Dược lý nhóm thuốc giảm đau trung ương: đại cương và thuốc cụ thể

Trungtamthuoc.com - thuốc giảm đau trung ương với cơ chế tác dụng lên thần kinh trung ương có tác dụng giảm các cơn đau trung bình đến nặng, không đáp ứng với các loại thuốc giảm đau khác. Chúng có thể có tác dụng phụ nghiêm trọng nếu bạn không sử dụng đúng cách. ^[1].

1 Đại cương về thuốc giảm đau trung ương

1.1 Thuốc giảm đau trung ương là gì?

Thuốc giảm đau là những thuốc có tác dụng làm giảm hoặc làm mất cảm giác đau mà không tác dụng lên nguyên nhân gây đau, không làm mất cảm giác khác và không làm mất ý thức. Các thuốc giảm đau trung ương có tác dụng giảm đau do ức chế trung tâm đau tại não cũng như ngăn cản đường dẫn truyền cảm giác đau từ tủy sống lên não. Do tác dụng gây nghiện luôn đi kèm tác dụng giảm đau, nên còn gọi là nhóm thuốc gây nghiện.

1.2 Receptor của các opioid và morphin nội sinh

1.2.1 Receptor của các opioid

Hầu hết tác dụng của morphin có được là do nó có vai trò chủ vận, kích thích receptor của các opioid. Có 3 loại receptor chính:

Receptor muy: khi kích thích gây tác dụng giảm đau, ức chế hô hấp, co đồng tử, giảm co bóp cơ trơn dạ dày, ruột và gây sảng khoái.

Receptor kappa: khi kích thích cũng có tác dụng giảm đau, suy hô hấp, co đồng tử và an thần.

Receptor delta: chưa được nghiên cứu đầy đủ trên người, nhưng trên động vật khi kích thích cũng có tác dụng giảm đau.

Tất cả các receptor của opioid đều cặp đôi với protein Gi. Khi kích thích các receptor của opioid, gây ức chế adenylcyclase, ức chế mở kênh Ca++ và hoạt hóa kênh K+. Vì vậy sẽ ức chế giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh và ngăn cản dẫn truyền xung động thần kinh.

1.2.2 Morphin nội sinh

Là các peptid tự nhiên được tạo ra trong cơ thể, tác dụng giống như morphin, có vai trò hoạt hóa receptor của opioid. Hiện nay người ta đã tìm ra 3 họ morphin nội sinh:

• Enkephalin: có tác dụng ưu tiên trên receptor delta.
• Endorphin: có tác dụng ưu tiên trên receptor muy.
• Dynorphin: có tác dụng ưu tiên trên receptor kappa.

Trong cơ thể, các morphin nội sinh tham gia vào điều hòa sự dẫn truyền xung động thần kinh ở nhiều nơi như não, tủy sống. Chúng thường được giải phóng khi cơ thể gặp stress (đau). Các tác dụng của chúng bị giảm hoăc mất bởi các chất đối kháng với opioid như naloxon, naltrexon.

1.3 Tác dụng và cơ chế chung của thuốc giảm đau trung ương

Các thuốc giảm đau trung ương có tác dụng:

• Tác dụng đặc hiệu trên receptor opioid và bị mất tác dụng bởi chất đối kháng là Naloxon, Naltrexon.
• Tác dụng giảm đau mạnh, chọn lọc và giảm đau sâu nội tạng.
• Có tác dụng an thần, gây ngủ.
• Làm giảm nhu động ruột.
• Gây sảng khoái, hưng phấn và gây nghiện.

Cơ chế: các receptor của opioid đều cặp đôi với protein Gi. Khi các Opioid gắn vào receptor opioid làm kích thích receptor này, gây ức chế adenylcyclase.

1.4 Phân loại

Dựa vào cơ chế tác dụng chia các loại thuốc giảm đau trung ương thành 3 nhóm:

• Thuốc chủ vận trên receptor opioid, bao gồm: Các opioid tự nhiên: Morphin, Codein… và các opioid tổng hợp: Pethidin, Fentanyl, Methadon…
• Thuốc chủ vận - đối kháng hỗn hợp và chủ vận từng phần trên receptor opioid: Pentazocin, Nalorphin, Nalbuphin, Butorphanol…
• Thuốc đối kháng đơn thuần trên receptor opioid: Naloxon, Naltrexon.

2 Các thuốc chủ vận trên receptor opioid

2.1 Morphin - thuốc giảm đau tự nhiên 

2.2 Dược động học

Hấp thu: Thuốc hấp thu được qua đường uống, đường tiêm và đường hô hấp. Hấp thu thuốc qua đường tiêm nhanh và mạnh hơn so với đường uống. Khi dùng đường uống, thuốc chuyển hóa qua gan lần đầu lớn, sinh khả dụng thấp (khoảng 25%). Sau khi uống 30-60 phút, thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu.

Phân bố: Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 30%. Thuốc tập trung nhiều ở cơ vân, gan, phổi, thận. Thuốc qua được hàng rào máu não, nhau thai và sữa mẹ. Nồng độ thuốc ở não thấp hơn các nơi khác.

Chuyển hóa: Morphin chuyển hóa chủ yếu ở gan bằng cách liên hợp với acid glucuronic tạo chất chuyển hóa là morphin- 6- glucuronic còn hoạt tính và morphin -3- glucuronic không còn hoạt tính.

Thải trừ: Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, một phần thải qua phân, 90% liều dùng được thải trừ trong vòng 24h đầu. Thời gian bán thải là 2-3 giờ ở người bình thường và kéo dài ở người suy thận và trẻ sơ sinh (6-30 giờ).

2.3 Tác dụng của Morphin

Morphin và dẫn xuất có tác dụng chọn lọc trên receptor muy. Liều cao, ngoài receptor muy, thuốc có tác dụng trên các receptor opioid khác. Tác dụng của morphin thay đổi theo liều dùng, giới tính, lứa tuổi và loài. Tuy nhiên tác dụng chính là ức chế thần kinh trung ương.

Trên thần kinh trung ương:

• Tác dụng giảm đau.
• Tác dụng an thần, gây ngủ.

Tác dụng trên tâm thần

• Gây sảng khoái, mơ màng, tăng trí tưởng tượng…

Trên hô hấp:

• Ngay ở liều điều trị, thuốc đã gây ức chế trung tâm hô hấp, làm nhịp thở chậm và sâu…
• Liều cao gây ức chế mạnh, có thể gây rối loạn hô hấp.

Trên tuần hoàn:

• Thuốc ức chế mạnh trung tâm ho, do đó có tác dụng làm giảm phản xạ ho.
• Ở liều điều trị, thuốc ít ảnh hưởng tới tuần hoàn.
• Khi dùng với liều cao,  thuốc tác động làm chậm nhịp tim, giãn mạch và gây nên tình trạng hạ huyết áp.

Trên tiêu hóa:

• Morphin làm giảm trương lực và nhu động sợi cơ dọc, giảm tiết dịch tiêu hóa gây táo bón kéo dài. Thuốc làm tăng trương lực sợi cơ vòng tiêu hóa, cơ thắt môn vị, hậu môn, cơ vòng oddi.

Trên đường tiết niệu:  

• Morphin tác động làm co cơ vòng bàng quang, do đó gây bí tiểu.

Chỉ định

Morphin được chỉ định trong các trường hợp sau:

• Đau nặng hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác: sỏi thận, sỏi mật, ung thư, chấn thương, sau phẫu thuật, sản khoa, nhồi máu cơ tim.
• Phù phổi cấp thể nhẹ và vừa.
• Tiền mê.

Tác dụng không mong muốn và độc tính

• Khi dùng thuốc, không thể tránh khỏi gặp một số tác dụng ngoại ý: Thường gặp nhất là buồn nôn, nôn, táo bón, ức chế hô hấp, co đồng tử, tăng áp lực đường mật, bí tiểu…
• Độc tính cấp xảy ra khi dùng liều 0,05-0,06g; liều gây chết là 0,1-0,15g. Triệu chứng: hôn mê, co đồng tử, suy hô hấp nặng tím tái sau đó giãn đồng tử, trụy tim mạch, ngừng hô hấp và tử vong. Xử trí: giải độc đặc hiệu Naloxon, naltrexon kết hợp với atropin.
• Độc tính mạn: Khi dùng liên tục kéo dài 2-3 tuần, gây hiện tượng quen thuốc đi kèm với sự lệ thuộc thuốc. Nếu không tiếp tục dùng sẽ có hội chứng cai thuốc với biểu hiện là chảy nước mắt, nước mũi, ngất, lạnh, giãn đồng tử, nôn mửa, tiêu chảy…

Chống chỉ định và thận trọng

• Suy hô hấp, hen phế quản.
• Chấn thương não hoặc tăng áp lực sọ não.
• Trạng thái co giật.
• Nhiễm độc rượu cấp.
• Đang dùng các IMAO.
• Trẻ em dưới 30 tháng tuổi.
• Suy gan nặng.
• Đau bụng cấp không rõ nguyên nhân.
• Thận trọng với người cao tuổi và người mang thai.

2.4 Codein

2.4.1 Dược động học

Thuốc hấp thu qua đường uống tốt hơn. Sau khi uống 1-2 giờ, tác dụng xuất hiện và kéo dài 4-6 giờ.

Dùng tiêm tĩnh mạch, codein làm tăng giải phóng histamin, gây giãn mạch và hạ huyết áp nhiều hơn morphin, vì vậy rất hiếm dùng đường tiêm tĩnh mạch.

Thuốc qua được hàng rào nhau thai, chuyển hóa ở gan và thải trừ qua thận.

2.4.2 Tác dụng và chỉ định

Tương tự morphin, codein có tác dụng giảm đau và giảm ho:

• Codein là chất chủ vận trên receptor của opioid yếu hơn morphin. Khi dùng đơn độc hiệu lực giảm đau của codein bằng 1/5 đến 1/10 morphin. Trong lâm sàng thường phối hợp với các thuốc giảm đau ngoại vi như Paracetamol.
• Codein có tác dụng giảm ho mạnh. Vì vậy hiện nay codein hay được dùng làm thuốc giảm ho.

2.4.3 Chống chỉ định

Chống chỉ định sử dụng codein trong các trường hợp sau:

• Mẫn cảm với codein.
• Trẻ em dưới 1 tuổi.
• Bệnh gan.
• Suy hô hấp.

2.5 Pethidin - thuốc giảm đau tổng hợp nhóm Opioid

Pethidin còn có tên gọi khác là meperidin, là opioid tổng hợp dẫn xuất phenylpiperidin, có tác dụng mạnh và chọn lọc trên receptor muy.

2.5.1 Dược động học

• Pethidin hấp thu trên đường tiêu hóa tốt hơn morphin, sinh khả dụng khoảng 50% và tăng lên khi bệnh nhân bị suy gan.
• Sau khi uống 1-2 giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu và duy trì tác dụng 2-4 giờ. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng đã chuyển hóa.

2.5.2 Tác dụng của Pethidin

• Trên thần kinh trung ương: pethidin có tác dụng giảm đau kém morphin 10 lần. Ở liều giảm đau cũng có tác dụng an thần, gây sảng khoái, gây nghiện và ức chế hô hấp nhưng không có tác dụng giảm ho.
• Trên tim mạch: tương tự morphin, chủ yếu làm giảm huyết áp do làm giảm sức cản ngoại vi, giãn mạch theo cơ chế trung ương nhưng tăng lưu lượng tim, tăng nhịp tim.
• Trên tiêu hóa: gây táo bón và tăng áp lực đường mật kém morphin nhưng mạnh hơn codein.

2.5.3 Chỉ định của Pethidin

Thuốc được chỉ định trong các trường hợp sau:

• Tương tự morphin.
• Giảm đau nặng.
• Tiền mê.

Tác dụng không mong muốn

• Các tác dụng không mong muốn tương tự morphin, tuy nhiên thuốc ít gây táo bón và ít gây bí tiểu hơn.
• Độc tính: khác với morphin, liều độc của pethidin gây các biểu hiện kích thích tương tự ngộ độc atropin ( tim nhanh, giãn đồng tử, khô miệng, tăng phản xạ, ảo giác, co giật).
• Gây nghiện tương tự morphin và cũng dung nạp chéo với các opioid khác.

Chống chỉ định

• Chống chỉ định sử dụng trên các đối tượng bệnh nhân: Nhịp tim nhanh, các chống chỉ định khác tương tự morphin.

2.6 Methadon

Là dẫn xuất phenylheptylamin, tác dụng mạnh trên receptor muy.

2.6.1 Dược động học

Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng tốt hơn morphin. Tích lũy nhiều ở mô nên thời gian tác dụng kéo dài hơn.

Chuyển hóa ở gan tạo chất chuyển hóa không còn hoạt tính, thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, thời gian bán thải 24h.

2.6.2 Tác dụng

Tác dụng giảm đau của methadon tương đương morphin. Thuốc hấp thu qua đường uống tốt hơn morphin, thời gian tác dụng kéo dài hơn, ít gây sảng khoái hơn và mức độ nghiện thuốc phát triển chậm và nhẹ hơn.

Tác dụng ức chế hô hấp và gây co đồng tử trung bình. Thuốc cũng gây tăng áp lực đường mật và gây táo bón tương tự morphin.

2.6.3 Chỉ định

Do triệu chứng cai thuốc nhẹ và tác dụng kéo dài nên methadon được dùng thay thế morphin và heroin để làm giảm dần sự lệ thuộc thuốc.

Các chỉ định khác tương tự như đối với  morphin.

3 Thuốc chủ vận- đối kháng hỗn hợp và chủ vận từng phần

3.1 Pentazocin

3.1.1 Dược động học của Pentazocin

Thuốc hấp thu qua đường uống, tiêm dưới da và tiêm bắp. Đạt nồng độ tối đa trong máu sau khi tiêm 15-60 phút hoặc sau khi uống 1-3 giờ.

Thời gian bán thải là 4-5 giờ. Chuyển hóa qua gan lần đầu lớn nên sinh khả dụng thấp. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu.

3.1.2 Tác dụng của Pentazocin

Là chất chủ vận mạnh trên receptor kappa, đồng thời là chất đối kháng yếu và chủ vận từng phần trên receptor muy.

Ở liều thấp và liều điều trị, thuốc có tác dụng chủ yếu trên receptor kappa, gây các tác dụng ức chế thần kinh trung ương gồm giảm đau, an thần và ức chế hô hấp nhưng yếu hơn morphin khoảng 4 lần, tác dụng ức chế hô hấp không tăng theo liều. Thuốc gây tăng áp lực đường mật, gây táo bón yếu hơn morphin.

3.1.3 Chỉ định của Pentazocin

Pentazocin được chỉ định sử dụng trong các trường hợp đau nặng.

3.1.4 Tác dụng không mong muốn

Thường gặp là an thần, mệt mỏi, chóng mặt, nhức đầu, buồn nôn, nôn nhưng ít gặp hơn morphin. Khi dùng liều cao gây rối loạn tâm thần, ảo giác, gây nghiện, ức chế hô hấp, tăng nhịp tim, tăng huyết áp.

4 Thuốc đối kháng đơn thuần trên receptor opioid

4.1 Naloxon

4.1.1 Dược động học của Naloxon

Naloxon bị mất hoạt tính khi dùng đường uống nên chủ yếu dùng đường tiêm. Thuốc phân bố nhanh vào các mô và dịch cơ thể. Chuyển hóa chủ yếu ở gan bằng cách liên hợp với acid glucuronic, duy trì tác dụng 1-4 giờ. Thời gian bán thải 60-90 phút ở người bình thường và kéo dài ở trẻ sơ sinh.

4.1.2 Tác dụng của Naloxon

Liều thấp, naloxon có tác dụng đối kháng trên receptor muy, liều cao tác dụng lên cả receptor khác. Đối kháng làm mất các tác dụng ức chế hô hấp, ức chế tim mạch, co thắt phế quản và các tác dụng khác của opioid.

4.1.3 Chỉ định của Naloxon

Naloxon được chỉ định sử dụng trong các trường hợp sau:

Giải độc khi quá liều opioid hoặc điều trị tình trạng ức chế hô hấp do các opioid.

Chẩn đoán xác định nghiện opioid và điều trị nghiện opioid.

4.1.4 Tác dụng không mong muốn

Do làm giảm đột ngột nồng độ của các opioid trong cơ thể nên có thể dẫn tới hội chứng cai thuốc như : buồn nôn, nôn mửa, toát mồ hôi, tăng huyết áp, tăng nhịp tim…

4.2 Naltrexon

Naltrexon có tác dụng đối kháng đặc hiệu trên thụ thể opioat. Cơ chế tương tự Naloxon, tuy nhiên, tác dụng mạnh hơn naloxon khoảng 2-9 lần, đồng thời có thời gian tác dụng kéo dài hơn.

Naltrexon hấp thu tốt khi dùng đường uống, nó không bị mất hoạt tính. Sau khi uống 1-2 giờ, thuốc đạt tác dụng tối đa, duy trì tác dụng 24 giờ.

Thuốc thường dùng củng cố cai nghiện sau khi đã dừng opioid ít nhất 7-10 ngày để tránh hội chứng cai thuốc nặng. ^[2]

Tài liệu tham khảo