Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không thích hợp (SIADH)

Khoa nội tiết chuyển hóa và nghiên cứu

Đồng chủ biên 

Thomas J.Braranski, MD, PhD 

Janet B.McGill, MD, MA, FACE

Julie M.Silverstein, MD

Và các tác giả khác tham gia biên soạn

1 NGUYÊN LÝ CHUNG 

1.1 Định nghĩa 

Hội chứng tiết hormon chống bài niệu (ADH) không thích hợp (SIADH) là một rối loạn mà trong tình trạng này bài xuất nước bị suy giảm do mất điều hòa chế tiết của ADH từ thùy sau tuyến yên dẫn đến tình trạng giữ lại nước tự do và giảm natri máu do hòa loãng ở các mức độ khác nhau [1]. 

1.2 Dịch tễ học 

Giảm nồng độ natri máu là bất thường điện giải thường gặp nhất ở các bệnh nhân nằm viện, với tỷ lệ hiện hành được ước tính có thể lên tới 38% qua một số báo cáo loạt bệnh [2]. 

1.3 Bệnh căn 

Các nguyên nhân của SIADH được tóm tắt trong Bảng 5.1 [2]. 

Tiên lượng phụ thuộc vào bệnh căn nền gây ra tình trạng này cũng như mức độ nặng của giảm natri máu và các triệu chứng kết hợp. SIADH thường được giải quyết bằng cách điều trị bệnh căn nền. 

1.4 Sinh lý bệnh 

ADH, cũng được biết như Arginin vasopressin (AVP), là một thành phần quan trọng trong cơ chế cân bằng nội môi giúp điều hòa cân bằng nước trong cơ thể. 

Ở người bình thường, ADH được giải phóng từ các tế bào thùy sau tuyến yên (neurohypophysis) khi đáp ứng với tình trạng tăng áp lực thẩm thấu huyết tương hoặc giảm thể tích trong lòng mạch. ADH phát huy hoạt tính tại thận thông qua thụ thể V2 vasopressin để làm tăng tính thấm với nước tại ống thận xa và ống góp của các đơn vị thận chức năng, vì vậy làm tăng tái hấp thụ nước tại các vị trí này [2]. 

Khi ADH được bài xuất quá mức, tình trạng giảm nồng độ natri máu với giảm áp lực thẩm thấu máu xuất hiện do nước không thể được bài xuất một cách bình thường. Do đó, dấu hiệu nhận biết của SIADH là tình trạng tăng áp lực thẩm thấu niệu không thích hợp trong khi áp lực thẩm thấu huyết tương thấp [2] . 

2 CHẨN ĐOÁN 

2.1 Biểu hiện lâm sàng 

Cũng như các nguyên nhân gây giảm nồng độ natri máu khác, tốc độ giảm natri huyết thanh thường tương quan chặt chẽ với tỷ lệ tử vong và tàn phế hơn là mức giảm natri ở thời điểm hiện tại của bệnh nhân. 

Hiếm khi thấy có các triệu chứng với nồng độ natri huyết thanh > 125 mEq/L nhưng khi hạ natri máu xảy ra cấp tính (< 48 giờ), bệnh nhân có thể than phiền về tình trạng khó chịu và buồn nôn [3]. 

Khi nồng độ natri huyết thanh < 125 mEq/L, bệnh nhân có thể có biểu hiện các dấu hiệu và triệu chứng tâm thần kinh như khó tập trung, yếu cơ, đau đầu, buồn nôn, lờ đờ, thất điều, biến đổi khí sắc do phù não, tăng áp lực nội sọ, lú lẫn, co giật và hôn mê. Tình trạng này được gọi là bệnh não của hạ natri máu và phản ánh sự dịch chuyển nước vào tế bào não do chênh lệch thẩm thấu [2,3]. 

Các yếu tố nguy cơ gây xuất hiện phù não do giảm nồng độ natri máu bao gồm bệnh nhân < 16 tuổi, nữ giới, có giảm nồng độ oxy máu và sử dụng thuốc lắc. 

Các dấu hiệu hoặc thiếu hụt thể tích hoặc tăng gánh thể tích đều không phù hợp với hội chứng tiết ADH không thỏa đáng, cần nhanh chóng tiến hành đánh giá để tìm các nguyên nhân khác gây hạ natri máu [4]. 

2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán 

SIADH là một chẩn đoán loại trừ và vì vậy, phải loại trừ các nguyên nhân gây hạ natri máu khác. 

Các tiêu chuẩn chẩn đoán chính bao gồm [1,2,5]: 

• Áp lực thẩm thấu huyết tương thấp: Áp lực thẩm thấu huyết tương < 275 mOsm/kg phù hợp với SIADH và loại trừ các nguyên nhân gây hạ natri máu ưu trương hoặc đẳng trương. 
• Áp lực thẩm thấu nước tiểu và nồng độ natri niệu tăng cao một không thích hợp: Một áp lực thẩm thấu nước tiểu > 100 mOsm/kg và nồng độ natri nước tiểu > 30 mEq/L phù hợp với hội chứng tiết ADH không thích hợp. 
• Tình trạng đẳng thể tích máu: Nếu có tình trạng thiếu hụt hoặc tăng gánh thể tích, phải ngay tức khắc tiến hành đánh giá tìm một chẩn đoán thay thế khác. Nên xem xét chẩn đoán SIADH nếu hạ natri máu giảm áp lực thẩm thấu máu tiếp diễn sau khi đã tái hồi được tình trạng đẳng thể tích máu trên lâm sàng. 
• Xét nghiệm chức năng tuyến giáp và tuyến thượng thận bình thường. 
• Không có bằng chứng bị bệnh thận giai đoạn nặng. 
• Gần đây không sử dụng thuốc lợi tiểu. 

Các tiêu chuẩn chẩn đoán bổ sung thêm không bắt buộc phải có để chẩn đoán SIADH, song có thể hữu ích trong các tình huống chẩn đoán không chắc chắn, bao gồm: 

• Test nạp nước bất thường, được định nghĩa là tình trạng mất khả năng bài tiết ít nhất 80% lượng nước được nạp vào (20 mL/kg nước được uống vào trong 10 đến 20 phút) sau 4 giờ và/hoặc không thể pha loãng áp lực thẩm thấu nước tiểu xuống<100 mOsm/kg. Chỉ nên áp dụng test này khi nồng độ natri huyết thanh > 125 mEq/L bằng cách hạn chế nước và/hoặc cho truyền dịch muối. 
• Không thể điều chỉnh nồng độ natri huyết tương đáng kể bằng biện pháp làm tăng thể tích trong lòng mạch, song lại thấy cải thiện sau khi cho bệnh nhân hạn chế dịch. 
• Nồng độ acid uric huyết thanh < 0,2 mmol/L (4 mg/dL) thường gặp trong SIADH, do có tăng thể tích và tác động của ADH trên thụ thể V, làm tăng độ thanh thải của acid uric [2]. 

2.3 Chẩn đoán phân biệt 

SIADH là một chẩn đoán loại trừ, tình trạng này phải được phân biệt với các nguyên nhân gây hạ natri máu nhược trương đẳng thể tích máu khác được biết. Hạ natri máu nhược trương đẳng thể tích (euvolemic hypotonic hyponatremia) được đặc trưng bằng tổng lượng natri trong cơ thể từ thấp tới bình thường và tổng lượng nước trong cơ thể từ bình thường tới tăng cao [1]. 

Nguyên nhân thường gặp nhất của hạ natri máu nhược trương đẳng thể tích là SIADH, song các nguyên nhân khác của hạ natri máu nhược trương đẳng thể tích cần được loại trừ bao gồm [2]: 

• Suy giáp là một nguyên nhân hiếm gặp của hạ natri máu, dẫn tới tổng lượng natri trong cơ thể thấp do các cơ chế không được biết rõ gây nên. Cơ chế gây ra tình trạng này có thể do rối loạn chức năng giải phóng hoặc thanh lọc ADH hoặc cả hai cũng như các tác động trên trương lực mạch máu, cung lượng tim và lưu lượng máu qua thận. 
• Suy thượng thận cũng là một nguyên nhân không thường gặp của giảm nồng độ natri máu. ADH là một chất kích thích tiết hormon hướng vỏ thượng thận (ACTH) và chịu tác động điều hòa ngược âm bởi glucocorticoid. Hạ natri máu trong suy thượng thận được cho là hậu quả của mất tác động điều hòa ngược âm trên chế tiết ADH. 
• Chứng uống nhiều nguyên phát có thể dẫn tới hạ natri máu nếu khẩu phần nước tự do nhập vào cơ thể vượt quá khả năng bài xuất nước tự do của thận. 
• Chứng cuồng uống được mô tả kinh điển ở những người luôn trong trạng thái uống bia say xỉn, song hiện tại rối loạn này thường được gặp hơn ở các đối tượng có thói quen ăn uống không bình thường hoặc bị rối loạn ăn uống (ví dụ, trong chứng chán ăn tâm thần). Những bệnh nhân này xuất hiện tình trạng hạ natri máu nhược trương trong bệnh cảnh nước tiểu loãng do khẩu phần nhập vào và bài tiết chất hòa tan trong nước tiểu thấp. Thanh thải nước tự do phụ thuộc vào khả năng bài tiết chất hòa tan trong nước tiểu của thận. Vì vậy, nếu khẩu phần nhập các chất hòa tan vào cơ thể giảm đi do chế độ ăn uống kiêng khem, bài xuất chất hòa tan trong nước cũng sẽ bị giảm đi và thận sẽ không thể thanh lọc được nhiều nước tự do như mong đợi. 
• Thuốc lợi tiểu thiazid thường gây hạ natri máu nhược trương đi kèm với giảm thể tích máu, song bệnh nhân có thể có tình trạng đẳng thể tích nếu họ tăng khẩu phần nước tự do nhập vào để bù trừ cảm giác khát và tình trạng thiếu hụt thể tích. 
• Hội chứng đặt lại điểm đẳng thẩm thấu máu (reset osmostat syndrome) là một biến thể của SIADH mà trong hội chứng này có chuyển dịch điểm giải phóng ADH ở một mức áp lực thẩm thấu huyết tương thấp hơn. Vì vậy, bệnh nhân có thể có nước tiểu bị cô đặc không thích hợp trong bệnh cảnh hạ natri máu nhược trương, song sẽ có thể vẫn hòa loãng được nước tiểu bình thường khi đáp ứng với nghiệm pháp nạp nước và cô đặc nước tiểu khi đáp ứng với tình trạng mất nước. 
• Hội chứng chống tăng bài niệu không thích hợp nguồn gốc thận (nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis) là một hội chứng di truyền hiếm gặp liên quan với nhiễm sắc thể X với đầy đủ tất các tiêu chuẩn của SIADH, song nồng độ ADH không thể định lượng được. Hội chứng này là kết quả của các đột biến làm tăng chức năng hay làm xuất hiện hoạt tính mới của protein (gain-of-function mutations) xảy ra đối với thụ thể V. vasopresssin tại thận gây tăng tái hấp thu nước [6]. 
• Một nguyên gây hạ natri máu vẫn đang gây tranh cãi và chưa được chấp nhận rộng rãi là hội chứng mất muối do não (cerebral salt wasting syndrome [CSWS]). Trong hội chứng này, nguyên nhân của hạ natri máu được cho là hậu quả của tăng thải natri qua nước tiểu thứ phát do bệnh lý nội sọ. Tăng thải natri qua nước tiểu này sẽ gây hạ natri máu, giảm thể tích dịch trong cơ thể và các biểu hiện lâm sàng của giảm thể tích máu. Cho đến nay, chỉ có một vài trường hợp đã từng được gặp trong y văn đáp ứng được các tiêu chí được chấp nhận đối với hội chứng mất muối do não (CSWS) và nó vẫn là một nguyên nhân gây hạ natri máu cực kỳ hiếm gặp [7]. 

3 ĐIỀU TRỊ 

SIADH thường tự khỏi và chiến lược xử trí chính là điều chỉnh bệnh căn nền gây ra tình trạng này. Tuy nhiên, các chiến lược điều trị tức thì được dựa trên mức độ nghiêm trọng của hạ natri máu và các triệu chứng liên quan với SIADH. 

Các bệnh nhân bị hạ natri máu không có triệu chứng hoặc mạn tính có thể chỉ có biểu hiện các triệu chứng thần kinh nhẹ hoặc kín đáo, cũng cần được xem xét điều trị [2]. 

Tốc độ điều chỉnh: 

• Điều chỉnh hạ natri máu quá tích cực có thể gây xuất hiện hội chứng mất myelin do thẩm thấu (osmotic demyelination syndrome [ODS]), một biến chứng thần kinh tiềm ẩn nguy cơ gây di chứng cho bệnh nhân, vì vậy phải luôn tiến hành điều chỉnh thận trọng hạ natri máu. Nếu hạ natri máu xảy ra với tốc độ nhanh (< 48 giờ), tốc độ điều chỉnh nhanh tương ứng được cho là an toàn đối với bệnh nhân. Tuy nhiên, mục tiêu quan trọng nhất là phải giải quyết hay làm giảm triệu chứng, trái lại điều chỉnh để đưa nồng độ natri máu trở lại bình thường nên được tiến hành thận trọng hơn [8]. Trong trường hợp không biết rõ tình trạng hạ natri máu của bệnh nhân xảy ra cấp hay mạn tính, tốc độ điều chỉnh nên hạn chế ở mức 1 đến 2 mEq/L/giờ trong 3 đến 4 giờ đầu và không được nhanh hơn 0,5 mEq/L/giờ cho các giờ tiếp sau đó để đạt được tốc độ điều chỉnh tối đa là 10 mEq/L trong vòng 24 giờ [8]. 
• Các yếu tố nguy cơ gây ra hội chứng mất myelin do thẩm thấu (ODS) bao gồm nồng độ [Na ] huyết thanh ≤ 105 mEq/L, hạ Kali máu, bệnh ở giai đoạn nặng, suy dinh dưỡng, hoặc nghiện rượu [2]. Phải theo dõi sát quá trình điều chỉnh ở các bệnh nhân này, có thể phải xem xét đưa nồng độ natri máu thấp trở lại bằng desmopressin và/hoặc nước tự do nếu xảy ra tình trạng điều chỉnh quá nhanh nồng độ natri máu ở bệnh nhân có nguy cơ cao bị hội chứng mất myelin do thẩm thấu [9]. 
• Với bất kỳ chiến lược điều trị nào được chọn, phải đánh giá thường xuyên tình trạng thể tích tuần hoàn và nồng độ natri huyết tương (khởi đầu là mỗi 1 đến 2 giờ/lần và sau đó mỗi 4 giờ/lần khi tốc độ điều chỉnh ổn định) để theo dõi và điều chỉnh điều trị. 

3.1 Các điều trị không dùng thuốc 

Hạn chế dịch là nền tảng điều trị đối với hầu hết các bệnh nhân bị SIADH để bảo đảm bài xuất nước tự do qua nước tiểu của bệnh nhân vượt hơn khẩu phần nước cung cấp qua chế độ dinh dưỡng cho họ. Xử trí hạn chế dịch được tóm tắt trong Bảng 5.2 [2]. Có thể cần tới 3 đến 4 ngày để điều trị này phát huy tác dụng và khó thực hiện đối với bệnh nhân đang điều trị nội trú, khi mà thể tích dịch thường được sử dụng như một phần của các điều trị đang được áp dụng cho bệnh nhân. Không được sử dụng cách điều trị này cho bệnh nhân bị giảm thể tích tuần hoàn. 

3.2 Các thuốc điều trị 

3.2.1 Điều trị bước một 

Truyền dịch muối tĩnh mạch có thể giúp cải thiện hạ natri máu do SIADH gây ra nếu áp lực thẩm thấu của dịch truyền tĩnh mạch lớn hơn áp lực thẩm thấu nước tiểu. Cách điều trị này thường đòi hỏi sử dụng dịch muối ưu trương. Chỉ sử dụng dịch muối ưu trương để điều trị các trường hợp hạ natri máu nặng có triệu chứng [10]. Nhiều công thức đã được áp dụng để tính toán tốc độ truyền ban đầu dịch muối ưu trương. Một công thức đơn giản được sử dụng để ước tính mức tăng nồng độ natri huyết tương sau khi truyền cho bệnh nhân 1 L dịch: 

Thay đổi của [Na*] huyết tương ([Na*] dịch truyền - [Na*] huyết tương); (Tổng lượng nước trong cơ thể + 1) 

Trong đó: [Na*]dịch truyền = Nồng độ natri trong dịch truyền tính theo đơn vị mEq/L (ví dụ, đối với dịch muối 3% là 513 mEq/L); 

Tổng lượng nước trong cơ thể = Trọng lượng cơ thể (kg) × (0,6 đối với nam hoặc 0,5 đối với nữ). 

Ví dụ: Nếu một bệnh nhân nam 70 kg đang có biểu hiện co giật, có nồng độ natri máu là 110 mEq/L, tăng nồng độ natri máu được tính toán sau khi truyền 1lít dịch muối 3% sẽ là (513-110) / (0,6 × 71) = 9,4 mEq/L. Để làm tăng nồng độ natri máu với tốc độ ban đầu là 2 mEq/L/giờ, dịch muối 3% cần được truyền với tốc độ 213 mL/giờ (2 mEq/L/giờ /9,4 mEq/L × 1.000 mL). Nếu có thể ước tính được thay đổi dự kiến về nồng độ natri máu sau khi truyền tĩnh mạch 1 lít dịch, có thể tính toán được tốc độ truyền dịch để ngăn chặn xảy ra tình trạng điều chỉnh quá tích cực và quá nhanh nồng độ natri máu. Ngừng truyền dịch muối 3% ngay khi thấy thuyên giảm các dấu hiệu và triệu chứng nặng của phù não. 

Các viên muối ăn dùng đường uống làm tăng nồng độ natri máu theo cùng cơ chế như khi truyền dịch muối ưu trương. Các viên muối thường được dành để điều trị hạ natri máu không có trệu chứng hoặc mạn tính [8]. 

3.2.2 Điều trị bước hai 

Lợi tiểu quai có thể làm tăng tác dụng của chất hòa tan mà bệnh nhân đang sử dụng bằng viên muối dùng đường uống hoặc dịch muối ưu trương truyền tĩnh mạch do làm tăng bài xuất nước tự do và làm suy giảm đáp ứng với ADH của thận [8]. 

Demeclocyclin tác động trên ống góp thận để làm giảm đáp ứng với ADH, gây tăng bài xuất nước tự do. Liều dùng 300 đến 600 mg x 2 lần/ngày. Thuốc thường được dành cho bệnh nhân bị giảm natri máu không có triệu chứng hoặc mạn tính do hội chứng tiết ADH không thích hợp gây nên [8]. Tác dụng phụ chính của demeclocyclin là gây độc cho thận, vì vậy cần phải theo dõi sát chức năng thận. 

Các chất đối kháng thụ thể vasopressin phát huy tác dụng của chúng trên các thụ thể V,, và V, của thận gây tăng bài tiết nước chọn lọc mà không tác động tới bài xuất natri [8,10,11]. Ví dụ như conivaptan dùng đường tĩnh mạch và tolvaptan đường uống. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy là các thuốc này làm tăng hữu hiệu nồng độ natri huyết thanh khi so sánh với giả dược. Conivaptan dùng đường tĩnh mạch có thể phát huy tác dụng của mình chỉ sau 1 đến 2 giờ, thuốc cho phép làm tăng nồng độ natri huyết thanh lúc đầu nhanh hơn và đã được chứng minh là có thể sử dụng an toàn cho bệnh nhân phẫu thuật thần kinh bị hội chứng tiết ADH không thích hợp [12]. Trong khi điều này có thể mang lại lợi ích ban đầu cho bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng tuy nhiên cần phải liên tục duy trì việc theo dõi sát bệnh nhân để tránh điều chỉnh quá nhanh tình trạng hạ natri máu. Khát, hạ kali máu và đau đầu là các tác dụng phụ thường gặp. Nên bắt đầu điều trị các thuốc này cho bệnh nhân trong bệnh viện để có thể theo dõi được trong giai đoạn điều chỉnh tích cực. Vaptans bị chống chỉ định trong hạ natri máu kết hợp với giảm thể tích tuần hoàn. Trong các nghiên cứu gần đây, tolvaptan dùng dài ngày duy trì được tác dụng làm tăng nồng độ natri huyết thanh với mức an toàn chấp nhận được [13]. 

4 TÀI LIỆU THAM KHẢO 

1. Adrogué HJ, Madias NE. The challenge of hyponatremia. J Am Soc Nephrol 2012;23(7): 1140-1148. 

2. Robinson AG, Verbalis JG. Posterior pituitary. In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, eds. Williams textbook of Endocri- nology. 13th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2016:313-324. 

3. Ball SG, Baylis PH. Vasopressin, diabetes insipidus, and syndrome of inappropriate antidiuresis. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology. 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2006:537-556. 

4. Sterns RH, Nigwekar SU, Hix JK. The treament of hyponatremia. Semin Nephrol 2009;29(3):282-299. 

5. Ellison DH, Berl T. Clinical practice. The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 2007;356(20):2064-2072. 

6. Decaux G, Vandergheynst F, Bouko Y, Parma J, Vassart G, Vilain C. Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis in adults: High phenotypic variability in men and women from a large pedigree. J Am Soc Nephrol 2007;18(2): 606-612. 

7. Verbalis JG, Greenberg A, Burst V, et al. Diagnosing and treating the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Am J Med 2016;129(5):537.e9–e23. 

8. Furst H, Hallows KR, Post J, etal. The urine/plasma electrolyte ratio: A predictive guide to water restriction. Am J Med Sci 2000;319(4):240-244. 

9. Cawley MJ. Hyponatremia: Current treament strategies and the role of vasopressin antagonists. Ann Pharmacother 2007;41(5):840–850. 

10. Potts M, DeGiacomo A, Deragopian L, Blevins L. Use of intravenous conivaptan in neurosurgical patients with hyponatremia from syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Neurosugery 2011;69(2):268-273. 

11. Sterns RH, Silver SM. Cerebral salt wasing versus SIADH: what difference? J Am Soc Nephrol 2008; 19(2):194-196. 

12. Vaidya C, Ho W, Freda BJ. Managerment of hyponatremia: Providing treatment and avoiding harm. Cleve Clin J med 2010;77(10):715-726. 

13. Berl T, Quittnat-Pelletier F, Verbalis JG et al. Oral tolvaptan is safe and effective in chronic hyponatremia. J Am Soc Nephrol 2010;21(4):705-712.