Dược lý thuốc tác dụng trên quá trình đông máu và tiêu fibrin

Trungtamthuoc.com - Đông máu là trạng thái tự bảo vệ của cơ thế khi có chảy máu. Vì các nguyên nhân khác nhau làm ngăn cản hoặc đẩy nhanh quá trình đông máu, gây ra sự mất máu hoặc hình thành cục máu đông, có thể nguy hiểm đến tính mạng. Vậy các thuốc tác dụng trên quá trình đông máu có những loại nào và tác dụng của chúng ra sao. Cùng tìm hiểu với Trung Tâm Thuốc Central Pharmacy qua bài viết dưới đây. 

1 Đại cương về đông máu

1.1 Cơ chế đông máu

Đông máu là trạng thái tự bảo vệ của cơ thế khi có chảy máu. Sau khi ra khỏi lòng mạch 2 - 4 phút, máu đông lại. Đông máu nghĩa là máu chuyển từ thể lỏng sang thể đặc nhờ chuyển fibrinogen hoà tan trong huyết tương thành fibrin không hoà tan dưới xúc tác của thrombin. Thrombin được thành lập từ prothrombin nhờ xúc tác của prothrombinase (hay thrombokinase). Thrombokinase được sinh ra theo hai đường:

• Ngoại sinh: khi mô bị tổn thương, giải phóng thromboplastin (yếu tố III) và Phospholipid của mô. Hai yếu tố trên kết hợp với Ca++ hoạt hoá yếu tố VII. Yếu tố VII kết hợp với Ca++ hoạt hoá yếu tố IX. Yếu tố IX hoạt hoá kết hợp với Ca++ và phospholipid mô hoạt hoá yếu tố V. Yếu tố V hoạt hoá tạo thrombokinase ngoại sinh.
• Nội sinh (chất hoạt hoá ở máu): khi thành mạch bị tổn thương, các sợi Collagen hoạt hoá XII trong máu. Yếu tố XII hoạt hoá IX. Yếu tố IX hoạt hoá VIII; phospholipid tiểu cầu hoạt hoá XI. Yếu tố XI hoạt hoá IX. Yếu tố IX hoạt hoá X. Yếu tố X hoạt hoá V. Yếu tố V hoạt hoá kết hợp với Ca++ tạo thrombokinase nội sinh.

Hai loại thrombokinase trên nhờ các yếu tố X, V và Ca++ được hoạt hoá xúc tác prothrombin chuyển thành thrombin. Thrombin chuyển fibrinogen thành fibrin. Fibrin có tác dụng kìm huyết cầu trong mạng lưới dần dần co thắt lại làm cho máu đông.

Quá trình đông máu diễn ra qua 3 giai đoạn:

• Giai đoạn I: hình thành thrombokinase.
• Giai đoạn II: hình thành thrombin.
• Giai đoạn III: hình thành fibrin.

1.2 Phân loại

1.2.1 Thuốc làm đông máu

Giúp cầm máu, ngăn chặn sự mất máu và giữ máu ở trong mạch máu. Có thể chia làm 2 loại:

• Thuốc làm đông máu toàn thân: Vitamin K, Calci clorid.
• Thuốc làm đông máu tại chỗ: Thrombokinase.

1.2.2 Thuốc chống đông máu (ngăn chặn không cho máu đông)

Thuốc chống đông máu là loại thuốc giúp ngăn ngừa cục máu đông. Chúng được dùng cho những người có nguy cơ cao bị cục máu đông, để giảm nguy cơ mắc các bệnh nghiêm trọng như đột quỵ và đau tim. ^[1]

Thuốc chống đông máu toàn thân:

• Thuốc ức chế các yếu tố đông máu: Heparin.
• Thuốc kháng vitamin K: dẫn xuất Coumarin, Indandion.
• Thuốc chống ngưng kết tiểu cầu: Aspirin, Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel.

Thuốc chống đông máu tại chỗ: natri citrat.

• Thuốc tiêu fibrin (thuốc làm tan cục máu đông): Streptokinase.
• Thuốc chống tiêu fibrin: Aprotinin, Acid £ Aminocaproic (EACA).

Sau đây là dược lý các thuốc tác dụng trên quá trình đông máu 

2 Thuốc làm đông máu toàn thân

Thuốc làm đông máu có tác dụng cầm máu nhanh, chống sự phân giải fibrin, giảm tính thấm của thành mao mạch, làm cho máu ngừng chảy.

2.1 Nhóm vitamin K 

Nguồn gốc: là vitamin tan trong dầu, được tổng hợp ở gan. Có 4 loại:

- Vitamin K1 (phetomenadion): có ở thực vật, như bắp cải, cà chua...

- Vitamin K2: do vi khuẩn ruột tổng hợp.

- Vitamin K3 và vitamin K4: tổng hợp. Vào cơ thể vitamin K3 chuyển thành Vitamin K2 có hoạt tính vì thế vitamin K3 có tác dụng chậm.

2.1.1 Dược động học

Vitamin K tan trong dầu, cần acid mật, dịch tụy nhũ hoá mới hấp thu qua ruột được. Loại vitamin K tổng hợp tan được ở trong nước, vào được tuần hoàn. Thuốc qua máu tới gan. Xuất hiện tác dụng sau tiêm 1 - 2 giờ hoặc sau uống 6 - 12 giờ và kéo dài 8 - 12 giờ. Vitamin K thải qua mật, dưới dạng liên hợp với acid glucuronic và một phần thải qua thận (15%).

2.1.2 Tác dụng và cơ chế

Vitamin K có tác dụng làm đông máu bằng cách:

Các tiền chất của yếu tố đông máu II, VII, IX, X - gọi là PIVKA (Protein induced by vitamin K absence) chỉ có hoạt tính khi gốc glutamat trong cấu trúc hoá học của nó được carboxyl hoá bởi hệ enzym ở microsom gan. Khi huyết tương chưa đủ vitamin K, các tiền chất đó chưa chuyển thành các yếu tố đông máu có hoạt tính được. Khi có mặt vitamin K thì vitamin K hoạt hoá hệ thống enzym ở microsom gan, nên PIVKA được carboxyl hoá, chuyển thành các yếu tố đông máu II, VII, IX, X có hoạt tính và kết hợp với Ca++ trên bề mặt tiểu cầu, chuyển fibrinogen thành fibrin cùng với xúc tác của thrombin tạo nên quá trình đông máu.

2.1.3 Chỉ định

Thuốc được chỉ định sử dụng trong các trường hợp sau:

• Chảy máu do giảm prothrombin máu thứ phát như: sau ngộ độc các thuốc coumarin, indandion, salicylat...
• Chảy máu ở trẻ sơ sinh.
• Chảy máu do dùng thuốc chống đông.
• Cơ thể kém hấp thu vitamin K (bệnh gan, mật... ) hoặc thiếu vitamin K do loạn khuẩn.
• Chuẩn bị cho người bệnh sắp mổ.

2.1.4 Tác dụng không mong muốn

• Vùng điều trị rộng, vitamin K3 liều độc gấp 100 lần liều điều trị.
• Tiêm bắp: có thể gây chai cứng vùng tiêm.
• Tiêm tĩnh mạch: phải tiêm thật chậm, nếu nhanh sẽ gây co thắt khí quản, tim đập nhanh, tím tái, tụt huyết áp, toát mồ hôi, đỏ bừng mặt.
• Trẻ sơ sinh thiếu tháng dùng liều cao (> 5mg/ kg/ngày) gây tăng bilirubin huyết, thiếu máu tan máu.
• Vitamin K3, K4 hay gây rối loạn tiêu hoá: kích ứng niêm mạc tiêu hoá, buồn nôn, nôn. Kích ứng niêm mạc thận gây Albumin niệu và làm nặng thêm bệnh gan ở người suy gan.

2.1.5 Chống chỉ định

Không dùng vitamin K khi chảy máu mà nguyên nhân không phải do thiếu vitamin K, ví dụ chảy máu mất máu trong chấn thương, trong chảy máu đường tiêu hoá nặng do viêm, loét dạ dày - tá tràng hoặc thủng dạ dày; sốc mất máu...

2.1.6 Chế phẩm

• Phytonadion (Vitamin K1, Phylloquinon, Phytomenadion) viên nén 5mg, ống tiêm 2mg/ lmL, 10mg/lmL. Tuỳ theo từng chỉ định mà sử dụng với liều khác nhau. Trung bình 10 - 20mg/ngày.
• Menadion (Vitamin K3): viên nén 5mg, ống tiêm 2mg/lmL.
• Menadiol natri diphosphat (Vitamin K4): viên nén 5mg, ống tiêm 2mg/ lmL. Uống, tiêm dưới da, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, liều trung bình 15 - 20mg/ngày.

2.2 Calci clorid

Ca++ cần để hoạt hoá các yếu tố đông máu, nhất là yếu tố VIII, IX, X và chuvển prothrombin thành thrombin để tham gia vào quá trình đông máu.

Liều trung bình: uống 2 - 4g/ngày. Dùng cách quãng 3 - 4 ngày/đợt.

2.3 Coagulen

Là tinh chất máu toàn phần, đặc biệt có tinh chất của tiểu cầu có tác dụng làm đông máu và cầm máu.

Coagulen ống 20mL, uống 1 - 5 ống/ngày.

Hemocoagulen: ống 5ml, tiêm tĩnh mạch 1 - 2 ống/ngày. Trường hợp nặng có thể dùng tới 4 ống/ngày.

2.4 Adrenoxyl (Carbazochrom)

2.4.1 Tác dụng

Làm tăng sức bền của mao mạch, làm giảm tính thấm thành mạch, từ đó giảm thời gian chảy máu. Thuốc có tác  dụng kéo dài 6-24 giờ sau tiêm.

2.4.2 Chỉ định

Thuốc được chỉ định trong trường hợp:

• Điều trị chảy máu do mao mạch kém bền vững.
• Dự phòng chảy máu sau phẫu thuật tạo hình, phẫu thuật tai mũi họng, cắt bỏ tiền liệt tuyến, rong kinh.

2.5 Ethamsylat và Dobesylat calci

Tác dụng và cơ chế tương tự adrenoxyl. Uống 750 - 1500mg/ngày, tiêm bắp 250 - 500mg/ngày.

3 Thuốc làm đông máu tại chỗ

Gồm các enzym làm đông máu:

Thrombokinase: là tinh chất não và phổi của động vật, có thrombokinase và các yếu tố đông máu khác. Được dùng trong các trường hợp: chảy máu ít, tại chỗ, thường xuyên (chảy máu cam, răng miệng). Nếu chảy máu nhiều phải kết hợp với băng chặt.

Thrombin: xúc tác chuyển fibrinogen thành fibrin đơn phân, sau đó các fibrin đơn phân được kết hợp với nhau tạo thành các polymer fibrin không tan trong huyết tương.

Thuốc chỉ được dùng tại chỗ, tuyệt đối không dùng tiêm tĩnh mạch, tránh đông máu trong lòng mạch. Uống để điều trị chảy máu dạ dày.

4 Các thuốc chống đông máu

4.1 Heparin

4.1.1 Dược động học

• Thuốc không hấp thu khi dùng theo đường uống, do đó phải sử dụng theo đường tiêm. Thường dùng theo đường tiêm tĩnh mạch.
• Khi tiêm heparin phân tử lượng thấp sinh khả dụng tốt hơn heparin phân tử lượng cao (90% so với 20%).
• Thuốc không qua được hàng rào rau thai và không bài tiết qua sữa mẹ.
• Thời gian bán thải của heparin tuỳ vào phân tử lượng. Phân tử lượng càng cao thì càng nhanh thải trừ.
• Heparin phân tử lượng cao (10.000 - 30.000 DA) có thời gian bán thải theo đường tiêm tĩnh mạch tuỳ thuộc vào liều: liều 100 microgam/kg, thời gian bán thải là 1 giờ; liều 200 microgam/kg thì thời gian bán thải là 1,6 giờ; liều 400 microgam/kg thời gian bán thải là 2,5 giờ.
• Heparin phân tử lượng thấp có thời gian bán thải dài hơn 2 - 3 lần (khoảng 4 - 6 giờ).
• Chuyển hoá ở gan bởi hệ võng nội mô và thải trừ qua thận phụ thuộc vào liều.

Tác dụng và cơ chế

• Heparin có tác dụng chống đông máu nhanh cả in vitro và in vivo theo cơ chế sau:
• Bình thường trong máu antithrombin III (kháng thrombin. III) có tác dụng chống đông máu do làm mất hiệu lực của thrombin III và các yếu tố đông máu IX, X, XI, XII đã hoạt hoá. Khi có mặt heparin, heparin tạo phức với antithrombin III, phức này tăng cường tác dụng của antithrombin III lên 1000 lần, nên các yếu tố đông máu trên và thrombin mất nhanh hiệu lực dẫn đến máu không đông được.
• Heparin có thể bám vào thành tế bào nội mạc mạch, kích thích tổng hợp và bài tiết yếu tố hoạt hoá plasminogen của mô (tissue riasminogen Activator - tPA), do đó có khả năng chống huyết khối nhẹ.
• Liều cao heparin làm tăng liên kết fibrinogen với tiểu cầu hình thành các vi kết tập tiểu cầu gây giảm tiểu cầu...
• Heparin phân tử lượng thấp có hoạt tính cao hơn và chuyên biệt hơn, ít tương tác với tiểu cầu và chỉ ức chế yếu tố X hoạt hoá, không ức chế thrombin nên giảm được nguy cơ chảy máu.
• Ngoài ra, heparin còn có tác dụng chống viêm, ức chế các phản ứng quá mẫn, kháng histamin,...Bên cạnh đó, thuốc còn làm hạ triglycerid huyết tương.

4.1.2 Chỉ định

Thuốc được chỉ định trong các trường hợp sau:

• Phòng và chữa các bệnh tắc nghẽn mạch: viêm tĩnh mạch huyết khối, tắc mạch phổi, viêm mạch vành, nghẽn mạch sau mổ, nhồi máu (heparin được dùng trong 1 - 2 tuần ngay sau nhồi máu cơ tim). Do có tác dụng nhanh nên heparin được dùng ngay khi khi có tắc mạch. Thuốc dùng được cho cả phụ nữ mang thai và bà mẹ đang trong thời kỳ cho con bú.
• Heparin phân tử lượng thấp được chỉ định sử dụng để ngăn huyết khối ở các mô sau phẫu thuật khoảng 3 - 4 ngày.
• Dùng trong các thử nghiệm in vitro. Các trường hợp tăng lipid máu.

4.1.3 Tác dụng không mong muốn

Một số tác dụng không mong muốn có thể gặp phải trong quá trình sử dụng thuốc:

• Chảy máu: đái ra máu, chảy máu các khớp, chảy máu đường tiêu hoá. Khi có tai biến nên ngừng thuốc; và sử dụng protamin để trung hòa heparin theo tỉ lệ: 1mg protamin sulfat trung hoà được 100 đơn vị heparin.
• Dị ứng; giảm tiểu cầu. Heparin phân tử lượng thấp ít làm giảm tiểu cầu hơn heparin phân tử lượng cao và ít độc hơn.
• Rụng tóc, loãng xương và gãy xương tự phát (nếu dùng kéo dài).

4.1.4 Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng thuốc trên các trường hợp sau:

• Có vết thương, vết loét bên ngoài hoặc bên trong cơ thể: chảy máu trong loét dạ dày - tá tràng; chảy máu não; bệnh nhân mới mổ hoặc sau mổ não, tuỷ sống, mắt.
• Bệnh về máu: bệnh ưa chảy máu, giảm tiểu cầu.
• Tăng huyết áp khó kiểm soát (tăng huyết áp không ổn định).
• Suy gan, thận.

4.1.5 Tương tác thuốc

Tương tác với các thuốc chống đông khác và các thuốc chống kết dính tiểu cầu: làm tăng tác dụng phụ gây chảy máu. Do đó không nên phối hợp chúng với nhau.

Trộn lẫn với Gentamicin, colistin, cephaloridin gây kết tủa, dẫn đến mất tác dụng của thuốc.

4.1.6 Chế phẩm và liều dùng

Heparin phân tử lượng thấp (1000 - 10000 DA):

• Enoxaparin (Lovenox): ống 20mg/0,2 ml, ống 40mg/0,2mL.

Phòng bệnh: tiêm dưới da 20mg/lần/ngày.

Điều trị: tiêm dưới da 1mg/ kg/lần X 2 lần/ngày.

• Dalteparin (Fragmin): ống 2500 IU/0,2mL, 5000 IU/0,2mL, 10000IU/ mL.

Phòng bệnh: tiêm dưới da 2500 IU/lần/ngày.

Điều trị: tiêm dưới da 100 IU/ kg X 2 lần/ngày, hoăc truyền tĩnh mạch 15 000 IU/24 giờ.

• Nadroparin (Fraxiparin): ống 0,2; 0,3; 0,4; 0,6; 0,8 lmL (lmL chứa 25000 IU).

Phòng bệnh: tiêm dưới da 5000 - 7500 IU/lần/ngày.

Điều trị: tiêm dưới da 225 IU/lần X 2 lần/ngày, hoặc truyền tĩnh mạch 1000 IU/24 giờ.

Heparin phân tử lượng cao (10 000 - 30 000DA):

• Natri heparin: lọ 5mL chứa 25 000 IU.
• Calci heparin: ống lmL/ 1000, 5000, 10.000, 20.000, 25000 IU.

Thường truyền tĩnh mạch liều đầu 3000 - 5000 IU, sau đó truyền với liều 400 - 500 IU/ kg/24 giờ.

4 - 6 giờ sau khi bắt đầu truyền cần xét nghiệm kiểm tra tình hình đông máu. Liều tiếp theo căn cứ vào kết quả xét nghiệm trên.

4.2 Các dẫn xuất Coumarin và Indandion

Các dẫn xuất Coumarin và Indandion hay còn gọi là các thuốc chống đông kháng vitamin K.

Các dẫn xuất 4 - Hydroxy Coumarin gồm: Dicumarol, Warfarin, Ethyl bicoumacetat, Phenprocoumon.

Các dẫn xuất Indandion gồm: Phenyl - mdandion, Fluorophenyl - indandion, Clophenindion.

4.2.1 Dược động học

Hấp thu: Thuốc hấp thu tốt qua tiêu hoá. Liên kết mạnh với protein huyết tương: dicoumarol, marcoumar 99%, warfarin 97%, tremoxan 90%. Thời gian tác dụng kéo dài thường là 2 - 5 ngày.

Phân bố: Thuốc qua được rau thai và sữa mẹ. Nếu dùng thuốc trong ba tháng đầu của thai kỳ, có thể gây cho trẻ sơ sinh một số dị thường ở mắt, mũi, xương.

Chuyển hóa: Chuyển hoá qua microsom gan tạo chất chuyển hoá mất hoạt tính. Có chu kỳ gan - ruột.

Thải trừ: Thải trừ qua thận, một phần được thải qua phân. Thời gian bán thải của các thuốc nhìn chung hơi dài: dicoumarol khoảng 24 - 96 giờ, marcoumar là 156 giờ, warfarin natri là 37 giờ, acenocoumarin là 24 giờ, riêng tromexan thời gian bán thải ngắn (1-2 giờ).

4.2.2 Tác dụng và cơ chế

Các dẫn xuất Coumarin và Indandion có cấu trúc gần giống cấu trúc của vitamin K, do đó nó ức chế cạnh tranh với enzym epoxid - reductase, từ đó làm cản trở việc khử vitamin K - epoxid để tạo thành vitamin K. Vitamin K cần cho sự carboxyl hoá các chất tiền yếu tố đông máu II, VII, IX, X thành các yếu tố II, VII, IX, X có hoạt tính để tham gia vào quá trình đông máu. Vì vậy thuốc có tác dụng chống đông.

Vì thuốc kháng lại tác dụng của vitamin K, tác động trên các yếu tố đông máu ở gan nên thuốc chỉ tác dụng in vivo.

4.2.3 Chỉ định

Phòng hoặc điểu trị các bệnh huyết khối tắc mạch tương tự heparin.

4.2.4 Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn có thể gặp phải khi dùng thuốc:

• Chảy máu khi quá liều hoặc khi có tổn thương từ trước như loét dạ dày, tai biến chảy máu của tăng huyết áp, chấn thương.
• Khi mang thai: có thể sảy thai, thai lưu, chảy máu ở trẻ sơ sinh.
• Dùng lâu, liều cao gây rối loạn thẩm thấu mao mạch, có thể hoại tử da vùng ngực, chi dưới.
• Dị ứng: viêm da, viêm niêm mạc (họng, hầu), sốt, nổi mẩn, rụng tóc, viêm gan, thận. Các dẫn xuất indandion hay gây dị ứng hơn.
• Tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu hạt, nước tiểu đỏ.

4.2.5 Tương tác thuốc

Một số thuốc làm tăng tác dụng và tăng độc tính của Coumarin và Indandion:

• Kháng sinh Neomycin, Tetracyclin, Sulfamid..., nhiễm độc Thyroxin làm tăng chuyển hoá các yếu tố đông máu.
• Các thuốc đẩy thuốc chống đông ra khỏi protein huyết tương: Aspirin, Salicylat, Phenylbutazon, Cloral hydrat, Sulfamid, Acid Ethacrynic...
• Các thuốc ức chế chuyển hoá coumarin ở gan: Cloramphenicol, Nortriptylin, Allopurinol, Cimetidin, Diazepam, Metronidazol...
• Các thuốc chống kết dính tiểu cầu: Aspirin, các thuổc chống viêm không steroid (NSAIDs), Dipiridamol.

Ngược lại một số thuốc làm giảm tác dụng và giảm độc tính của Coumarin và Indandion:

• Thuốc làm tăng pH dạ dày, thuốc nhuận tràng, thuốc kháng Cholinergic, than hoạt, Cholestyramin (tạo phức với Coumarin) làm giảm hấp thu Coumarin qua tiêu hoá.
• Thuốc gây cảm ứng enzym microsom gan như: Barbiturat, Glutethimid, Spironolacton, Meprobamat, Griseofulvin, Rifampicin.
• Bản thân các coumarin cũng là những chất ức chế microsom gan, nên cũng kìm hãm chuyển hoá của nhiều thuốc khác như: Tolbutamid, Diphenvlhydantoin và làm tăng độc tính của nó.
• Warfarin là một chất chống đông máu cực kỳ hiệu quả nhưng có một vài nhược điểm. Nó có thể tương tác với một số loại thực phẩm và có thể gây ra tương tác nghiêm trọng với nhiều loại thuốc thường dùng. Theo dõi máu thường xuyên (tỷ lệ bình thường hóa quốc tế-INR) được thực hiện để kiểm tra tính hiệu quả và an toàn. ^[2].

4.2.6 Chống chỉ định

Người cao tuổi (trên 70 tuổi), yếu, cao huyết áp, loét dạ dày - tá tràng tiến triển; chảy máu đường tiêu hoá, viêm tụy cấp.

Tai biến mạch máu não, chấn thương.

Suy gan, thận, người mang thai, thời kỳ cho con bú.

4.2.7 Chế phẩm và liều dùng

Các thuốc chống đông này liều dùng phụ thuộc vào từng cá thể, vì vậy trong điều trị cần duy trì tỉ lệ prothrombin là 20% so với bình thường.

• Dicoumarol: liều cho người lớn: 2 - 3 ngày đầu 0,05 - 0,1 g/lần X (2 - 3) lần/ngày. Những ngày sau: 0,15 - 0,2 g/lần/ngày. Sau đó duy trì 0,05 - 0,1 g/ngày. Tối đa 0,1 g/lần; 0,3 g/ngày.
• Warfarin natri (Coumadin): viên nén 2mg; 2,5mg; 5mg; 7,5mg; l0mg. Uống 2 - 6mg/ngày, dung 5 - 6 ngày. Tuỳ theo tỉ lệ prothrombin giữ liều duy trì 2 - 5mg/ngày.
• Acenocoumarol (Sintrom): viên nén 4mg. Uống 2 - 12mg/ngày.
• Phenprocoumon (Marcoumar): viên nén lmg, 2mg. uống 1 - 6mg/ngày chia 2 lần.
• Ethyl bicoumacetat (Tromexan): uống ngày đầu 0,9g; ngày thứ hai: 0,6 - 0,9g; những ngày sau: 0,3 - 0,45g/ngày. Tuỳ theo tỉ lệ prothrombin giữ liều duy trì 0,45 - 0,6g/ngày.
• Phenyl indandion (Pindion): uống hai ngày đầu 0,03 - 0,04g/lần X (3 - 4) lần/ngày. Những ngày sau 0,03 - 0,04g/lần X (2 - 3) lần/ngày. Sau đó mỗi ngày 1 lần liều 0,03 - 0,04g.
• Fluorophenyl - indandion 0Preuican): viên nén 20mg. uống 3 - 4 ngày đầu liều 1 viên/ngày, sau đó chỉnh liều theo tỷ lệ prothrombin.

5 Các thuốc chống kết tập tiểu cầu

Một số nét về hiện tượng tập kết tiểu cầu

Tiểu cầu có chức năng làm đông máu. Bình thường nó không bám vào thành mạch và không tập kết được, do bề mặt của nó có một lớp glycoprotein ngăn cản tiểu cầu dính vào nội mạc bình thường.

Khi thành mạch bị tổn thương, tiểu cầu nhanh chóng được hoạt hoá, dính vào collagen ở lớp dưới nội mạc, phủ chỗ nội mạc bị tổn thương, đồng thời giải phóng các chất, như adenosin diphosphat (ADP), serotonin, fibronectin, yếu tố Willebrand làm tăng Ca++ trong tiểu cầu, hoạt hoá receptor GP IIb/IIIa trên màng tiểu cầu, giúp cho việc gắn fibrin vào màng tiểu cầu, làm chúng tập kết lại, tham gia vào quá trình đông máu.

Các thuốc chống kết tập tiểu cầu có tác dụng chống đông máu, được dùng để phòng, chống huyết khối - nghẽn mạch.

5.1 Aspirin

Tuy với tác dụng kinh điển là chống viêm, hạ sốt, giảm đau, song nhiều năm gần đây, aspirin đang được quan tâm dùng trong các bệnh tim mạch với tác dụng ngăn kết tập tiểu cầu để phòng, chống huyết khối - nghẽn mạch.

5.1.1 Tác dụng và cơ chế

Aspirin có tác dụng chống kết tập tiểu cầu bằng cách:

Aspirin và các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) ức chế enzym thromboxan synthetase, dẫn đến giảm tổng hợp thromboxan A2 (TXA2) của tiểu cầu làm cho tiểu cầu không kết tập được (vì TXA2 có tác dụng làm ngưng kết tiểu cầu).

Aspirin còn acetyl hoá phần có hoạt tính của cyclooxygenase, làm mất tác dụng của enzym này nên làm giảm tổng hợp thromboxan A2 của tiểu cầu. Vì vậy máu không đông được.

5.1.2 Liều dùng của Aspirin

Liều 300mg - 1g thuốc đã ức chế mạnh cyclooxygenase của tiểu cầu, làm giảm tổng hợp TXA2 nên có tác dụng chống đông máu. Liều cao (> 2g) ức chế cả cyclooxygenase của thành mạch, làm giảm tổng hợp prostaglandin I2 (PGI2). PGI2 là chất đối kháng tác dụng với TXA2 nên tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu của thuốc bị hạn chế. Liều cao aspirin cũng làm giảm tổng hợp prothrombin, có thể do đối kháng với vitamin K. Aspirin còn có ái lực với receptor ở màng tiểu cầu giúp ổn định màng, làm cho ADP không giải phóng ra được khỏi màng và không tham gia được vào kết tập tiểu cầu.

5.1.3 Tương tác thuốc

Phối hợp nhiều loại thuốc chống kết tập tiểu cầu cho tác dụng hiệp đồng, có thể gây chảy máu, ví dụ: aspirin phối hợp dipyridamol.

Những thuốc khi dùng đơn lẻ thì ức chế yếu sự kết tập tiểu cầu, nhưng khi kết hợp với thuốc tác dụng mạnh cũng có thể gậy chảy máu nguy hiểm, như aspirin, các dẫn xuất indandion dùng cùng clopromazin, imipramin, Amitriptylin, prometazin, cloroquin, furosemid, nitrofurantoin, penicillin liều cao, dextran.

Tăng tác dụng chống đông máu khi dùng thuốc chống kết dính tiểu cầu với các thuốc chống đông có cơ chế khác như coumarin, heparin... có thể gây chảy máu nguy hiểm.

5.1.4 Chỉ định

Dự phòng trong huyết khối tim mạch.

Dự phòng trong đau thắt ngực, đặc biệt trong đau thắt ngực không ổn định.

Dự phòng tránh tái phát của cơn đột quị (thiếu máu não, thiếu máu tim cục bộ).

5.1.5 Chống chỉ định

Loét đường tiêu hoá, những tổn thương có thể gây chảy máu (chấn thương, tai biến mạch máu não... ), tăng huyết áp.

Rối loạn cầm máu do mọi nguyên nhân.

Suy gan, tổn thương gan.

Người mang thai.

5.1.6 Chê phẩm và liều dùng

Chế phẩm: xem bài thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm.

Liều dùng: thường dùng liều thấp 100 - 160mg/ngày.

5.2 Các thuốc khác

5.2.1 Dipyridamol (Persantin, Curantyl)

Ức chế sát nhập adenosin vào tiểu cầu và vào tế bào nội mô mao mạch, ức chế phosphodiesterase, làm tăng AMPV tiểu cầu nên có tác dụng chống kết dính tiểu cầu.

Viên 25, 75 mg. uống 75 - 150mg/ngày chia 2 lần.

5.2.2 Ticlopidin (Ticlid)

Là dẫn xuất Thienopyridin.

Hấp thu nhanh qua tiêu hoá. Thời gian bán thải khoảng 30 giờ. Tác dụng kéo dài 4 ngày sau dùng thuốc và còn kéo dài 4 ngày sau ngừng thuốc.

Ức chế gắn ADP vào receptor của nó trên màng tiểu cẩu, nên cản trở hoạt hoá receptor GP II,/ IIIa, là một loại receptor giúp cho fibrin gắn vào màng tiểu cầu để ngưng kết tiểu cầu. Do vậy làm giảm quá trình kết tụ tiểu cầu.

Làm tăng lượng PGD2 và PGE1 trong tiểu cầu, có tác dụng chống kết dính tiểu cầu và kéo dài thời gian chảy máu.

Viên 125mg. Uống 2 viên/ngày, trong bữa ăn.

5.2.3 Clopidogrel

Là dẫn xuất Thienopyridin, có cấu trúc hoá học giống Ticlopidin, củng cố tác dụng chống kết tập tiểu cầu cơ chế như Ticlopidin.

Liều thường dùng uống 75mg/lần/ngày.

- Các chất ức chế receptor GP IIb/IIIa của tiểu cầu: Tirofiban và Lamifiban đang được ứng dụng ở lâm sàng. Dùng phối hợp với Heparin có hiệu quả tốt trong nhồi máu cơ tim, cơn đau thắt ngực không ổn định.

6 Các thuốc làm tiêu fibrin

Các thuốc này làm tiêu fibrin giúp cho cục máu đông mới hình thành có thể tan trở lại, như vậy sẽ tránh được tắc nghẽn mạch, máu đọng ở phổi, màng phổi, nhồi máu cơ tim.

Sự phân huỷ fibrin: Fibrin phân huỷ được là nhờ plasmin. Bình thường trong máu chỉ có plasminogen chưa có hoạt tính. Trong điều kiện nhất định, các chất hoạt hoá sẽ giải phóng khỏi các mô và hoạt hoá được plasminogen thành plasmin làm tiêu fibrin và fibrinogen.

6.1 Streptokinase

6.1.1 Tác dụng và cơ chế

Streptokinase phân lập từ liên cầu khuẩn tan máu nhóm A. Thuốc tạo phức với tiền chất plasminogen để xúc tác phản ứng chuyển plasminogen thành plasmin để plasmin làm tiêu fibrin.

Streptokinase còn xúc tác phản ứng thuỷ phân nucleoproein thành base purin tự do và pyrimidin nucleotid giúp cho việc làm tan sợi huyết, tiêu fibrin.

Streptokinase là “protein lạ” nên có tính kháng nguyên.

6.1.2 Chỉ định

• Tắc động mạch cấp ở chân, tay; huyết khối mạch vành cấp; nghẽn mạch phổi thể nặng. Huyết khối tĩnh mạch ở sâu; nhồi máu cơ tim.
• Viêm mủ màng phổi; đọng máu màng phổi, ở khớp xương, hạch viêm (dùng tại chỗ).
• Thông ống dẫn lưu mủ khỏi tắc.

6.1.3 Tác dụng không mong muốn

• Chảy máu, đặc biệt là chảy máu não rất nguy hiểm.
• Dị ứng: sốt, lạnh, ban đỏ, sốc phản vệ; liều cao tiêm tĩnh mạch gây hạ huyết áp.

6.1.4 Chống chỉ định

• Sau phẫu thuật chưa quá 8 ngày; mới đẻ hoặc sảy thai chưa quá 4 ngày.
• Tăng huyết áp nghiêm trọng, rối loạn huyết động; có ổ nhiễm khuẩn.
• Dị ứng, dùng streptokinase chưa quá 6 tháng; mới bị bệnh do liên cầu.
• Tuổi cao; mang thai (thuốc không qua rau thai, nhưng đề phòng bong rau sớm).

• 

6.1.5 Liều dùng

Liều khởi đầu: tiêm truyền tĩnh mạch 250 000 - 600 000 IU pha trong nước muối sinh lý 0,9% (1500 000 IU trong l00mL) trong 30phút.

Sau đó mỗi giờ 100 000 - 150 000 IU. Dùng 24 - 48 giờ, có thể dùng tới 1 tuần.

Các thuốc khác

Urokinase, Anistreplase (Aminase), Alteplase (tissue Plasminogen Activator tPA).

7 Thuốc chống tiêu fibrin

Trong một số các trạng thái bệnh lý làm tiêu nhanh fibrin gây chảy máu trầm trọng, như bệnh tăng plasmin trong máu; rối loạn đông máu; tiêu fibrin cấp; những trường hợp này cần phải dùng các thuốc chống tiêu fibrin.

7.1 Thuốc ức chế protease (Aprotinin)

Aprotinin Là các đa peptid lấy từ tụy, tuyến mang tai, phổi, gan của động vật, điều chế đắt tiền.

Thời gian bán thải ngắn, uống mất tác dụng nên phải tiêm. Thuốc thải qua thận, dưới dạng mất hoạt tính, không dùng chống tiêu fibrin đường tiết niệu.

Thuốc tạo phức với plasmin - “aprotinin - plasmin” không còn hoạt tính của plasmin.

Aprotinin còn ức chế được các enzym huỷ protein khác: trypsin, chymotrypsin, kalikrein.

Thuốc có thể gây dị ứng.

7.2 Thuốc tổng hợp có tác dụng chống tiêu fibrin

Bao gồm các thuốc sau:

• EACA: acid £ aminocaproic.
• PAMBA: acid para aminometylbenzoic.
• AMCA: acid trans - 4 aminometylcyclohexacarbonic.

Các thuốc tổng hợp chống tiêu fibrin bằng cách:

• Thuốc ức chế hoạt hoá của plasminogen.
• Kìm hãm không cho plasmin tác động lên fibrin, làm cho fibrin không bị giáng hoá bởi plasmin nữa.
• Thuốc được dùng: phòng chảy máu sau phẫu thuật tạo hình; phẫu thuật tai, mũi, họng; cắt bỏ tiền liệt tuyến, trạng thái thiếu fibrin nguyên phát, tiêu fibrin cấp. ^[3]

Tài liệu tham khảo