Dược lý nhóm thuốc kích thích hệ cholinergic (cường phó giao cảm)

1 Đại cương về nhóm thuốc kích thích hệ Cholinergic 

Thuốc kích thích trực tiếp hệ Muscarinic (hệ M) và Nicotinic (hệ N): bao gồm Acetylcholine, Metacholine.

Thuốc kích thích trực tiếp hệ Muscarinic (hệ M): Pilocarpin.

Thuốc kích thích gián tiếp hệ Muscarinic (hệ M) và Nicotinic (hệ N): Neostigmin, Physostigmin... 

Thuốc kích thích trực tiếp hệ Nicotinic (hệ N): Nicotin, Lobelin, Tetramethylamoni, Dimethylphenyl piperazine.

2 Thuốc kích thích trực tiếp receptor M và N

2.1 Acetylcholin

2.1.1 Nguồn gốc

Trong cơ thể con người, acetylcholin là chất dẫn truyền thần kinh, nó được tiết ra từ ngọn sợi trước hạch giao cảm và phó giao cảm, sau hạch phó giao cảm, ngọn sợi đến tủy thượng thận, nó còn được tiết ra từ bản vận động cơ xương và thần kinh trung ương.

Acetylcholin được sử dụng trong y học là loại tổng hợp.

2.1.2 Dược động học

Hấp thu: Do tính chất không bền, dễ bị phân hủy trong đường tiêu hóa, do đó acetylcholin không được dùng theo đường uống, mà chỉ dùng theo đường tiêm. Thuốc hấp thu nhanh khi tiêm bắp và tiêm dưới da. Tuyệt đối không được tiêm tĩnh mạch vì tác dụng nhanh, mạnh gây tai biến vô cùng nguy hiểm như hạ huyết áp đột ngột, rối loạn nhịp tim.

Phân bố: Trong cấu trúc của Acetylcholin có chứa nhóm amin bậc 4, vì vậy thuốc rất khó thấm qua màng sinh học, không vào được tế bào thần kinh nhưng có thể vào các tổ chức khác của cơ thể. Nồng độ thuốc trong huyết tương lớn hơn trong tổ chức.

Chuyển hóa: Khi vào cơ thể, dưới tác dụng của enzym cholinesterase, acetylcholin nhanh chóng bị chuyển hóa, sản phẩm chuyển hóa bao gồm cholin và acid acetic.

Thải trừ: Một phần thuốc được thải trừ qua đường nước tiểu. ^[1] 

2.1.3 Tác dụng

Acetylcholin có tác dụng kích thích trực tiếp lên cả hệ M và hệ N. Tuy nhiên, trên hệ M tác dụng của nó chiếm ưu thế hơn, do đó cường phó giao cảm là tác dụng chính của acetylcholin.

Tác dụng kích thích hệ M

 Biểu hiện lên các hệ cơ quan như sau:

+ Trên mắt: làm co cơ vòng mống mắt, gây co thể mi, gây co đồng tử, từ đó giúp mở rộng ống thông dịch nhãn cầu, làm giảm nhãn áp.

+ Trên tuần hoàn: Acetylcholin làm giảm hoạt động của tim với các biểu hiện giảm nhịp tim, giảm sức co bóp của tim, giảm dẫn truyền và giảm tính hưng phấn. Đồng thời nó còn gây giãn mạch và hạ huyết áp. Tuy nhiên, tác dụng hạ huyết áp xuất hiện nhanh, mạnh nhưng rất ngắn, do đó không có ý nghĩa trong điều trị trên lâm sàng.

+ Trên cơ trơn: acetylcholin kích thích làm tăng hoạt động của cơ trơn. Khi dùng với liều thấp, thuốc làm tăng co bóp cơ trơn tiêu hóa, tiết niệu, đường mật, hô hấp, từ đó có ý nghĩa trong phục hồi chức năng của cơ trơn khi bị liệt. Tuy nhiên, khi sử dụng với liều cao, thuốc gây co thắt cơ trơn mạnh gây nên tình trạng khó thở, đau bụng…

+ Trên các tuyến ngoại tiết: acetylcholin gây tăng tiết dịch ngoại bào như mồ hôi, nước bọt, nước mắt,... Khi sử dụng với liều thấp, thuốc hỗ trợ kích thích phục hồi chức năng của các tuyến ngoại tiết. Nếu sử dụng với liều cao sẽ gây rối loạn bài tiết, tăng tiết quá mức.

Tác dụng kích thích hệ N

Khi dùng liều cao và trên súc vật đã dùng atropin để phong bế hệ M, acetylcholin gây kích thích hệ N ở các hạch giao cảm, phó giao cảm và tủy thượng thận gây tác dụng giống như cường giao cảm. Kích thích hệ N ở bản vận động cơ xương gây tăng co cơ. Kích thích hệ N ở thần kinh trung ương gây tăng hưng phấn. ^[2]

2.1.4 Chỉ định

Viêm tắc mạch chi.

Nhịp tim nhanh kịch phát.

Trướng bụng, bí tiểu, táo bón, liệt ruột sau mổ.

Tăng nhãn áp hoặc làm co con ngươi trong phẫu thuật mổ mắt.

(Chủ yếu dùng trong phòng thí nghiệm)

2.1.5 Chống chỉ định

Tuyệt đối không chỉ định dùng thuốc trên các đối tượng sau:

Hạ huyết áp.

Hen phế quản.

Viêm loét dạ dày- tá tràng.

Sỏi thận, sỏi mật.

3 Thuốc tác dụng trên hệ M

3.1 Pilocarpin

3.1.1 Nguồn gốc

Pilocarpin sử dụng trong y học được chiết từ thực vật hoặc bằng phương pháp tổng hợp hóa học.

3.1.2 Dược động học

Thuốc được hấp thu cả đường uống và đường tiêm. Sau khi uống khoảng 1 giờ, thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương. Sau khi nhỏ mắt 10-30 phút, xuất hiện tác dụng và duy trì từ 4-8 giờ. Dạng gel tác dụng kéo dài 18-24 giờ. Thuốc được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, phần lớn sản phẩm thải trừ dưới dạng đã chuyển hóa.

3.1.3 Tác dụng

Thuốc kích thích trực tiếp lên hệ M. Biểu hiện giống acetylcholin nhưng bền vững hơn. Tác dụng của pilocarpin nổi bật nhất là trên cơ trơn và tuyến ngoại tiết.

Trên mắt: Thuốc làm co cơ vòng mống mắt, do đó gây co đồng tử và giảm nhãn áp. Tác dụng này càng rõ khi bị tăng nhãn áp. ^[3]

Trên cơ trơn: thuốc làm tăng nhu dộng dạ dày, ruột, cơ vòng bàng quang, túi mật, co thắt cơ trơn phế quản.

Tuần hoàn: ức chế tim, giãn mạch và hạ huyết áp.

Trên tuyến ngoại tiết: tăng tiết mồ hôi, nước bọt, dịch vị.

3.1.4 Chỉ định

Nhỏ mắt điều trị glaucom, viêm mống mắt hoặc giãn đồng tử ( Isopto Carpine 2%)

Co thắt mạch ngoại vi.

Giảm chức năng ngoại tiết.

Giảm chức năng cơ trơn (liệt ruột, liệt bàng quang sau mổ).

3.1.5 Chống chỉ định

Hen phế quản.

Hạ huyết áp.

Loét dạ dày, tá tràng. ^[4]

4 Thuốc kháng cholinesterase

Thuốc kháng cholinesterase (enzym thủy phân acetylcholin) làm tăng lượng acetylcholin nội sinh ở synap thần kinh dẫn đến gián tiếp gây cường hệ cholinergic cả hệ M và N.

Trên lâm sàng chỉ ứng dụng các thuốc kháng cholinesterase thuận nghịch: neostigmin, phyostigmin.

4.1 Neostigmin - Thuốc kháng cholinesterase thuận nghịch

4.1.1 Dược động học

Neostigmine là amin bậc 4, khó hấp thu qua đường tiêu hóa, đường tiêm hấp thu nhanh hơn. Thuốc liên kết với protein huyết tương 15-25%, thuốc khó thấm qua hàng rào máu não, nhau thai và sữa mẹ.

Chuyển hóa bởi esterase ở huyết tương và một phần ở gan. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu ở dạng chưa chuyển hóa, thời gian bán thải từ 1-2 giờ.

4.1.2 Tác dụng

Thuốc kháng cholinesterase làm giảm tốc độ thủy phân acetylcholin ở cả synap thần kinh trung ương và ngoại vi nên gián tiếp kích thích cả hệ M và N.

Tác dụng trên hệ M

Gây cường phó giao cảm giống acetylcholin nhưng tác dụng của neostigmin thường ôn hòa và bền vững hơn nên được dùng nhiều hơn.

Tác dụng trên hệ N

Thuốc kích thích hệ N ở thần kinh trung ương gây tình trạng hưng phấn, liều cao gây co giật.

Thuốc kích thích hệ N ở hạch thực vật gây cường phó giao cảm. Khi hệ M bị phong bế bằng atropin thì xuất hiên tác dụng cường giao cảm.

Thuốc kích thích hệ N ở cơ xương gây tăng co cơ, có thể dùng làm thuốc chống nhược cơ, giải độc thuốc mềm cơ cura chống khử cực.

4.1.3 Chỉ định

Bệnh glaucom.

Giảm chức năng cơ trơn ( Neostigmine-Hameln 0,5mg/Ml Injection)

Giảm chức năng cơ vân.

Giải độc thuốc mềm cơ cura chống khử cực.

4.1.4 Tác dụng không mong muốn

Trên thần kinh trung ương: gây trạng thái kích thích, lo âu, chóng mặt, bồn chồn. Khi dùng quá liều gây co giật, hôn mê.

Trến tuyến ngoại tiết: tăng tiết nước bọt, nước mắt, nước mũi, mồ hôi.

Trên tuần hoàn: chậm nhịp tim và hạ huyết áp.

Trên hô hấp: co thắt khí phế quản.

Tác dụng không mong muốn khác: tiêu chảy, co cơ.

Khi quá liều neostigmin nói riêng và các thuốc kháng cholinesterase nói chung, dùng atropin giải độc. ^[5]

4.1.5 Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng thuốc trên các bệnh nhân bị tắc ruột và tắc đường tiết niệu.

5 Thuốc kích thích hệ N

5.1 Nicotin

5.1.1 Dược động học

Nicotin hấp thu qua miệng, qua ống tiêu hóa và qua da. Khoảng 80-90% được huyển hóa trong cơ thể, chủ yếu ở gan, một phần ở thận và phổi. Thời gian bán thải khoảng 2 giờ. Cả nicotin và chất chuyển hóa đều thải trừ nhanh qua thận. Tốc độ thải trừ phụ thuộc vào pH nước tiểu, khi pH nước tiểu kiềm thì tốc độ thải trừ chậm. Nicotin cũng thải một phần qua sữa mẹ.

5.1.2 Tác dụng và cơ chế

Trên thần kinh trung ương: Nicotin kích thích hệ nicotinic ở các hạch thực vật ^[6] , biểu hiện:

Trên tuần hoàn: gây tác dụng 3 pha

Khởi đầu, Nicotin kích thích hệ N ở hạch phó giao cảm và trung tâm ức chế tim ở hành não, dẫn đến làm tim đập chậm, hạ huyết áp.

Tiếp theo, thuốc kích thích hệ N ở hạch giao cảm, tủy thượng thận và trung tâm vận mạch làm tim đập nhanh, tăng huyết áp.

Cuối cùng gây liệt hạch do kích thích quá mức, làm hạ huyết áp kéo dài.

Ngoài ra gây giãn đồng tử, gây tăng tiết dịch, tăng nhu động ruột.

Tuy nhiên, Nicotin là chất gây nghiện, không được dùng trong điều trị, chỉ dùng trong phòng thí nghiệm để nghiên cứu các thuốc tác dụng trên hạch. 

5.1.3 Tác dụng không mong muốn

Các triệu chứng cấp tính: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy toát mồ hôi, đau đầu chóng mặt, rối loạn chức năng nhìn, nghe, rối loạn tâm thần, khó thở, trụy tim mạch, huyết áp. ^[7]

Tài liệu tham khảo