Nguyên nhân, chẩn đoán và điều trị đúng cách hạ canxi máu

Khoa nội tiết chuyển hóa và nghiên cứu

Đồng chủ biên 

Thomas J.Braranski, MD, PhD 

Janet B.McGill, MD, MA, FACE

Julie M.Silverstein, MD

Và các tác giả khác tham gia biên soạn

1 NGUYÊN LÝ CHUNG 

Tính hằng định nội môi của canxi có vai trò sống còn đối với chức năng tế bào bình thường, dẫn truyền thần kinh, tính ổn định của màng tế bào, tình sức khỏe của xương, đông máu, co cơ và tín hiệu nội bào. Các trường hợp hạ canxi máu cấp cứu nếu không được phát hiện và điều trị tốt có thể dẫn tới tử vong hoặc gây tàn phế đáng kể cho bệnh nhân. 

1.1 Định nghĩa 

Hạ canxi máu được định nghĩa là khi nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh<4,5 mg/dL (< 1,1 mmol/L) hoặc tổng nồng độ canxi huyết thanh đã được điều chỉnh theo Albumin < 2,15 mmol/L (< 8,6 mg/dL). 

Khoảng tham chiếu bình thường đối với tổng nồng độ canxi huyết thanh là 2,15 2,58 mmol/L (8,6 10,4 mg/dL), đối với canxi ion hóa là 1,13 1,28 mmol/L (4,5 5,1 mg/dL) [1]. 

Hạ canxi máu có thể được phân loại thành cấp tính và mạn tính. 

1.2 Dịch tễ học 

Hạ canxi máu ước tính xảy ra ở tới 85% bệnh nhân điều trị tại các ICU và 15% các bệnh nhân được điều trị tại các khoa không phải hồi sức [2,3]. 

1.3 Bệnh căn 

Các nguyên nhân của hạ canxi máu có thể được phân loại một cách khái quát thành (xem Bảng 24.1): 

• Sản xuất hormon cận giáp (PTH) không thỏa đáng (suy cận giáp hay 
• giảm chức năng cận giáp). 
• Tình trạng kháng PTH. 
• Thiếu hụt vitamin D. 
• Kháng vitamin D. 
• Các nguyên nhân khác. 

1.4 Sinh lý bệnh 

99% tổng lượng canxi trong cơ thể được bắt giữ trong hệ xương. Trong số 1% lượng còn lại thì khoảng 50% tồn tại ở dạng tự do có hoạt tính sinh học hay dạng ion hóa, 40% được gắn với albumin và khoảng 10% được tạo phức chất với các anion (ví dụ, citrat hoặc PO)[1]. Nồng độ canxi huyết thanh thay đổi theo các thay đổi của pH huyết thanh, nồng độ protein, các anion và chức năng hormon điều hòa canxi. 

Mức quay vòng trung bình của canxi trong hệ cơ xương vào khoảng 250 mg/ngày. Ở người khoẻ mạnh, hấp thu canxi qua đường tiêu hóa tương xứng với bài xuất canxi qua nước tiểu. Nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh được điều hòa chặt chẽ bởi hệ thống hormon tích hợp bao gồm PTH, vitamin D và các thụ thể của chúng cũng như các thụ thể nhận cảm canxi (CaSRs) [1]. 

Thụ thể nhận cảm canxi (CaSR) 

• CaSR là một thụ thể màng tế bào thuộc loại protein G được biểu hiện ở các tế bào cận giáp và tế bào ống thận, có nhiệm vụ nhận cảm với các thay đổi về nồng độ canxi ion hóa ở khu vực ngoài tế bào. Ở tuyến cận giáp, CaSR hoạt hóa phospholipase C, tình trạng hoạt hóa này làm giảm quá trình phiên mã gen, tổng hợp và cuối cùng là chế tiết PTH. 
• CaSR ở hệ thống ống thận có tác dụng gây ức chế đối với tái hấp thu canxi. 

Hormon cận giáp 

• Các tế bào chính của tuyến cận giáp chế tiết PTH khi đáp ứng với tình trạng giảm nồng độ canxi ion hóa. 
• Hormon này có tác dụng duy trì nồng độ canxi máu bình thường bằng cách gây kích thích trực tiếp quá trình tiêu xương, làm giảm bài tiết canxi qua thận (cũng làm tăng bài tiết phosphat) và làm tăng một cách gián tiếp hấp thu canxi ở ruột bằng cách kích thích thận sản xuất 1,25(OH),D hay còn được gọi là calcitriol. 

Vitamin D 

• Vitamin D có nguồn gốc từ các nguồn chất thực phẩm dinh dưỡng hoặc từ sự chuyển đổi của tiền chất cholesterol trung gian qua ánh sáng UV ở lớp hạ bì da, sau đó nó được gan chuyển đổi thành 25(OH)D và thành dạng có hoạt tính là 1,25(OH),D bởilahydroxylase được PTH điều hòa tại ống lượn gần của thận. 
• Vitamin D có hoạt tính kích thích ruột hấp thu canxi và phospho và điều hòa giải phóng PTH. 

2 CHẨN ĐOÁN 

2.1 Biểu hiện lâm sàng 

Các biểu hiện phụ thuộc vào mức độ nặng và tính chất mạn tính của hạ canxi máu và có thể dao động từ các bất thường về xét nghiệm không có triệu chứng đến tình trạng co giật và co thắt thanh quản gây đe dọa tính mạng bệnh nhân. 

Nồng độ canxi ion hóa trong dịch ngoại bào hạ thấp làm tăng tính chịu kích thích thần kinh-cơ và tác động này bị gia tăng thêm khi có tăng nồng độ Kali máu hoặc giảm nồng độ magiê máu [1]. 

Xem Bảng 24.2 [5]. 

2.1.1 Khai thác tiền sử bệnh 

Tiền sử nội khoa phù hợp bao gồm viêm tụy, suy gan hoặc suy thận, rối loạn dạ dày ruột, cường giáp hoặc cường cận giáp, các bệnh lý tự miễn khác. 

Tiền sử ngoại khoa phù hợp bao gồm tiền sử phẫu thuật giáp, cận giáp, phẫu thuật ruột hoặc chấn thương vùng cổ gần đây. 

Cần tiến hành điều tra các phơi nhiễm hay tiếp xúc với chất cản quang dùng trong chụp Xquang, estrogen, lợi tiểu quai, bisphosphonat, denosumab, chế phẩm bổ sung canxi, kháng sinh và thuốc chống co giật. 

Tiền sử gia đình bị hạ canxi máu có thể giúp chẩn đoán các rối loạn có tính di truyền. 

2.1.2 Khám thực thể 

Hai dấu hiệu điển hình khi khám thực thể là dấu hiệu Chvostek và dấu hiệu Trousseau. 

Dấu hiệu Chvostek được gây ra bằng cách gõ hay vỗ vào dây thần kinh mặt ở trước gờ loa tại 2 cm và quan sát tình trạng co thắt của cơ mặt cùng bên. Dấu hiệu này vừa không nhạy lẫn không đặc hiệu, có thể thấy ở những người có nồng độ canxi máu bình thường. 

Dấu hiệu Trousseau được gây ra bằng cách bơm phồng băng quấn huyết áp lên cao hơn 20 mm Hg so với huyết áp tâm thu của bệnh nhân trong 3 phút và quan sát sự xuất hiện của tình trạng co thắt khối cơ cổ tay bàn tay. Nghiệm pháp này có thể gây khó chịu, thậm chí gây đau cho bệnh nhân. Dấu hiệu này được báo cáo là có độ nhạy tốt hơn và tỷ lệ dương tính giả thấp hơn so với dấu hiệu Chvostek. Có thể thấy các đặc điểm của bệnh loạn dưỡng xương di truyền Albright (AHO) (xem phần giả suy cận giáp để biết thêm chi tiết). 

2.2 Chẩn đoán phân biệt 

Sản xuất PTH không thỏa đáng (suy tuyến cận giáp). 

• Suy cận giáp được định nghĩa là tình trạng chế tiết PTH ở mức thấp hoặc bình thường một cách không phù hợp đối với nồng độ canxi ion hóa hoặc canxi được hiệu chỉnh theo albumin ở dưới mức bình thường. Các dấu hiệu cận lâm sàng đặc trưng bao gồm hạ canxi máu và tăng phosphatase máu với nồng độ PTH thấp hoặc bình thường một cách không phù hợp [6]. Bài xuất canxi qua nước tiểu trong 24 giờ hạ thấp, cũng như nồng độ 1,25 (OH),D và nồng độ các chỉ dấu sinh học cho tình trạng quay vòng xương hạ thấp. 
• Suy cận giáp sau mổ 
  • Đây là nguyên nhân phổ biến nhất của suy cận giáp và có thể là một biến chứng của phẫu thuật ở vùng phía trước của cổ (bóc tách tuyến giáp, tuyến cận giáp, thanh quản, cột sống hoặc hạch bạch huyết). Suy cận giáp là hậu quả của sự phá hủy các tuyến cận giáp hoặc làm gián đoạn nguồn cung cấp mạch máu rất thanh mảnh cho các tuyến này. 
  • Suy cận giáp sau mổ được phân loại thành suy tạm thời (< 12 tháng) hoặc vĩnh viễn (> 12 tháng). Các yếu tố nguy cơ bao gồm phẫu thuật vùng cổ đối với bệnh lý ác tính, sự hiện diện của bệnh tuyến giáp tự miễn, phẫu thuật ở cả hai bên, mổ lại và kinh nghiệm của bác sĩ phẫu thuật [7]. 
  • Tần suất bị suy cận giáp vĩnh viễn dao động trong khoảng từ 0,12 5%, với tần suất gặp thấp hơn ở các trung tâm ngoại khoa phẫu có số lượng ca mổ lớn [7]. 
  • Giá trị PTH trong phẫu thuật trong quá trình cắt toàn bộ tuyến giáp hữu ích trong dự đoán nguy cơ xuất hiện hạ canxi huyết sau phẫu thuật có triệu chứng, với mức dưới 12 pg/mL được thấy là có độ nhạy 71% và độ đặc hiệu 95 % [8]. 
  • Các nguyên nhân khác của hạ canxi máu sau phẫu thuật bao gồm:
    • “Hội chứng xương đói” sau phẫu thuật cường cận giáp có thể gây hạ canxi máu do quá trình khoáng hóa xương nhanh khi có mất đi đột ngột tác động của PTH. Không giống như suy cận giáp, nồng độ phosphat thấp và PTH tăng cao một cách thích hợp. 
    • Hạ canxi máu liên quan đến truyền máu nhiều lần do tình trạng gắp canxi của chất bảo quản citrat có trong máu truyền. 
• Suy tuyến cận giáp kết hợp với bệnh tự miễn 
  • Phá hủy tuyến cận giáp tự miễn hoặc là xảy ra đơn lẻ hoặc như một phần của hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn typ 1 (APS-1), xem Chương 39. 
  • Hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn typ 1 (APS-1) có thể xảy ra một cách rải rác hoặc đột biến lặn trên NST thường, do đột biến điều hòa tự miễn nằm trên nhiễm sắc thể 21q22.3 gây ra. Nó bao gồm tam chứng cổ điển là suy tuyến cận giáp, suy thượng thận, nhiễm nấm Candida da và niêm mạc mạn tính, hai trong số gen ba biểu hiện này (bộ đôi chẩn đoán) cần thiết để chẩn đoán bệnh. Biểu hiện điển hình là tình trạng nhiễm nấm Candida ở thời thơ ấu, tiếp theo là suy tuyến cận giáp, sau đó là suy tuyến thượng thận xảy ra trong giai đoạn muộn của thời thơ ấu. Các rối loạn kết hợp có thể bao gồm suy sinh dục, viêm gan, thiếu máu ác tính, đái tháo đường typ 1, bệnh tuyến giáp tự miễn, rụng tóc và bạch biến [9]. Các kháng thể kháng lại tự kháng nguyên cận giáp, protein lặp lại giàu NACHT leucine 5 (leucine-rich-repeat protein 5 ([NALP5]), đã được phân lập ở 49% bệnh nhân có hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn typ 1 (APS-1) bị suy tuyến cận giáp [10]. Các kháng thể hoạt hóa chống lại CaSR cũng đã được mô tả [11]. 
  • Ở những bệnh nhân suy tuyến cận giáp đơn độc, các kháng thể hoạt hóa chống lại CaSR cũng đã được xác định hay phân lập [9]. 
• Khiếm khuyết của thụ thể CaSR
  • Hạ canxi máu và tăng canxi niệu di truyền tính trội qua sắc thể thường là kết quả của đột biến hoạt hóa gen CaSR gây nên dẫn đến ức chế bài tiết PTH không thích hợp khi nồng độ canxi ở dưới bình thường. 
  • Tương tự, các thuốc có tác dụng giống canxi như cinacalcet, gắn với CaSR và làm hạ thấp ngưỡng hoạt hóa của canxi ngoại bào đối với thụ thể này. Do đó, sự giải phóng PTH từ các tế bào tuyến cận giáp giảm đi. Hạ canxi máu được mô tả gặp ở 5% các bệnh nhân này. 
• Suy tuyến cận giáp thứ phát sau rối loạn phát triển 
  • Hội chứng DiGeorge có liên quan đến khiếm khuyết của tuyến cận giáp được gây nên do dị dạng túi phế quản thứ ba và thứ tư hậu quả của mất đoạn nhỏ (microdeletion) ở nhiễm sắc thể 22q11. Các đặc điểm của bệnh nhân bị hội chứng DiGeorge bao gồm các dị tật tim, bất thường mặt, giảm sản tuyến ức, hở hàm ếch và hạ canximáu (ở 50 60% các trường hợp) [6]. Các đột biến của gen tiền proPTH và các yếu tố phiên mã (GCMB, GCM2, GATA3) là các gen kiểm soát sự phát triển tuyến cận giáp đã được phân lập. Đây là những nguyên nhân hiếm gặp của suy cận giáp bao gồm: suy cận giáp đơn độc có tính chất gia đình, suy cận giáp liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X, tình trạng suy cận giáp, điếc, hội chứng loạn sản thận (HDR); tình trạng suy cận giáp; chậm tăng trưởng/phát triển trí tuệ và hội chứng rối loạn kiểu hình [6]. 
• Xạ trị và bệnh lý thâm nhiễm: Hiếm gặp hơn, suy cận giáp có thể được gây ra do sự xâm nhiễm tới tuyến cận giáp của Sắt (bệnh sắt hoặc phụ thuộc truyền máu), đồng (bệnh Wilson), ung thư di căn, bệnh lý u hạt hoặc bệnh amyloid. Tia xạ rộng vào vùng cổ đã mô tả là một nguyên nhân gây suy cận giáp được gặp. 

Kháng PTH 

• Giả suy cận giáp [12]: 
  • Là một tập hợp các rối loạn di truyền do tình trạng kháng lại với PTH của cơ quan đích gây nên. Các dấu hiệu cận lâm sàng bao gồm hạ canxi máu, tăng phosphatase máu và nồng độ 1,25 (OH),D thấp, tuy nhiên, không giống với suy tuyến cận giáp, nồng độ PTH tăng cao trong rối loạn này. 
  • Giả suy cận giáp được phân thành typ 1 và typ 2. Typ 1 lại được chia nhỏ hơn nữa thành các dưới typ la, 1b và lc. 
    • Giả suy cận giáp typ 1 là do đột biến gen GNAS (guanine nucleotide biding protein) trên nhiễm sắc thể 20 gây nên, gen này mã hóa cho tiểu đơn vị Gsa của thụ thể PTH, khiến cho thụ thể này mất đáp ứng với PTH. Khiếm khuyết của Gia cũng có thể gây tác động đến các hệ thống hormon khác sử dụng cAMP như một chất truyền tin thứ hai (ví dụ: tình trạng kháng với TSH, các gonadotropin và GHRH). 
    • Giả suy cận giáp typ là biến thể thường gặp nhất, được biểu hiện bằng tình trạng kháng PTH tại ống lượn gần của thận và các đặc điểm thể chất của bệnh loạn dưỡng xương di truyền Albright (Albright hereditary osteodystrophy [AHO]), bao gồm ngón chân ngón tay ngắn, các đốt bàn số 5 và 6 ngắn, tầm vóc thấp, khuôn mặt tròn, béo phì, chậm phát triển trí tuệ và cốt hóa lạc chỗ. Sự khiếm khuyết này do đột biến gen GNAS có nguồn gốc từ mẹ gây nên. Nếu allen bị đột biến được di truyền từ bố thì bệnh nhân có biểu hiện thể chất dạng AHO nhưng cân bằng nội môi canxi huyết thanh vẫn được duy trì. Rối loạn thứ hai này được gọi là thể giả của giả suy cận giáp. 
    • Giả suy cận giáp typ 1b được đặc trưng bằng khiếm khuyết chọn lọc trong tín hiệu PTH ở thận mà không có các đặc điểm của AHO. Các khiếm khuyết sao chép gen GNAS đã được xác định như một nguyên nhân gây ra rối loạn này. Giả suy cận giáp typ 1c, được coi là một biến thể của typ la, được biểu hiện bằng AHO, các đặc điểm sinh hóa của tình trạng kháng PTH và kháng với nhiều loại hormon khác. Biểu hiện protein Gsa bình thường giúp phân biệt tình trạng này với giả suy cận giáp typ la [14]. 
    • Giả suy cận giáp typ 2 được gây nên do đột biến trong tiểu đơn vị alpha điều hòa phụ thuộc protein kinase cAMP typ 1 (protein kinase cAMP-dependent type 1 regulatory subunit alpha [PRKAR1A]) xuôi xuống Gsa, được đặc trưng bằng các đặc điểm sinh hóa của kháng PTH. Giả suy cận giáp typ 2 khá hiếm gặp. 
• Thiếu hụt hoặc dư thừa magiê [6]: 
  • Magiê huyết thanh có tác động ngược đến bài tiết PTH. 
  • Thiếu hụt magiê làm suy giảm bài tiết PTH và gây kháng PTH (ở nồng độ < 0,8 mEq/L hoặc 1 mg/dL hoặc 0,25 mmol/L), dẫn đến hạ canxi máu với nồng độ PTH thấp hoặc bình thường một cách không phù hợp. Hấp thu kém, dùng thuốc lợi tiểu, truyền dịch tĩnh mạch, nghiện rượu mạn và điều trị bằng Cisplatin là những nguyên nhân thường gặp nhất của hạ magiê máu. Hạ canxi máu thứ phát do hạ magiê máu kháng lại với việc cho dùng canxi và vitamin D, phục hồi lại nồng độ canxi chỉ có thể xảy ra sau khi đã điều chỉnh được tình trạng thiếu hụt magiê.
  • Mặt khác, một nồng độ magiê rất cao (> 5 mEq/L hoặc 1,5 mmol/L [6 mg/dL]) có thể ức chế sự giải phóng PTH thông qua tác dụng kích hoạt CaSR và dẫn đến hạ canxi máu. Điều này xảy ra trong bối cảnh truyền magiê tĩnh mạch để ức chế cơn co tử cung. 

Thiếu hụt vitamin D 

• Thiếu hụt vitamin D dẫn đến hạ canxi máu do làm giảm hấp thu canxi trong khẩu phần ăn. 
  • Trong tình trạng thiếu vitamin D và giảm canxi máu, tăng PTH bù trừ gây nên tình trạng tăng nhẹ canxi huyết thanh. Tuy nhiên, điều này dẫn đến tình trạng giảm phosphat huyết thanh, do PTH làm tăng phosphat niệu. Các tác động kết hợp dẫn đến mất khoáng của xương và nếu không được điều chỉnh sẽ gây ra hội chứng còi xương và nhuyễn xương. 
    • Còi xương xảy ra trong quá trình tăng trưởng xương ở trẻ em và là hậu quả của tình trạng giảm vôi hóa của sụn tại các bản phát triển xương (hay đầu xương sụn khớp). Biểu hiện điển hình là các chi cong hình cánh cung và khung thành hình chén của vùng nối sụn sườn (chuỗi tràng hạt sườn còi xương).
    • Nhuyễn xương xảy ra sau khi bản tăng trưởng xương đóng lại và có biểu hiện lâm sàng có thể khó phân biệt được với loãng xương. 
• Thiếu vitamin D có thể là hậu quả của việc tiếp xúc không thỏa đáng với ánh nắng mặt trời, chế độ ăn uống thiếu chất, kém hấp thu qua đường ruột (mở thông dạ dày-hỗng tràng, cắt dạ dày hoặc bệnh Celiac), bệnh gan mạn tính (suy giảm 25 hydroxyl hóa, giảm muối mật, giảm tổng hợp protein gắn với vitamin D), viêm tụy mạn và bệnh thận mạn tính (suy giảm hydroxyl hóa 1-alpha của vitamin D). 

Kháng vitamin D 

• Bệnh nhân bị còi xương phụ thuộc vitamin D typ 1, còn được biết như là giả thiếu vitamin D, có tình trạng thiếu hụt của la-hydroxylase do di truyền. Tình trạng này hiếm gặp và được di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường và thường được biểu hiện trước 2 tuổi bằng hạ canxi máu, giảm phosphatase máu, PTH tăng cao, phosphatase kiềm cao, 1,25 (OH),D thấp. Nồng độ 25 (OH)D có thể thay đổi. Cho dùng canxitriol có thể điểu chỉnh được khiếm khuyết này. 
• Còi xương phụ thuộc vitamin D typ 2, còn được biết như là còi xương kháng calcitriol do di truyền, biểu hiện bằng các triệu chứng điển hình của bệnh còi xương kèm với chứng rụng tóc. Bệnh được di truyền như một bệnh lý di truyền tính lặn trên nhiễm sắc thể thường và do đột biến của gen chi phối thụ thể vitamin D gây nên. Những bệnh nhân này có nồng độ 1,25 (OH),D huyết thanh tăng cao song 1,25 (OH),D không có hiệu quả do tình trạng kháng ở cơ quan đích. Điều trị bao gồm sử dụng canxi và calcitriol liều cao, có thể cần truyền canxi nếu có tình trạng kháng hoàn toàn. 

Các nguyên nhân khác của hạ canxi máu cấp tính 

• Tăng nồng độ phosphatase máu cấp, như được gặp trong tiêu cơ vân hoặc hội chứng ly giải u, có thể làm hạ thấp nồng độ canxi máu cấp tính do sự giải phóng nhanh phospho từ quá trình ly giải tế bào nhanh chóng hình thành phức chất với canxi. 
• Bệnh lý nguyên bào xương ác tính lan tràn, điển hình là từ ung thư vú hoặc ung thư tuyến tiền liệt, có thể gây hạ canxi máu. Hoạt hóa nguyên bào xương trong trường hợp này dẫn đến lắng đọng canxi ở các tổn thương di căn. 
• Gắp bỏ canxi bởi citrat (chất chống đông dùng để lưu trữ máu hoặc huyết tương tại ngân hàng máu), lactat, chất cản quang chứa gadolinium được sử dụng trong thăm dò hình ảnh cộng hưởng từ (MRI, gadodiamid và gadoversetamid), acid ethylenediaminetetraacetic (EDTA) làm giảm nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh nhưng không làm giảm nồng độ canxi toàn phần trong huyết thanh. Canxi cũng bị gắp bỏ trong viêm tụy cấp, rất có thể là do tình trạng giải phóng các acid béo tự do gây nên. Mức độ hạ canxi máu được gặp trong viêm tụy có thể là một chỉ dấu cho tiên lượng, với nồng độ canxi càng thấp sẽ dự đoán cho một tiên lượng tồi hơn. 
• Hạ canxi máu trong bối cảnh hồi sức cấp cứu thường gặp và luôn kết hợp với tình trạng sepsis. 
• Nhiều loại thuốc gây hạ canxi máu. Đó là các thuốc gây ức chế tiêu xương bao gồm Calcitonin, plicamycin, galium nitrat và estrogen. Cimetidin làm giảm pH dạ dày, làm chậm quá trình phân hủy chất béo là chất cần thiết để tạo canxi phức hợp cho quá trình hấp thu ở ruột. Các thuốc chống co giật có thể kích thích các enzym ở tiểu thể (microsome) với kết quả là gây chuyển hóa bất thường của vitamin D. Các báo cáo cũng đã chỉ ra rằng Phenytoin có tác động tới hấp thu vitamin D ở ruột. Bệnh nhân đang được điều trị thuốc chống co giật có thể có biểu hiện hạ canxi máu với nồng độ canxitriol bình thường và tăng nồng độ PTH. 
• Điều trị bằng bisphosphonate và denosumab đường tĩnh mạch được kết hợp với tình trạng hạ canxi máu và trong bệnh cảnh có thiếu hụt nặng vitamin D, những bệnh nhân này có thể xuất hiện tình trạng hạ canxi máu có triệu chứng. Sử dụng bisphosphonat đường tĩnh mạch bị chống chỉ định khi bệnh nhân bị thiếu vitamin D, do đó trước khi dùng thuốc cần tiến hành định lượng nồng độ 25 (OH) D trong huyết thanh. 

2.3 Chẩn đoán cận lâm sàng 

2.3.1 Cận lâm sàng [34] 

Nồng độ canxi toàn phần trong huyết thanh nên được hiệu chỉnh khi có nồng độ albumin máu thấp bằng cách sử dụng công thức sau: Canxi hiệu chỉnh = Canxi đo được (mg/dL) + [0,8 × (4 – albumin đo được (g/dL)]. 

Nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh có thể được đo trực tiếp. có thể tăng lên một cách giả tạo khi cánh tay bị thiếu máu cục bộ kéo dài trong quá trình lấy mẫu máu xét nghiệm và nhạy cảm với xử lý mẫu bệnh phẩm. 

Các xét nghiệm khác cần làm bao gồm định lượng nồng độ phospho huyết thanh, PTH nguyên vẹn, magiê, creatinin, các chất chuyển hóa vitamin D và phosphatase kiềm. 

Nồng độ 25 (OH)D thấp gợi ý có tình trạng thiếu vitamin D. Nồng độ 1,25 (OH),D thấp kết hợp với PTH cao gợi ý cho tình trạng kháng PTH hoặc suy giảm sản xuất la-hydroxylase như đã quan sát thấy ở bệnh nhân bị suy thận mạn, còi xương phụ thuộc vitamin D typ 1 và giả suy cận giáp. 

Các xét nghiệm bổ sung theo chỉ định lâm sàng bao gồm: nồng độ canxi và creatinin niệu 24 giờ, đáp ứng cAMP niệu với PTH có thể giúp phân biệt giữa suy cận giáp với giả suy cận giáp typ 1 và 2, giải trình tự DNA. 

2.3.2 Điện tâm đồ 

Các dấu hiệu điện tim của tình trạng hạ canxi máu bao gồm kéo dài khoảng QTc và rút ngắn khoảng RR, các dấu hiệu này tỷ lệ thuận với mức độ giảm nồng độ canxi máu. 

2.3.3 Hình ảnh học 

Kết quả của các thăm dò hình ảnh học thay đổi theo căn nguyên của hạ canxi máu. 

Chụp Xquang xương có thể cho thấy hình ảnh bệnh còi xương hoặc nhuyễn xương với các “vùng giả gãy xương” (“looser zones”) đặc trưng của bệnh được quan sát rõ nhất ở cành xương mu, đầu trên xương đùi và xương sườn. 

Trong suy cận giáp mạn tính, mật độ chất khoáng của xương khi chụp DXA thường trên mức trung bình, nhiều hơn ở cột sống thắt lưng. Chụp CT định lượng ngoại biên với độ phân giải cao (High-resolution peripheral quantitative computed tomography [HRpQCT]) cho thấy có tăng thể tích vỏ và bè xương [13]. 

Trong một phân tích hồi cứu, siêu âm thận tốt hơn chụp CT trong việc đánh giá tình trạng nhiễm canxi thận, được ưa thích áp dụng hơn do chi phí thấp, ít bức xạ và có thể làm tại giường [14]. 

3 ĐIỀU TRỊ 

Điều trị phụ thuộc vào mức độ nặng, tốc độ xuất hiện hạ canxi máu và các triệu chứng đi kèm. 

Các mục tiêu điều trị bao gồm làm giảm triệu chứng, điều chỉnh nồng độ canxi huyết thanh về mức có thể chấp nhận được, tránh các biến chứng như tăng canxi niệu hoặc tăng canxi máu. 

Các chỉ định điều chỉnh khẩn cấp tình trạng hạ canxi máu bao gồm: tetany có triệu chứng nặng, tiếng thở rít do co thắt thanh quản và co thắt phế quản, các tình trạng rối loạn ý thức tâm thần hoặc co giật do loạn nhịp tim gây nên. 

3.1 Các thuốc điều trị 

Hạ canxi máu cấp tính (4,14]: 

• Tình trạng cấp cứu này được xử trí bằng cách điều trị thay thế canxi qua đường tĩnh mạch bằng canxi gluconat hoặc canxi clorua. Có thể truyền 10 mL dung dịch canxi gluconat 10% (1 ống tiêm = 1 g= 90 mg canxi nguyên tố) trong 50 100 mL dịch Glucose 5% hoặc dịch muối sinh lý trong vòng 10 phút (quy tắc 10s) và có thể dùng lặp lại một hoặc hai lần. Canxi clorua, nếu được sử dụng, 
• có hiệu quả tương đương mặc dù ít được ưa thích hơn do nguy cơ gây hoại tử mô khi truyền ra ngoài lòng mạch. Tác dụng của cách truyền thuốc kiểu bolus này mang tính tạm thời và chỉ làm tăng canxi huyết thanh trong vòng 2 đến 3 giờ, vì vậy cần phải tiếp tục tiến hành điều trị kéo dài theo đường tĩnh mạch. 
• Có thể chuẩn bị dịch truyền có nồng độ 1 mg/mL bằng cách pha 11 canxi gluconat (11 ống tiêm chứa thuốc = 990 mg canxi nguyên tố) trong dịch glucose 5% hoặc dịch muối sinh lý để tạo ra được thể tích cuối cùng là 1.000 mL. Dịch này có thể được truyền với tốc độ 0,5 1,5 mg/kg/giờ [15]. 
• Nên tránh truyền nhanh do nguy cơ gây loạn nhịp tim, rối loạn chức năng tim và ngừng tim. Bệnh nhân nên được theo dõi bằng cách sử dụng máy theo dõi từ xa để phát hiện các loạn nhịp tim trong khi điều trị bằng canxi qua đường tĩnh mạch. 
• Xem xét dùng canxi theo đường tĩnh mạch ở những bệnh nhân bị hạ canxi máu rõ rệt (< 7,0 mg/dL hoặc < 1,75 mmol/L) do các triệu chứng đe dọa tính mạng có thể xuất hiện một cách đột ngột. 
• Các dung dịch chứa bicarbonat và phosphat gây tình trạng kết tủa canxi, không nên cho truyền đồng thời. Cần định lượng nồng độ canxi huyết thanh mỗi 4 đến 6 giờ/lần trong khi truyền canxi tĩnh mạch, điều chỉnh tốc độ để duy trì một nồng độ canxi huyết thanh ở mức giới hạn bình thường thấp và kiểm soát được các triệu chứng. 
• Nên bắt đầu cho bệnh nhân dùng muối canxi và vitamin D theo đường uống càng sớm càng tốt và truyền canxi được giảm dần trong khoảng thời gian 24 đến 48 giờ trong khi tiến hành điều chỉnh điều trị theo đường uống. 
• Nên tiến hành điều chỉnh đồng thời tình trạng hạ magiê máu, tốt nhất là bằng cách truyền magiê sulfat trong bệnh cảnh cấp tính. 

Hạ canximáu mạn tính (4,14]: 

• Xử trí hạ canxi máu mạn tính được thực hiện bằng cách sử dụng theo đường uống muối canxi, các chất chuyển hóa vitamin D, ít phổ biến hơn là lợi tiểu nhóm thiazid. 
• Mục tiêu cần đạt của điều trị thay thế canxi mạn tính là duy trì được nồng độ canxi ở mức thấp của giới hạn bình thường, nhất là trong trạng thái suy cận giáp để tránh gây tăng canxi niệu. Khoảng 1 3 g/ngày canxi nguyên tố nên được cho thành các liều chia nhỏ để tạo thuận cho việc hấp thu và giảm thiểu tình trạng tăng nhanh nồng độ canxi huyết thanh do làm tăng các biến chứng liên quan đến tăng canxi máu. Có nhiều chế phẩm canxi khác nhau dùng đường uống; Nói chung, canxi carbonat là rẻ nhất, mặc dù hấp thụ thuốc có thể kém hơn các chế phẩm khác (xem Bảng 24.3).
• Bổ sung thêm vitamin D thường được cho dưới dạng ergocanxiferol (vitamin D,) hoặc Cholecalciferol (vitamin D,), xem Bảng 24.4. Chế phẩm này rẻ nhất và có thời gian bán hủy sinh học dài nhất. Khoảng liều thường dùng thay đổi tuỳ thuộc vào căn nguyên của hạ canxi máu và thiếu vitamin D, có thể vào khoảng 50.000 IU/ngày theo đường uống cho bệnh nhân bị suy cận giáp (1,25 đến 2,5 mg/ngày). Có thể tiến hành định lượng nồng độ 25 (OH)D huyết thanh cùng với nồng độ canxi huyết thanh để đánh giá điều trị có thỏa đáng hay không. Vitamin D cực kỳ ưa mỡ, có thể cần đến vài tuần để đạt được trạng thái ổn định khi thay đổi liều mới. Calcitriol (1,25 (OH]D), có thời gian khởi phát tác dụng nhanh và thời gian bán thải ngắn hơn, cũng có thể được cho với liều từ 0,25 đến 1 ug theo đường uống x 1 hoặc 2 lần/ngày. Điều này có thể được ưa chuộng trong quá trình điều trị ban đầu hạ canxi máu do khởi phát tác dụng nhanh của thuốc, cần theo dõi chặt chẽ nồng độ canxi máu, thường là sau mỗi 1 đến 3 ngày/lần. Xem Bảng 24.4. 
• Có thể dùng thêm thuốc lợi tiểu thiazid cho bệnh nhân xuất hiện tình trạng tăng canxi niệu, kết hợp với chế độ ăn ít muối để thúc đẩy hay tăng cường tình trạng giữ lại canxi. Liều hydrochlorothiazid có hiệu quả là 25 100 mg/ngày hoặc chlorthalidon 25 100 mg/ngày [16]. 
• Cần theo dõi thường xuyên nồng độ canxi, phosphat, creatinin và vitamin D trong huyết thanh. 

Hạ canxi máu thứ phát do suy tuyến cận giáp và giả suy cận giáp 

• Các mục tiêu điều trị là [16]: 
  • Làm giảm triệu chứng. 
  • Duy trì nồng độ canxi toàn phần huyết thanh ở dưới mức bình thường một chút (dưới giới hạn bình thường thấp đến 0,125 mmol/L [0,5 mg/dL]) tới giới hạn bình thường thấp. Duy trì nồng độ phosphat huyết thanh trong phạm vi từ bình thường đến tăng nhẹ. 
  • Tránh gây tăng canxi niệu (canxi trong nước tiểu 24 giờ phải < 300 mg/ngày). 
  • Giữ sản phẩm canxi-phosphat < 55 mg’ /dL hoặc 4,4 mmol /Lz 
  • Phòng ngừa tình trạng vôi hóa lạc chỗ ở ngoài bộ xương hoặc thận (sỏi, vôi hóa thận). 
• Xử trí ban đầu được thực hiện bằng cách bổ sung canxi qua đường uống. Calcitriol thường cần cho bệnh nhân do thiếu chuyển đổi qua trung gian PTH của vitamin D không có hoạt tính (25 [OH] D) thành vitamin D có hoạt tính (1,25 [OH],D). Hormon cận giáp người (PTH) tái tổ hợp (184) (Natpara ) giống hệt với PTH nội sinh, đã được chứng minh là có hiệu quả làm giảm canxi uống và điều trị vitamin D hoạt tính trong khi duy trì được nồng độ canxi huyết thanh đích với các tác dụng ngoại ý tương tự so với giả dược [17]. Điều trị trong 6 năm cho thấy hiệu quả và độ an toàn tương tự, cũng như làm hạ thấp bài tiết canxi qua nước tiểu [18]. Natpara® được FDA phê chuẩn để xử trí suy cận giáp như một thuốc bổ sung với canxi và vitamin D ở bệnh nhân không được kiểm soát tốt bằng điều trị thường quy. Thuốc có một cảnh báo hộp đen về nguy cơ gây sarcom xương và bị chống chỉ định ở những bệnh nhân có tăng nguy cơ mắc sarcom xương (bệnh Paget, bệnh nhân trẻ tuổi có sụn tiếp hợp còn mở, tiếp xúc với bức xạ liên quan đến bộ xương và tăng phosphatase kiềm không rõ nguyên nhân). Thuốc chỉ có thể được kê đơn trong Chương trình Chiến lược Giảm nhẹ và Đánh giá Rủi ro (REMS). Liều khởi đầu là 50 ug x 1 lần/ngày tiêm dưới da và liều có thể được tăng thêm 25 kg mỗi 4 tuần/lần đến liều tối đa là 100 ug/ngày. Cần theo dõi cẩn thận và điều chỉnh liều canxi uống, calcitriol và PTH tái tổ hợp để đạt được nồng độ canxi huyết thanh mong muốn [16]. 

3.2 Các điều trị không dùng thuốc khác 

Ở những bệnh nhân có nguy cơ cao xuất hiện tình trạng suy cận giáp vĩnh viễn, mô tuyến cận giáp có thể được tự cấy ghép (hay cấy ghép tự thân) vào cơ nhị đầu hoặc cơ ức đòn chũm tại thời điểm phẫu thuật cắt tuyến cận giáp. 

4 CÁC BIẾN CHỨNG 

Các biến chứng của điều trị bằng muối canxi và vitamin D bao gồm tình trạng tăng canxi máu, sỏi thận, canxi hóa mạch máu và hoại tử da và vôi hóa các hạch ở nền sọ. 

Nếu xuất hiện tình trạng tăng nồng độ canxi máu, phải ngừng bô sung vitamin D và canxi tới khi nồng độ canxi máu trở lại mức bình thường. Sau đó liều dùng phải được giảm đi. Thông thường tác dụng của calcitriol kéo dài 1 tuần, song ergocalciferol có thể kéo dài hơn 1 tháng. 

5 TIÊN LƯỢNG 

Tiên lượng tốt đối với điều chỉnh tình trạng hạ canxi máu, song điều này phụ thuộc vào căn nguyên gây hạ canxi máu. Hầu hết các triệu chứng có thể giảm đi. Tuy nhiên, chứng đục thủy tinh thể hoặc chậm phát triển trí tuệ do hạ canxi máu lâu ngày không thể hồi phục được. 

6 TÀI LIỆU THAM KHẢO 

1. Peacock M. Canxium metabolism in health and disease. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5 (Suppl 1): S23-S30. 

2. Zivin JR, Gooley T, Zager RA, Ryan MJ. Hypocalcemia: A pervasive metabolic abnormality in the critically ill. Am J Kidney Dis 2001;37(4):689–698. 

3. Hannan FM, Thakker RV. In vestigating hypocalcemia. BMJ 2013;346:f2213. 

4. Schafer AL, Shoback D. Hypocalcemia: Definition, etiology, pathogenesis, diagnosis and management. Primer on metabolic bone disease and disorders of mineral metabolism. ASBMR 2013:572–578. 

5. Shonback DM, Bilezikian JP, Costa AG, et al. Presentation of hypoparathyroidism: Etiologies and clinical features. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(6):2300-2312. 

6. Shoback D. Clinical practice. Hypoparathyroidism. N Eng J Med 2008;359(4):391–403. 

7. Stack BD, Bimston DN, Bodenner DL, et al. American Association of Clinical Endocrinologist and America College of Endocrinology disease state clinical review: Postoperative hypoparathyroidism definitions and management. Endocr Pract 2015; 21(6):674–685. 

8. Mcleod IK, Arciero C, Noordzij JP, et al. The use of rapid parathyroid hormone assay in predicting postoperative hypocalcemia after total or completion thyroidectomy. Thyroid 2006; 16 (3): 259–265. 

9. Perheentupa J. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2843-2850. 

10. Alimohammadi M, Bjorklund P, Hallgren A, et al. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 and NALP5, a parathyroid autoantigen. New Engl J Med 2008;358(10):1018–1028. 

11. Kemp EH, Gavalas NG, Krohn KJ, Brown EM, Watson PF, Weetman AP. Activating Autoantibodies against the canxium-sensing receptor detected in two patients with autoimmune polyendocrine syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(12):4749-4756. 

12. Juppner H, Bastepe M. Pseudohypoparathyroidism. Primer on metabolic bone disease and disorders of mineral metabolism. ASBMR 2013:590-600. 

13. Silva BC, Rubin MR, Cusano NE, Bilezekian JP. Bone imaging in hypopapathyroidism. Osteoporosis Int 2017;28(2):463–471. 

14. Boyce AM, Shawker TH, Hill SC, et al. Ultrasound is superior to computed tomography for assessment of medullary nephrocanxinosis in hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(3): 989-994. 

15. Cooper MS, Gittoes NJ. Diagnosis and management of hypocalcemia. BMJ 2008; 336(7656):1298-1302. 

16. Bilezikian JP, Brandi ML, Cusano NE, et al. Management of hypoparathyroidism: Present and future. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(6):2213-2324. 

17. Mannstadt M, Clarke BL, Brandi ML, et al. Efficacy and safety of recombinant human parathyroid hormone (1-84) in hypoparathyroidism (REPLACE): A double-blinded, placebo-controlled, randomized, phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1(4):275-283. 

18. Rubin MR, Cusano NE, Fan WW. et al. Therapy of hypoparathyroidism with PTH (1-84): A prospective six year investigation of efficacy and safety. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(7):2742-2750.