Dược lý nhóm thuốc an thần (thuốc ngủ) : Đại cương và thuốc cụ thể

Trungtamthuoc.com - Thuốc an thần - gây ngủ là thuốc ức chế thần kinh trung ương. Thuốc an thần có tác dụng giảm lo lắng, bồn chồn. Thuốc ngủ tạo ra trạng thái buồn ngủ và duy trì giấc ngủ tương tự như giấc ngủ sinh lý. Ở liều thấp, thuốc có tác dụng an thần, liều trung bình gây ngủ, liều cao gây mê, liều độc sẽ gây hôn mê và chết.

1 Cơ chế tác dụng và phân loại thuốc an thần - gây ngủ

1.1 Cơ chế tác dụng chung

Thuốc an thần gây ngủ ức chế dẫn truyền ở tổ chức lưới của não giữa, đồng thời làm giảm hoạt động của synap thần kinh. Tác dụng của thuốc chủ yếu bằng cách làm tăng hoạt tính của GABA và glycin (các chất dẫn truyền loại ức chế), tạo điều kiện thuận lợi để mở kênh Cl- (các Barbiturat, Benzodiazepin và Zolpidem).

Ngoài ra các thuốc an thần - gây ngủ còn tác dụng theo một số cơ chế khác như: kích thích receptor của serotonin (buspiron), ức chế acid glutamic, kháng histamin và ức chế kênh Na+.

1.2 Cơ chế thuốc an thần- gây ngủ tác động lên thụ thể GABA

Quan điểm thức tỉnh & ngủ là hai trạng thái của hệ thần kinh liên quan đến hệ lưới (kích thích) & VLPO (ức chế) vỏ não. Không chỉ là hiện tượng thức - ngủ những neuron của hệ lưới còn ảnh hưởng trực tiếp đến tình trạng tâm thần & khí chất, vì vậy chẳng lạ gì khi rối loạn tâm thần (dopaminergic) hay khí chất (serotoninergic) giấc ngủ bị ảnh hưởng rất sớm. VLPO ức chế hoạt động của hệ lưới thông qua một công cụ chính: thụ thể GABAa hậu synapse. Mặt khác Orexin kích hoạt một phần rất lớn của hệ lưới thông qua hai thụ thể hậu synapse của nó OX1& OX2. Vì lý do đã nêu cho đến nay tất cả thuốc ngủ-an thần mà người ta có được đều vây quanh GABAa cũng như OX1&OX2. 

Hiện nay có thể nói rằng thuốc ngủ-an thần có thể chia làm 2 loại chính: Tác động lên thụ thể GABAa hậu synapse (1) nhằm làm tăng luồng Cl- nhập bào & Tác động lên thụ thể Orexin 1 nhằm kích hoạt kênh NSCC ( non-selective cationic channel) cho dòng Ca++ nhập bào & Orexin 2 ức chế sự xuất bào của dòng K+ qua kênh GIRK (G protein-coupled inwardly rectifying potassium channels- Kir3 ). Nhóm thuốc ngủ-an thần mà đích tác động là thụ thể GABAa hậu synapse, cho đến hiện tại chiếm tuyệt đại đa số trong những dược phẩm có công dụng này. Dưới đây là cơ chế tác động phân tử sẽ được trình bày dưới đây.^[1]

Tất cả các neurotransmitters kích thích vỏ não của hệ lưới đều bị ngăn chặn phóng thích ngay từ neuron khởi nguồn như Acetylcholine từ PLH (posterior lateral hypothalamic nucleus); histamine từ TMN(Tuberomammillary nucleus); dopamine từ VT (ventral tegmental nucleus); NE từ LC( Locus coeruleus) & serotonine từ DR(dorsal raphe). Công cụ chính để thực hiện sự ức chế này là thụ thể GABAa hậu synapse (postsynaptic GABAa receptor) (2) với 18 phiên bản hiện hữu.

GABAa là một protein bậc IV là sản phẩm biểu hiện gene từ nhiều nhiễm sắc thể với nhiều tổ hợp các tiểu đơn vị khác nhau. Các tiểu đơn vị cho phép sự phân bố ở vị trí synaptic hay extrasynaptic, theo thông lệ thụ thể synapse (synaptic receptor) nhận neurotransmitter trong khi thụ thể ngoại synapse (extrasynaptic receptor) nhận tín hiệu lưu hành gian bào mà trong trường hợp này GABA neurotransmitter & GABA lưu hành. 

Một thí dụ tiêu biểu là những thụ thể GABAa có tiểu đơn vị beta3 có thể hoán vị từ extrasynaptic vào synaptic (5), hậu quả của hiện tượng này thay đổi mật độ thụ thể ở 2 khu vực hậu synapse dẫn đến đáp ứng hậu synapse thay đổi với cùng một phân tử tín hiệu (signaling molecule-GABA). Hậu quả cuối cùng là cho phép Cl- nhập bào tạo nên tình trạng hyperpolarization dập tắt sự hình thành action potential ở các nhân đã kể tên của hệ lưới.

1.3 Phân loại

Dựa vào cấu trúc hóa học, thuốc an thần - gây ngủ được chia thành 3 nhóm:

• Dẫn xuất của Acid barbituric: có thể kể đến các hoạt chất chính như Phenobarbital, Hexobarbital…
• Dẫn xuất Benzodiazepin: bào gồm các thuốc Diazepam, Nitrazepam…
• Các dẫn xuất khác: ví dụ như Buspiron, Zolpidem, Glutethimid…

2 Dẫn xuất của acid barbituric

2.1 Phân loại

Dựa vào thời gian tác dụng, Barbiturat được chia thành 4 nhóm chính:

• Thuốc có tác dụng kéo dài từ 8-12 giờ: Phenobarbital, Barbital, Butabarbital, Aprobarbital.
• Các thuốc có tác dụng trung bình, khoảng từ 4-8 giờ: Amobarbital, Pentobarbital, Heptabarbital, Cyclobarbital…
• Nhóm các thuốc có tác dụng ngắn, khoảng từ 1-3 giờ: Hexobarbital, Secobarbital.
• Các thuốc có tác dụng rất ngắn, chỉ từ 30-60 phút: Thiopental, Thiobarbital, Thialbarbital,…

2.2 Phenobarbital

2.2.1 Dược động học

Phenobarbital hấp thu tốt qua Đường tiêu hóa, khi cần có thể tiêm tĩnh mạch. Không nên tiêm dưới da và tiêm bắp vì gây đau và dễ hoại tử nơi tiêm. Sau khi uống thuốc khoảng 60 phút, xuất hiện tác dụng và duy trì được 8-12 giờ.

Phenobarbital liên kết với protein khoảng 50%, thuốc phân bố rộng vào các mô, đặc biệt là não, qua được hàng rào nhau thai và tiết vào sữa mẹ.

Thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan bằng phản ứng hydroxyl hóa, tạo thành chất chuyển hóa không có hoạt tính.

Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, tốc độ thải trừ phụ thuộc pH nước tiểu (pH nước tiểu giảm làm chậm thải trừ thuốc, tác dụng kéo dài và ngược lại).

2.2.2 Tác dụng và cơ chế

Trên thần kinh trung ương: Phenobarbital có tác dụng ức chế thần kinh trung ương. Tùy thuộc vào liều lượng, thuốc có tác dụng an thần, gây ngủ, chống động kinh, chống co giật.

• An thần (liều thấp): thuốc làm giảm lo lắng, bồn chồn, tạo cảm giác thoải mái, dễ chịu, dễ dàng đi vào giấc ngủ.
• Gây ngủ (liều trung bình): Barbiturat tạo ra được giấc ngủ tương tự giấc ngủ sinh lý nhưng có nhiều giấc mơ.
• Chống động kinh (liều trung bình hoặc liều cao): thuốc có tác dụng chống động kinh cơn lớn và động kinh cục bộ (cục bộ vận động hoặc cảm giác) do ức chế sự phóng điện quá mức ở não, đồng thời làm tăng ngưỡng đáp ứng của các nơ-ron thần kinh với kích thích.

Cơ chế: Phenobarbital và các barbiturat có tác dụng ức chế thần kinh trung ương bằng cách tạo thuận lợi cho acid gama-amino-butyric (GABA) gắn vào receptor GABA.

Ngoài ra, Phenobarbital còn tăng cường các chất dẫn truyền có tác dụng ức chế glycin và/hoặc ức chế acid glutamic. Ở nồng độ cao, nó thể hiện tác dụng ức chế cả kênh Na+.

Tác dụng trên các cơ quan:

• Ở liều điều trị, thuốc làm giảm nhẹ hoạt đông của các cơ quan trong cơ thể. Ở liều cao, gây ức chế tim, hạ huyết áp, ức chế hô hấp, dễ gây rối loạn hô hấp. Ngoài ra, còn làm giảm hoạt động cơ trơn, giảm chuyển hóa, giảm thân nhiệt, giảm sức lọc cầu thận, giảm bài niệu, trường hợp nặng gây vô niệu.
• Phenobarbital làm tăng cường tác dụng của các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác như: Clorpromazin, thuốc gây mê, rượu và đối kháng với tác dụng kích thích thần kinh trung ương của Strychnin, Niketamid, Pentetrazol…

2.2.3 Chỉ định

Thuốc được chỉ định sử dụng trong các trường hợp sau:

• Co giật, động kinh cơn lớn, phòng co giật do sốt cao ở trẻ em.
• Tiền mê.
• Các trạng thái thần kinh bị kích thích lo âu, căng thẳng.
• Các trạng thái mất ngủ nặng (ít dùng).
• Tăng bilirubin huyết, vàng da ở trẻ sơ sinh.
• Ngoài ra Phenobarbital còn được phối hợp với các thuốc khác để điều trị cơn đau thắt ngực, đau nửa đầu, nhồi máu não và một số rối loạn ở hệ thần kinh trung ương.

2.2.4 Tác dụng không mong muốn và độc tính

Thường liên quan tới tác dụng ức chế thần kinh trung ương như buồn ngủ, ngủ gà, nhức đầu, chóng mặt, lú lẫn, mất điều hòa động tác, rung giật nhãn cầu. Có thể gặp tác dụng nghịch thường: mất ngủ, kích thích, ác mộng, sợ hãi…

Có tác dụng không mong muốn khác gồm: rối loạn chuyển hóa porphyrin, dị ứng, giảm hồng cầu, thiếu máu do thiếu acid folic…

Độc tính cấp:

• Thường gặp khi dùng liều cao gấp 5-10 lần liều bình thường, biểu hiện ngộ độc là: ngủ sâu, mất phản xạ, hạ thân nhiệt, giãn đồng tử, trụy tim mạch, trụy hô hấp, hôn mê có thể tử vong.
• Xử trí: thải nhanh thuốc ra khỏi cơ thể (gây nôn, uống than hoạt, truyền Dung dịch kiềm như NaHCO3 1,4 %, thuốc lợi tiểu…). Trợ hô hấp, tuần hoàn.

Ngộ độc mạn tính (quen thuốc):

• Thường gặp khi dùng thuốc kéo dài. Khi đã quen thuốc, nếu ngừng đột ngột sẽ gặp hội chứng cai thuốc: co giật, mê sảng, mất ngủ, đau cơ khớp…
• Xử trí ngộ độc mạn bằng cách giảm liều thuốc từ từ trước khi ngừng hẳn.

2.2.5 Chống chỉ định

Suy hô hấp.

Suy gan nặng.

Rối loạn chuyển hóa porphyrin.

2.2.6 Tương tác thuốc       

Phenobarbital là chất gây cảm ứng mạnh các enzym chuyển hóa thuốc ở cytocrom P450, vì vậy làm giảm hoặc mất tác dụng của nhiều thuốc phối hợp, đặc biệt là những thuốc được chuyển hóa qua hệ thống enzym này.

Các thuốc sau đây khi dùng đồng thời với Phenobarbital hoặc các barbiturat khác sẽ bị giảm tác dụng:

• Thuốc chống đông máu dẫn chất Coumarin.
• Các thuốc chống trầm cảm ba vòng.
• Sulfamid chống tiểu đường.
• Kháng sinh Rifampicin, Griseofulvin, các corticoid, viên uống tránh thai…

Bản thân Phenobarbital còn gây tự cảm ứng, vì vậy khi dùng lâu dài tác dụng của chính nó cũng bị giảm. Ngược lại, một số thuốc lại làm tăng tác dụng của Phenobarbital, như: Phenylbutazon, thuốc an thần kinh và các thuốc ức chế thần kinh khác.^[2]

3 Dẫn xuất benzodiazepin

Các thuốc thuộc dẫn xuất Benzodiazepin đều có tác dụng an thần, gây ngủ nhưng do cường độ tác dụng của chúng khác nhau, vì vậy để tiện sử dụng người ta tạm chia thành:

• Các thuốc chủ yếu dùng an thần gồm: Diazepam, Alprazolam, Clonazepam, Lorazepam, Oxazepam...
• Các thuốc chủ yếu dùng gây ngủ gồm: Flurazepam, Triazolam, Sutrazepam, Quazepam, Midazolam, Estazolam...

3.1 Dược động học

Các Benzodiazepin hấp thu được cả qua đường uống và tiêm. Sau khi uống 30 phút-6 giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu, duy trì tác dụng từ 6-20 giờ.

Liên kết với protein huyết tương 70-99%. Thuốc phân bố rộng rãi vào dịch cơ thể, xâm nhập nhanh vào não, qua được nhau thai và sữa mẹ.

Các thuốc đều chuyển hóa ở gan bởi nhiều enzym, tạo ra các chất chuyển hóa còn hoạt tính và kéo dài hơn chất mẹ.

Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. Thời gian bán thải khác nhau từ 2-3 giờ (Triazolam) tới 50-100 giờ (Prazepam, Flurazepam). Tác dụng của thuốc kéo dài hơn ở trẻ sơ sinh, bệnh nhân suy gan, suy thận.

3.2 Tác dụng

Trên thần kinh trung ương:

Các Benzodiazepin ức chế thần kinh trung ương nên có tác dụng an thần, gây ngủ. So với các Barbiturat thì tác dụng an thần, gây ngủ của Benzodiazepin chọn lọc hơn và phạm vi an toàn cũng rộng hơn.

• An thần, giảm kích thích, căng thẳng, lo lắng, hồi hộp.
• Gây ngủ: Benzodiazepin làm giảm thời gian tiềm tàng và kéo dài toàn thể giấc ngủ, tạo giấc ngủ sâu, nhẹ nhàng, giảm ác mộng và giảm bồn chồn.
• Chống co giật, động kinh: thuốc có tác dụng với các cơn động kinh cơn nhỏ, động kinh trạng thái.
• Giãn cơ: các Bezodiazepam có tác dụng giãn cả cơ vân và cơ trơn khi dùng liều cao nhưng riêng với Diazepam có tác dụng ngay ở liều an thần.

3.3 Chỉ định

Các trạng thái thần kinh bị kích thích, căng thẳng, lo âu.

Các trạng thái mất ngủ.

Động kinh cơn nhỏ, co giật do sốt cao, hội chứng cai rượu.

Tiền mê.

Các bệnh co cứng cơ.

3.4 Tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn của Benzodiazepin thường gặp là buồn ngủ, chóng mặt, mất phối hợp vận động, lú lẫn, hay quên.

Độc tính cấp: xảy ra khi dùng Benzodiazepin quá liều. So với các thuốc an thần, gây ngủ khác, quá liều Benzodiazepin thường ít nguy hiểm hơn. Tuy nhiên độc tính tăng khi dùng đồng thời với các chất ức chế thần kinh trung ương khác, nhất là uống rượu. Chất giải độc đặc hiệu là Flumazenil - chất đối kháng trên receptor Benzodiazepin.

Độc tính mạn: Khi dùng lâu dài cũng bị lệ thuộc thuốc, nếu ngừng đột ngột cũng sẽ gây hội chứng cai thuốc: đau đầu, chóng mặt, dễ bị kích thích, mất ngủ, run cơ, đau nhức xương khớp… Để tránh sự lệ thuộc thuốc thì không nên dùng thuốc kéo dài. Nếu phải dùng kéo dài thì trước khi ngưng thuốc phải cắt giảm liều từ từ.

3.5 Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng thuốc trên các đối tượng sau:

• Bệnh nhân suy hô hấp.
• Suy gan, thận nặng.
• Nhược cơ.

3.6 Tương tác thuốc

So với Barbiturat thì Benzodiazepin ít gây tương tác thuốc hơn. Một số tương tác thuốc thường gặp:

• Các thuốc ức chế thần kinh trung ương có tác dụng hiệp đồng tăng cường nên dễ gây độc tính.
• Cimetidin và Isoniazid ức chế chuyển hóa Benzodiazepin nên làm tăng tác dụng và độc tính của Benzodiazepin.
• Rifampicin gây cảm ứng enzym chuyển hóa làm giảm tác dụng của một số Benzodiazepin.

Tài liệu tham khảo