Hỗn dịch thuốc là gì? Sự khác nhau giữa dung dịch và hỗn dịch

Trungtamthuoc.com - Hỗn dịch thuốc là hệ phân tán dị thể, bao gồm một pha phân tán rắn và một môi trường phân tán lỏng được sử dụng để uống, tiêm hoặc dùng bên ngoài cơ thể. 

1 Hỗn dịch uống là gì?

Hỗn dịch thuốc là dạng thuốc lỏng được sử dụng để uống, tiêm hoặc dùng bên ngoài cơ thể, chứa ít nhất một chất rắn dược phẩm không hòa tan được, được phân tán đều dưới dạng hạt rất nhỏ (đường kính > 0,1 µm) trong một chất lỏng gọi là chất dẫn. Hỗn dịch có khả năng lắng xuống đáy nhưng khi lắc đều, nó phải phân tán đều thành dạng huyền phù ổn định trong một khoảng thời gian đủ để có thể lấy ra liều thuốc đúng theo quy định. Chất dẫn trong hỗn dịch thuốc thường là nước hoặc dầu ^[1].

Thuật ngữ: hỗn dịch treo, huyền phù, huyền dịch, suspension

Có thể kể đến một số sản phẩm là hỗn dịch có trên thị trường như: thực phẩm chức năng hỗn dịch trào ngược dạ dày anvitra xanh hoặc vàng, hỗn dịch uống chữa đau dạ dày (hỗn dịch antacid), thuốc Gellux 15g, hỗn dịch uống Domuvar, hỗn dịch xịt mũi Wizosone, hỗn dịch uống Paracetamol (Sara, Doliprane 2,4%) hoặc Ibuprofen (A.T Ibuprofen Syrup), thuốc tiêm dạng hỗn dịch (insulin (Scilin M30 100IU/Ml 10ml),...)

Các trạng thái vật lý của hỗn dịch thuốc

• Sa lắng (sedimentation): hỗn dịch là hệ không bền, các tiểu phân phân tán luôn có xu hướng sa lắng
• Đóng bánh (cakeing): hệ không phân tán trở lại khi lắc
• Kết bông (flocculation): có thể phân tán trở lại khi lắc 

2 Đặc điểm của hỗn dịch thuốc

Đặc điểm của hỗn dịch thuốc bao gồm:

1. Cấu trúc phân tán: Hỗn dịch thuốc thuộc hệ phân tán cơ học, vì vậy nó không ổn định về mặt nhiệt động học. Dần dẫn pha phân tán sẽ lắng xuống và tách ra khỏi môi trường phân tán.

2. Chất rắn không hòa tan: Hỗn dịch thuốc chứa ít nhất một chất rắn dược phẩm không hòa tan được trong chất lỏng dẫn.

3. Chất dẫn: Hỗn dịch thuốc có chất lỏng gọi là chất dẫn, đóng vai trò là môi trường phân tán cho chất rắn không hòa tan. Chất dẫn thường là nước hoặc dầu.

4. Ổn định huyền phù: Hỗn dịch thuốc cần có khả năng lắng xuống đáy khi để yên, nhưng khi lắc đều, nó phải phân tán đều thành dạng huyền phù ổn định trong một khoảng thời gian đủ để có thể lấy ra liều thuốc đúng theo quy định.

5. Hình thái cảm quan: Hỗn dịch thuốc là chất lỏng trong hoặc đục chứa một lớp cặn đọng ở đáy chai. Khi lắc nhẹ chai, cặn này sẽ phân tán trở lại trong chất lỏng, tạo thành dạng lỏng đục.

6. Dạng bột hoặc cốm: Hỗn dịch thuốc có thể có dạng bột hoặc cốm nhỏ từ ban đầu và được chuyển thành dạng hỗn dịch bằng cách lắc với một chất dẫn thích hợp trước khi dùng.

7. Gọi tên và sử dụng: Hỗn dịch thuốc thường được đặt tên theo cách sử dụng của nó. Ví dụ, hỗn dịch nước được làm ngọt và pha chế theo đơn để bệnh nhân uống từng thìa thường được gọi là "potio". Ngoài ra, còn có các dạng hỗn dịch khác như "lotio" (dùng để bôi xức), "linimentum" (dùng để xoa), "oculo-guttae" (dùng để nhỏ mắt), "gargarisma" (dùng để súc miệng), và các loại hỗn dịch tiêm hoặc thuốc tiêm tác dụng chậm.

8. Cấu trúc lý hóa: Hỗn dịch thuốc là hệ phân tán dị thể, bao gồm một pha phân tán rắn và một môi trường phân tán lỏng. Tiểu phân rắn phân tán trong hỗn dịch thường có đường kính từ 1 đến hàng chục micromet. Trong hầu hết các hỗn dịch thuốc, kích thước của các hạt dược chất rắn phân tán thường lớn hơn 10 micromet, tạo thành các hệ phân tán dị thể thô. Tuy nhiên, cũng có những trường hợp khi kích thước của các hạt dược chất rắn phân tán nằm trong khoảng từ 0,1 đến 1 micromet, tạo thành các hệ phân tán vi dị thể.

Trong nhiều trường hợp, môi trường phân tán trong hỗn dịch thuốc là một dung dịch chứa các dược chất và các chất phụ, hoặc là một nhũ tương, tạo thành các hệ phân tán phức tạp như dung dịch-hỗn dịch hoặc hỗn dịch-nhũ tương.

9. Khác biệt với các dạng khác: Cần lưu ý rằng trong các dạng thuốc mỡ, thuốc đặt hoặc thuốc phun mù (aerosol), cũng có chế phẩm có cấu trúc gần giống hỗn dịch, nhưng chúng có chất dẫn là chất thể mềm hoặc khí và có các đặc điểm và cách sử dụng khác biệt so với hỗn dịch.

3 Các loại thuốc hỗn dịch

Hỗn dịch thuốc có thể được phân loại theo các tiêu chí sau:

1. Theo nguồn gốc các dung môi dùng làm chất dẫn:

   - Hỗn dịch nước

   - Hỗn dịch glycerin

   - Hỗn dịch dầu

2. Theo đường dùng:

   - Hỗn dịch nước: Được sử dụng phổ biến dưới ba dạng chính:

     + Uống

     + Tiêm dưới da, tiêm bắp (không được tiêm vào mạch và tủy sống)

     + Dùng ngoài

   - Hỗn dịch dầu: Thường chỉ gặp dưới dạng tiêm bắp và dùng ngoài.

   - Hỗn dịch - nhũ tương: thường thấy ở dạng dùng ngoài hoặc dùng đường uống

3. Dựa vào cách sử dụng

Theo Dược phẩm Việt Nam V (DĐVN V), hỗn dịch thuốc được chia thành hai loại:

• Hỗn dịch có thể sử dụng ngay: Đây là dạng chất lỏng đục hoặc thể lỏng có một lớp cặn tạo thành ở đáy bao bì. Trước khi sử dụng, cặn này cần được phân tán đều trong chất dẫn bằng cách lắc nhẹ.
• Bột hoặc cốm để pha thành hỗn dịch: Đây là dạng bột hoặc cốm, cần được pha thành hỗn dịch trước khi sử dụng. Việc pha hỗn dịch được thực hiện bằng cách phân tán bột hoặc cốm vào một thể tích chất dẫn thích hợp.

4. Theo kích thước các tiểu phân dược chất rắn phân tán:

Có thể chia thành hai loại hỗn dịch:

   - Hỗn dịch thô (hỗn dịch phải lắc):

Tiểu phân dược chất rắn có kích thước từ 10 - 100 micromet. Hỗn dịch thuốc thường chịu ảnh hưởng chủ yếu từ lực trọng và có khả năng phân tách thành các lớp, hình thành cặn ở đáy chai trong quá trình bảo quản. Trước khi sử dụng, chai thuốc phải được lắc đều để đảm bảo trạng thái phân tán đồng nhất. Các hỗn dịch thô thường được sản xuất trong phòng bào chế nhỏ bằng phương pháp phân tán cơ học, sử dụng các phương tiện thủ công đơn giản như lắc trong chai hoặc nghiền khuấy bằng cối chày.

   - Hỗn dịch mịn:

Tiểu phân dược chất rắn phân tán có kích thước trong khoảng từ 0,1 - 1 micromet, tương tự như các hạt keo. Các tiểu phân này tuân theo chuyển động Brown và các hiện tượng nhiệt động học khác, tạo thành các hệ phân tán ổn định và bền vững. Thường thấy ở trạng thái chất lỏng đục. Cấu trúc lý hoá của các hỗn dịch này được gọi là hệ phân tán vi dị thể.

4 Ưu, nhược điểm của dạng thuốc hỗn dịch

Dạng thuốc hỗn dịch có ưu điểm và nhược điểm riêng. Dưới đây là một số ưu và nhược điểm của dạng thuốc hỗn dịch:

===> Mời quý bạn đọc xem thêm: Ưu nhược điểm của thuốc nén 

5 Sự khác nhau giữa hỗn dịch và dung dịch

===> Xem thêm về dạng bào chế dung dịch tại: Dung dịch thuốc là gì? Công thức và kỹ thuật bào chế dung dịch thuốc

6 Thành phần hỗn dịch thuốc

6.1 Pha phân tán (dược chất)

Đặc điểm:

• Hỗn dịch thuốc chứa ít nhất một dược chất chính là các chất rắn không tan hoặc khó tan trong chất dẫn. 
• Có kích thước đồng nhất, phù hợp với đường dùng: dùng ngoài, uống hay tiêm
• Không chứa hoạt chất có hoạt lực mạnh

Ngoài ra, trong hỗn dịch cũng có thể có các dược chất khác tan trong chất dẫn, để tăng hiệu quả hòa tan của chất rắn không tan. Có hai loại chất rắn không tan phổ biến phân loại theo tính thấm, gồm:

• Thân nước (sơ dầu): Chất rắn không tan nhưng có bề mặt tiểu phân dễ thấm môi trường phân tán. Cụ thể, góc tiếp xúc giữa pha lỏng và pha rắn lớn hơn 90 Ví dụ: MgO, MgCO3, CaCO3, ZnO, Bismuth nitrat kiềm, một số kháng sinh, các sulfamid… khi ở trong nước hoặc các dung môi có tính phân cực tương tự thì chúng rất dễ để nước thấm lên bề mặt, được gọi là chất dễ thấm nước
• Sơ nước (thân dầu): một số chất khác lại có bề mặt sơ nước, không thấm nước. Những chất này có góc tiếp xúc giữa pha lỏng và pha rắn nhỏ hơn 90 . Ví dụ: terpin hydrat,  menthol, Long Não,...

Có nhiều phương pháp để đánh giá khả năng hòa tan của bề mặt chất rắn không tan trong chất lỏng, nhưng phương pháp thông dụng nhất là đo góc tiếp xúc của chúng với chất lỏng.

6.2 Chất gây thấm - Chất gây phân tán hỗn dịch thuốc

6.2.1 Chất gây thấm

Vai trò: giúp tiểu phân phân tán thấm môi trường phân tán

Phân loại:

• Chất diện hoạt: làm giảm sức căng bề mặt giữa tiểu phân rắn với môi trường lỏng
• Keo thân nước: tạo lớp áo thân nước bao quanh tiểu phân sơ nước
• Dung môi thân nước: giảm sức căng bề mặt giữa tiểu phân rắn và môi trường lỏng bằng cách dung môi thấm sau, chiếm chỗ trên bề mặt tiểu phân răn.

Giá trị HLB và phạm vi ứng dụng:

HLB là giá trị cân bằng Dầu - Nước của chất diện hoạt (tỷ lệ giữa phần thân dầu và phần thân nước)

Các nhóm chất diện hoạt điển hình

Chất keo thân nước

Tóm lại, để giải thích một cách dễ hiểu, với một loại chất rắn khó thấm môi trường phân tán và muốn tạo ra một hỗn hợp có độ ổn định như mong muốn thì cần sử dụng tới chất gây thấm.

Các chất gây thấm khác nhau có nguồn gốc, tính chất và cơ chế gây thấm riêng biệt, tuy nhiên, điểm chung của chúng là khả năng làm cho bề mặt của các hạt chất rắn trở nên dễ thấm vào môi trường phân tán hơn.

Ngoài các chất đã kể trên, các chất nhũ hoá - ổn định được sử dụng để điều chế nhũ tương thuốc cũng được sử dụng làm chất gây thấm cho hỗn hợp.

6.2.2 Chất gây phân tán (chống kết tụ)

Vai trò:

1. Giảm tốc độ sa lắng hỗn dịch do tăng độ nhớt của môi trường phân tán. Các chất thường được sử dụng: 

• Keo thân nước: gôm, thạch, alginat,...
• Các silicat hydrat: bontonit, magnesi hoặc nhôm silicat, hectonit,...
• Dung môi tăng độ nhớt
• Siro

2. Tạo hệ keo tụ có kiểm soát, tạo liên kết lỏng lẻo giữa các tiểu ohaan khi lắng đong, dễ dàng phân tán trở lại. Các chất hay dùng:

• Tiểu phân rắn
• Polymer thân nước
• Chất điện ly
• Chất diện hoạt ion hóa

6.3 Môi trường phân tán

Trong môi trường phân tán có thể bao gồm:

• Nước cất, các chất lỏng có tính phân cực như Ethanol, glycerin, hay các chất lỏng không có tính phân cực, và không bao gồm các chất lỏng tổng hợp hoặc bán tổng hợp khác có thể là môi trường phân tán của hỗn dịch thuốc.
• Các chất bảo vệ dược chất, bao gồm cả dược chất rắn không tan và dược chất hòa tan trong môi trường phân tán, đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì tính chất của các dược chất trong quá trình bào chế và bảo quản thuốc, mà không gây biến đổi hóa học.
• Ngoài ra, cũng có thể sử dụng các chất điều hương và điều vị trong các loại thuốc uống. 
• Cuối cùng, các chất bảo quản được sử dụng để ngăn chặn sự xâm nhập và phát triển của vi khuẩn và nấm mốc.

Môi trường phân tán có thể ở thể mềm (thuốc mỡ), thể khí (phun mù)

6.4 Bao bì

Có nhiều chất liệu được sử dụng làm bao bì: polymer (PE, PP, PS), kim loại (nhôm), kết hợp polyme và kim loại.

Hình dáng: đa dạng, phong phú gồm chai, lọ, hộp, tuýp,...

Bao bì phải có chất liệu sao cho không tương kỵ với bất kỳ thành phần nào của hỗn dịch. Đồng thời có giá thành rẻ, dễ kiếm và không độc hại,...

6.5 Một số ví dụ về hỗn dịch thuốc

Hỗn dịch Terpin - codein

Hỗn dịch tiêm Triamcinolon

7 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành, độ ổn định và sinh khả dụng của thuốc hỗn dịch 

7.1 Tính thấm môi trường phân tán của các tiểu phân dược chất rắn

Tính thấm môi trường lỏng của chất rắn không tan ảnh hưởng đến quá trình hình thành và độ bền của hỗn dịch. Để tạo ra một hỗn dịch có độ bền cao, các tiểu phân của chất rắn dược chất cần dễ thấm vào môi trường lỏng (chất dẫn). Điều này cho phép các tiểu phân phân tán đều trong chất dẫn, không dễ tập hợp và kết dính lại với nhau, đồng dễ dàng phân tán trở lại trong chất dẫn khi chai thuốc được lắc đều.

Trong nhóm các dược chất không tan được sử dụng trong hỗn dịch thuốc, có loại có tính chất dễ thấm chất dẫn (thân nước hoặc sơ dầu) Ví dụ điển hình là magnesi oxyd hoặc Magnesi Carbonat, các muối bismuth (carbonate hoặc nitrat base), calci carbonat, kẽm oxyd, các sulfamid…; cũng như loại có tính chất ít thấm hoặc không thấm - bề mặt khó thấm nước nhưng lại dễ thấm dầu, ví dụ như Lưu Huỳnh, long não, Menthol và bột talc.

Khi điều chế hỗn dịch thuốc nước, nhóm dược chất rắn thân nước dễ dàng tạo ra các hỗn dịch nước đạt chất lượng yêu cầu. Do dễ dàng phân tán vào nước và bị bao phủ bởi một lớp áo nước (vỏ hydrat). Điều này khó làm chúng kết dính lại với nhau thành hạt lớn hơn, và quá trình tách lớp của chúng không diễn ra nhanh chóng. Khi tách ra, các tiểu phân này vẫn giữ một lớp áo ngăn cách, và khi tách riêng rẽ, chúng chỉ tạo thành một khối xốp, dễ dàng trở lại trạng thái phân tán đều trong chất dẫn khi lắc đều chai thuốc. 

Trong trường hợp các dược chất không tan trong nước hoặc có tính chất ít thấm nước, việc tạo ra hỗn dịch bền có thể đòi hỏi sự sử dụng các chất như chất gây thấm, chất gây phân tán. Các thành phần này giúp phân tán các tiểu phân của chất rắn trong môi trường phân tán, ngăn chặn sự kết dính lại và tạo thành hỗn dịch đồng nhất, đồng thời giúp duy trì tính phân tán và ổn định của hỗn dịch trong thời gian dài, ngăn chặn sự tạo thành cầu kết và kết dính lại của các tiểu phân.

Các chất diện hoạt có cấu trúc phân tử gồm hai phần: phân cực thân nước và không phân cực thân dầu. Khi được thêm vào hỗn hợp hai pha rắn và lỏng, các phân tử chất diện hoạt sẽ tự định hướng tại bề mặt tiếp xúc giữa hai pha, tạo thành một lớp màng bao quanh các phân tử dược chất rắn, tạo thành một màng đơn phân tử hoặc ion. 

Sự thấm hay không của các phân tử chất rắn vào chất lỏng không chỉ phụ thuộc vào tính chất của chất rắn mà còn phụ thuộc vào sức căng bề mặt tiếp xúc giữa hai pha rắn và lỏng. Khi sức căng bề mặt tiếp xúc này càng lớn, chất rắn càng khó thấm vào chất lỏng. Chất diện hoạt cũng có khả năng làm giảm sức căng bề mặt của các phân tử dược chất rắn với môi trường phân tán, thực chất làm giảm sức căng bề mặt của môi trường phân tán. Nhờ đó, các phân tử này dễ thấm vào vào môi trường phân tán hơn. Đồng thời cũng làm giảm năng lượng tự do bề mặt của hệ và làm cho hệ trở nên ổn định hơn về mặt nhiệt động học. 

Ngoài các chất diện hoạt, để biến chất rắn sơ nước thành thân nước, người ta cũng có thể sử dụng các chất keo thân nước hoặc các chất rắn không tan trong nước dạng hạt nhỏ để gây thấm. Cơ chế của quá trình này được giải thích như sau: trong trạng thái tan hoặc phân tán trong nước, các micell hoặc phân tử của các chất này sẽ hấp phụ lên bề mặt của các phân tử dược chất rắn không tan, tạo thành một lớp màng thân nước, dễ thấm nước hơn và làm cho các phân tử này cũng trở nên dễ thấm nước và dễ phân tán vào nước.

Lớp màng tạo ra trên bề mặt các phân tử dược chất rắn bởi các chất keo thân nước hoặc các chất không tan trong nước, cùng với các chất diện hoạt có tính ion hoá, thường có tính chất điện tích, tạo lực đẩy tĩnh điện giữa các phân tử dược chất rắn và phân tử nước. Điều này có thể giúp tăng khả năng phân tán và tan chất rắn trong nước.

Việc biến chất rắn sơ nước thành dạng thân nước là một quá trình phức tạp và được nghiên cứu trong lĩnh vực hóa dược. Các phương pháp và chất diện hoạt cụ thể được sử dụng có thể khác nhau tùy thuộc vào tính chất của chất rắn và yêu cầu của ứng dụng cụ thể.

Áp dụng:

Để điều chế các hỗn dịch thuốc uống chứa dược chất rắn sơ nước, người ta thường sử dụng các chất keo thân nước hoặc các chất rắn thân nước ở dạng hạt nhỏ làm chất gây thấm. Các chất này có nhiều ưu điểm như không mùi, không vị và không có tác dụng dược lý đáng kể. Ngoài tác dụng gây thấm, chúng còn có tác dụng ổn định bằng cách tăng độ nhớt của môi trường phân tán và che dấu mùi, vị khó uống của dược chất hoặc giới hạn tác dụng kích ứng đối với niêm mạc tiêu hoá.

Các chất keo thân nước được sử dụng phổ biến nhất là các loại gôm, pectin và các dẫn chất cellulose làm chất gây thấm và ổn định trong cả hai loại thuốc hỗn dịch uống và dùng ngoài, ví dụ như nhỏ lên các niêm mạc mắt và mũi. Các chất rắn vô cơ phổ biến nhất cho thuốc dùng ngoài là bentonite và magnesi hydroxyd.

Tuy nhiên, khi chế hỗn dịch thuốc tiêm và dùng ngoài chứa dược chất rắn sơ nước, thì hiếm khi sử dụng các chất trên làm chất gây thấm. Các chất này không phù hợp cho thuốc tiêm vì không đạt được độ tinh khiết, không bền vững theo yêu cầu và không có khả năng gây phân tán mạnh, đòi hỏi phải sử dụng nồng độ cao để đạt được tác dụng cần thiết. Điều này làm tăng độ nhớt của thuốc quá cao. Đối với thuốc dùng ngoài, các chất này cũng không phù hợp vì thường để lại lớp màng khô cứng, gây kích ứng khi bôi thuốc khi nước trong thuốc bốc hơi đi.

Thay vào đó, để chế hỗn dịch thuốc tiêm và dùng ngoài chứa dược chất rắn sơ nước, người ta thường sử dụng các chất diện hoạt. Những chất này có khả năng gây phân tán mạnh, cho phép sử dụng một nồng độ nhỏ để đạt được tác dụng cần thiết và ít gặp các nhược điểm đã đề cập. Các chất diện hoạt thông thường bao gồm polysorbate, lecithin hoặc cholesterol và các Span (nếu là hỗn dịch thuốc tiêm dầu). Để chế hỗn dịch thuốc dùng ngoài, có thể sử dụng các loại xà phòng amin hữu cơ, xà phòng kim loại,các dẫn chất amoni bậc 4 hoặc các cồn thuốc được chế từ các dược liệu chứa Saponin.

7.2 Lớp diện tích xung quanh các tiểu phân phân tán

Lớp tích điện cùng dấu có thể tạo ra bởi sự có mặt của chất diện hoạt ion hóa, các chất keo thân nước m các chất vô cơ thân nước,... Lớp điện tích cùng dấu bao quanh tiểu phân tạo ra một lực đẩy tĩnh điện giữa các tiểu phân từ đó hạn chế tiếp xúc, vón cục, sa lắng của hạt tiểu phân

Ứng dụng: Trong bào chế để hệ hỗn dịch ổn định hơn, người ta có thể thêm một lượng chất điện ly, hoặc sử dụng các chất diện hoạt ion hóa

Hệ thức Stockes có thể được sử dụng để giải thích những yếu tố khác ảnh hưởng đến độ ổn định của hỗn dịch, bao gồm tỷ trọng của hai pha, kích thước của hạt phân tán và độ nhớt của môi trường phân tán:

Độ ổn định của hỗn dịch tăng khi tốc độ phân lớp của chúng càng chậm. Nói cách khác, độ ổn định của hỗn dịch nghịch đảo với tốc độ phân tách của các hạt phân tán.

7.3 Kích thước tiểu phân pha phân tán

Kích thước của các tiểu phân phân tán càng bé thì tốc độ sa lắng các tiểu phân này càng chậm dẫn đến sự ổn định của hỗn dịch tăng lên. Để giảm kích thước của các hạt phân tán, có thể sử dụng các lực gây phân tán mạnh (lực nghiền mài hay nano hóa) và các chất gây thấm như chất diện hoạt.

7.4 Độ nhớt môi trường phân tán

Dựa theo công thức ta có thể thấy:

• Môi trường có độ nhớt càng lớn thì tốc độ sa lắng càng nhỏ, do đó mà hỗn dịch trở nên bền vững
• Khi độ nhớt cao, sự chuyển động hay di chuyển của các tiểu phân pha phân tán giảm nên khả năng va chạm và kết tụ giữa chúng cũng giảm
• Tuy nhiên, hỗn dịch là dạng thuốc lỏng nên không thể tăng độ nhớt của môi trường phân tán lên vô hạn và nếu độ nhớt quá cao thì cũng rất khó để dược chất phân tán trở lại

7.5 Cân bằng tỷ trọng 2 pha

Khi sự chênh lệch tỷ trọng giữa pha phân tán và môi trường phân tán gần bằng 0 thì hỗn dịch sẽ càng bền vững. Do đó trong xây dựng công thức bào chế, người ta có thể tác động để làm giảm chênh lệch tỷ trọng giữa 2 pha bằng cách điều chỉnh tỷ trọng của pha lỏng (môi trường phân tán)

Thêm vào đó, nhiệt độ, pH, chất điện giải, chất bảo quản và các yếu tố khác cũng đóng vai trò quan trọng trong việc ảnh hưởng đến chất lượng của hỗn dịch thuốc.

8 Kỹ thuật bào chế hỗn dịch thuốc 

8.1 Phương pháp phân tán

Trường hợp áp dụng phương pháp phân tán điều chế hỗn dịch thuốc:

Các trường hợp áp dụng khi hoạt chất rắn không hòa tan hoặc hòa tan rất ít trong chất dẫn đồng thời cũng không hòa tan hoặc hòa tan rất ít trong các dung môi trơ thông thường khác như trong cồn, dầu thực vật.

Quy trình

Trên quy mô sản xuất lớn, thiết bị cơ khí hoá hiện đại thường được sử dụng để nghiền dược chất rắn đến độ mịn nhất định. Sau đó, hỗn hợp được rây qua hai cỡ rây phù hợp để đảm bảo hạt dược chất có kích thước đồng đều. Cuối cùng, hỗn hợp thu được được đưa qua máy xay keo để làm mịn.

Ở quy mô bào chế nhỏ với việc sử dụng phương tiện thủ công đơn giản như cối chày, quá trình điều chế thường được tiến hành qua ba bước:

1. Nghiền khô: Dược chất rắn được nghiền cho đến khi đạt được mức độ mịn phù hợp.

2. Nghiền ướt: 

Quá trình nghiền ướt có hai trường hợp như sau:

• Trường hợp dược chất rắn dễ thấm chất dẫn (ví dụ: chất dẫn là nước và dược chất là chất thân nước): Bột dược chất rắn được kết hợp với một lượng chất dẫn đủ để tạo thành một khối bột nhão đặc. Sau đó, quá trình nghiền tiếp tục cho đến khi khối bột nhão trở nên mịn. Lượng chất dẫn thường chỉ tương đương khoảng 1/2 lượng bột dược chất. 
• Trường hợp dược chất rắn khó thấm chất dẫn (ví dụ: chất dẫn là nước và dược chất là chất sơ nước): Bột dược chất rắn được kết hợp với một lượng dịch chất gây thấm hoặc một lượng bột chất gây thấm, cùng với một lượng chất dẫn đủ để tạo thành một khối bột nhão đặc. Quá trình nghiền tiếp tục cho đến khi khối bột nhão trở nên mịn.

3. Phân tán vào chất dẫn đến thể tích quy định, vừa thêm vừa nghiền khuấy và lắng gạn.

Đóng hỗn dịch thu được vào chai.

Lưu ý: 

Trong quá trình nghiền ướt, lượng chất lỏng được thêm vào bột dược chất chỉ nên đủ để tạo thành một khối bột nhão đặc, nhằm làm mềm và dẻo hóa dược chất rắn. Không nên thêm quá nhiều chất lỏng vì điều này làm cho hỗn hợp trở nên lỏng, giảm ma sát, gây khó khăn trong quá trình nghiền và không đạt được độ mịn cao.

Sau khi đã điều chế, không được lọc hỗn dịch thuốc làm tách dược chất rắn và môi trường phân tán. Do đó, dược chất rắn và chất dẫn được sử dụng để điều chế hỗn dịch phải đảm bảo độ tinh khiết theo quy định.

8.2 Phương pháp ngưng kết

Trong phương pháp ngưng kết điều chế hỗn dịch thuốc, có hai trường hợp áp dụng như sau:

1. Trường hợp kết tủa do thay đổi dung môi: dược chất rắn không hòa tan trong chất dẫn của thuốc nhưng dễ tan trong các dung môi trơ khác. 
2. Trường hợp kết tủa do phản ứng hoá học giữa các dung dịch: Chỉ trong quá trình điều chế, dược chất rắn ở dạng tiểu phân phân tán trong chất dẫn mới được tạo ra dưới dạng kết tủa

Cơ sở của phương pháp: kết hợp các tiểu phân kích thước bé như ion, phân tử, micell thành các tiểu phân lớn hơn có kích thước đặc trưng của hệ phân tán hỗn dịch với đường kính từ 0,1 mcm trở lên.

8.2.1 Quá trình kết tủa do thay đổi dung môi

Hỗn dịch được tạo ra khi dược chất chịu sự thay đổi dung môi và kết tủa khi được pha chế hỗn hợp với chất dẫn. Đầu tiên, cần trộn trước dung dịch dược chất sẽ kết tủa với dung dịch chất dẫn thân nước (như siro, keo, tween 80), sau đó từ từ phối hợp từng ít một lượng hỗn hợp này vào toàn bộ chất dẫn. Trong quá trình phối hợp, luôn phải duy trì việc khuấy trộn để đảm bảo sự phân tán đồng đều.

8.2.2 Quá trình kết tủa do phản ứng hoá học

Hỗn dịch được tạo ra khi phản ứng trao đổi giữa các chất tạo thành chất mới không tan trong chất dẫn (chất kết tủa có tác dụng dược lý mong muốn). Trong trường hợp này, cần sử dụng toàn bộ lượng chất dẫn có trong công thức và hoà tan từng chất riêng biệt thành các dung dịch loãng. Sau đó, từ từ phối hợp các dung dịch này vào nhau và khuấy trộn để đảm bảo sự phân tán đều.

9 Yêu cầu chất lượng của thuốc hỗn dịch

Dựa trên những đặc điểm không ổn định của dạng thuốc hỗn dịch như đã được phân tích ở trên, để đảm bảo sự phân phối đồng đều của dược chất rắn không tan trong các liều thuốc, Dược điển Việt Nam đã đưa ra quy định nhất quán. Theo quy định này, thuốc hỗn dịch phải được đổ vào chai có dung tích lớn hơn thể tích của thuốc để đảm bảo không gian đủ để lắc trộn. Trên chai cần dán nhãn phụ "lắc trước khi dùng" và yêu cầu thuốc hỗn dịch phải đảm bảo rằng dược chất rắn phân tán có thể tách thành lớp riêng, nhưng sau khi lắc nhẹ chai thuốc trong 1-2 phút, dược chất phải quay trở lại trạng thái phân tán đồng đều trong chất dẫn và duy trì trạng thái đó trong vài phút.

Tuy nhiên, trong thực tế, việc đảm bảo phân phối chính xác của chất rắn trong các liều dùng của hỗn dịch thuốc là rất khó khăn. Điều này có thể dẫn đến nguy cơ tai biến ngộ độc, đặc biệt là khi bệnh nhân không tuân thủ hướng dẫn và không lắc chai thuốc trước khi sử dụng. Vì vậy, hầu hết các Dược điển cũng quy định không được phép chế tạo hỗn dịch của các dược chất thuộc danh mục độc A, B khi chúng không tan trong môi trường phân tán.

10 Kiểm tra chất lượng thuốc dạng hỗn dịch 

1. Yêu cầu chung: Hỗn dịch khi để yên: Dược chất rắn khi phân tán trong hỗn dịch có thể dễ dàng tách riêng. Tuy nhiên, sau khi lắc nhẹ trong khoảng thời gian từ 1 đến 2 phút, hỗn dịch phải trở lại trạng thái đồng nhất, trong đó dược chất rắn được phân tán hoàn toàn trong chất dẫn. Trạng thái này cần được duy trì trong vài phút.

2. Yêu cầu cảm quan, pH, định tính, định lượng, sai số, thể tích và yêu cầu kỹ thuật khác: Hỗn dịch phải đáp ứng yêu cầu kỹ thuật chung của từng loại thuốc và tuân theo các quy định trong chuyên luận riêng của từng sản phẩm.

3. Hỗn dịch dùng để tiêm hoặc nhỏ mắt: Hỗn dịch này phải đáp ứng yêu cầu về Thử vỏ khuẩn và yêu cầu về kích thước tiểu phân, cũng như tuân thủ các quy định chung trong chuyên luận. Hỗn dịch nhỏ mắt không được sử dụng nếu có dấu hiệu đóng bánh hoặc kết khối.

4. Bột hoặc cốm để pha hỗn dịch: Nếu sử dụng bột, phải tuân thủ yêu cầu chung của Thuốc bột, Thuốc cốm.

5. Độ hòa tan: Yêu cầu về độ hòa tan sẽ được nêu rõ trong chuyên luận riêng của từng sản phẩm. Phương pháp kiểm tra độ hòa tan sẽ được ghi đầy đủ trong phần Phép thử độ hòa tan trong Dược điển Việt Nam

6. Bảo quản và nhãn: Hỗn dịch phải được đóng gói vào chai, lọ hoặc đồ đựng kín có dung tích lớn hơn thể tích của thuốc. Nhãn trên bao bì phải có ghi chú "Lắc trước khi dùng". Hỗn dịch phải được bảo quản ở nơi khô ráo và mát mẻ.

Tài liệu tham khảo