Dược lý nhóm thuốc chống động kinh: Đại cương và thuốc cụ thể

Trungtamthuoc.com - Động kinh là một tình trạng mãn tính, đặc trưng là sự lặp đi lặp lại các cơn co giật, do sự phóng điện quá mức của tế bào thần kinh não bộ. Thuốc chống động kinh vẫn là phương pháp điều trị chính cho bệnh động kinh. Ngoài ra, các thuốc này hiện có nhiều chỉ định khác, bao gồm điều trị chứng đau nửa đầu, rối loạn lưỡng cực và đau mãn tính. ^[1]

1 Đại cương về thuốc chống động kinh

1.1 Định nghĩa

Thuốc chống động kinh là những thuốc có khả năng loại trừ hoặc làm giảm tần số, mức độ trầm trọng của cơn động kinh và các triệu chứng tâm thần kèm theo cơn động kinh.

1.2 Cơ chế tác dụng của các thuốc chống động kinh

Có 4 cơ chế tác dụng chính của các thuốc chống động kinh:

1.2.1 Ức chế kênh Na+

Khi kênh Na+ mở ra, sự khử cực màng bắt đầu, xuất hiện điện thế hoạt động. Sau đó, kênh Na+  tự động đóng lại và sau một thời gian sẽ được khôi phục trở lại trạng thái hoạt động. Trong thời gian này vẫn xuất hiện một dòng điện với điện thế thấp.

Khi nghiên cứu điện não của những bệnh nhân đang bị động kinh, người ta nhận thấy các tế bào thần kinh đang ở trạng thái khử cực và phóng điện với tần số rất cao.

Một số thuốc chống động kinh đã ngăn chặn được hiện tượng này bằng cách làm chậm sự phục hồi của kênh Na+ trở về trạng thái hoạt động.

Những thuốc tác động theo cơ chế này gồm: Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin và Acid valproic.

1.2.2 Ức chế kênh Ca++

Cùng với Na+, Ca++ cũng có vai trò quan trọng trong khử cực màng tế bào. Phân tích điện não đồ trên những bệnh nhân động kinh cơn vắng cho thấy có sự xuất hiện các sóng nhọn với tần suất 3 lần/ giây.

Các sóng này có liên quan đến hoạt động của kênh Ca++ loại T. Các thuốc chống động kinh như acid valproic, ethosuximid, trimethadion ức chế kênh Ca++ loại T, do đó làm giảm sự xuất hiện các sóng nhọn có trong động kinh cơn vắng.

1.2.3 Tăng hoạt tính của GABA

GABA là chất dẫn truyền thần kinh loại ức chế. Khi GABA gắn được vào receptor của nó thì kênh Cl- mở ra, Cl- đi vào trong tế bào và gây hiện tượng ưu cực hóa. Các thuốc chống động kinh làm tăng hoạt tính GABA bằng cách:

Ức chế GABA- transaminase, là enzym làm bất hoạt GABA, do đó làm tăng nồng độ GABA trong não và tăng hoạt tính ức chế thần kinh trung ương.

Làm hoạt hóa của receptor GABAA hậu synap, làm cho kênh Cl- dễ dàng mở ra.

Có thể tác dụng vào receptor tiền synap làm tăng giải phóng GABA ( như gabapentin).

1.2.4 Giảm hoạt tính của Glutamat

Trái với GABA, glutamat là chất trung gian dẫn truyền kích thích. Khi glutamat gắn vào receptor của nó, một số tế bào thần kinh trên não sẽ được hoạt hóa, phóng ra các xung điện với tần suất cao và làm xuất hiện các cơn động kinh.

Người ta đã tìm ra một loại receptor của glutamat là N-methyl-d-aspartat (NMDA) có liên quan đến sự phát sinh động kinh. Các thuốc ức chế receptor NMDA có tác dụng chống lại các cơn co giật trên động vật thí nghiệm và trên invitro. Tuy nhiên chúng có quá nhiều độc tính nên không được sử dụng cho người.

1.3 Phân loại 

Thuốc chống động kinh được phân loại là thuốc thế hệ thứ nhất và thế hệ thứ hai. Thế hệ thứ 2 thường được dung nạp tốt hơn và có phạm vi điều trị rộng hơn các thuốc chống thế hệ 1. Việc lựa chọn thuốc được hướng dẫn bởi loại co giật. Điều trị khởi đầu cho động kinh khu trú bao gồm, ví dụ, Lamotrigine hoặc Levetiracetam, trong khi Valproate được sử dụng để co giật toàn thân.

Thuốc chống co giật thế hệ đầu tiên (cổ điển): Valproate, Carbamazepine, Ethosuximide, Phenytoin, Fosphenytoin, Phenobarbital, Benzodiazepines

Thuốc chống co giật thế hệ thứ hai: Lamotrigine, Tiagabine, Levetiracetam, Gabapentin, Vigabatrin, Topiramate

1.4 Tác dụng phụ của thuốc chống động kinh

Thuốc chống co giật thần kinh thế hệ cũ như Phenobarbital, Carbamazepine, Phenytoin, và Acid valproic có một số khuyết điểm như tỷ lệ đáp ứng dưới mức tối ưu, tác dụng phụ đáng kể, một số tương tác thuốc và chỉ số điều trị hẹp. Các loại thuốc chống động kinh mới đã được phát triển trong thập kỷ qua để khắc phục một số vấn đề này.

Những thuốc chống động kinh thế hệ mới hơn này như Felbamate, Gabapentin, Lamotrigine, Levetiracetam, Oxcarbazepine, Tiagabine, Topiramate, và Zonisamide có khả năng dung nạp tốt hơn, tiềm năng tương tác thấp, và đặc tính gây hoặc ức chế enzym ít hơn đáng kể. Khi việc sử dụng thuốc chống động kinh đã được mở rộng để bao gồm điều trị đau thần kinh, các tác dụng phụ mới hơn đã được báo cáo.

Ngoài các tác dụng phụ thường gặp của thuốc chống động kinh, như chóng mặt, buồn ngủ và tinh thần chậm chạp; Các tác dụng phụ khác như tăng cân, nhiễm toan chuyển hóa, sỏi thận, tăng nhãn áp góc đóng, phát ban da, nhiễm độc gan, viêm đại tràng, rối loạn vận động và hành vi, và một số ít, đã được chúng tôi chú ý đến. ^[2]

1.5 Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM) của các thuốc chống động kinh

Việc điều trị chống động kinh lý tưởng nhất là giúp người bệnh không bao giờ xuất hiện cơn động kinh nhưng không chịu tác động có hại của thuốc. Tuy nhiên với nhiều người bệnh, kết cục tốt nhất có thể đạt được là tối ưu kiểm soát động kinh với ít tác dụng phụ của thuốc nhất. Việc theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM) của các thuốc chống động kinh có thể hỗ trợ đắc lực trong điều trị, khi việc xác định liều tối ưu cho từng người bệnh khá khó khăn nếu chỉ dựa vào lâm sàng. Tính đến năm 2018, số lượng thuốc chống động kinh được phê duyệt tại Hoa Kỳ lên đến con số 27, biến đây trở thành các nhóm thuốc được TDM phổ biến nhất.  

1.5.1 Một số lý do cho việc TDM các thuốc chống động kinh:

• Tương quan giữa nồng độ thuốc với hiệu quả lâm sàng tốt hơn nhiều so với giữa liều và hiệu quả lâm sàng
• Chỉ dựa trên lâm sàng để đánh giá đáp ứng điều trị là khá khó khăn khi thuốc được dùng để dự phòng và không thể dự đoán khi nào cơn động kinh xảy ra. Do đó TDM sẽ hỗ trợ xác định liều thuốc đủ để dự phòng động kinh lâu dài.
• Việc nhận định các triệu chứng độc tính không đơn thuần chỉ dựa vào lâm sàng.
• Dược động học của thuốc thay đổi theo cá thể người bệnh, do đó mỗi người bệnh có thể cần liều khác nhau.
• Chưa có chỉ dấu xét nghiệm để đánh giá hiệu quả hay độc tính của thuốc.

1.5.2 Vậy khi nào cần chỉ định TDM thuốc chống động kinh?

Có 9 chỉ định mà nhân viên y tế có thể cân nhắc bao gồm:

• Tối ưu hóa liều thuốc khi mới bắt đầu sử dụng
• Động kinh không kiểm soát
• Nghi ngờ độc tính
• Trẻ em
• Phụ nữ mang thai 
• Người già
• Nhiều bệnh đồng mắc
• Tương tác dược động với thuốc khác
• Chuyển sang dạng bào chế khác hoặc biệt dược khác của cùng một thuốc. ^[3]

2 Các thuốc chống động kinh

2.1 Phenytoin 

2.1.1 Dược động học

• Phenytoin là một acid yếu, ít tan trong nước. Tiêm bắp, thuốc có thể gây kích ứng tại chỗ tiêm, hấp thu chậm và không hoàn toàn nên thuốc chủ yếu dùng đường uống.
• Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương đạt được sau khi uống 3-12 giờ. Thuốc phân phối đến khắp các mô. Liên kết với protein, chủ yếu là Albumin.
• Nồng độ thuốc ở thần kinh trung ương tương đương trong huyết tương. Phần lớn được chuyển hóa qua gan, thải qua mật và thận dưới dạng không hoạt tính.

2.1.2 Tác dụng và cơ chế

• Thuốc có tác dụng tốt với động kinh cục bộ và động kinh co cứng – giật rung (động kinh cơn lớn), không có tác dụng đối với động kinh cơn vắng.
• Trên thần kinh trung ương: không có tác dụng ức chế toàn bộ hệ thần kinh trung ương. Liều độc gây kích thích thần kinh.
• Với động kinh co cứng- giật rung, ở giai đoạn co cứng, phenytoin làm giảm hoàn toàn nhưng ở giai đoạn giật rung thì trái lại, có thể tăng lên và kéo dài. Đây cũng là đặc điểm thường thấy ở những thuốc điều trị động kinh toàn bộ thể co cứng- giật rung.
• Ngoài ra thuốc còn có tác dụng chống loạn nhịp tim.
• Cơ chế tác dụng: ở liều điều trị, phenytoin làm ổn định màng tế bào do làm chậm sự phục hồi của kênh Na+ từ trạng thái nghỉ trở về trạng thái hoạt động. Liều cao, phenytoin còn tác dụng theo nhiều cơ chế khác nhau như làm giảm tính tự động, tăng hoạt tính của GABA.

2.1.3 Chỉ định

Thuốc được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Động kinh: động kinh cục bộ và động kinh co cứng- giật rung.
• Loạn nhịp tim: loạn nhịp tâm thất hoặc loạn nhịp tim do nhiễm độc digitalis.
• Đau dây thần kinh sinh ba, tuy nhiên carbamazepin hay được sử dụng hơn.

2.1.4 Tác dụng không mong muốn

Khi sử dụng thuốc, có thể gặp một số tác dụng không mong muốn sau đây:

• Rối loạn thần kinh: gây rung giật nhãn cầu, mất điều vận, song thị, chóng mặt, lú lẫn và ảo giác
• Tăng sản lợi: thường gặp ở lứa tuổi đang phát triển.
• Rối loạn tiêu hóa: nôn, buồn nôn, đau thượng vị, chán ăn.
• Rối loạn nội tiết: giảm giải phóng ADH, tăng Glucose máu, xuất hiện đường niệu, giảm calci máu và gây chứng nhuyễn xương.
• Rối loạn về máu: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và bất sản dòng hồng cầu. Khắc phục bằng cách dùng kèm Acid Folic.
• Tác dụng không mong muốn khác: ban dạng sởi, hội chứng Stevens- Johnson, Lupus ban đỏ hệ thống và hoại tử tế bào gan.

2.1.5 Chống chỉ định

Trong các trường hợp sau bị chống chỉ định dùng thuốc:

• Mẫn cảm với thuốc.
• Suy tim, suy gan, suy thận nặng.
• Rối loạn chuyển hóa porphyrin.

2.1.6 Tương tác thuốc

• Chloramphenicol, dicumarol, Isoniazid, cimetidin…làm giảm chuyển hóa của phenytoin nên tăng nồng độ thuốc trong máu.
• Phenytoin còn làm tăng chuyển hóa của corticoid, làm giảm hiệu lực của viên tránh thai đường uống.
• Khi phối hợp với phenytoin và carbamazepin, phenytoin với theophylin sẽ làm giảm tác dụng của nhau.

2.2 Carbamazepin

2.2.1 Dược động học

• Carbamazepin hấp thu chậm qua đường tiêu hóa. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau khi uống từ 4-8 giờ và suy trì tác dụng 24 giờ.
• Thuốc phân phối nhanh vào mô, liên kết với protein huyết tương khoảng 75%. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy tương đương trong huyết tương.
• Thuốc bị chuyển hóa ở gan bằng phản ứng hydroxyl hóa và liên hợp. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng không có hoạt tính, dưới 3% hoạt tính. Thời gian bán thải từ 10-20 giờ.

2.2.2 Tác dụng và cơ chế tác dụng

• Tác dụng chống động kinh của carbamazepin cũng tương tự như phenytoin, nhưng carbamazepin đặc biệt có hiệu quả trong điều trị động kinh phức hợp.
• Carbamazepin cũng có tác dụng đối với bệnh hưng trầm cảm, kể cả trong trường hợp lithium không còn tác dụng.
• Carbamazepin cũng có tác dụng điều trị đau dây thần kinh sinh ba.
• Cơ chế: ức chế sự phục hồi của kênh Na+ giống như phenytoin.

2.2.3 Chỉ định

Thuốc được dùng để chữa các bệnh sau:

• Động kinh toàn bộ thể co cứng- giật rung.
• Động kinh cục bộ đơn giản và phức hợp, đặc biệt là thể tâm thần vận động.
• Đau do nguyên nhân thần kinh như: đau dây thần kinh sinh ba, đau trong zona, giang mai thần kinh…
• Tác dụng không mong muốn
• Rối loạn thần kinh: kích thích, co giật, hôn mê, suy hô hấp. Dùng lâu, thuốc gây chóng mặt, mất điều vận, nhìn lóa, nhìn đôi và các rối loạn vận động tâm thần khác.
• Rối loạn về huyết học: thiếu máu bất sản, mất bạch cầu hạt.
• Phản ứng dị ứng: viêm da, bệnh hạch bạch huyết, tăng bạch cầu ưa eosin, lách to…
• Ngoài ra có thể gây nôn, buồn nôn, rối loạn tim mạch.

2.2.4 Chống chỉ định

• Mẫn cảm với thuốc.
• Rối loạn chuyển hóa porphyrin.
• Người có tiền sử loạn tạo máu và suy tủy.
• Block nhĩ-thất.
• Người mang thai đặc biệt trong 3 tháng đầu.

2.2.5 Tương tác thuốc

• Carbamazepin là thuốc gây cảm ứng mạnh enzym ở gan, do đó làm tăng chuyển hóa của nhiều thuốc khi dùng cùng với nó. Ví dụ: phenytoin, viên uống tránh thai, warfarin…
• Phenobarbital, phenytoin có thể làm tăng chuyển hóa, nên làm giảm tác dụng của carbamazepin.
• Propoxyphen và Erythromycin ức chế chuyển hóa carbamazepin, do đó làm tăng tác dụng và tăng độc tính của carbamazepin.

2.3 Acid valproic

2.3.1 Dược động học

• Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống 1-4 giờ nhưng có thể bị chậm lại nếu dùng cùng thức ăn.
• Liên kết với protein huyết tương khoảng 90%. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy tương đương trong huyết tương.
• Thuốc chuyển hóa ở gan tạo hai chất chuyển hóa là acid- 2- propyl- 2- pentenoic và acid- 2- propyl- 4- pentenoic vẫn còn hoạt tính như chất mẹ. Thời gian bán thải khoảng 15 giờ.

2.3.2 Tác dụng và cơ chế

• Acid valproic có tác dụng đối với mọi loại động kinh: động kinh cục bộ, động kinh toàn bộ thể co cứng- giật rung và tác dụng tốt đối với động kinh cơn vắng.
• Thuốc dung nạp tốt, ít tác dụng không mong muốn và ít gây buồn ngủ nên dùng tốt cho trẻ nhỏ.
• Cơ chế tác dụng: acid valproic chống động kinh theo nhiều cơ chế:
• Kéo dài thời gian phục hồi của kênh Na+ , do đó làm ổn định màng tế bào.
• Làm tăng hoạt tính của các enzym tổng hợp GABA và ức chế các enzym làm mất hoạt tính GABA.
• Ức chế nhẹ kênh Ca++ loại T.

2.3.3 Chỉ định

• Điều trị các loại động kinh: động kinh cục bộ, động kinh cơn lớn, động kinh múa giật và đặc biệt là động kinh cơn vắng.

2.3.4 Tác dụng không mong muốn

• Có thể gặp rối loạn tiêu hóa hoặc rối loạn thần kinh trung ương như buồn ngủ, run cơ, mất điều vận… Phản ứng dị ứng ngoài da như ban đỏ.
• Nghiêm trọng nhất là độc tính đối với gan, làm tăng enzym gan và một số ít trường hợp có thể gây viêm gan kịch phát và gây tử vong.
• Thuốc cũng có thể gây quái thai và dị tật gai đôi.

2.3.5 Chống chỉ định

• Mẫn cảm với thuốc.
• Viêm gan cấp hoặc mạn tính.
• Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.
• Rối loạn chức năng tụy.

Tương tác thuốc

• Acid valproic ức chế enzym chuyển hóa của phenobarbital, carbamazepin và phenytoin, làm tăng nồng độ các thuốc này trong huyết tương.
• Acid valproic dùng kết hợp với clonazepam làm tăng hiệu quả điều trị động kinh cơn vắng nhưng cũng làm tăng độc tính của thuốc. ^[4]

2.4 Lamotrigine

2.4.1 Tác dụng - Chỉ định

Điều trị động kinh khu trú và co giật toàn thân không có cơn đột quỵ.

Ổn định tâm trạng, điều trị rối loạn lưỡng cực.

Ức chế  kênh Na + → ↓glutamate phóng thích

2.4.2 Tác dụng phụ

Phát ban, viêm da tróc vảy, hội chứng Stevens-Johnson, Tăng bạch cầu lympho bào, nhiễm độc gan thận (hiếm), suy giảm thị giác.

2.4.3 Tương tác

Thuốc có thể tương tác với các thuốc tránh thai đường uống, do đó sự kết hợp nên được tránh. Ngoài ra, nếu bắt buộc kết hợp, nên tăng liều Lamotrigine và theo dõi chặt chẽ. 

2.5 Gabapentin

2.5.1 Tác dụng

Điều trị động kinh khu trú, bệnh thần kinh ngoại biên,... qua cơ chế ức chế kênh Ca 2+ loại P/Q trước synap thông qua tác dộng lên tiểu đơn vị α2δ → ↓ Dòng nội bào Ca 2+ → ↓ glutamate phóng thích. Gabapentin không ràng buộc với GABA các thụ thể mặc dù là mộtGABA tương tự

2.5.2 Tác dụng phụ

Buồn ngủ, buồn nôn, mất cảm giác, mắt mờ,...

2.5.3 Tương tác

Morphine có thể làm tăng nồng độ của Gabapentin, do đó nên tránh phối hợp cùng.

Thuốc Cimetidine có thể gây giảm hấp thu gabapentin, dẫn đến trình trạng giảm bài tiết Gabapentin dẫn đến thời gian bán thải kéo dài. 

Trên đây là bài viết về dược lý nhóm thuốc chống động kinh, mong rằng sẽ cung cấp thông tin bổ ích với bạn đọc. 

Tài liệu tham khảo