng insulin gây ra ?

Cách tiếp cận được đề xuất: Cefiderocol, ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam và imipenem-relebactam (liệt kê theo thứ tự bảng chữ cái, không theo thứ tự ưu tiên) là các lựa chọn điều trị được ưu tiên cho nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp (cUTI) do P. aeruginosa kháng thuốc (DTR) . Amikacin hoặc tobramycin dùng một lần mỗi ngày là các thuốc thay thế để điều trị cUTI do DTR P. aeruginosa gây ra .

Lý do

Cefiderocol, ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam và imipenem-relebactam là những liệu pháp được ưu tiên cho cUTI do P. aeruginosa kháng thuốc gây ra , được hỗ trợ bởi các thử nghiệm lâm sàng chứng minh tính không thua kém so với các phác đồ so sánh tiêu chuẩn [138, 258, 259, 262, 393]. Dữ liệu hiện có không đủ để ưu tiên một loại thuốc này hơn loại thuốc khác. Tuy nhiên, do hoạt động độc đáo của cefiderocol so với các β-lactam chống Pseudomonas mới hơn khác chống lại NDM-E và các vi sinh vật gram âm không lên men ngoài P. aeruginosa , nên xem xét dành việc sử dụng nó cho các bệnh nhiễm trùng AMR khác này. Các cân nhắc điều trị cho cUTI do các chủng P. aeruginosa sản sinh carbapenemase gây ra được đề cập trong Câu hỏi 4.4.

Amikacin hoặc tobramycin dùng một lần mỗi ngày là các tác nhân thay thế để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu phức hợp do P. aeruginosa kháng thuốc [245]. Mặc dù được kỳ vọng là có hiệu quả do đạt được nồng độ cao trong nhu mô thận [72], nhưng cần xem xét cẩn thận độc tính thận phụ thuộc vào thời gian [73, 74]. Các tác nhân này hữu ích để hoàn thành các liệu trình điều trị, do nồng độ kéo dài trong vỏ thận và lợi thế về mặt hậu cần của việc dùng thuốc một lần mỗi ngày [77, 79] ( Bảng 1 , Tài liệu bổ sung ). Đáng chú ý, hoạt tính in vitro của plazomicin chống lại P. aeruginosa tương đương hoặc hơi kém hơn amikacin; nó không mang lại hoạt tính được cải thiện so với các aminoglycoside truyền thống chống lại loài này [394]. Cả CLSI và FDA đều không có điểm giới hạn cho plazomicin chống lại P. aeruginosa ( Bảng 2 ).

Nhiễm trùng đường tiết niệu không xác định (uUTI) do P. aeruginosa kháng Insulin (DTR ) cực kỳ hiếm gặp. Nếu được xác định, các lựa chọn điều trị tiềm năng bao gồm một liều duy nhất amikacin hoặc tobramycin (Câu hỏi 1.1), cefiderocol, ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam, imipenem-relebactam hoặc colistin, với những lưu ý tương tự đối với cefiderocol như đã mô tả đối với nhiễm trùng đường tiết niệu xác định (cUTI). Điều quan trọng là, colistin, chứ không phải polymyxin B, được chuyển đổi từ tiền chất không hoạt động của nó, colistimethate natri, thành dạng hoạt động của nó trong đường tiết niệu, do đó làm cho colistin, chứ không phải polymyxin B, trở thành một lựa chọn điều trị tiềm năng cho uUTI [245, 395].

6.3 Câu hỏi 4.3: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do vi khuẩn P. aeruginosa kháng insulin gây ra ?

Cách tiếp cận được đề xuất: Ceftazidime-avibactam, ceftolozane - tazobactam và imipenem - relebactam là những thuốc được ưu tiên sử dụng để điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do P. aeruginosa kháng insulin (DTR) . Trong số này, ceftolozane - tazobactam là lựa chọn ưu tiên cho bệnh viêm phổi do P. aeruginosa DTR gây ra . Cefiderocol là một lựa chọn thay thế cho nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do P. aeruginosa DTR gây ra .

Lý do

Ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam và imipenem-relebactam là những liệu pháp được ưu tiên cho P. aeruginosa kháng thuốc (DTR) , trong khi cefiderocol được đề xuất như một lựa chọn thay thế. Hiện chưa có các thử nghiệm lâm sàng so sánh trực tiếp các thuốc này. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng đã xác định ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam và imipenem-relebactam có liên quan đến kết quả lâm sàng thuận lợi đối với bệnh viêm phổi, trong đó P. aeruginosa là tác nhân gây bệnh phổ biến [142, 152, 396]. Mặc dù các thử nghiệm này chỉ tuyển chọn một số ít bệnh nhân mắc P. aeruginosa kháng thuốc (DTR ), nhưng các nghiên cứu quan sát đã liên tục chứng minh kết quả điều trị bệnh nhân được cải thiện với các thuốc mới này đối với các bệnh nhiễm trùng do P. aeruginosa đa kháng thuốc (MDR) hoặc kháng thuốc (DTR) so với các phác đồ thay thế, thường bao gồm sự kết hợp của polymyxin, aminoglycoside và/hoặc carbapenem [397-401].

Ngược lại, cefiderocol không được coi là vượt trội hơn các tác nhân thay thế cho các bệnh nhiễm trùng do P. aeruginosa kháng kháng sinh [259]. Trong một phân tích nhóm nhỏ của một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên bao gồm 22 bệnh nhân bị nhiễm trùng P. aeruginosa kháng carbapenem , tỷ lệ sống sót là 82% ở cả hai nhóm điều trị bằng cefiderocol và nhóm điều trị thay thế (chủ yếu dựa trên polymyxin) [259]. Tương tự, trong một thử nghiệm ngẫu nhiên khác so sánh cefiderocol với liệu pháp truyền thống, một nhóm nhỏ gồm 16 bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết do P. aeruginosa kháng carbapenem có tỷ lệ sống sót trong 30 ngày giống nhau là 75% ở mỗi nhóm điều trị, với nhóm điều trị thay thế chủ yếu bao gồm các kết hợp dựa trên polymyxin [325]. Dữ liệu quan sát đánh giá cefiderocol để điều trị nhiễm trùng P. aeruginosa kháng thuốc đang xuất hiện; tuy nhiên, các nghiên cứu này thường bị hạn chế bởi kích thước mẫu nhỏ và thiếu nhóm so sánh, hạn chế khả năng cung cấp thông tin về hiệu quả tương đối [402-404]. Theo đó, hội đồng đề xuất cefiderocol như một lựa chọn thay thế khi tình trạng không hoạt động hoặc không dung nạp ngăn cản việc sử dụng các thuốc β-lactam ưu tiên để điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do P. aeruginosa kháng insulin gây ra .

Một số nghiên cứu quan sát đã so sánh kết quả giữa các bệnh nhân được điều trị bằng ceftazidime-avibactam so với ceftolozane-tazobactam đối với nhiễm trùng P. aeruginosa kháng thuốc [405-408]. Không có nghiên cứu nào trong số này xác định được sự khác biệt về tỷ lệ sống sót trong 30 ngày. Tuy nhiên, một số khác biệt về kết quả lâm sàng đã được quan sát thấy. Nghiên cứu lớn nhất bao gồm các bệnh nhân bị viêm phổi hoặc nhiễm trùng huyết do P. aeruginosa đa kháng thuốc đã báo cáo tỷ lệ thành công lâm sàng thấp hơn ở những bệnh nhân bị viêm phổi được điều trị bằng ceftazidime-avibactam (51% [89/175]) so với ceftolozane-tazobactam (63% [110/175]) [407]. Trên toàn bộ nhóm bệnh nhân, ceftazidime-avibactam cũng liên quan đến nguy cơ tái nhiễm trùng trong 30 ngày cao hơn (21% [44/210] so với 15% [31/210]). Một nghiên cứu quan sát khác báo cáo tỷ lệ viêm phổi tái phát cao hơn với ceftazidime-avibactam 18% [21/117] so với ceftolozane-tazobactam (8% [6/80] [408]). Mặc dù các nghiên cứu này là quan sát và “thành công lâm sàng” là một tiêu chí chủ quan hơn so với tỷ lệ tử vong, đặc biệt là khi nói đến vi khuẩn gram âm không lên men và viêm phổi, sự khác biệt về dược động học/dược lực học giữa ceftazidime-avibactam và ceftolozane-tazobactam có thể giải thích những phát hiện này. Ceftolozane đạt được nồng độ trong dịch lót biểu mô bằng 50% nồng độ trong huyết tương và vượt quá 4 μg/mL (tức là ngưỡng nhạy cảm của ceftolozane) trong 100% khoảng thời gian dùng thuốc ở bệnh nhân viêm phổi [409]. Ngược lại, cả ceftazidime và avibactam đều đạt được nồng độ trong dịch lót biểu mô khoảng 30% nồng độ trong huyết tương, điều này có thể không tối ưu vì ceftazidime-avibactam phụ thuộc vào sự tiếp xúc đầy đủ của cả hai thành phần để đạt được hoạt tính chống lại DTR P. aeruginosa [ 410].

Các chủng P. aeruginosa kháng thuốc có thể ít nhạy cảm với imipenem-relebactam hơn so với ceftolozane-tazobactam và ceftazidime-avibactam [411, 412]. Hơn nữa, có ít dữ liệu về kết quả lâm sàng hơn đối với imipenem-relebactam. Trong một nghiên cứu quan sát trên 63 bệnh nhân nhiễm P. aeruginosa đa kháng thuốc , tỷ lệ sống sót sau 30 ngày là khoảng 80% [413]. Mặc dù không có nhóm so sánh nào được đưa vào, tỷ lệ sống sót tương tự như tỷ lệ được quan sát thấy với ceftazidime-avibactam và ceftolozane-tazobactam trong các nghiên cứu đoàn hệ [405-408]. Dựa trên dữ liệu về kết quả lâm sàng hiện có, ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam và imipenem-relebactam đều được coi là các thuốc ưu tiên để điều trị nhiễm trùng P. aeruginosa kháng thuốc . Tuy nhiên, các chuyên gia tham gia hội thảo ưu tiên sử dụng ceftolozane-tazobactam khi điều trị viêm phổi do P. aeruginosa kháng thuốc .

6.4 Câu hỏi 4.4: Việc xác định các carbapenemase do P. aeruginosa kháng thuốc (DTR) sản sinh ảnh hưởng như thế nào đến việc lựa chọn phương pháp điều trị?

Cách tiếp cận được đề xuất: Mặc dù việc sản sinh carbapenemase hiện nay không phổ biến ở các chủng P. aeruginosa phân lập từ lâm sàng tại Hoa Kỳ, việc xác định carbapenemase vẫn có ý nghĩa quan trọng trong điều trị. Đối với các nhiễm trùng do P. aeruginosa sản sinh KPC gây ra, cefiderocol, ceftazidime-avibactam và imipenem-relebactam là những lựa chọn điều trị được ưu tiên. Cefiderocol là thuốc được ưu tiên sử dụng cho các nhiễm trùng do P. aeruginosa sản sinh carbapenemase NDM, VIM hoặc IMP (gọi chung là MBL).

Lý do

Việc sản xuất carbapenemase là một cơ chế kháng carbapenem không thường xuyên ở các chủng P. aeruginosa phân lập tại Hoa Kỳ [387, 414]. Ngược lại, carbapenemase (thường gặp nhất là carbapenemase KPC hoặc VIM) được xác định ở một tỷ lệ đáng kể các chủng P. aeruginosa kháng carbapenem ở các khu vực khác trên thế giới, bao gồm Mỹ Latinh (khoảng 69%), Châu Á (57%) và Nam Âu (50%) [387, 415-418]. Với sự gia tăng toàn cầu hóa và du lịch quốc tế, tỷ lệ P. aeruginosa sản sinh carbapenemase ở Hoa Kỳ có khả năng sẽ tăng lên. Tầm quan trọng về mặt lâm sàng của mối đe dọa này đã được nhấn mạnh bởi đợt bùng phát P. aeruginosa năm 2022-2023 , sản sinh cả VIM và GES (tức là các enzyme β-lactamase phổ rộng Guiana), liên quan đến nước mắt nhân tạo bị nhiễm bẩn, dẫn đến 81 trường hợp nhiễm trùng trên khắp Hoa Kỳ, mất thị lực vĩnh viễn ở 17% trường hợp và tử vong ở 5% [419-421].

Ngoài carbapenemase, các enzyme β-lactamase khác - chẳng hạn như GES, β-lactamase phổ rộng của Việt Nam (VEB) và enzyme kháng thuốc mở rộng của Pseudomonas (PER) - vẫn còn hiếm gặp ở Hoa Kỳ nhưng có thể làm tăng MIC đối với nhiều tác nhân β-lactam, bao gồm cả các β-lactam mới hơn [19, 422]. Đáng chú ý, một số alen GES (ví dụ: GES-5) có hoạt tính carbapenemase trong khi các alen khác (ví dụ: GES-1) thì không [423]. Mặc dù các công nghệ phân tử mới nổi có thể phát hiện các gen bla GES , bla VEB và bla PER trong các mẫu bệnh phẩm lâm sàng, nhưng các xét nghiệm này ít được sử dụng trong thực hành vi sinh lâm sàng thường quy. Ngược lại, một số xét nghiệm đa kênh được FDA phê duyệt hiện có sẵn để phát hiện carbapenemase KPC, VIM, IMP, NDM và OXA-48, bao gồm cả từ cấy máu và mẫu bệnh phẩm đường hô hấp. Do đó, kết quả xét nghiệm gen carbapenemase thường có trước kết quả AST đối với các thuốc β-lactam thế hệ mới, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc hiểu cách xác định carbapenemase có thể hỗ trợ việc quyết định sử dụng kháng sinh.

Khi gen bla KPC được xác định trong các chủng P. aeruginosa , ceftolozane-tazobactam không được khuyến nghị, vì tazobactam không ức chế enzyme KPC. Mặc dù hiệu lực trong ống nghiệm của cefiderocol, ceftazidime-avibactam và imipenem-relebactam chống lại Enterobacterales sản sinh KPC đã được thiết lập rõ ràng, nhưng dữ liệu mô tả hoạt động của các tác nhân này chống lại các chủng P. aeruginosa sản sinh KPC còn hạn chế. Mặc dù avibactam và relebactam ức chế KPC trong ống nghiệm, một nghiên cứu bao gồm 44 chủng P. aeruginosa sản sinh KPC cho thấy 21 (48%) kháng ceftazidime-avibactam và 32 (75%) kháng imipenem-relebactam[412]. Việc lựa chọn giữa cefiderocol, ceftazidime-avibactam và imipenem-relebactam để điều trị nhiễm trùng do P. aeruginosa sản sinh KPC nên dựa trên kết quả xét nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh (AST).

Khi NDM, VIM hoặc IMP được xác định (tức là MBL), ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam và imipenem-relebactam không được khuyến nghị, vì không có chất ức chế β-lactamase nào trong số này có hoạt tính chống lại MBL. Khi không có kết quả xét nghiệm carbapenemase đối với các chủng P. aeruginosa DTR , sự kháng thuốc đồng thời với ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam và imipenem-relebactam nên làm dấy lên nghi ngờ về khả năng sản sinh MBL, trong đó VIM là carbapenemase phổ biến nhất được sản sinh bởi P. aeruginosa ở Hoa Kỳ [387]. Cefiderocol là phương pháp điều trị được ưu tiên cho P. aeruginosa sản sinh MBL [300, 323, 424], mặc dù dữ liệu về kết quả lâm sàng vẫn còn hạn chế [324, 425]. Đáng lo ngại là các chủng P. aeruginosa sản sinh MBL kháng cefiderocol đang được báo cáo [426, 427], khiến không còn lựa chọn β-lactam nào còn hoạt động. Điều quan trọng là, việc xác định gen carbapenemase không loại bỏ nhu cầu thử nghiệm độ nhạy cảm và AST đối với các tác nhân được ưu tiên vẫn nên được tiến hành.

Mặc dù aztreonam-avibactam nói chung có tác dụng chống lại Enterobacterales sản sinh MBL, nhưng sự kết hợp này có hoạt tính hạn chế đối với P. aeruginosa sản sinh MBL ; không có ngưỡng nhạy cảm nào của CLSI hoặc FDA [428, 429]. Trong khi avibactam có thể làm giảm sự thủy phân aztreonam bởi các enzyme PDC, sự vận chuyển ra ngoài chủ động (ví dụ: MexAB-OprM) hạn chế aztreonam đạt được nồng độ nội bào thích hợp tại mục tiêu PBP3 của nó [430]. Việc bổ sung ceftazidime vào aztreonam-avibactam làm tăng hoạt tính in vitro của sự kết hợp này chống lại P. aeruginosa sản sinh MBL [431, 432], nhưng dữ liệu lâm sàng hỗ trợ ceftazidime-avibactam cộng với aztreonam vẫn còn hạn chế ở các loạt ca bệnh nhỏ [433-435]. Hội đồng không khuyến nghị aztreonam-avibactam cho P. aeruginosa sản sinh MBL ; Chỉ nên sử dụng ceftazidime-avibactam kết hợp với aztreonam khi tình trạng kháng thuốc ngăn cản việc sử dụng cefiderocol.

6.5 Câu hỏi 4.5: Xác suất xuất hiện tình trạng kháng thuốc của P. aeruginosa kháng thuốc (DTR) đối với các tác nhân β -lactam mới khi được sử dụng để điều trị nhiễm trùng do P. aeruginosa kháng thuốc là bao nhiêu ?

Cách tiếp cận được đề xuất: Sự xuất hiện kháng thuốc trong quá trình điều trị là một mối lo ngại đối với tất cả các thuốc β-lactam được sử dụng để điều trị nhiễm trùng P. aeruginosa . Dữ liệu hiện có cho thấy kháng thuốc phát sinh trong quá trình điều trị xảy ra ở khoảng 20% các chủng phân lập được điều trị bằng các thuốc β-lactam thế hệ mới.

Lý do

Khả năng hoạt động của bốn tác nhân β-lactam hiện có sẵn ở Hoa Kỳ có hoạt tính chống lại DTR P. aeruginosa (tức là cefiderocol, ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam và imipenem-relebactam) khác nhau tùy theo từng tác nhân. Trong số 167 chủng DTR P. aeruginosa được thu thập từ năm 2019-2021 trên khắp Hoa Kỳ, tỷ lệ nhạy cảm là 50% đối với ceftazidime-avibactam, 74% đối với ceftolozane-tazobactam và 37% đối với imipenem-relebactam; cefiderocol không được đánh giá [411]. Trong một nghiên cứu riêng biệt về 154 chủng DTR được thu thập từ năm 2020-2023, độ nhạy cảm lần lượt là 99%, 61%, 71% và 62% đối với cefiderocol, ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam và imipenem-relebactam [436]. Trong các nghiên cứu giám sát, cefiderocol thường có khả năng hoạt động trong ống nghiệm cao nhất chống lại P. aeruginosa MDR và DTR [424, 436, 437].

Cũng như với tất cả các loại kháng sinh được sử dụng cho nhiễm trùng P. aeruginosa , việc điều trị bằng β-lactam thế hệ mới hơn làm tăng khả năng các chủng phân lập sau này sẽ không còn nhạy cảm nữa. Sự xuất hiện của tình trạng kháng thuốc đã được đánh giá rộng rãi nhất đối với ceftazidime-avibactam và ceftolozane-tazobactam, phản ánh việc sử dụng chúng thường xuyên hơn trong thực hành lâm sàng so với cefiderocol và imipenem-relebactam [438].

Đối với ceftazidime-avibactam, tình trạng kháng thuốc thường phát sinh do sự thay thế axit amin trong PDC nhiễm sắc thể, đặc biệt là bên trong hoặc liền kề với vòng omega [439-443]; ái lực giảm của PBP3 đối với ceftazidime cũng thỉnh thoảng được xác định [444]. Các cơ chế kháng thuốc xuất hiện trong quá trình điều trị bằng ceftolozane-tazobactam tương tự như những cơ chế được quan sát thấy với ceftazidime-avibactam, phù hợp với cấu trúc lõi cephalosporin chung của chúng. Mặc dù ceftolozane chứa các sửa đổi chuỗi bên R2 giúp tăng cường tính ổn định chống lại PDC và cải thiện khả năng liên kết PBP [214], nhưng tình trạng kháng chéo giữa ceftazidime-avibactam và ceftolozane-tazobactam vượt quá 50% [406, 442, 443]. Sự xuất hiện tình trạng không nhạy cảm trong quá trình điều trị bằng ceftazidime-avibactam hoặc ceftolozane-tazobactam đã được báo cáo ở khoảng 24% trường hợp nhiễm trùng P. aeruginosa DTR [406, 407, 445].

Cefiderocol là một loại cephalosporin siderophore khai thác hệ thống thu nhận sắt của P. aeruginosa bằng cách bắt chước các siderophore liên kết sắt, cho phép nó xâm nhập vào tế bào vi khuẩn thông qua các thụ thể phụ thuộc TonB thay vì các porin truyền thống [334]. Sau khi vào không gian quanh màng tế bào, cefiderocol ức chế PBP, đặc biệt là PBP3, làm gián đoạn quá trình tổng hợp thành tế bào. Do đó, đột biến các thành phần của con đường này có thể tạo ra khả năng kháng cefiderocol cũng như các sửa đổi đối với PBP3 [446, 447]. Hơn nữa, việc thiếu chất ức chế β-lactamase khiến cefiderocol dễ bị tổn thương trước các cơ chế kháng thuốc do PDC và các β-lactamase khác biểu hiện quá mức hoặc sửa đổi cấu trúc [446, 448, 449]. Do có chung các đặc điểm cấu trúc giữa các cephalosporin, sự gia tăng MIC của cefiderocol đã được quan sát thấy ở khoảng 15% số chủng P. aeruginosa sau khi tiếp xúc với ceftazidime-avibactam hoặc ceftolozane-tazobactam [448, 450]. Ngược lại, dữ liệu hạn chế cho thấy ít hơn 10% số chủng P. aeruginosa phát triển khả năng kháng cefiderocol trong quá trình điều trị [259].

Kháng thuốc imipenem-relebactam thường phát triển do mất hoặc sửa đổi kênh OprD và/hoặc biểu hiện quá mức các bơm đẩy như MexAB-OprM hoặc MexEF-OprN [451, 452]. Sự thay đổi OprD làm giảm khả năng hấp thụ imipenem, trong khi relebactam - mặc dù có thể bảo vệ imipenem chống lại các enzyme PDC - vẫn dễ bị đẩy ra ngoài [451, 452]. Trong hai thử nghiệm lâm sàng bao gồm 50 bệnh nhân nhiễm P. aeruginosa được điều trị bằng imipenem-relebactam, không quan sát thấy sự xuất hiện của tình trạng kháng imipenem-relebactam [274, 396]. Tuy nhiên, trong hai nghiên cứu quan sát bao gồm 46 bệnh nhân, tình trạng không nhạy cảm với imipenem-relebactam xuất hiện trong quá trình điều trị ở khoảng 24% bệnh nhân [413, 453].

Mặc dù các ước tính sẽ tiếp tục thay đổi, sự xuất hiện tình trạng kháng thuốc trong quá trình điều trị vẫn là mối lo ngại đối với cả bốn loại thuốc β-lactam thế hệ mới, điều này ủng hộ việc lặp lại xét nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh (AST) đối với các chủng vi khuẩn được phân lập trong quá trình nuôi cấy trong khi đang điều trị hoặc đối với những bệnh nhân tái phát nhiễm trùng P. aeruginosa kháng thuốc .

6.6 Câu hỏi 4.6: Liệu pháp kháng sinh phối hợp đóng vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng do P. aeruginosa kháng thuốc (DTR) gây ra ?

Cách tiếp cận được đề xuất: Không nên sử dụng liệu pháp kháng sinh kết hợp cho các nhiễm trùng do P. aeruginosa kháng thuốc khi đã xác nhận được độ nhạy cảm trong ống nghiệm với cefiderocol, ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam hoặc imipenem-relebactam.

Lý do

Mặc dù liệu pháp phối hợp theo kinh nghiệm (ví dụ: bổ sung tobramycin vào một loại β-lactam mới hơn) có thể hợp lý để tăng khả năng bao phủ ban đầu ở những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm trùng P. aeruginosa kháng thuốc, nhưng dữ liệu hiện có không hỗ trợ việc tiếp tục liệu pháp phối hợp sau khi đã xác nhận được độ nhạy cảm với thuốc β-lactam. Cụ thể, liệu pháp phối hợp chưa được chứng minh là cải thiện kết quả lâm sàng so với liệu pháp đơn trị β-lactam và có liên quan đến nguy cơ cao hơn về các tác dụng phụ liên quan đến kháng sinh[367]. Hơn nữa, thiếu dữ liệu lâm sàng chứng minh rằng liệu pháp phối hợp ngăn ngừa sự xuất hiện của tình trạng kháng thuốc.

Hiện chưa có các thử nghiệm lâm sàng so sánh liệu pháp đơn trị liệu với liệu pháp phối hợp đối với các thuốc β-lactam thế hệ mới. Các nghiên cứu quan sát chưa xác định được lợi ích về khả năng sống sót liên quan đến liệu pháp phối hợp [454, 455]. Xét đến độc tính đã biết của aminoglycoside và polymyxin, và việc không có lợi ích lâm sàng được chứng minh, hội đồng không khuyến nghị sử dụng liệu pháp phối hợp thường quy cho các trường hợp nhiễm trùng P. aeruginosa kháng thuốc khi có sẵn thuốc β-lactam hiệu quả.

Khi không có tác nhân β-lactam nào thể hiện hoạt tính in vitro, liệu pháp kết hợp với tobramycin (nếu nhạy cảm) và một β-lactam mới hơn có thể được xem xét, ưu tiên lựa chọn β-lactam có MIC gần nhất với ngưỡng nhạy cảm của nó. Ví dụ, nếu MIC của ceftazidime-avibactam và ceftolozane-tazobactam là >128/4 µg/mL và MIC của imipenem-relebactam là 4/4 µg/mL (trung gian), thì imipenem-relebactam kết hợp với tobramycin được ưu tiên. Hiện chưa có dữ liệu hỗ trợ cải thiện kết quả với chiến lược này. Đáng chú ý, liệu pháp đơn trị aminoglycoside không được khuyến cáo cho các trường hợp nhiễm trùng DTR P. aeruginosa ngoài đường tiết niệu do xác suất đạt được mức độ phơi nhiễm dược động học liên quan đến hoạt tính diệt khuẩn không tối ưu [456, 457].

Nếu không chứng minh được tính nhạy cảm với tobramycin, có thể xem xét sử dụng polymyxin B kết hợp với β-lactam thế hệ mới hơn. Đối với các nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu, polymyxin B được ưu tiên hơn colistin vì nó được sử dụng ở dạng hoạt động, đạt được nồng độ huyết tương đáng tin cậy hơn và có thể liên quan đến nguy cơ gây độc thận thấp hơn [458-460].

6.7 Câu hỏi 4.7: Thuốc kháng sinh dạng khí dung đóng vai trò gì trong điều trị viêm phổi do P. aeruginosa kháng insulin (DTR) ?

Phương pháp đề xuất: Hội đồng không khuyến nghị sử dụng thường quy kháng sinh dạng khí dung để điều trị viêm phổi do P. aeruginosa kháng thuốc khi đã chứng minh được tính nhạy cảm in vitro với thuốc kháng sinh β-lactam toàn thân.

Lý do

Ba thử nghiệm lâm sàng đã đánh giá liệu pháp kháng sinh dạng khí dung bổ trợ so với giả dược ở người lớn mắc viêm phổi do vi khuẩn gram âm, với tất cả những người tham gia được phép dùng kháng sinh toàn thân đồng thời. Các nghiên cứu này bao gồm colistin dạng khí dung ở 100 bệnh nhân (34% nhiễm P. aeruginosa ) [461]; amikacin/fosfomycin dạng khí dung ở 142 bệnh nhân (22% nhiễm P. aeruginosa ) [462]; và amikacin dạng khí dung ở 508 bệnh nhân (32% nhiễm P. aeruginosa ) [463]. Không có thử nghiệm nào trong số này chứng minh được sự cải thiện về các kết quả có ý nghĩa lâm sàng, bao gồm cả tỷ lệ sống sót, cả trong toàn bộ quần thể nghiên cứu hoặc trong các nhóm nhỏ bị nhiễm mầm bệnh kháng thuốc.

Nhiều đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp đã phân tích thêm bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu quan sát đánh giá liệu pháp kháng sinh dạng hít bổ trợ cho bệnh viêm phổi, bao gồm cả nhiễm trùng do P. aeruginosa kháng đa thuốc (MDR) nhưng không phải P. aeruginosa kháng thuốc (DTR ) [464-467]. Không có nghiên cứu nào xác định được lợi ích về khả năng sống sót khi sử dụng kháng sinh dạng hít bổ trợ; một số nghiên cứu đã xác định được những cải thiện khiêm tốn trong phản ứng lâm sàng [464-466].

Mặc dù mô hình PK/PD cho thấy kháng sinh dạng khí dung có thể đạt được nồng độ cao trong dịch lót biểu mô [468], nhưng một số yếu tố có thể hạn chế hiệu quả lâm sàng của kháng sinh dạng khí dung. Những yếu tố này bao gồm sự thâm nhập không đầy đủ vào nhu mô phổi bị đông đặc và sự phân bố thuốc không đồng nhất trong đường thở bị nhiễm trùng, điều này có thể ngăn cản hoạt động diệt khuẩn kéo dài [469]. Những hạn chế như vậy có thể phản ánh một phần việc sử dụng ngoài chỉ định các chế phẩm tiêm và phân phối qua các thiết bị khí dung (ví dụ: máy khí dung tia) không được tối ưu hóa cụ thể cho việc đưa thuốc vào phổi [470, 471]. Theo đó, các khuyến nghị từ các hiệp hội chuyên môn về việc sử dụng kháng sinh dạng hít bổ trợ vẫn không nhất quán [472-475].

Do không có lợi ích về khả năng sống sót, hội đồng không ủng hộ việc sử dụng thường xuyên kháng sinh dạng khí dung bổ trợ cho bệnh viêm phổi do P. aeruginosa kháng thuốc . Tuy nhiên, việc sử dụng bổ trợ có chọn lọc (ví dụ: tobramycin, amikacin, colistin methanesulfonate) là hợp lý ở những bệnh nhân mà không có thuốc β-lactam mới nào thể hiện hoạt tính in vitro chống lại P. aeruginosa và ở những bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng với liệu pháp toàn thân không tối ưu. Trong những trường hợp như vậy, cần xem xét các tác dụng phụ như co thắt phế quản, tổn thương thanh quản và viêm phổi quá mẫn [476, 477].

7 Phần 5: Tổ hợp Acinetobacter baumannii kháng carbapenem (CRAB)

CRAB là một tác nhân gây bệnh nhiễm trùng bệnh viện đáng gờm với khả năng tồn tại đáng kể trong môi trường chăm sóc sức khỏe, né tránh hệ thống phòng thủ miễn dịch của vật chủ và có được các cơ chế AMR đa dạng [478]. Để đơn giản, hướng dẫn này sử dụng thuật ngữ “CRAB”, nhận thấy rằng nhiều phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng không thể phân biệt một cách đáng tin cậy A. baumannii với các thành viên khác của phức hợp A. baumannii-calcoaceticus [479].

CRAB thường được phân lập từ các mẫu cấy đường hô hấp và vết thương, nơi việc phân biệt giữa sự xâm nhiễm và nhiễm trùng thực sự, đặc biệt ở những bệnh nhân thở máy hoặc những người bị bỏng diện rộng, có thể rất khó khăn. Nhiễm trùng CRAB xâm lấn chủ yếu xảy ra ở những bệnh nhân nguy kịch với nhiều bệnh lý kèm theo, và kết quả điều trị kém thường bị ảnh hưởng bởi các yếu tố của vật chủ và mức độ nghiêm trọng của bệnh, làm phức tạp việc quy kết chỉ do điều trị kháng sinh.

Một đặc điểm nổi bật của A. baumannii là khả năng tích lũy các cơ chế kháng thuốc phi thường, giúp nhanh chóng loại bỏ hầu hết các lựa chọn kháng sinh một khi tình trạng kháng carbapenem xuất hiện [480]. Kháng thuốc được trung gian thông qua nhiều cơ chế, thường cùng tồn tại. Chúng bao gồm việc sản xuất các enzyme như cephalosporinase có nguồn gốc từ A. baumannii (ADC), làm bất hoạt nhiều β-lactam truyền thống, và carbapenemase loại OXA (ví dụ: OXA-23, OXA-24/40, OXA-58), tạo ra khả năng kháng thuốc đối với các kháng sinh β-lactam truyền thống, bao gồm cả carbapenem [481-484]. Hoạt tính aminoglycoside thường bị ảnh hưởng bởi các enzyme biến đổi aminoglycoside hoặc methyltransferase 16S rRNA, thường dẫn đến kháng thuốc trên toàn bộ nhóm [485]. Ngoài các cơ chế enzym, CRAB thường thể hiện tính thấm màng ngoài giảm do mất hoặc thay đổi porin hạn chế sự xâm nhập của carbapenem (ví dụ: CarO, OmpA) [486]. Hơn nữa, tính kỵ nước tăng lên của màng ngoài góp phần làm giảm sự xâm nhập của β-lactam và aminoglycoside [487]. Sự biểu hiện quá mức của các bơm đẩy nội tại (ví dụ: AdeABC, AdeIJK) càng góp phần vào khả năng kháng thuốc trên nhiều loại kháng sinh, bao gồm β-lactam, fluoroquinolone và dẫn xuất tetracycline [488]. Các sửa đổi vị trí đích cũng đóng vai trò quan trọng; những thay đổi trong PBP (ví dụ: PBP1a/1b và PBP3) làm giảm hoạt tính của sulbactam [489, 490], trong khi đột biến trong DNA gyrase và topoisomerase IV làm giảm độ nhạy cảm với fluoroquinolone [491]. Sự hội tụ của tình trạng kháng đa thuốc lan rộng, sự không chắc chắn trong chẩn đoán và các liệu pháp hiệu quả hạn chế góp phần tạo nên những thách thức trong việc quản lý nhiễm trùng CRAB. Tài liệu hướng dẫn này tập trung vào điều trị nhiễm trùng CRAB xâm lấn.

7.1 Câu hỏi 5.1: Sulbactam-durlobactam đóng vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng CRAB xâm lấn?

Phương pháp điều trị được đề xuất: Sulbactam-durlobactam, kết hợp với imipenem hoặc meropenem, là phương pháp điều trị được ưu tiên cho các trường hợp nhiễm CRAB xâm lấn.

Lý do

Sulbactam có lõi β-lactam hai vòng giống penicillin, với một phần sulfone đặc trưng, khiến nó dễ bị thủy phân bởi các β-lactamase loại A (ví dụ: TEM-1), loại C (ví dụ: ADC-30) và loại D (ví dụ: OXA-23) thường được sản xuất bởi các chủng CRAB [492]. Durlobactam, một chất ức chế β-lactamase diazabicyclooctane có cấu trúc liên quan đến avibactam, ức chế các enzyme loại A, C và D nhưng không có hoạt tính chống lại các enzyme loại B (tức là MBL) như NDM. Bằng cách ngăn chặn sự thủy phân do β-lactamase gây ra, durlobactam cho phép sulbactam tương tác hiệu quả với PBP1a/1b và PBP3 [493], với dữ liệu giám sát cho thấy hoạt tính chống lại hơn 95% các chủng CRAB ở Hoa Kỳ [494, 495]. Mặc dù các chủng CRAB sản xuất NDM vẫn còn hiếm gặp ở Hoa Kỳ [480, 496], nhưng chúng ngày càng được báo cáo nhiều hơn ở Nam Á và Trung Đông [497-500].

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên bao gồm 125 bệnh nhân bị viêm phổi CRAB hoặc nhiễm trùng máu, tỷ lệ sống sót sau 28 ngày cao hơn khi sử dụng sulbactam-durlobactam cộng với imipenem so với colistin cộng với imipenem (81% [51/63] so với 68% [42/62]) cũng như tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng (62% [39/63] so với 40% [25/62]) [501]. Đáng chú ý, phác đồ so sánh (tức là colistin cộng với imipenem) không phải là liệu pháp ưu tiên hoặc thay thế cho CRAB. Tuy nhiên, với tỷ lệ sống sót cao hơn ở nhóm sử dụng sulbactam-durlobactam và với tỷ lệ sống sót trong các thử nghiệm CRAB khác thường dưới 60% [502], những phát hiện này ủng hộ sulbactam-durlobactam là lựa chọn ưu tiên cho các trường hợp nhiễm trùng CRAB xâm lấn.

Bằng chứng tiếp tục chỉ ra rằng việc bổ sung carbapenem (imipenem hoặc meropenem) [503] tăng cường hoạt động của sulbactam-durlobactam thông qua liên kết PBP bổ sung, trong đó sulbactam nhắm mục tiêu PBP1a/1b và PBP3 còn imipenem ưu tiên liên kết với PBP2, trong khi cả hai tác nhân đều được bảo vệ khỏi sự thủy phân β-lactamase bởi durlobactam [504-506]. Trong ống nghiệm, liệu pháp kết hợp với carbapenem làm giảm MIC của sulbactam từ một đến hai lần và đạt được mức giảm >2 log CFU/mL trong các thử nghiệm tiêu diệt theo thời gian, hoạt động không được quan sát thấy khi chỉ sử dụng sulbactam-durlobactam [504, 506, 507]. Mặc dù cần xác nhận lợi ích lâm sàng của những quan sát trong ống nghiệm này, các chuyên gia đề xuất bổ sung imipenem hoặc meropenem vào sulbactam-durlobactam để điều trị nhiễm trùng CRAB xâm lấn. Đối với những bệnh nhân cần điều trị trong thời gian dài (ví dụ: viêm xương tủy do CRAB), mặc dù chưa có dữ liệu về lợi ích của việc tiếp tục điều trị kép, nhưng việc ngừng sử dụng thành phần carbapenem sau khi đạt được sự cải thiện lâm sàng bền vững có thể là một quyết định hợp lý.

Các cơ chế kháng sulbactam-durlobactam trong quá trình điều trị vẫn chưa được mô tả đầy đủ. Dữ liệu hiện có cho thấy sự kháng thuốc có thể phát sinh từ sự kết hợp của các đột biến PBP1a/b hoặc PBP3 và/hoặc sự biểu hiện quá mức của các bơm đẩy (ví dụ: AdeIJK) [508-510]. Mặc dù việc kiểm tra độ nhạy cảm xác nhận được khuyến nghị, nhưng khả năng nhạy cảm cao ở các chủng CRAB phân lập tại Hoa Kỳ ủng hộ việc bắt đầu điều trị bằng sulbactam-durlobactam theo kinh nghiệm đối với các bệnh nhiễm trùng CRAB xâm lấn trong khi chờ kết quả AST. Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng nào hướng dẫn việc quản lý các bệnh nhiễm trùng CRAB kháng sulbactam-durlobactam. Nếu phát hiện kháng sulbactam-durlobactam (MIC ≥16/4 µg/mL) hoặc gen MBL (ví dụ: bla NDM ), hội đồng ưu tiên các phác đồ không dựa trên sulbactam (ví dụ: kết hợp cefiderocol, minocycline, polymyxin B hoặc tigecycline), vì liệu pháp dựa trên sulbactam khó có thể mang lại lợi ích bổ sung đáng kể, mặc dù dữ liệu trong ống nghiệm hạn chế cho thấy sulbactam-durlobactam có thể tăng cường hoạt động của cefiderocol trong những trường hợp này [511].

7.2 Câu hỏi 5.2: Ampicillin-sulbactam đóng vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng CRAB xâm lấn?

Cách tiếp cận được đề xuất: Nếu không có sẵn sulbactam-durlobactam ngay lập tức, có thể sử dụng ampicillin-sulbactam liều cao (tổng liều hàng ngày là 9 gam thành phần sulbactam) kết hợp với ít nhất một loại thuốc khác (ví dụ: cefiderocol, minocycline hoặc polymyxin B) như một liệu pháp bắc cầu tạm thời cho các trường hợp nhiễm CRAB xâm lấn cho đến khi có thể bắt đầu điều trị bằng sulbactam-durlobactam (kết hợp với carbapenem).

Lý do

Như đã mô tả trong Câu hỏi 5.1, sulbactam là một chất ức chế β-lactamase cạnh tranh, không thể đảo ngược, ở nồng độ cao, liên kết và bão hòa PBP1a/1b và PBP3 của A. baumannii [489, 512]. Hoạt động của sulbactam chống lại A. baumannii đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu dược động học [513-515], mô hình động vật [516-518] và các nghiên cứu kết quả lâm sàng [502, 519, 520], bao gồm cả các bệnh nhiễm trùng do các chủng được phân loại là không nhạy cảm theo thử nghiệm độ nhạy cảm tiêu chuẩn gây ra.

Ampicillin-sulbactam được pha chế theo tỷ lệ cố định 2:1; ví dụ, liều 3 gam chứa 2 gam Ampicillin và 1 gam sulbactam. AST đối với ampicillin-sulbactam cũng được báo cáo theo tỷ lệ cố định, cho phép ước tính MIC của sulbactam. Ví dụ, MIC của ampicillin-sulbactam là 8/4 µg/mL tương ứng với MIC của sulbactam là 4 µg/mL, phù hợp với ngưỡng nhạy cảm của CLSI đối với sulbactam ( Bảng 2 ) [21]. Dữ liệu giám sát cho thấy chỉ khoảng 10% các chủng CRAB nhạy cảm với sulbactam [521, 522]. Không giống như sulbactam-durlobactam, ampicillin-sulbactam thiếu chất ức chế β-lactamase có khả năng bảo vệ sulbactam khỏi bị thủy phân bởi các β-lactamase thường được CRAB sản sinh ra.

Một số nghiên cứu cho thấy rằng ampicillin-sulbactam liều cao (ví dụ: 9 gam tiêm tĩnh mạch mỗi 8 giờ được truyền kéo dài, tương ứng với tổng liều sulbactam hàng ngày là 9 gam) có thể khắc phục một phần sự phân bố MIC sulbactam cao ở CRAB [517, 523, 524]. Mô hình nhiễm trùng phổi ở chuột bị giảm bạch cầu trung tính cho thấy tổng liều sulbactam hàng ngày là 4 gam đạt được xác suất đạt mục tiêu >90% đối với các chủng phân lập có MIC sulbactam ≤4 µg/L (tức là nhạy cảm), trong khi tổng liều hàng ngày là 9 gam mở rộng phạm vi bao phủ cho các chủng phân lập có MIC lên đến 8 µg/mL (tức là trung gian) [517, 518].

Liều tiêu chuẩn của ampicillin-sulbactam dường như đủ cho các bệnh nhiễm trùng do các chủng CRAB nhạy cảm với sulbactam gây ra. Tuy nhiên, sự không chính xác liên quan đến các phương pháp AST thường được sử dụng cho ampicillin-sulbactam ở CRAB - đặc biệt khi sử dụng các phương pháp khác ngoài phương pháp pha loãng vi khuẩn trong môi trường nuôi cấy tham chiếu - làm dấy lên lo ngại rằng các chủng được phân loại là "nhạy cảm" trên thực tế có thể không nhạy cảm [525, 526]. Do tỷ lệ tử vong cao liên quan đến nhiễm trùng CRAB xâm lấn, việc phân loại sai độ nhạy cảm có thể dẫn đến điều trị không tối ưu.

Hai phân tích tổng hợp bao gồm hơn 20 nghiên cứu quan sát hoặc thử nghiệm lâm sàng và hơn 2.000 bệnh nhân nhiễm CRAB cho thấy các phác đồ có chứa sulbactam có liên quan đến kết quả lâm sàng được cải thiện so với các liệu pháp thay thế, thường bao gồm các phác đồ dựa trên polymyxin hoặc tetracycline [519, 520]. Nhiều bệnh nhân được đưa vào các phân tích này bị nhiễm các chủng kháng sulbactam. Cả hai phân tích tổng hợp đều bị hạn chế bởi tính chất chủ yếu là quan sát của các nghiên cứu được đưa vào, kích thước mẫu nhỏ, phác đồ kháng sinh và chiến lược liều lượng không đồng nhất, và sự phân biệt hạn chế giữa sự xâm nhiễm và nhiễm trùng. Trong số năm thử nghiệm lâm sàng đánh giá tỷ lệ sống sót trong các trường hợp nhiễm CRAB xâm lấn có sử dụng sulbactam trong một nhánh điều trị [501, 502, 527-529], chỉ có một thử nghiệm chứng minh được lợi ích sống sót có ý nghĩa thống kê [530]; tuy nhiên, tất cả các thử nghiệm đều báo cáo tỷ lệ sống sót cao hơn về mặt số học ở nhánh có chứa sulbactam. Quan trọng là, các tín hiệu an toàn chưa được xác định với sulbactam liều cao trong các nghiên cứu lâm sàng.

Tóm lại, các dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng hiện có cho thấy liều ampicillin-sulbactam tiêu chuẩn (3 g tiêm tĩnh mạch mỗi 6 giờ, truyền trong 30 phút) có thể đủ để điều trị nhiễm trùng do các chủng CRAB nhạy cảm với sulbactam gây ra. Tuy nhiên, do khả năng phân loại sai AST, việc không có độc tính đáng kể ở liều cao hơn và tỷ lệ tử vong đáng kể liên quan đến nhiễm trùng CRAB xâm lấn không được điều trị đầy đủ, hội đồng chuyên gia ủng hộ việc sử dụng ampicillin-sulbactam liều cao được truyền kéo dài ngay cả đối với các chủng được báo cáo là nhạy cảm với sulbactam ( Bảng 1 ).

Mặc dù bằng chứng lâm sàng chứng minh kết quả vượt trội hơn khi điều trị phối hợp vẫn còn hạn chế, nhưng việc thủy phân sulbactam bởi các chủng CRAB được dự đoán sẽ xảy ra khi không có chất ức chế β-lactamase bảo vệ. Do đó, hội đồng chuyên gia ưu tiên kết hợp ampicillin-sulbactam liều cao với một tác nhân hoạt tính thứ hai (ví dụ: cefiderocol, minocycline hoặc polymyxin B). Điều quan trọng cần lưu ý là, ampicillin-sulbactam liều cao kết hợp với một tác nhân thứ hai chỉ nên được sử dụng như một lựa chọn tạm thời trong khi chờ bắt đầu điều trị bằng sulbactam-durlobactam kết hợp với carbapenem, giả sử sulbactam-durlobactam không có sẵn ngay lập tức. Sulbactam-durlobactam cộng với carbapenem vẫn là lựa chọn ưu tiên cho các trường hợp nhiễm trùng CRAB xâm lấn.

7.3 Câu hỏi 5.3: Liệu pháp cefiderocol đóng vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng CRAB xâm lấn?

Cách tiếp cận được đề xuất: Cefiderocol kết hợp với ít nhất một loại thuốc khác (ví dụ: ampicillin-sulbactam liều cao, minocycline hoặc polymyxin B) là một phương pháp điều trị thay thế cho các bệnh nhiễm trùng CRAB xâm lấn.

Lý do

Dữ liệu giám sát cho thấy hơn 90% các chủng CRAB phân lập được thể hiện tính nhạy cảm in vitro với cefiderocol [300, 322, 437, 494]. Tuy nhiên, mặc dù hiếm gặp ở Hoa Kỳ, các chủng CRAB sản sinh NDM lại thể hiện tính nhạy cảm giảm đáng kể, chỉ còn khoảng 60% vẫn nhạy cảm với cefiderocol [322]. Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh chưa được định lượng rõ ràng, sự xuất hiện tình trạng kháng cefiderocol ở các chủng CRAB phân lập trong quá trình điều trị vẫn là một mối lo ngại và thường liên quan đến những thay đổi trong các con đường hấp thụ sắt - chẳng hạn như sự gián đoạn hoặc điều hòa giảm các gen pirA và piuA - cũng như sự biểu hiện quá mức của β-lactamase (ví dụ: ADC) [531-534].

So với các tác nhân gây bệnh gram âm khác, A. baumannii thường yêu cầu mục tiêu PK/PD cefiderocol cao hơn để đạt được khả năng tiêu diệt vi khuẩn tối ưu và các mô hình động vật nhiễm A. baumannii đã chứng minh hoạt động diệt khuẩn khác nhau với cefiderocol [535-538].

Dữ liệu về kết quả lâm sàng của cefiderocol trong nhiễm trùng CRAB vẫn chưa rõ ràng. Đáng chú ý, không có thử nghiệm lâm sàng hoặc nghiên cứu quan sát nào so sánh kết quả giữa các bệnh nhân được điều trị bằng cefiderocol so với sulbactam-durlobactam. Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên bao gồm một nhóm nhỏ gồm 54 bệnh nhân bị nhiễm trùng CRAB, tỷ lệ sống sót sau 28 ngày là 51% (20/39) ở những bệnh nhân được điều trị bằng cefiderocol so với 82% (14/17) ở những người nhận phác đồ thay thế, chủ yếu dựa trên polymyxin [259]. Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên thứ hai bao gồm 47 bệnh nhân bị viêm phổi CRAB, tỷ lệ sống sót sau 14 ngày là 78% (18/23) ở những bệnh nhân nhận cefiderocol và 83% (20/24) ở những bệnh nhân nhận meropenem liều cao, truyền kéo dài [539]; mặc dù bị hạn chế bởi số lượng nhỏ, những kết quả này đáng lo ngại vì cefiderocol cho thấy kết quả tương đương với một loại thuốc không có hoạt tính đáng kể chống lại các chủng CRAB. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên thứ ba bao gồm 25 bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết CRAB và báo cáo tỷ lệ sống sót sau 30 ngày là 55% (6/11) so với 50% (7/14) đối với cefiderocol và liệu pháp thay thế (tức là chủ yếu là sự kết hợp của ampicillin-sulbactam và polymyxin), tương ứng[325].

Ngược lại, dữ liệu quan sát cho thấy kết quả khả quan hơn với liệu pháp cefiderocol đối với nhiễm trùng CRAB. Một phân tích tổng hợp bao gồm một thử nghiệm lâm sàng và bảy nghiên cứu quan sát đã báo cáo tỷ lệ sống sót sau 30 ngày cao hơn với liệu pháp dựa trên cefiderocol là 58% (200/345) so với 40% (182/455) với các phác đồ thay thế [540]. Một phân tích tổng hợp thứ hai bao gồm bốn nghiên cứu quan sát cũng xác định tỷ lệ sống sót sau 30 ngày cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng cefiderocol (62% [104/169]) so với các liệu pháp thay thế (37% [95/257])[541]. Không có bệnh nhân nào trong các nhóm điều trị thay thế trong các nghiên cứu quan sát được đưa vào nhận sulbactam-durlobactam. Ngoài ra, có sự không đồng nhất đáng kể giữa các nghiên cứu. Do sự không chắc chắn hiện tại về hiệu quả của cefiderocol trong các thử nghiệm lâm sàng, hội đồng đề xuất chỉ nên sử dụng cefiderocol như một lựa chọn thay thế để điều trị nhiễm trùng CRAB xâm lấn, kết hợp với một loại thuốc khác, khi tình trạng kháng thuốc ngăn cản việc sử dụng sulbactam-durlobactam hoặc như một liệu pháp tạm thời cho đến khi sulbactam-durlobactam có sẵn.

7.4 Câu hỏi 5.4: Minocycline đóng vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng CRAB xâm lấn?

Phương pháp đề xuất: Minocycline kết hợp với ít nhất một loại thuốc khác (ví dụ: ampicillin-sulbactam liều cao, cefiderocol hoặc polymyxin B) là một phương pháp điều trị thay thế cho các bệnh nhiễm trùng CRAB xâm lấn.

Lý do

Minocycline là một dẫn xuất tetracycline có sẵn ở cả dạng tiêm tĩnh mạch và uống. Áp dụng ngưỡng nhạy cảm CLSI sửa đổi năm 2025 (≤1 µg/mL), minocycline cho thấy hoạt tính in vitro chống lại ít hơn 50% các chủng CRAB ( Bảng 2 ) [542-544]. Tần suất xuất hiện kháng thuốc trong quá trình điều trị bằng minocycline chưa được mô tả rõ; tuy nhiên, kháng thuốc có liên quan đến sự biểu hiện quá mức của các hệ thống bơm đẩy như AdeABC và TetB [545, 546]. Mô hình dược động học quần thể cho thấy minocycline với liều 200 mg mỗi 12 giờ mang lại xác suất cao đạt được các mục tiêu liên quan đến tình trạng trì trệ vi khuẩn đối với các chủng có MIC lên đến ngưỡng nhạy cảm ≤1 µg/mL, nhưng không đạt được mục tiêu liên quan đến việc tiêu diệt 1 log một cách đáng tin cậy [547]. Minocycline chưa được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng đối với nhiễm trùng CRAB. Bằng chứng hiện có chỉ giới hạn ở các nghiên cứu quan sát, bị hạn chế bởi kích thước mẫu nhỏ, thiếu nhóm so sánh, khó khăn trong việc phân biệt giữa sự xâm nhập và nhiễm trùng, và quần thể bệnh nhân không đồng nhất [364, 548-550]. Tuy nhiên, một số báo cáo mô tả kết quả lâm sàng thuận lợi với liệu pháp dựa trên minocycline đối với nhiễm trùng CRAB.

Tigecycline, một dẫn xuất tetracycline khác, chỉ có sẵn dưới dạng thuốc tiêm tĩnh mạch. Cả CLSI và FDA đều không có ngưỡng nhạy cảm đối với tigecycline chống lại A. baumannii . Dữ liệu kết quả lâm sàng cho thấy tigecycline “liều cao” (liều tải 200 mg tiêm tĩnh mạch tiếp theo là 100 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 12 giờ) mang lại kết quả tương đương với các thuốc thay thế cho nhiễm trùng CRAB [353, 551, 552] ( Bảng 1 ). Các mô hình nhiễm trùng sợi rỗng chứng minh thêm hoạt động phụ thuộc liều chống lại các chủng CRAB [553]. Tuy nhiên, cũng như minocycline, dữ liệu dược động học từ bệnh nhân nguy kịch cho thấy hiệu quả giảm khi MIC vượt quá 1 µg/mL [554-556]. Các nghiên cứu so sánh trực tiếp giữa minocycline và tigecycline còn thiếu; tuy nhiên, do không có tiêu chí nhạy cảm được thiết lập cho tigecycline, minocycline được ưu tiên khi lựa chọn một dẫn xuất tetracycline.

Omadacycline có sẵn ở cả dạng tiêm tĩnh mạch và uống, nhưng không có tiêu chí nhạy cảm nào của CLSI hay FDA đối với các chủng A. baumannii . Phân tích PK/PD cho thấy hoạt động của omadacycline chống lại các chủng CRAB bị hạn chế ở giai đoạn ổn định và cần liều lượng cao hơn so với các tác nhân gây bệnh khác [557]; tuy nhiên, mô hình nhiễm trùng đùi chuột bị giảm bạch cầu trung tính cho thấy hiệu quả tương tự như tigecycline đối với nhiễm trùng CRAB [558]. Dữ liệu lâm sàng còn hạn chế [559, 560]. Một nghiên cứu quan sát đánh giá 40 bệnh nhân bị viêm phổi CRAB cho thấy tỷ lệ sống sót sau 28 ngày tương tự là 60% (12/20) và 60% (12/20) tương ứng, khi so sánh omadacycline và tigecycline [560]. Do dữ liệu PK/PD và lâm sàng còn hạn chế, hội đồng không khuyến nghị sử dụng omadacycline để điều trị nhiễm trùng CRAB trừ khi không có minocycline hoặc tigecycline.

Dữ liệu so sánh hiệu quả giữa các dẫn xuất tetracycline và sulbactam-durlobactam hiện chưa có. Trong số các tetracycline, hội đồng đề xuất minocycline, kết hợp với một tác nhân hoạt động thứ hai, như một lựa chọn thay thế cho các bệnh nhiễm trùng CRAB xâm lấn chỉ trong trường hợp kháng sulbactam-durlobactam hoặc như một liệu pháp tạm thời trong khi chờ đợi tiếp cận sulbactam-durlobactam. Đề xuất này dựa trên sự sẵn có của các tiêu chí nhạy cảm với minocycline, các cân nhắc về liều lượng dựa trên PK/PD và dữ liệu kết quả lâm sàng hạn chế nhưng có tính hỗ trợ. Cũng như các dẫn xuất tetracycline khác, minocycline có sự phân bố nhanh chóng trong mô, dẫn đến nồng độ trong huyết thanh và nước tiểu tương đối thấp [61]. Ngoài ra, tình trạng không dung nạp đường tiêu hóa, đặc biệt là buồn nôn, xảy ra ở khoảng 20-25% bệnh nhân, tương tự như tigecycline [361, 561, 562].

7.5 Câu hỏi 5.5: Polymyxin B đóng vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng CRAB xâm lấn?

Phương pháp đề xuất: Polymyxin B kết hợp với ít nhất một loại thuốc khác (ví dụ: ampicillin-sulbactam liều cao, cefiderocol hoặc minocycline) là một phương pháp điều trị thay thế cho các bệnh nhiễm trùng CRAB xâm lấn.

Lý do

Khoảng 85% các chủng CRAB phân lập có MIC polymyxin ≤2 µg/mL [563, 564]. Không có phân loại nhạy cảm CLSI cho polymyxin chống lại A. baumannii ; thay vào đó, các chủng A. baumannii phân lập có MIC polymyxin ≤2 µg/mL thuộc loại trung gian [21] ( Bảng 2 ). Lợi ích của polymyxin giảm đi khi MIC polymyxin >2 µg/mL [565]. Đáng chú ý, polymyxin B có hồ sơ PK thuận lợi hơn colistin [244, 473, 565].

Như đã nêu trước đó, trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên bao gồm 125 bệnh nhân bị viêm phổi CRAB hoặc nhiễm trùng máu, tỷ lệ sống sót sau 28 ngày thấp hơn khi dùng colistin cộng với imipenem (68% [42/62]) so với sulbactam-durlobactam cộng với imipenem (81% [51/63]), cũng như tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng (40% [25/62]) so với 62% [39/63]) [501]. Có một số lo ngại liên quan đến polymyxin. Thứ nhất, nồng độ polymyxin trong huyết thanh đạt được rất khác nhau và có thể không đủ để có hoạt động diệt khuẩn hiệu quả [244]. Thứ hai, hoạt động của polymyxin tiêm tĩnh mạch trong dịch lót biểu mô phổi không tối ưu và nhìn chung không dẫn đến việc tiêu diệt vi khuẩn đầy đủ trong phổi [566-568]. Thứ ba, tỷ lệ sống sót khi điều trị bằng colistin đơn độc trong sáu thử nghiệm lâm sàng với khoảng 500 người tham gia tương đối thấp, dao động từ 27-57% trong các nghiên cứu [569-574]. Không rõ liệu kết quả thử nghiệm có được cải thiện nếu dùng polymyxin B thay vì colistin hay không. Cuối cùng, liều lượng cần thiết để điều trị nhiễm trùng CRAB toàn thân gần đạt ngưỡng gây độc thận, khiến cửa sổ điều trị cực kỳ hẹp (tức là có thể cần khoảng 2 µg/mL để đạt được mức giảm 1-log10 về sự phát triển của vi khuẩn, đây cũng là ngưỡng liên quan đến độc tính thận [247].

Do sự không chắc chắn hiện tại về hiệu quả lâm sàng của polymyxin B và hồ sơ độc tính không thuận lợi của nó, hội đồng đề xuất chỉ nên sử dụng nó như một lựa chọn thay thế để điều trị nhiễm trùng CRAB xâm lấn, kết hợp với một loại thuốc thứ hai, khi tình trạng kháng thuốc ngăn cản việc sử dụng sulbactam-durlobactam hoặc như liệu pháp tạm thời trong khi chờ đợi được tiếp cận với sulbactam-durlobactam.

7.6 Câu hỏi 5.6: Thuốc kháng sinh dạng khí dung đóng vai trò gì trong điều trị viêm phổi do CRAB?

Phương pháp đề xuất: Hội đồng không khuyến nghị sử dụng kháng sinh dạng khí dung một cách thường quy để điều trị viêm phổi do CRAB gây ra.

Lý do

Ba thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã đánh giá liệu pháp kháng sinh dạng khí dung bổ trợ so với giả dược ở người lớn mắc viêm phổi do vi khuẩn gram âm, với tất cả những người tham gia được phép dùng kháng sinh toàn thân đồng thời. Các thử nghiệm này đã đánh giá colistin dạng khí dung ở 100 bệnh nhân (65% mắc viêm phổi do A. baumannii ) [461], amikacin/fosfomycin dạng khí dung ở 142 bệnh nhân (20% mắc A. baumannii) [462 ] và amikacin dạng khí dung ở 508 bệnh nhân (29% mắc A. baumannii ) [463]. Không có nghiên cứu nào trong số này chứng minh được sự cải thiện về tỷ lệ sống sót, cả trong toàn bộ quần thể nghiên cứu hoặc trong các nhóm nhỏ bị nhiễm mầm bệnh kháng thuốc.

Một số đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp sau đó đã tổng hợp dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu quan sát đánh giá liệu pháp kháng sinh dạng hít bổ trợ cho bệnh viêm phổi, bao gồm cả nhiễm trùng do CRAB gây ra [464-467]. Phù hợp với kết quả của từng thử nghiệm riêng lẻ, các phân tích này không xác định được lợi ích về khả năng sống sót liên quan đến kháng sinh dạng hít bổ trợ, mặc dù một số đã báo cáo những cải thiện khiêm tốn về phản ứng lâm sàng [464-466].

Mặc dù mô hình PK/PD cho thấy kháng sinh dạng khí dung có thể đạt được nồng độ cao trong dịch lót biểu mô [468], nhưng một số yếu tố có thể hạn chế hiệu quả lâm sàng của chúng. Những yếu tố này bao gồm sự thâm nhập không tối ưu vào nhu mô phổi bị đông đặc và sự phân bố thuốc không đồng nhất trong đường thở bị nhiễm trùng, điều này có thể ngăn cản hoạt động diệt khuẩn kéo dài [469]. Những hạn chế như vậy có thể trở nên trầm trọng hơn do việc sử dụng ngoài chỉ định các chế phẩm tiêm và phân phối qua các thiết bị phun sương (ví dụ: máy phun sương tia) không được thiết kế đặc biệt để đưa thuốc vào phổi [470, 471]. Phản ánh những điều không chắc chắn này, các khuyến nghị từ các hiệp hội chuyên môn về việc sử dụng kháng sinh dạng hít bổ trợ cho bệnh viêm phổi không nhất quán [472-475].

Do không có lợi ích rõ ràng về khả năng sống sót, hội đồng không ủng hộ việc sử dụng thường quy kháng sinh dạng khí dung bổ trợ cho bệnh viêm phổi do CRAB gây ra. Tuy nhiên, việc sử dụng chọn lọc có thể hợp lý ở những bệnh nhân có bằng chứng kháng sulbactam-durlobactam hoặc khi đáp ứng lâm sàng với liệu pháp toàn thân không tối ưu. Trong những trường hợp như vậy, cần cân nhắc cẩn thận khả năng xảy ra các tác dụng phụ, bao gồm co thắt phế quản, tổn thương thanh quản và viêm phổi quá mẫn [476, 477].

8 Phần 6: Stenotrophomonas maltophilia

S. maltophilia là một loại trực khuẩn gram âm hiếu khí, không lên men Glucose, phổ biến trong môi trường nước [575]. Mặc dù nhìn chung được cho là ít gây bệnh hơn nhiều so với các vi sinh vật gây bệnh viện khác, S. maltophilia tạo ra màng sinh học và các yếu tố độc lực cho phép xâm nhập hoặc gây nhiễm trùng ở những vật chủ dễ bị tổn thương, thường là trong thời gian nằm viện kéo dài hoặc tiếp xúc nhiều với kháng sinh, đặc biệt là tiếp xúc với carbapenem [576-578]. Bằng chứng ngày càng nhiều cho thấy việc bắt đầu điều trị sớm bằng các tác nhân có hoạt tính chống lại S. maltophilia là rất quan trọng để tối ưu hóa kết quả ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng S. maltophilia xâm lấn [579-581].

S. maltophilia đặt ra một số thách thức trong quản lý. Thứ nhất, mặc dù S. maltophilia có khả năng gây nhiễm trùng nặng, nhưng việc xác định xem S. maltophilia là một sinh vật cư trú hay một tác nhân gây bệnh thực sự rất khó khăn, đặc biệt là ở những bệnh nhân có bệnh lý phổi tiềm ẩn như xơ nang hoặc phụ thuộc vào máy thở. Hơn nữa, S. maltophilia thường được tìm thấy như một thành phần của nhiễm trùng đa vi khuẩn, càng làm phức tạp thêm các quyết định về sự cần thiết của liệu pháp nhắm mục tiêu S. maltophilia [582]. Quan trọng hơn, S. maltophilia có thể là một tác nhân gây bệnh thực sự gây ra bệnh tật đáng kể, đặc biệt là ở những bệnh nhân mắc bệnh ác tính về huyết học nếu nó gây ra viêm phổi xuất huyết hoặc nhiễm trùng huyết [583-587].

Thứ hai, việc lựa chọn phương pháp điều trị bị cản trở bởi các gen AMR do các chủng S. maltophilia mang theo [588]. Việc sản xuất L1 MBL và L2 cephalosporinase khiến hầu hết các β-lactam thông thường trở nên không hiệu quả [589]. S. maltophilia thể hiện khả năng kháng aminoglycoside thông qua các enzyme aminoglycoside acetyl transferase trên nhiễm sắc thể [590]. Hơn nữa, S. maltophilia có thể tích lũy các cơ chế kháng thuốc làm giảm hoạt động của các loại kháng sinh có hoạt tính dự kiến chống lại S. maltophilia . Chúng bao gồm các bơm đẩy đa thuốc làm tăng MIC của TMP-SMX, tetracycline và fluoroquinolone, cũng như các gen Sm qnr trên nhiễm sắc thể làm giảm hơn nữa hiệu quả của fluoroquinolone [591-593].

Thứ ba, hiện chưa có phác đồ kháng sinh “chuẩn mực” để so sánh hiệu quả của các phác đồ điều trị khác nhau đối với nhiễm trùng S. maltophilia . Các thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả của các thuốc thường dùng để điều trị S. maltophilia còn thiếu. Dữ liệu để ưu tiên lựa chọn giữa các thuốc có hoạt tính in vitro chống lại S. maltophilia và để xác định lợi ích cộng gộp của các phác đồ điều trị kết hợp vẫn chưa đầy đủ.

Cuối cùng, việc xác định AST của S. maltophilia gặp nhiều vấn đề. CLSI đã thiết lập ngưỡng cho sáu loại thuốc chống lại S. maltophilia : cefiderocol, chloramphenicol, levofloxacin, minocycline, ticarcillin-clavulanate và TMP-SMX [21]. Tuy nhiên, việc sản xuất ticarcillin-clavulanate đã bị ngừng và Chloramphenicol hiếm khi được sử dụng ở Hoa Kỳ do độc tính đáng kể, chỉ còn lại bốn loại thuốc mà các giá trị MIC kháng sinh có thể được cung cấp cho các bác sĩ lâm sàng. Niềm tin vào các tiêu chí diễn giải MIC đối với một số loại thuốc này càng bị suy yếu bởi những lo ngại liên quan đến khả năng tái tạo của các phương pháp thử nghiệm độ nhạy thường được sử dụng [594, 595], dữ liệu PK/PD hạn chế để cung cấp thông tin cho các ngưỡng đối với hầu hết các loại thuốc và dữ liệu không đủ liên kết dữ liệu MIC với kết quả lâm sàng. Tài liệu hướng dẫn này tập trung vào điều trị nhiễm trùng S. maltophilia xâm lấn .

8.1 Câu hỏi 6.1: Cefiderocol đóng vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng xâm lấn do S. maltophilia ?

Cách tiếp cận được đề xuất: Cefiderocol, khi dùng đơn độc, là phương pháp điều trị được ưu tiên cho các nhiễm trùng S. maltophilia xâm lấn , cần lưu ý rằng sự ưu tiên này chủ yếu dựa trên dữ liệu thu được từ các mô hình nhiễm trùng trên động vật bị giảm bạch cầu trung tính chứ không phải từ các nghiên cứu về kết quả lâm sàng.

Lý do

Các nghiên cứu giám sát liên tục chứng minh rằng độ nhạy cảm của S. maltophilia với cefiderocol đạt gần 100%, kể cả trong số các chủng phân lập kháng các tác nhân thường dùng khác [45, 322, 596-599]. Các báo cáo về tình trạng kháng cefiderocol (tức là MIC ≥2 µg/mL) vẫn còn hiếm [403, 599, 600]. Nhiều dấu hiệu AMR có thể góp phần làm tăng MIC của cefiderocol; một cơ chế nổi bật là đột biến trong hệ thống vận chuyển sắt (ví dụ: tonB ) [599].

Nhiều mô hình nhiễm trùng đùi và phổi giảm bạch cầu trung tính cho thấy cefiderocol có hoạt tính mạnh chống lại S. maltophilia và chỉ ra sự phù hợp giữa độ nhạy cảm trong ống nghiệm và hiệu quả in vivo bằng cách sử dụng phác đồ liều lượng mô phỏng ở người [535, 601-603]. Mô hình cho thấy bệnh nhân được điều trị bằng cefiderocol có xác suất >90% đạt được mục tiêu phơi nhiễm PK/PD tương quan với hoạt tính diệt khuẩn trong các mô hình động vật [604]. Ví dụ, trong mô hình viêm phổi ở thỏ giảm bạch cầu trung tính, cefiderocol đã loại bỏ S. maltophilia khỏi mô phổi, trong khi TMP-SMX không thể làm được điều đó, để lại gánh nặng vi khuẩn còn sót lại [603]. Tỷ lệ sống sót cao hơn đáng kể ở những con thỏ được điều trị bằng cefiderocol (88% [7/8]) so với những con nhận TMP-SMX (25% [2/8]); không có con vật nào không được điều trị sống sót.

Dữ liệu lâm sàng liên quan đến việc sử dụng cefiderocol cho nhiễm trùng S. maltophilia vẫn còn hạn chế, với tỷ lệ sống sót được báo cáo ở khoảng 70% bệnh nhân trong các nhóm quan sát [403, 605-607]. Việc so sánh giữa cefiderocol và các phác đồ thay thế gặp khó khăn do sự không đồng nhất đáng kể giữa các nghiên cứu và sự thiếu dữ liệu so sánh trực tiếp. Đáng chú ý, một phân tích tổng hợp của 14 nghiên cứu bao gồm 663 bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc thay thế cho nhiễm trùng S. maltophilia (ví dụ: TMP-SMX, fluoroquinolones) cũng báo cáo tỷ lệ sống sót ở khoảng 70% bệnh nhân [608]. Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng bị hạn chế ở các phân tích nhóm nhỏ. Trong một thử nghiệm, chỉ có năm bệnh nhân bị nhiễm trùng S. maltophilia được chỉ định vào nhóm cefiderocol, trong đó một người (20%) sống sót, ngăn cản việc so sánh có ý nghĩa với liệu pháp thay thế [259]. Trong thử nghiệm thứ hai, tỷ lệ sống sót sau 30 ngày là 60% (3/5) ở những bệnh nhân được điều trị bằng cefiderocol, so với 100% (3/3) ở những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp thay thế, bao gồm các phác đồ dựa trên levofloxacin [325].

Mặc dù dữ liệu lâm sàng còn hạn chế, và trong một số trường hợp không thuận lợi, hội đồng chuyên gia vẫn đề xuất cefiderocol là liệu pháp ưu tiên cho các nhiễm trùng do S. maltophilia dựa trên khả năng hoạt động in vitro cao chống lại các chủng S. maltophilia và hoạt tính diệt khuẩn ổn định được chứng minh trong các mô hình động vật. Hiện chưa có đủ dữ liệu để chỉ ra sự cải thiện kết quả lâm sàng khi sử dụng cefiderocol như một thành phần của liệu pháp phối hợp.

8.2 Câu hỏi 6.2: Vai trò của aztreonam-avibactam trong điều trị nhiễm trùng xâm lấn do S. maltophilia là gì ?

Phương pháp đề xuất: Aztreonam-avibactam, tốt nhất là kết hợp với một loại thuốc khác, là một lựa chọn điều trị thay thế cho các trường hợp nhiễm trùng S. maltophilia xâm lấn .

Lý do

Các metallo-β-lactamase L1 do S. maltophilia sản sinh thủy phân tất cả các β-lactam ngoại trừ aztreonam; trong khi đó, cephalosporinase L2 thủy phân aztreonam, cùng với các tác nhân β-lactam khác [589]. Tuy nhiên, avibactam có thể ức chế hoạt động của cephalosporinase L2 [609]. Do đó, sự kết hợp của aztreonam-avibactam cho phép aztreonam tiếp cận và liên kết với PBP3, mục tiêu chính của nó, trong S. maltophilia [610, 611].

Mặc dù CLSI và FDA chưa thiết lập ngưỡng nhạy cảm đối với aztreonam-avibactam chống lại S. maltophilia tính đến năm 2026, dữ liệu giám sát cho thấy >90% các chủng S. maltophilia phân lập có MIC ≤4/4 µg/mL, ngưỡng nhạy cảm được sử dụng cho Enterobacterales ( Bảng 2 ) [612-615]. Kháng aztreonam-avibactam ở S. maltophilia có thể là do sự biểu hiện quá mức của β-lactamase L1 và/hoặc L2, cùng với sự điều hòa tăng cường của các bơm đẩy đa thuốc Sme [609, 616].

Về dữ liệu PK/PD, trong mô hình nhiễm trùng đùi chuột bị giảm bạch cầu trung tính đánh giá 27 chủng S. maltophilia trên một loạt MIC aztreonam-avibactam, liều Enterobacterales mô phỏng ở người đã đạt được mức giảm ít nhất 1-log₁₀ CFU ở 72% số chuột bị nhiễm các chủng có MIC ≤4/4 µg/mL [617]. Tuy nhiên, mục tiêu dược động học cần thiết để aztreonam-avibactam đạt được mức tiêu diệt 1-log đối với S. maltophilia vẫn chưa được xác định, làm phức tạp việc giải thích dữ liệu trên động vật này và ngăn cản các mô phỏng Monte Carlo để ước tính xác suất đạt được mục tiêu ở người.

Dữ liệu lâm sàng đánh giá aztreonam-avibactam cho nhiễm trùng S. maltophilia còn hạn chế. Một số báo cáo trường hợp mô tả kết quả khả quan [618-621]. Phân tích nhóm phụ từ hai thử nghiệm lâm sàng đánh giá aztreonam-avibactam bao gồm bốn bệnh nhân bị nhiễm trùng S. maltophilia , tất cả đều được chọn ngẫu nhiên để nhận aztreonam-avibactam [259, 310]. Kết quả lâm sàng khả quan ở một bệnh nhân, không xác định ở một bệnh nhân và không khả quan ở hai bệnh nhân, do đó hạn chế việc giải thích có ý nghĩa về hiệu quả trong quần thể này. Với dữ liệu dược động học/dược lực học và lâm sàng còn hạn chế, hội đồng đề xuất sử dụng aztreonam-avibactam như một phần của liệu pháp kết hợp, chỉ xem xét chuyển sang liệu pháp đơn trị sau khi có sự cải thiện lâm sàng rõ ràng và bền vững cũng như xác nhận độ nhạy cảm trong ống nghiệm.

Sự kết hợp của ceftazidime-avibactam cộng với aztreonam mang lại hoạt động tương tự như aztreonam-avibactam dựa trên các nghiên cứu mô hình dược động học dựa trên cơ chế [622], mặc dù việc sử dụng một tác nhân duy nhất (tức là aztreonam-avibactam) thuận tiện hơn [623]. Trong trường hợp không có sẵn aztreonam-avibactam, ceftazidime-avibactam cộng với aztreonam là một lựa chọn thay thế hợp lý. Các chiến lược thực tiễn để sử dụng ceftazidime-avibactam cộng với aztreonam [315-317] được tóm tắt trong Bảng 1 và Tài liệu bổ sung . Đáng chú ý, sự kết hợp của ceftazidime-avibactam và aztreonam có những hạn chế tương tự về dữ liệu PK/PD và kết quả lâm sàng hiện có đối với S. maltophilia như aztreonam-avibactam.

8.3 Câu hỏi 6.3: Levofloxacin đóng vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng xâm lấn do S. maltophilia ?

Phương pháp đề xuất: Levofloxacin, như một thành phần của liệu pháp phối hợp, là một lựa chọn điều trị thay thế cho các nhiễm trùng xâm lấn do S. maltophilia .

Lý do

Dữ liệu giám sát từ Hoa Kỳ cho thấy khoảng 90% các chủng S. maltophilia nhạy cảm với levofloxacin (tức là MIC ≤2 µg/mL) [612, 624]. Sự xuất hiện của tình trạng kháng thuốc trong quá trình điều trị bằng levofloxacin dường như xảy ra trong khoảng 20% trường hợp [625-628]. Kháng levofloxacin thường do đột biến trong Sm qnr gây cản trở sự liên kết của fluoroquinolone với gyrase và topoisomerase và sự biểu hiện quá mức của bơm đẩy đa thuốc Sme, cả hai đều có thể xuất hiện dưới áp lực điều trị bằng levofloxacin [591, 629-631].

Các nghiên cứu PK/PD cho thấy levofloxacin thường không đạt được khả năng ức chế vi khuẩn bền vững hoặc các mục tiêu PK/PD liên quan đến việc tiêu diệt vi khuẩn chống lại S. maltophilia [632-635]. Levofloxacin với liều 750 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 24 giờ có xác suất khoảng 50% đạt được các mục tiêu phơi nhiễm liên quan đến tình trạng ứ đọng vi khuẩn trong mô hình nhiễm trùng đùi chuột giảm bạch cầu trung tính khi chủng phân lập có giá trị MIC là 2 µg/mL (điểm giới hạn nhạy cảm của CLSI), và xác suất khoảng 27% đạt được các mục tiêu liên quan đến việc giảm tải lượng vi khuẩn ≥1 log [632]. Trong mô hình viêm phổi ở chuột, levofloxacin đã cải thiện tỷ lệ sống sót so với giả dược (50% so với 0%), mặc dù việc loại bỏ nhiễm trùng không đạt được một cách nhất quán [636].

Hiện chưa có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng đánh giá levofloxacin cho các bệnh nhiễm trùng do S. maltophilia . Các nghiên cứu quan sát bị hạn chế bởi kích thước mẫu nhỏ, vị trí nhiễm trùng không đồng nhất, khả năng phân loại sai giữa tình trạng xâm nhiễm và nhiễm trùng, việc sử dụng thường xuyên các loại kháng sinh đồng thời và các chiến lược định liều không nhất quán [580, 608, 626, 627, 637-644]. Trong các nghiên cứu, không có thuốc nào, levofloxacin, minocycline hoặc trimethoprim-sulfamethoxazole, được chứng minh là có liên quan rõ ràng đến kết quả điều trị thuận lợi hơn cho bệnh nhân. Liệu pháp phối hợp thường được sử dụng trong các nghiên cứu đã công bố; tuy nhiên, các nghiên cứu chưa chứng minh rõ ràng kết quả được cải thiện khi kết hợp levofloxacin, minocycline hoặc TMP-SMX so với liệu pháp đơn trị liệu bằng các thuốc này [580, 645, 646].

Với độ nhạy cảm cơ bản thay đổi, nguy cơ xuất hiện kháng thuốc trong quá trình điều trị, hỗ trợ PK/PD hạn chế cho hoạt động diệt khuẩn và dữ liệu kết quả lâm sàng khó giải thích, hội đồng đề xuất levofloxacin là một thành phần của liệu pháp kết hợp cho các bệnh nhiễm trùng S. maltophilia xâm lấn . Các độc tính liên quan đến levofloxacin bao gồm viêm gân, kéo dài khoảng QT, rối loạn đường huyết, tăng nguy cơ nhiễm trùng C. difficile và các tác dụng lên hệ thần kinh trung ương [647]. Levofloxacin đường uống đạt được Sinh khả dụng cao với mức độ phơi nhiễm toàn thân tương đương với đường tiêm tĩnh mạch [648]. Việc chuyển sang liệu pháp đơn trị levofloxacin chỉ nên được xem xét sau khi đạt được sự cải thiện lâm sàng rõ ràng và bền vững và độ nhạy cảm được xác nhận.

8.4 Câu hỏi 6.4: Minocycline đóng vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng xâm lấn do S. maltophilia ?

Phương pháp đề xuất: Minocycline, như một thành phần của liệu pháp phối hợp, là một lựa chọn điều trị thay thế cho các nhiễm trùng S. maltophilia xâm lấn .

Lý do

Trong số các dẫn xuất tetracycline, minocycline có dữ liệu tiền lâm sàng thuận lợi nhất hỗ trợ hoạt động của nó đối với nhiễm trùng S. maltophilia . Dữ liệu giám sát từ Hoa Kỳ cho thấy độ nhạy cảm trong ống nghiệm với minocycline ở khoảng 90% số chủng phân lập (MIC ≤1 µg/mL)[612]. Kháng minocycline của S. maltophilia chủ yếu liên quan đến sự biểu hiện quá mức của bơm đẩy đa thuốc Sme [649]. Các điểm giới hạn độ nhạy cảm CLSI có sẵn cho minocycline chống lại S. maltophilia [21] ( Bảng 2 ), trong khi không có điểm giới hạn CLSI hoặc FDA nào tồn tại cho các dẫn xuất tetracycline khác.

Bằng chứng mạnh mẽ nhất hỗ trợ minocycline xuất phát từ các nghiên cứu PK/PD[635, 650, 651]. Minocycline với liều 200 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 12 giờ có xác suất đạt được mục tiêu phơi nhiễm liên quan đến tình trạng ứ đọng vi khuẩn trong mô hình nhiễm trùng đùi chuột giảm bạch cầu trung tính xấp xỉ >90% khi chủng phân lập có giá trị MIC là 1 µg/mL (điểm giới hạn nhạy cảm của CLSI), và xác suất đạt được mục tiêu liên quan đến mức giảm tải lượng vi khuẩn ≥1 log là khoảng 50% [651]. Các nghiên cứu tương tự chưa được thực hiện đối với các dẫn xuất tetracycline khác.

Tương tự như levofloxacin (Câu hỏi 6.3), các thử nghiệm lâm sàng đánh giá minocycline cho S. maltophilia còn thiếu và dữ liệu quan sát chưa cho thấy levofloxacin, minocycline hoặc TMP-SMX nào tốt hơn các loại thuốc khác [641, 642, 652-654]. Các nghiên cứu đoàn hệ chưa chứng minh rõ ràng kết quả được cải thiện khi kết hợp levofloxacin, minocycline hoặc TMP-SMX so với điều trị đơn lẻ bằng các thuốc này [580, 645, 646].

Ban hội thẩm đề xuất minocycline như một thành phần của liệu pháp phối hợp cho các bệnh nhiễm trùng S. maltophilia xâm lấn , do những hạn chế của dữ liệu PK/PD và lâm sàng. Đề xuất này được củng cố thêm bởi nồng độ huyết thanh duy trì tương đối thấp của minocycline [61], điều này làm dấy lên lo ngại về độ tin cậy của nó như liệu pháp đơn trị cho bệnh xâm lấn liên quan đến máu. Việc chuyển sang minocycline như liệu pháp đơn trị chỉ nên được xem xét sau khi quan sát thấy sự cải thiện lâm sàng rõ ràng và bền vững. Ban hội thẩm coi minocycline đường tĩnh mạch và đường uống có thể thay thế cho nhau, vì đường uống đạt được sinh khả dụng khoảng 95% và nồng độ huyết thanh, nồng độ đáy ổn định và thời gian bán thải tương đương so với liều đường tĩnh mạch [562]. Các tác dụng phụ phổ biến nhất liên quan đến minocycline bao gồm các triệu chứng đường tiêu hóa, tác dụng tiền đình và phản ứng da [561, 562].

Với sự sẵn có của các tiêu chí nhạy cảm và các mục tiêu PD được đặc trưng rõ ràng có nguồn gốc từ các mô hình động vật, minocycline được ưu tiên hơn tigecycline đối với S. maltophilia . Ngược lại, dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng eravacycline hoặc omadacycline cho các bệnh nhiễm trùng S. maltophilia còn ít hoặc không thuận lợi [655, 656], và việc sử dụng chúng không được khuyến nghị.

8.5 Câu hỏi 6.5: Vai trò của TMP-SMX trong điều trị nhiễm trùng xâm lấn do S. maltophilia là gì ?

Phương pháp đề xuất: TMP-SMX, như một thành phần của liệu pháp phối hợp, là một lựa chọn điều trị thay thế cho các nhiễm trùng S. maltophilia xâm lấn .

Lý do

Dữ liệu giám sát từ Hoa Kỳ cho thấy S. maltophilia nhạy cảm với TMP-SMX trong ống nghiệm ở hơn 90% số chủng phân lập (MIC ≤2/38 µg/mL) [612, 657]. Khi xảy ra hiện tượng kháng thuốc, nó thường được trung gian bởi sự biểu hiện quá mức của các bơm đẩy đa thuốc và sự thu nhận các gen sul và dfrA [593, 658, 659].

Mặc dù được sử dụng rộng rãi trong lịch sử, các nghiên cứu PK/PD liên tục chứng minh rằng TMP-SMX thiếu hoạt tính diệt khuẩn đối với S. maltophilia , ngay cả khi được sử dụng ở liều cao và chống lại các chủng phân lập có MIC TMP thấp [596, 650, 660-662]. Trong nhiều nghiên cứu in vitro và mô hình PK/PD, TMP-SMX chỉ đạt được mức độ ức chế vi khuẩn tốt nhất, với hoạt tính được tăng cường khi được sử dụng trong các phác đồ kết hợp [650, 661]. Một mô hình viêm phổi do S. maltophilia ở thỏ bị giảm bạch cầu trung tính đã chứng minh rằng TMP-SMX làm giảm gánh nặng vi khuẩn nhưng không thể loại bỏ nhiễm trùng và có liên quan đến tỷ lệ sống sót thấp hơn so với cefiderocol (25% [2/8] so với 88% [7/8], tương ứng) [603], mặc dù mức độ tiếp xúc với TMP-SMX ở những con thỏ này chưa được biết.

Hiện chưa có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng đánh giá TMP-SMX cho các bệnh nhiễm trùng do S. maltophilia . Bằng chứng hiện có được rút ra từ các nghiên cứu quan sát, nhưng vẫn chưa có sự đồng thuận rõ ràng về hiệu quả tương đối của TMP-SMX so với các tác nhân thay thế như levofloxacin hoặc minocycline [641, 642, 652-654]. Các phân tích này bị hạn chế bởi các hội chứng nhiễm trùng không đồng nhất, kích thước mẫu nhỏ, việc sử dụng kháng sinh đồng thời thường xuyên và/hoặc những khó khăn trong việc phân biệt giữa sự xâm nhiễm và nhiễm trùng thực sự. Liệu TMP-SMX có liên quan đến kết quả được cải thiện khi được sử dụng như liệu pháp kết hợp so với liệu pháp đơn trị hay không vẫn chưa rõ ràng [580, 645, 646].

Mặc dù không có bằng chứng nhất quán chứng minh kết quả lâm sàng được cải thiện với liệu pháp kết hợp dựa trên TMP-SMX, hội đồng đề xuất chỉ sử dụng TMP-SMX như một thành phần của liệu pháp kết hợp cho các bệnh nhiễm trùng S. maltophilia xâm lấn , do những hạn chế của dữ liệu PK/PD và kết quả lâm sàng hiện có. TMP-SMX có liên quan đến hồ sơ độc tính được công nhận rộng rãi, bao gồm các phản ứng quá mẫn, bất thường về huyết học, không dung nạp đường tiêu hóa, độc tính gan, rối loạn chức năng thận và rối loạn điện giải, cần được theo dõi chặt chẽ [663]. TMP-SMX đường uống đạt được sinh khả dụng gần như hoàn toàn với mức độ phơi nhiễm toàn thân tương đương với đường dùng tĩnh mạch [664]. Việc chuyển sang liệu pháp đơn trị TMP-SMX chỉ nên được xem xét sau khi đạt được sự cải thiện lâm sàng rõ ràng và bền vững.

8.6 Câu hỏi 6.6: Ceftazidime đóng vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng xâm lấn do S. maltophilia ?

Cách tiếp cận được đề xuất: Ceftazidime không phải là phương pháp điều trị được khuyến nghị cho các bệnh nhiễm trùng do S. maltophilia gây ra vì sự hiện diện của các gen β-lactamase vốn có trong S. maltophilia , được cho là sẽ làm mất hoạt tính của ceftazidime.

Lý do

Hội đồng không khuyến nghị sử dụng ceftazidime để điều trị nhiễm trùng S. maltophilia , vì các β-lactamase L1 và L2 do S. maltophilia sản sinh được cho là sẽ làm cho thuốc không hiệu quả. Các mô hình tiền lâm sàng cho thấy ceftazidime không thể ngăn chặn đáng kể sự phát triển của S. maltophilia [650]. Các nghiên cứu so sánh hiệu quả đánh giá vai trò của ceftazidime chống lại nhiễm trùng S. maltophilia hầu như không tồn tại. Tính đến năm 2024, cả CLSI lẫn FDA đều không còn ngưỡng nhạy cảm đối với ceftazidime chống lại S. maltophilia [21].

9 Kết luận

Lĩnh vực kháng kháng sinh (AMR) có tính biến động cao và đang phát triển nhanh chóng, và việc điều trị các bệnh nhiễm trùng kháng kháng sinh sẽ tiếp tục là thách thức đối với các bác sĩ lâm sàng. Khi các loại kháng sinh mới chống lại các tác nhân gây bệnh kháng kháng sinh được đưa vào thực tiễn lâm sàng, chúng ta đang tìm hiểu thêm về hiệu quả và khả năng kháng thuốc của chúng. Hướng dẫn điều trị này sẽ được cập nhật định kỳ.

Tài liệu tham khảo

^ Chuyên gia IDSA. Ngày đăng: Ngày 30 tháng 07 năm 2026). IDSA 2026 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections, idsociety.org. Ngày truy cập: Ngày 01 tháng 08 năm 2026.