Dược lý hormon sinh dục và thuốc tránh thai

Trungtamthuoc.com - Hormone (nội tiết tố) liên quan tới các hoạt động chuyển hóa, trao đổi chất và sự phát triển của cơ thể. Khi cơ thể mất cân bằng nội tiết tố dẫn tới các hoạt động sinh lý bình thường bị rối loạn, chức năng suy giảm gây ảnh hưởng tới các cơ quan khác.

1 Hormon sinh dục nam (Testosterone)

1.1 Nguồn gốc

Trong cơ thể Testosterone được tế bào kẽ tinh hoàn tiết ra. Ngoài ra vỏ thượng thận, buồng trứng và nhau thai cũng tiết ra một lượng nhỏ.

1.2 Dược động học

Testosterone hấp thu được cả qua đường uống và đường tiêm nhưng đường uống tác dụng kém vì bị chuyển hoá nhanh ở gan. Ngoài ra có thể dùng qua đường cấy dưới da, dán trên da, đặt trực tràng, dạng kem. Testosterone sau khi hấp thu được vận chuyển tới tế bào đích. Tại đây dưới tác dụng của enzym 5a - reductase, nó chuyển thành Dihydrotestosterone là dạng có hoạt tính (vì vậy khi cơ thể thiếu enzym 5a - reductase thì Testosterone cũng không phát huy được tác dụng). Thuốc thải trừ chủ yếu qua nước tiểu.

1.3 Tác dụng

1.3.1 Tác dụng hormon (tác dụng Androgen)

Testosterone làm phát triển giới tính và cơ quan sinh dục nam như tuyến tiền liệt, túi tinh, dương vật...

Kiểm soát và duy trì chức năng sinh tinh trùng.

Tạo ra các đặc tính thứ phát của phái nam như giọng nói trầm, vai rộng, cơ lớn...

Tác dụng đối lập với Estrogen.

1.3.2 Tác dụng tăng dưỡng

Testosterone có tác dụng làm tăng đồng hoá protid, giữ nitơ và các muối calci, phospho do đó làm tăng khối lượng bắp cơ và tăng khối lượng xương.

Ngoài ra làm tăng tạo hồng cầu thông qua kích thích sản xuất Erythropoetin ở thận và kích thích trực tiếp tuỷ xương.

Tăng lipid máu nên khi dùng lâu dài có thể gây xơ vữa động mạch.

1.4 Tác dụng không mong muốn

Đối với nữ: gây bệnh nam hoá như phụ nữ mọc râu, nhiều trứng cá, giảm kinh hoặc vô kinh, ngực teo, thay đổi giọng nói. Phụ nữ mang thai mà dùng Testosterone, đứa trẻ sinh ra có thể bị lưỡng tính giả, thậm chí tử vong.

Với nam giới: nếu dùng lâu dài có thể gây giảm chức năng sinh dục, ức chế tuyến yên và tinh hoàn làm giảm sản xuất Testosterone, giảm sản xuất tinh trùng và không tạo tinh trùng. Đặc biệt kích thích sự phát triển của các khối u tuyến tiền liệt. Vì vậy không dùng cho người già hoặc người bị ung thư tuyến tiền liệt.

Ở cả hai giới: giữ muối nước gây phù (chủ yếu gặp ở bệnh nhân bị bệnh tim mạch và bệnh thận hoặc khi dùng liều cao điều trị khối u), vàng da, viêm gan ứ mật, xơ vữa động mạch.

1.5 Chỉ định

Thiểu năng sinh dục nam, chậm phát triển cơ quan sinh dục nam.

Rối loạn kinh nguyệt, băng kinh, u xơ tử cung, ung thư vú, ung thư tử cung.

Nhược cơ, loãng xương, gầy yếu (nên dùng nhóm hormon tăng dưỡng sẽ ít gây tác dụng không mong muốn hơn).

1.6 Chống chỉ định

Trẻ em dưới 15 tuổi.

Người mang thai, thời kỳ cho con bú.

Ung thư tuyến tiền liệt.

Ung thư vú ở nam giới.

Bệnh gan nặng.

1.7 Chế phẩm và liều dùng

Testosterone propionat (hoặc acetat):

Chế phẩm: ống tiêm 1 mL có chứa 10, 20 và 50mg. Liều dùng tiêm bắp 10 - 15mg/24h.

Testosterone enanthat (tác dụng kéo dài):

Chế phẩm: ống 1 mL dung dịch dầu 5% và 20%. Liều dùng: Tiêm 1 mL dung dịch 5%/lần x 1 - 2 lần/tuần hoặc 1 mL dung dịch 20% /lần, 3 - 4 tuần tiêm 1 lần.

Metyltestosteron:

Chế phẩm: viên đặt dưới lưỡi 5 và 10mg. Liều dùng: 5 - 50mg/24h tuỳ chỉ định.

2 Hormon tăng đồng hoá

2.1 Tác dụng và cơ chế

Các thuốc trong nhóm đều là các dẫn xuất của Testosterone nhưng tác dụng hormon rất ít, chủ yếu có tác dụng tăng đồng hoá protid, giữ nitơ và các muối calci, phosphat và hoạt hoá enzym ARN polymerase, do đó tăng khối lượng cơ và xương làm tăng khối lượng cơ thể. Kích thích phát triển xương dài. Ngoài ra, đối kháng với các tác dụng dị hoá protid của các Glucocorticoid.

Cơ chế: là các Androgen cạnh tranh vị trí gắn của Glucocorticoid trên receptor cytoplasmic ở cơ xương.

Tác dụng:

• Điều trị bệnh nhược cơ, gây mòn, xốp xương, gãy xương lâu lành, trẻ em chậm lớn, suy dinh dưỡng, dùng Corticoid dài ngày.
• Các bệnh bỏng, giảm protein huyết ở người mắc bệnh đường tiêu hóa, gan và thận.
• Ung thư vú ở phụ nữ.
• Tuy nhiên để thuốc phát huy tác dụng tốt thì chế độ ăn cần giàu chất dinh dưỡng. Hiện nay có một số chế phẩm kết hợp giữa các thuốc nhóm này với các Vitamin B1, B6, B12.

2.2 Tác dụng không mong muốn

Vẫn gặp tác dụng của hormon nam nhưng mức độ nhẹ hơn.

Chống chỉ định

Ung thư tuyến tiền liệt, bệnh gan nặng và phụ nữ có thai.

2.3 Chế phẩm và liều dùng

Chủ yếu thuộc dẫn xuất tổng hợp 19 - nortestosteron.

Nandrolone phenpropionat:

Chế phẩm: 25mg/mL - ống 1 mL. Liều dùng: người lớn 25 - 50mg/lần /tuần.

Nandrolon decanoat:

Chế phẩm: ống 50mg/mL - ống 1 mL. Liều dùng: người lớn 25 - 50mg/lần/3 tuần, trẻ em 1mg/kg/24h/tháng.

Mathandrostenolon:

Chế phẩm: viên nén 1mg và 5mg. Liều dùng: người lớn khởi đầu 10 - 20mg/24h chia 2 lần sau đó 5 - 10mg/24h, trẻ em 0,05 - 0,1mg/kg/24h dùng 1 đợt 4 tuần.

Stanozolol:

Chế phẩm: viên nén 2mg, ống tiêm 1 mL/50mg. Liều dùng: người lớn 1 viên/lần x 3 lần/24h trước bữa ăn hoặc 50mg/lần/10 - 15 ngày, tiêm bắp.

Oxandrolon: viên nén 2,5mg, uống 1 - 2 viên/24h.

Ngoài ra còn các thuốc: Oxymesteron, Oxymethanlon,...

3 Hormon sinh dục nữ

3.1 Các Estrogen

3.1.1 Nguồn gốc

Tự nhiên: trong cơ thể, các chất Estradiol, Estron và Estriol là các Estrogen được nhau thai và buồng trứng tiết ra. Trong đó, Estradiol có hoạt tính mạnh nhất, đồng thời nó cũng là sản phẩm bài tiết chính của buồng trứng. Ngoài ra, một số cơ quan khác trong cơ thể có tiết ra một lượng nhỏ như: tuyến thượng thận, gan, não, mô mỡ và tinh hoàn. Estron và Estriol có thể được tổng hợp từ Estradiol và Testosterone. Bên cạnh đó, Estrogen còn có trong thực vật.

Tổng hợp: theo cấu trúc, các Estrogen tổng hợp có thể chia thành 2 loại:

• Cấu trúc steroid: Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestrol.
• Cấu trúc không steroid: Diethylbestrol, Chlorotrianisene, Methallenestril.

3.1.2 Dược động học

Các Estrogen tự nhiên không dùng đường uống, vì khi vào cơ thể chuyển hoá nhanh ở gan thành chất chuyển hoá không có hoạt tính, do đó hợp chất này chủ yếu dùng đường tiêm. Ngoài ra, có thể dùng qua da để gây tác dụng toàn thân. Các Estrogen tổng hợp bền vững hơn, dùng được đường uống. Vào máu, Estrogen liên kết với protein huyết tương trên (90%) chủ yếu là globulin. Thuốc qua được sữa mẹ và có chu kỳ gan ruột. Thải trừ chủ yếu qua thận.

3.1.3 Tác dụng

Trên chức năng sinh dục: Các Estrogen cùng với Progesterone nó có vai trò quan trọng trong chu kỳ kinh nguyệt.

Ở nồng độ sinh lý:

• Estrogen có tác dụng làm phát triển giới tính và cơ quan sinh dục nữ như âm đạo, vòi trứng, nội mạc tử cung...
• Tạo nên các đặc tính thứ phát của giới nữ như giọng nói thanh, vai nhỏ, ngực nở và điều hoà phân bố mỡ tạo hình dáng phụ nữ.
• Làm phát triển xương, tóc...

Liều cao:

• Ức chế FSH làm ngừng sản xuất Estrogen, trứng không phát triển và không bám vào niêm mạc tử cung được, do đó ngăn cản sự thụ thai (phối hợp với Progesterone), đồng thời làm ngừng bài tiết sữa.
• Với nam giới khi dùng liều cao có thể gây teo tinh hoàn, ngừng sản xuất tinh trùng và teo các cơ quan sinh dục ngoài.

Tác dụng khác:

• Tăng đồng hoá protid nhưng yếu hơn Androgen.
• Ngăn ngừa tiêu xương do ức chế tác dụng của hormon cận giáp và kích thích giải phóng Calcitonin.
• Làm giảm LDL và tăng HDL - cholesterol nên có tác dụng ngăn ngừa xơ vữa động mạch ở giai đoạn tiền và hậu mãn kinh.
• Liều cao gây tăng đông máu và tăng kết dính tiểu cầu.
• Các Estrogen tổng hợp có hoạt tính mạnh hơn các chất tự nhiên.

3.1.4 Tác dụng không mong muốn

Hội chứng giống nghén: căng ngực, buồn nôn, nhức đầu, vàng da, ứ mật, tăng Ca++ máu, tăng cân.

Chứng vú to và giảm tình dục ở nam giới.

Có thể gây ung thư nội mạc tử cung, ung thư vú.

3.1.5 Chỉ định

Điều trị thay thế khi cơ thể không tiết đủ Estrogen (suy buồng trứng, sau khi cắt buồng trứng, dậy thì muộn, rối loạn tiền mãn kinh và mãn kinh).

Được ứng dụng làm thuốc tránh thai.

Điều trị tình trạng rối loạn kinh nguyệt, kinh không đều.

Điều trị các bệnh nam hoá như phụ nữ mọc râu, trứng cá.

Điều trị ung thư tuyến tiền liệt cho nam giới.

3.1.6 Chống chỉ định

Không dùng cho các đối tượng bệnh nhân sau:

• Người bệnh gan.
• Cao huyết áp và huyết khối tắc mạch.
• Người mang thai, thời kỳ cho con bú.
• Phụ nữ ung thư tử cung, ung thư vú.

3.1.7 Chế phẩm và liều dùng

Estrone:

• Chế phẩm: ống tiêm 1 mL dung dịch dầu 0,05% và 0,1% (tương ứng với 5000 và 10.000 UI).
• Liều dùng: tiêm bắp 1 ống 5000 hoặc 10.000 UI/24h.

Estradiol benzoat:

• Chế phẩm: dung dịch dầu 0,1% và 5%
• Liều dùng: tiêm bắp 1 - 5mg/ngày tuỳ theo chỉ định.

Estradiol dipropionat

• Chế phẩm: ống tiêm 1mL dung dịch 0,1 %.
• Liều dùng: tiêm bắp hoặc dưới da lmg/24h, cứ 2 - 4 ngày dùng 1 lần.

Ethinyl estradiol:

• Chế phẩm: viên 0,025mg.
• Liều dùng: 1 - 2 viên/24h.

Diethylstilbestrol

• Chế phẩm: viên nén 1 mg và 25mg. ống tiêm 1 mL dung dịch 0,1%, 3%.
• Liều dùng: 2 - 5mg/24h, duy trì 1 mg/24h.

Ngoài ra còn nhiều dạng chế phẩm phối hợp với progesteron.

3.2 Các progestin

3.2.1 Nguồn gốc

Progestin tự nhiên: Progesterone chủ yếu do vật thể vàng tiết ra ở nửa sau của chu kỳ kinh nguyệt. Ngoài ra nhau thai, tinh hoàn và tuyến thượng thận tiết ra một phần.

Progestin tổng hợp: theo cấu trúc hóa học được chia thành:

• Tương tự Progesterone: Hydroxyprogesterone, Medroxyprogesterone...
• 19 Nortestosterone: Norgestrel, Normegestrol, Levonorgestrel...

3.2.2 Dược động học

Khi uống, Progesterone tự nhiên bị mất hoạt tính ở gan nên chủ yếu dùng đường tiêm (các chế phẩm tổng hợp có thể dùng đường uống). Tất cả các Progesterone được chuyển hoá ở gan và thải trừ qua nước tiểu.

3.2.3 Tác dụng sinh lý

Progesterone tác dụng lên giai đoạn II của chu kỳ kinh nguyệt.

Tác dụng làm dày niêm mạc, tăng sinh và nở to tử cung.

Tăng nội mạc, tuyến tiết, thể đệm.

Tăng tiết niêm dịch chuẩn bị cho sự đính của trứng đã thụ thai.

Làm giảm co bóp tử cung, giảm đáp ứng của tử cung với Oxytocin.

Phát triển tuyến sữa để chuẩn bị cho sự bài tiết sữa dưới ảnh hưởng của Prolactin.

Liều cao gây ức chế LH của tuyến yên làm ức chế phóng noãn nên cũng có tác dụng chống thụ thai.

Liều cao thuốc còn ức chế cạnh tranh với Aldosterone tại receptor mineralocorticoid ở ống thận làm tăng thải Na+.

3.2.4 Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn có thể gặp là kinh nguyệt không đều, tích luỹ mỡ, tăng nguy cơ vữa xơ động mạch.

Các chế phẩm tổng hợp có thể gây viêm tắc tĩnh mạch do làm tăng đông máu.

3.2.5 Chỉ định

Sảy thai nhiều lần, dọa sảy thai.

Băng huyết, băng kinh, rối loạn kinh nguyệt.

Các rối loạn ở thời kỳ tiền mãn kinh và mãn kinh.

Chống thụ thai.

Điều trị một số ung thư nội mạc tử cung, ung thư vú.

3.2.6 Chống chỉ định

Phụ nữ có thai, rối loạn đông máu, tăng lipid máu và suy gan nặng.

3.2.7 Chế phẩm và liều dùng

Chế phẩm tự nhiên:

• Progesterone ống 5mg/mL, dung dịch dầu.
• Progesterone tác dụng chậm ống 250mg/mL.
• Dạng uống viên nang 200mg.

Chế phẩm tổng hợp:

Nói chung các chế phẩm tổng hợp thường bền vững hơn, tác dụng mạnh và kéo dài hơn.

Dẫn xuất tương tự progesteron

Hydroxyprogesterone (oxyprogesterone):

• Chế phẩm: viên nén 5mg, ống tiêm dung dịch dầu 1 mL và 2 mL chứa 125 và 250mg.
• Liều dùng: Điều trị rối loạn kinh nguyệt 1 viên x 2 - 3 lần/24 h, trong 6 ngày (từ ngày 18 - 20).
• Điều trị dọa sảy thai 125 - 250mg/24h.
• Điều trị rối loạn tiền mãn kinh 125 - 250mg/tuần.

Medroxyprogesteron acetat:

• Viên nén 50 và 100mg hỗn dịch tiêm bắp 500mg/2,5mL.
• Liều dùng 100 - 500mg/ngày/tuần.
• Medrogestone: viên 5mg, 5 - 10mg/ngày.
• Megestrol: viên nén 40mg, 4 - 8 viên/ngày.
• Retroprogesterone viên 5mg.

Dẫn xuất 19- nortestosteron

Norgestrel tác dụng mạnh khoảng gấp 9 lần progesteron tự nhiên.

Viên nén 0,25mg. Liều dùng: 1 - 3 viên.

Normegestrol acetat viên nén 5mg, trị rối loạn kinh nguỵêt: 1 viên/ngày, dùng từ ngày 16 - 25 của chu kỳ.

Levonorgestrel: chủ yếu dùng làm thuốc tránh thai.

Ngoài ra còn nhiều dạng phối hợp với Estrogen.

4 Thuốc chống thụ thai

4.1 Thuốc chống thụ thai phối hợp

Là dạng thuốc mà trong thành phần gồm có Progesterone và Estrogen (chủ yếu là các chế phẩm tổng hợp). Hiện nay có 3 loại viên tránh thai phối hợp:

• Loại 1 pha: tỉ lệ Progesterone và Estrogen trong mỗi viên không thay đổi trong cả vỉ thuốc.
• Loại 2 pha: tỉ lệ Progesterone và Estrogen trong mỗi viên thay đổi 2 lần.
• Loại 3 pha: tỉ lệ Progesterone và Estrogen trong mỗi viên thay đổi 3 lần.

Nói chung, loại 2 và 3 pha có hàm lượng Progesterone tăng dần, còn Estrogen thì hầu như không thay đổi, hoặc tăng nhẹ vào giữa chu kỳ. Mục đích thay đổi tỉ lệ Progesterone và Estrogen trong các dạng viên 2 và 3 pha là giảm lượng thuốc cần dùng, giảm tác dụng không mong muôn mà vẫn giữ được hiệu quả tránh thai cao.^[1]

4.1.1 Cơ chế chống thụ thai

Cơ chế trung ương (điều hoà ngược): khi dùng thuốc, nồng độ hormon trong máu cao hơn nồng độ sinh lý, gây ức chế vùng dưới đồi và tuyến yên dẫn đến giảm tiết FSH và LH ở tuyến yên. Mức FSH và LH thấp nên không đạt nồng độ và tỉ lệ thích hợp để phóng noãn, các nang trứng kém phát triển.

Cơ chế ngoại vi: thuốc làm thay đổi dịch nhày ở cổ tử cung làm cho tinh trùng không di chuyển được đồng thời làm nội mạc tử cung kém phát triển, trứng không làm tổ được.

Vì thuốc ức chế cả 2 khâu của quá trình thụ thai nên hiệu quả tránh thai cao.

4.1.2 Tác dụng không mong muốn

Dấu hiệu giống nghén (mệt mỏi, buồn nôn, đau ngực).

Rối loạn kinh nguyệt, tăng cân, vàng da ứ mật.

Viêm tắc tĩnh mạch, huyết khối.

4.1.3 Chỉ định

Chống thụ thai cho phụ nữ.

4.1.4 Chống chỉ định

Bệnh nhân tăng huyết áp, tiểu đường, rối loạn về máu và viêm gan.

Ung thư vú, tử cung.

Phụ nữ trên 40 tuổi.

4.2 Thuốc tránh thai chỉ có progestin

4.2.1 Cơ chế tác dụng

Thuốc làm sánh đặc dịch nhày ở cổ tử cung gây trở ngại cho sự di chuyển của tinh trùng và làm nội mạc tử cung kém phát triển do đó ngăn cản sự thụ thai.

Hiệu lực tránh thai thấp hơn thuốc tránh thai phối hợp, chỉ có tác dụng sau khi đã dùng thuốc 15 ngày liên tục và đều đặn.

4.2.2 Tác dụng không mong muốn

Do chỉ có Progesterone nên thuốc ít tác dụng không mong muốn, nhất là ít gây các tai biến về tim mạch.

4.2.3 Chỉ định

Thuốc tránh thai cho phụ nữ đang nuôi con bú và người không dùng được thuốc tránh thai phối hợp.

4.2.4 Tương tác thuốc

Các thuốc làm giảm tác dụng của thuốc tránh thai nếu dùng cùng nhau: thuốc gây cảm ứng enzym chuyển hoá Estrogen và Progesteron ở microsom gan (Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital...).

Các thuốc làm tăng thải trừ Estrogen và Progesterone: penicillin, Ampicillin, Tetracyclin, Neomycin, Cloramphenieol, Nitrofurantoin...

Các thuốc làm tăng độc tính với gan khi dùng cùng thuốc tránh thai là thuốc chống trầm cảm.

4.2.5 Chế phẩm

Dạng viên nén: đóng vỉ 21 viên và 28 viên (21 viên có dược chất còn 7 viên Placebo hoặc có chứa Sắt).

Các dạng chế phẩm khác: vi nang cấy vào cơ thể, miếng dán vào da và niêm mạc tác dụng chậm, các loại kem, viên đặt âm đạo, vòng đặt tử cung để giải phóng dần hoạt chất...

4.2.6 Liều dùng và cách dùng

Bắt đầu uống viên thuốc thứ nhất vào khoảng từ ngày thứ nhất đến ngày thứ 5 của chu kỳ kinh nguyệt. Mỗi ngày uống 1 viên vào 1 giờ nhất định để khỏi quên, uống liên tục cho đến hết vỉ thuốc. Nếu vỉ 21 viên thì nghỉ 7 ngày sau đó uống tiếp vỉ khác. Nếu vỉ 28 viên thì khi uống hết vỉ này lại tiếp tục vỉ khác mà không nghỉ.

Nếu hôm trưóc quên thì hôm sau uống bù 1 viên và vẫn tiếp tục uống 1 viên nữa như bình thưòng. Nếu quên quá 36 giờ thì nên áp dụng biện pháp tránh thai khác. Riêng viên tránh thai đơn thuần nếu quên quá 12 giờ nên áp dụng biện pháp tránh thai khác đồng thời vẫn tiếp tục uống thuốc như bình thường.

4.3 Tránh thai khẩn cấp

Tránh thai khẩn cấp là cách tránh thai được dùng khi giao hợp không được bảo vệ hoặc giao hợp ngoài ý muốn. 

Dùng viên tránh thai cấp (viên chỉ có Progesterone nhưng hàm lượng cao). Các thuốc này được dùng 1 liều ngay sau khi giao hợp. Nếu trong vòng 8 giờ mà lại có giao hợp thì dùng thêm 1 viên nữa. Tuy nhiên do hàm lượng Progesterone cao nên không dùng quá 4 viên trong 1 tháng.

Dùng viên tránh thai phối hợp loại 1 pha: trong vòng 72 giờ giao hợp dùng 4 viên, sau đó 12 giờ dùng tiếp 4 viên nữa.

Tài liệu tham khảo