Điều trị vô sinh nữ: Nguy cơ đối mặt với nhiều biến chứng khó lường

Đại học Huế - Trường ĐH Y Dược

Đồng chủ biên

GS.TS. Nguyễn Vũ Quốc Huy

GS.TS. Cao Ngọc Thành

PGS.TS. Lê Minh Tâm

PGS.TS. Trương Thành Vinh

Cùng nhiều tác giả tham gia biên soạn

1 NGUYÊN NHÂN GÂY RA VÔ SINH Ở PHỤ NỮ

1.1 HỘI CHỨNG ĐA NANG BUỒNG TRỨNG

Hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic ovary syndrome - PCOS) là nguyên nhân thường gặp nhất gây rối loạn nội tiết ở phụ nữ, đa phần biểu hiện với rậm lông, rối loạn kinh nguyệt và không phóng noãn. 

Dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán theo Viện Sức khỏe quốc gia (National Institutes of Health – NIH), 4-10% phụ nữ độ tuổi sinh sản mắc hội chứng buồng trứng đa nang. Theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Rotterdam, tỷ lệ hội chứng buồng trứng đa nang ở độ tuổi sinh sản trong khoảng 3-26%. 

1.1.1 Cơ chế bệnh sinh

1.1.1.1 Giả thuyết liên quan đến thai kỳ 

Giả thuyết hội chứng buồng trứng đa nang được đề cập liên quan đến điều kiện môi trường trong buồng tử cung ở giai đoạn thai kỳ, chủ yếu là những trẻ sơ sinh nhẹ cân và trẻ quá cân. Những yếu tố nguy cơ này kèm theo những gen bệnh lý đặc hiệu có thể dẫn đến dấu hiệu lão hóa sớm, dậy thì sớm (tăng DHEAS) hoặc hội chứng chuyển hóa (kháng insulin và béo phì trung tâm). Thuyết tân tạo mô mỡ cho rằng hiện tượng tạo mô mỡ ở những trẻ mắc hội chứng chậm tăng trưởng trong tử cung và chậm phát triển chiều cao thường kém hơn, dẫn đến giảm khả năng dự trữ lipid tại các mô mỡ. Hệ quả là làm tăng sự kháng insulin dẫn đến hội chứng buồng trứng đa nang và cường androgen. 

1.1.1.2 Vai trò cường insulin máu 

Hiện tượng cường insulin máu và đề kháng insulin đã được đa số các tác giả công nhận ở các trường hợp hội chứng buồng trứng đa nang, là tác nhân ảnh hưởng đến tình trạng sản xuất quá mức androgen của buồng trứng. Các triệu chứng hội chứng buồng trứng đa nang thường là hậu quả của cường androgen nhưng sự tác động qua lại giữa cường insulin và cường androgen là tác động vòng xoắn bệnh lý. 

Kháng insulin ở ngoại biên gây giảm tiêu thụ glucose, rối loạn chuyển hóa Glucose lại làm insulin máu tăng cao. Insulin tác động đến chuyển hóa ở gan, giảm sản xuất SHBG (sex hormone binding globulin) và IGF-1BP (IGF-1 binding globulin) khiến cho nồng độ androgen tự do tăng lên. Nồng độ SHBG tổng hợp ở gan còn được điều khiển bởi sự cân bằng của các hormone: Testosterone tác dụng ức chế, estrogen và thyroxine kích thích. 

1.1.1.3 Vai trò của AMH 

Sự hiện diện thụ thể AMH ở vùng hạ đồi đã được xác định và chính nồng độ cao AMH là tác nhân thúc đẩy phát xung GnRH dẫn đến rối loạn tăng tiết nồng độ LH của tuyến yên. Mặc dù căn nguyên của rối loạn này vẫn chưa xác định được, nghiên cứu đã khẳng định vai trò của AMH đối với sinh lý bệnh học trong hội chứng buồng trứng đa nang. 

Khả năng của AMH làm thay đổi phát triển nang noãn sớm được chúng minh bằng thử nghiệm AMH knock-out ở chuột làm tăng khởi phát chiêu mộ nàng hoàn nguyên thủy vào giai đoạn phát triển. Khi giảm AMH ở những phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang không phóng noãn sẽ tăng biến đổi các nang noãn sang pha tăng trưởng 

1.1.1.4 Vai trò di truyền 

Sự giảm nhạy cảm với tác dụng insulin do khiếm khuyết truyền tín hiệu của insulin tại một “post-receptor” được xác định là một yếu tố nội tại gây hội chứng buồng trứng đa nang, độc lập với tình trạng béo phì. Thông qua việc phân tích gen, nhiều báo cáo đã nêu ra sự đột biến gen quyết định những thành phần tham gia trong quá trình truyền tín hiệu insulin. Bên cạnh đó hội chứng buồng trứng đa nang còn liên quan với sự gia tăng quá trình oxy hóa quá mức làm rối loạn hoạt động ty thể. Chính sự gia tăng oxy hóa có thể dẫn đến tình trạng kháng insulin và cường androgen ở bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang. 

1.1.2 Sinh lý bệnh

Buồng trứng không sản xuất được nhiều estrogen do hoạt động thơm hóa bị ức chế, nhưng nó vẫn được chế tiết với lượng ít, tương đương với giai đoạn sớm của phase nang noãn. Mặt khác, nồng độ androgen tăng cao được chuyển hóa ở ngoại biên thành estrone làm cho estrogen tổng tăng lên đáng kể. Do nồng độ SHBG giảm nên Estradiol mặc dù có nồng độ thấp nhưng estradiol tự do vẫn tăng lên. Vì thế, các hậu quả lâm sàng do tác động của estrogen (ung thư nội mạc hay ung thư vú) cũng như tình trạng tăng LH là do estrone và estradiol tự do. 

So với phụ nữ bình thường, bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang có nồng độ LH cao hơn và nồng độ FSH từ thấp đến trung bình. LH tăng lên một phần do tuyến yên tăng nhạy cảm với kích thích của GnRH, làm tăng cả cường độ và tần số của LH, nhưng chủ yếu là cường độ. Điều này có thể liên quan đến môi trường có estrogen cao tác động lên sự chế tiết LH và ức chế tiết FSH. Chính nồng độ LH cao sẽ làm tăng hoạt tính sinh học của LH. 

Dạng nồng độ gonadotropin như thế này (LH cao, FSH thấp) cũng có thể do tăng tần số chế tiết GnRH. Điều này có thể là kết quả của sự thiếu hụt Progesterone kéo dài làm giảm ức chế các opioid vùng dưới đồi. 

• Nồng độ LH cao kéo dài sẽ làm sản xuất quá mức androstenedione và testosterone do làm tăng hoạt động P450 cytochrome. Đồng thời, nồng độ SHBG do gan sản xuất bị giảm đi làm cho androgen tự do trong máu tăng lên, gây các triệu chứng do cường androgen và tích tụ trong nang gây thoái hóa nang noãn và không rụng trứng. Người ta nhận thấy, nồng độ của EGF (Epidermal growth factor) và TGF (Transforming growth factor) trong dịch nang buồng trứng người hội chứng buồng trứng đa nang tăng lên gây ức chế hoạt động thơm hóa và ngăn sự phát triển nang noãn. 

• Nồng độ FSH dù thấp nhưng không bị ức chế hoàn toàn vẫn tiếp tục kích thích các nang noãn lớn lên, nhưng không trưởng thành và không phóng noãn được mà chỉ duy trì thời gian tồn tại đến vài tháng tạo nên nhiều nang nhỏ kích thước 2-10mm. Các nang này được bao quanh bởi các tế bào vỏ quá sản, thường bị hoàng thể hóa dưới ảnh hưởng của LH cao liên tục. Sự tích lũy dần các mô nang ở các giai đoạn phát triển khác nhau giúp tăng sản xuất steroid đáp ứng với kích thích của gonadotropin. Đây là tình trạng tự duy trì. Khi các nang bị thoái hóa, ngay lập tức các nang khác sẽ thay thế với quá trình phát triển tương tự. 

• Insulin-like growth factor (IGF-I) có khả năng làm hiển thị các thụ thể của LH và kích thích sự sản xuất và tích lũy androgen trong buồng trứng đáp ứng với các kích thích của LH. Mặc dù ở một số bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang, nồng độ IGF-I không tăng nhưng các bằng chứng cho thấy hoạt tính sinh học của chúng tăng lên đáng kể. 

• Insulin tương đồng về thụ thể với IGF-I, cả IGF và insulin đều truyền tín hiệu bằng cách khởi phát quá trình tự phosphoryl hóa tyrosine trên các thụ thể. Khi có sự mất cân bằng giữa insulin máu và các thụ thể của nó thì insulin có khuynh hướng tác động đến các thụ thể IGF-I và làm tăng hoạt hóa IGF-I, càng làm tăng đáp ứng với LH trong sản xuất androgen tại tế bào vỏ. Cần lưu ý IGF nội sinh ở nang noãn người trên cả tế bào hạt và tế bào vỏ là IGF II. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy hoạt động của IGF I trên mô buồng trứng nhận thấy hoạt động của IGF I và IGF II đều được điều hòa bởi thụ thể IGF type I, có cấu trúc tương tự thụ thể insulin. 

1.1.3 Rối loạn kinh nguyệt và vô sinh do hội chứng đa nang buồng trứng

1.1.3.1 Rối loạn kinh nguyệt 

Rối loạn kinh nguyệt thường biểu hiện với kinh thưa hoặc vô kinh. Gọi là kinh thưa khi vòng kinh kéo dài trên 35 ngày, vô kinh khi không thấy kinh trên 6 tháng. Đây là hậu quả của tình trạng bất thường nồng độ các hormone sinh dục do rối loạn chức năng buồng trứng. Quá trình thơm hóa bị ức chế, sự phóng noãn không xảy ra do các nang noãn không phát triển làm cho nồng độ estradiol và progesterone đều thấp, nội mạc tử cung không có tác dụng của các hormone này trở nên không hoạt động. Gần 90% phụ nữ kinh thưa có hình ảnh PCO trên siêu âm và chỉ có 30% có PCO trong nhóm bệnh nhân vô kinh. 

1.1.3.2 Vô sinh 

Đây cũng là nguyên nhân rất thông thường khiến bệnh nhân đến khám. Vô sinh có thể là nguyên phát do rối loạn chức năng buồng trứng như trình bày ở trên dẫn đến không có phóng noãn vào giữa chu kỳ. 

Ngoài ra, có thể bệnh nhân vô sinh thứ phát do tiền sử sảy thai liên tiếp. Đây là một tình trạng thường gặp ở những bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang dù có thai tự nhiên hay do hỗ trợ sinh sản. Có tác giả cho rằng, tình trạng tăng tiết quá mức LH chính là nguyên nhân của sẩy thai. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu khác không ủng hộ kết luận này bởi vì có nhiều bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang vẫn bị sảy thai khi nồng độ LH không cao (tự nhiên hay do ức chế với GnRHa). Các nghiên cứu gần đây đã chúng minh được mối liên quan giữa béo phì và tăng tỷ lệ sẩy thai ở những trường hợp buồng trứng đa nang. 

1.1.3.3 Những vấn đề tâm lý 

Stress tâm lý và hội chứng buồng trứng đa nang bước đầu được nhận thấy có mối liên quan với nhau. Một số lượng lớn các nghiên cứu kết luận rằng phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang dễ dàng mắc phải các rối loạn tâm lý như trầm cảm, lo lắng, tăng tỷ lệ sử dụng ma túy để giải tỏa tâm lý, rối loạn ăn uống và rối loạn chức năng tâm lý tình dục. Hơn nữa, phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang thường kém hài lòng về bản thân và tăng tỷ lệ điều trị tại các bệnh viện tâm thần hơn nhóm chúng. Vì vậy, chất lượng sống thường không cao và dễ gây những ảnh hưởng xấu đến tâm lý và tình cảm. 

1.1.4 Điều trị vô sinh ở bệnh nhân mắc hội chứng đa nang buồng trứng

Một cách tổng quát, việc điều trị bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang nhằm các mục đích

1. Giảm sản xuất và giảm nồng độ androgen trong tuần hoàn;

2. Bảo vệ nội mạc tử cung khỏi tác động của estrogen không phù hợp;

3. Cố gắng đạt được cân nặng bình thường;

4. Tránh tác động của cường insulin đối với nguy cơ bệnh lý tim mạch và đái tháo đường;

5. pPhục hồi chức năng buồng trứng để điều trị vô sinh. 

Phạm vi bài viết này chỉ đề cập đến vấn đề điều trị vô sinh ở những bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang. 

Phương pháp điều trị 

1.1.4.1 Thay đổi lối sống và giảm cân 

Hướng dẫn liệu pháp thể dục và chế độ ăn uống hạn chế calo là một phần rất quan trọng nhằm điều trị tình trạng béo phì ở bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang. Vì vậy, điều chỉnh lối sống được xem như là hình thức điều trị trước tiên và cần được áp dụng trong suốt quá trình điều trị. Thừa cân có mối liên quan chặt chẽ với các quá trình chuyển hóa và sức khỏe sinh sản ở phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang. Khi trọng lượng cơ thể giảm ít nhất 5% sẽ có nhiều tác động có lợi như điều hòa kinh nguyệt, cải thiện khả năng sinh sản, giảm sự đề kháng insulin và nồng độ testosterone, cũng như giảm chứng mụn trứng cá và rậm lông và những rối loạn liên quan tâm lý, 

Có mối liên hệ chặt chẽ giữa cân nặng cơ thể (BMI) và cường androgen, đặc biệt là rậm lông, rối loạn kinh nguyệt và vô sinh. Đồng thời, các nghiên cứu cho thấy béo phì có thể liên quan đến nguy cơ sảy thai cao hơn. Cân nặng giảm sẽ làm giảm tình trạng đề kháng insulin, đặc biệt ở ngoại biên, giúp cải thiện nồng độ androgen, có thể hồi phục chức năng buồng trứng với phóng noãn bình thường. Mặc dù kết quả phương pháp này phụ thuộc chủ yếu vào quan điểm, cách sống của bệnh nhân, nhưng không phải không thực hiện được nếu bệnh nhân được tư vấn tốt và có quyết tâm cao. 

1.1.4.2 Thuốc tránh thai kết hợp đường uống 

Thuốc tránh thai uống có thể được xem là phương pháp điều trị lâu dài cho bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang theo khuyến cáo Task Force and the Endocrine Society, Australian Alliance và the PCOS Consensus Group như là phương tiện đầu tay nhằm kiểm soát chứng cường androgen và kinh thưa ở bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang. Thông qua sự ức chế trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng, viên tránh thai uống làm giảm sự tiết LH, tăng sản xuất sex hormone binding globulin và giảm nồng độ testosterone. Từ đó, chứng cường androgen được kiểm soát sẽ làm giảm các triệu chứng như mụn và rậm lông, điều chỉnh những rối loạn chu kỳ kinh nguyệt, cũng như đảm bảo việc tránh thai một cách hiệu quả. Sử dụng viên tránh thai uống ít nhất 6 tháng được khuyến cáo nhằm đạt được kết quả điều trị chứng mụn trứng cá và rậm lông tốt nhất. Mặc dù những phác đồ đều không khuyến cáo chính xác nên sử dụng loại viên tránh thai cụ thể nào, nhưng sự lựa chọn tốt nhất nhằm điều trị triệu chứng là thuốc tránh thai liều thấp bao gồm các chất kháng androgen hoặc progestins. 

1.1.4.3 Metformin 

Metformin là một biguanide, được hấp thu vào cơ thể qua đường tiêu hóa. Thuốc có tác dụng ức chế tổng hợp glucose ở gan, giảm hấp thu glucose ở ruột và tăng sử dụng glucose ở mô ngoại biên. Vì thế nó được dùng trong điều trị tiểu đường type II. Metformin có thể làm tăng số thụ thể của insulin nhưng không làm tăng nồng độ insulin nên không gây giảm đường huyết ở những bệnh nhân có đường huyết bình thường, có thể dùng dài ngày. Thuốc có thời gian bán hủy ngắn, chỉ khoảng 1-5 giờ, đạt đỉnh sau 2-3 giờ, ít bị tích lũy và thường thải toàn bộ. 

Metformin rất ít tác dụng phụ, thường là không đặc hiệu, chủ yếu trên đường tiêu hóa, có thể gây nhiễm toan, rối loạn hấp thu B12, acid folic. Do vậy, khi dùng metformin dài ngày nên bổ sung B12 cho bệnh nhân. 

Liều sử dụng metformin có thể từ 1.000-1.500mg/ngày chia làm 2-3 lần, uống chung với bữa ăn. Bắt đầu điều trị với liều thấp rồi tăng dần. Thời gian dùng có thể từ vài ngày, vài tuần hay kéo dài 3-6 tháng. Lưu ý, nên ngừng thuốc trước khi làm thủ thuật hay phẫu thuật (như chụp HSG). 

1.1.4.4 Thiazolidinediones 

Thiazolidinediones (TZD) thuộc nhóm các thuốc tăng độ nhạy cảm insulin nhằm điều trị đái tháo đường type II. TZD kích hoạt receptor của yếu tố kích hoạt peroxisome typ gamma và là tác nhân khởi động quá trình phiên mã các tế bào mỡ. Sử dụng Pioglitazone (Actos) ở các bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang cho thấy hiệu quả cải thiện nồng độ insulin và sự đề kháng insulin. Tuy nhiên, bởi vì tác dụng tăng nguy cơ ung thư bàng quang, những TZDs khác được khuyến cáo sử dụng hơn như troglitazone và rosiglitazone trong điều trị hội chứng buồng trứng đa nang. 

1.1.4.5 Inositol 

Gần đây, một số thuốc mới bắt đầu được đưa vào sử dụng điều trị hội chứng buồng trứng đa nang vì tính hiệu quả cũng như ít tác dụng phụ. Myo-inositol (MYO) và D-chiroinositol (DCI) là 2 chất đồng dạng Inositol giúp kích hoạt độ nhạy cảm insulin. Sự kháng insulin có thể được cải thiện nhờ sự biến đổi quá trình tổng hợp chất trung gian của inositol phosphoglycans (IPC). Nhiều thử nghiệm nhận thấy sử dụng MYO giảm sự đề kháng insulin ở bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang. 

Khi kết hợp với acid folic, MYO có tác dụng hạn chế hội chứng quá kích buồng trứng tốt hơn là sử dụng đơn thuần Acid Folic ở các bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang được chọc hút trứng. MYO cũng cải thiện kết quả điều trị vô sinh ở những chu kỳ IVF khi được kết hợp với a-lipoic acid. Hơn nữa, sự kết hợp MYO và DCI theo tỷ lệ 40-1 có tác dụng hạn chế nguy cơ mắc phải hội chứng rối loạn chuyển hóa ở bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang béo phì. MYO-DCI giúp cải thiện các triệu chứng hội chứng buồng trứng đa nang: kinh thưa, giảm sự đề kháng insulin, lipid và mụn trứng cá. 

1.1.4.6 Clomiphene citrate 

Clomiphene citrate (CC) là một loại non steroid đường uống gốc triphnylethylene có cấu trúc tương tự như diethylstilbestrol. Clomiphene biểu hiện hoạt tính estrogenic rất yếu. Nhờ cấu trúc tương tự với estrogen mà nó có thể gắn lên các thụ thể của estrogen. Vì thế, khi tiếp xúc với clomiphene, vùng dưới đồi – tuyến yên không thể nhận biết nồng độ estrogen nội sinh thật sự trong tuần hoàn, cơ chế hồi tác âm tính bị mất tác dụng làm hoạt hóa sự chế tiết GnRH. 

Tuy nhiên, người ta nhận thấy CC có tăng khả năng phóng noãn nhưng thật sự không làm tăng tỷ lệ mang thai và không cải thiện nguy cơ sẩy thai. Rất có thể liên quan đến hoạt tính kháng estrogen của CC đối với tử cung, cổ tử cung và âm đạo. Nó tác động đối vận làm mỏng biểu mô âm đạo, chất nhầy cổ tử cung ít và đặc, nội mạc tử cung kém phát triển, ảnh hưởng đến sự di chuyển của tinh trùng, khả năng làm tổ và phát triển của phôi. 

1.1.4.7 Chất ức chế men thơm hóa 

Ưu điểm của AI như một tác nhân gây phóng noãn được lựa chọn đầu tay là để tránh các tác dụng phụ của CC, bao gồm các tác dụng kháng estrogenic ở ngoại biên trên nội mạc tử cung và chất nhầy ống cổ tử cung và tăng nguy cơ đa thai. AI, không giống như CC, không tác động đến các receptor của estrogen ở trung tâm hoặc làm mỏng nội mạc, hơn thế nữa thời gian bán hủy của Al ngắn, mất tác dụng sau gắn kết với enzyme. 

Al được sử dụng bằng đường uống tương tự CC, từ ngày 2 của chu kỳ kinh với liều từ 2,5-7,5 mg/ngày, có thể tăng liều mỗi 2,5mg sau mỗi chu kỳ. Tác dụng phụ của Al gây rối loạn tiêu hóa, phùng mặt, nhức đầu, suy nhược, đau lưng. AI được sử dụng để điều trị cho các bệnh nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang, làm cải thiện kết quả có thai ở nhóm bệnh nhân này. 

1.1.4.8 Gonadotropins 

Kích thích phóng noãn bằng FSH ngoại sinh có thể dùng theo nhiều phác đồ khác nhau. Việc bắt đầu sớm trong những ngày đầu chu kỳ có thể làm tăng tổng liều dùng, tăng số lượng nang noãn trưởng thành và tăng nguy cơ quá kích buồng trứng. Có thể dùng phác đồ tăng liều dần hoặc giảm liều dần. Đánh giá đáp ứng của bệnh nhân qua hình ảnh siêu âm nang noãn đầu dò âm đạo, quan sát số lượng và kích thước của nang noãn, đồng thời theo dõi nồng độ estrogen. 

Trong hội chứng buồng trứng đa nang, khi kích thích với gonadotropin cần lưu ý các nguy cơ có thể gặp như hội chứng quá kích buồng trứng, thất bại với kích thích hoặc đa thai. Biện pháp nhằm giảm các nguy cơ trên là lựa chọn phác đồ phù hợp, theo dõi sát, điều chỉnh liều FSH theo đáp ứng và chỉ trigger khi đủ điều kiện an toàn. 

1.1.4.9 Phẫu thuật trên buồng trứng 

Hiện nay, ở một số trung tâm có thể áp dụng phương pháp đốt điểm buồng trứng qua nội soi. Tại bờ tự do của buồng trứng, dùng đầu kim đốt điện đơn cực chuyên dùng (đầu kim Corson) chọc thẳng góc tạo 10-15 lỗ trên bề mặt buồng trứng với dòng điện 40W, kéo dài 2 giây ở mỗi điểm. Dù vậy, đây là phương pháp xâm lấn, có các nguy cơ và biến chứng do phẫu thuật làm cho chỉ định phẫu thuật không được rộng rãi. 

1.1.4.10 Thụ tinh trong ống nghiệm 

Mặc dù thụ tinh trong ống nghiệm không phải là chọn lựa đầu tiên đối với hội chứng buồng trứng đa nang, nhưng nhiều bệnh nhân cần được chỉ định khi có kèm lý do vô sinh khác, hoặc không có thai sau nhiều lần kích thích phóng noãn thất bại. Vì thế những bệnh nhân này khi thực hiện IVF cần được lưu ý đặc biệt. 

Khó khăn đầu tiên khi điều trị IVF đối với bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang là kích thích buồng trứng với nguy cơ cao quá kích hoặc kém đáp ứng, đáp ứng chậm và/hoặc hình thành nang chức năng. Nồng độ E2 trong quá trình kích thích tăng nhanh, có thể nhiều nang phát triển hơn nhưng tỷ lệ thụ tinh vẫn giảm. Hai yếu tố hỗ trợ là tình trạng cường insulin máu luôn tồn tại tăng nguy cơ đáp ứng của buồng trứng với LH và mật độ VEGF – một yếu tố tăng tính thấm thành mạch có vai trò quan trọng trong quá kích buồng trứng tăng lên. Bình thường VEGF đã tăng lên sau khi phóng noãn (đỉnh LH) chịu trách nhiệm cho sự xâm nhập các mạch máu vào trong hoàng thể. 

Sau khi chuyển phôi, vấn đề hỗ trợ giai đoạn hoàng thể cũng cần đặc biệt lưu ý vì nó có thể gây quá kích nếu hỗ trợ hoàng thể bằng hCG và nguy cơ sảy thai cao nếu hỗ trợ không hiệu quả. 

1.1.4.11 Nuôi trứng chưa trưởng thành trong môi trường thí nghiệm 

Nghiên cứu thành công đầu tiên của Cha và CS năm 1991 bằng cách thu trứng từ mẫu mô buồng trứng, nuôi cấy đến trưởng thành, cho thụ tinh và đã mang thai sinh đủ tháng. Bằng cách thay đổi kim chọc hút, hút với áp lực thích hợp qua đường âm đạo với siêu âm hướng dẫn. Những nang noãn chưa trưởng thành (< 10mm) được chọc hút, lấy noãn sơ cấp (giai đoạn GV) và nuôi dưỡng trong môi trường thí nghiệm giúp hoạt hóa noãn và đồng thời có bổ sung các nội tiết tố cần thiết (FSH, LH, estrogen) đến khi trưởng thành thì cho thụ tinh. 

Đây có thể là một phương pháp lựa chọn trong việc điều trị vô sinh cho bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang. Đặc biệt những bệnh nhân này có các nang noãn nằm trên bề mặt buồng trứng, thuận lợi hơn cho việc chọc hút. Bỏ qua quá trình kích thích buồng trứng giúp giảm nguy cơ quá kích cho bệnh nhân, tiết kiệm chi phí. Tuy nhiên người ta nhận thấy tỷ lệ làm tổ và phân cắt phôi còn thấp, thường bị ngừng phát triển ở giai đoạn 4 –8 tế bào, ít phôi phát triển đến phôi nang. 

1.2 LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG

1.2.1 Lạc nội mạc tử cung và vô sinh nữ 

Lạc nội mạc tử cung được định nghĩa là sự hiện diện của mô tương tư nội mạc tử cung (các tuyến và mô đệm) bên ngoài tử cung gây ra phản ứng viêm mạn tính, mô sẹo và dính, có thể làm biến dạng giải phẫu vùng chậu của người phụ nữ. lạc nội mạc tử cung chủ yếu được tìm thấy ở phụ nữ trẻ, nhưng không liên quan đến chủng tộc hoặc xã hội. Lạc nội mạc tử cung là một bệnh lý khá phổ biến, xảy ra ở khoảng 10% dân số nữ nói chung; với những phụ nữ có triệu chứng đau vùng chậu, vô sinh, hoặc cả hai, tần suất lạc nội mạc tử cung là 35-50%. Khoảng 25-50% phụ nữ vô sinh có lạc nội mạc tử cung và 30-50% phụ nữ có lạc nội mạc tử cung bị vô sinh. 

Lạc nội mạc tử cung là bệnh lý mãn tính với tỷ lệ tái phát cao. Nguyên nhân và sinh bệnh học vẫn còn chưa rõ ràng. Mục đích chính của điều trị bao gồm giảm các triệu chứng, ức chế các mảnh ghép lạc nội mạc, dự phòng xuất hiện các ổ mới mô nội mạc tử cung lạc chỗ. Điều trị hiện tại chủ yếu tập trung vào xử trí các triệu chứng lâm sàng của bệnh chứ không phải loại trừ căn bệnh này. Kết hợp cụ thể nội khoa, điều trị phẫu thuật và tâm lý có thể cải thiện chất lượng cuộc sống của phụ nữ với lạc nội mạc tử cung. 

Mối quan hệ giữa lạc nội mạc tử cung và vô sinh được tranh luận trong nhiều năm. Với các cặp vợ chồng bình thường, khả năng sinh sản trong khoảng 15-20% mỗi tháng và giảm dần theo tuổi. Phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung có xu hướng giảm khả năng sinh sản và liên quan đến tỷ lệ sinh sống thấp hơn. Mặc dù có nhiều tiến bộ đáng kể trong lĩnh vực chẩn đoán lâm sàng và cận lâm sàng, hiểu biết về mối liên hệ giữa lạc nội mạc tử cung và vô sinh vẫn còn nhiều hạn chế. Cho đến nay, chưa có chỉ định điều trị cụ thể đối với mô nội mạc tử cung lạc chỗ, bằng phương pháp nội khoa hoặc phẫu thuật, được chứng minh sẽ cải thiện khả năng sinh sản cho các trường hợp vô sinh do lạc nội mạc tử cung. Các phương pháp trị liệu thường được chọn lựa hiện nay xoay quanh điều trị nội tiết, phẫu thuật hay chỉ định sinh sản hỗ trợ như kích thích buồng trứng, thụ tinh trong ống nghiệm. Tuy nhiên, chọn lựa phương pháp cụ thể cho từng trường hợp vô sinh do lạc nội mạc tử cung vẫn là một thách thức cho các nhà lâm sàng. Bài tổng quan này nhằm đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị khác nhau ở bệnh nhân vô sinh do lạc nội mạc tử cung. Các nghiên cứu y văn được tìm kiếm dựa trên các chỉ số tỷ lệ sinh sống, tỷ lệ đa thai, tỷ lệ sẩy thai, thai ngoài tử cung và tác dụng không mong muốn của điều trị. Trong đó tỷ lệ trẻ sinh sống được xem như là thông số có giá trị nhất. 

1.2.2 ĐIều trị vô sinh do lạc nội mạc tử cung

1.2.2.1 Điều trị nội khoa vô sinh do lạc nội mạc tử cung 

Các thuốc nội tiết ức chế phóng noãn về lý thuyết có thể ức chế sự phát triển mô lạc nội mạc tử cung – là mô phụ thuộc estrogen. Một số loại thuốc như danazol, progestins, thuốc viên tránh thai và GnRH đồng vận vì thế được nghiên cứu cho các trường hợp vô sinh do lạc nội mạc tử cung với mong muốn cải thiện tỷ lệ có thai và tỷ lệ sinh sống. 

Nghiên cứu trên thư viện Cochrane của Hughes và cộng sự đã phân tích 25 thử nghiệm ngẫu nhiên, so sánh các thuốc ức chế phóng noãn với giả được hoặc không điều trị gì. Kết quả chung ghi nhận tỷ số chênh (OR) có thai sau ức chế phóng noãn so với giả dược là 0,97 (CI 0,68-1,34, p = 0,8) với mọi phụ nữ và 1,02 (95% CI 0,70-1,52, p = 0,82) ở phụ nữ vô sinh. Không có bằng chứng có lợi của việc điều trị. Trong 191 đối tượng nghiên cứu, tỷ số chênh có thai sau tất cả các loại thuốc so với Danazol là 1,38 (95% CI 1,05- 1.82, p = 0,02) với mọi phụ nữ và 1,37 (95% CI 0,94-1,99, p = 0,10) ở phụ nữ vô sinh. Khi so sánh trực tiếp GnRHa và danazol, OR là 1,45 (95% CI 1,08-1,95, p = 0,01) cho mọi phụ nữ và 1,63 (95% CI 1,12-2,37, p = 0,01) ở người vô sinh với ưu thế thuộc về GnRHa. Không thấy hiệu quả rõ ràng, khi so sánh GnRHa với thuốc tránh thai uống (n=86; OR 0,93, 95% CI 0,41-2,12, p = 0,86) với mọi phụ nữ và OR 0.83, 95% CI 0,34-2,05, p = 0,69 ở phụ nữ vô sinh. 

Kết luận của tác giả cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ có thai giữa các loại thuốc được chỉ định. Tuy nhiên, sự so sánh như thế không đánh giá trực tiếp liệu việc ức chế buồng trứng tự nó là một can thiệp hiệu quả mà chỉ thể hiện sự không khác biệt có ý nghĩa giữa các thuốc đối với tỷ lệ sinh sống. Như vậy rõ ràng việc điều trị nội khoa úc chế chức năng buồng trứng (bằng Danazol, progestins, GnRH đồng vận hay viên tránh thai uống) đối với những trường hợp vô sinh do lạc nội mạc tử cung không phải là một giải pháp hiệu quả và không nên chỉ định đơn thuần. 

1.2.2.2 Điều trị phẫu thuật trong vô sinh do lạc nội mạc tử cung 

Phẫu thuật nội soi thường chỉ định trong trường hợp lạc nội mạc tử cung nhằm mục đích lấy bỏ tổn thương lạc nội mạc tử cung và phục hồi giải phẫu vùng chậu. Nghiên cứu tổng quan hệ thống của Jacobson TZ so sánh hiệu quả phẫu thuật nội soi nhằm cải thiện khả năng sinh sản ở người có lạc nội mạc tử cung. Những bệnh nhân có lạc nội mạc tử cung mức độ tối thiểu và nhẹ, được đánh giá sau phẫu thuật về tỷ lệ sinh sống và thai diễn tiến sau 20 tuần. Kết quả ghi nhận nội soi phẫu thuật có ưu thế hơn so với nội soi chẩn đoán về tỷ lệ thai lâm sàng với OR = 1,66 (95% C1 1,09-2,51). Như vậy, những bệnh nhân lạc nội mạc tử cung mức độ tối thiểu và nhẹ theo phân loại rAFS, nội soi phẫu thuật và gỡ dính có hiệu quả làm tăng tỷ lệ sinh sống khi so với nội soi chẩn đoán. 

Nghiên cứu tiến cứu theo dõi dọc trên 173 bệnh nhân đã nhận thấy tỷ lệ có thai chung sau phẫu thuật lạc nội mạc tử cung là 48%, trong đó 47% có thai tự nhiên sau 6 tháng. Trong số 63 trường hợp thực hiện hỗ trợ sinh sản, 25 trường hợp thành công (tỷ lệ 39,7% trong vòng 10 tháng). Nghiên cứu khẳng định lợi ích của phẫu thuật lạc nội mạc tử cung đối với khả năng sinh sản và nên chỉ định hỗ trợ sinh sản nếu không có thai tự nhiên trong vòng từ 6-12 tháng sau phẫu thuật. 

• Với những phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung tối thiểu hoặc nhẹ mong muốn có thai, hiệu quả của những phương pháp phẫu thuật khác nhau không rõ ràng. Có bằng chứng ít ỏi rằng phụ nữ lạc nội mạc tử cung có thai cộng dồn sau 36 tháng cao hơn khi điều trị hóa hơi laser CO. (87%) so với điều trị đốt điện đơn cực (71%), bằng nội soi chẩn đoán (65%), hoặc nội soi chẩn đoán có kèm 3 tháng danazol 800mg/ngày sau mổ (63%). 

• Những bệnh nhân có khối u lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng được chỉ định phẫu thuật vì lý do vô sinh hay do đau, việc cắt bỏ khối u làm tăng khả năng có thai tự nhiên sau phẫu thuật khi so sánh với xẻ dẫn lưu hay đốt điện thành khối u. Mặc dù nghiên cứu thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên chưa chứng minh được lợi ích của việc cắt bỏ so với đốt khối u, khuyến cáo cho đến nay vẫn nên cắt bỏ tổn thương đặc biệt là các tổn thương sâu. 

• Những phụ nữ lạc nội mạc tử cung ở trực tràng-âm đạo đã được phẫu thuật, tỷ lệ có thai tự nhiên cộng dồn trong 24 tháng là 44,9% không khác biệt so với nhóm không phẫu thuật (46,8%). Tuy nhiên, những trường hợp lạc nội mạc tử cung mức độ trung bình và nặng đã được phẫu thuật nội soi cắt bỏ và gỡ dính, tỷ lệ có thai tự nhiên cộng dồn trong vòng 3 năm sau phẫu thuật được báo cáo từ 46-77% với lạc nội mạc tử cung trung bình và từ 44-74% với lạc nội mạc tử cung nặng. Tóm lại, những dữ kiện này cho thấy phẫu thuật nội soi là một giải pháp hiệu quả trong điều trị vô sinh do lạc nội mạc tử cung mức độ trung bình và nặng. 

• Những phụ nữ bị vô sinh và đau vùng chậu nặng, không đáp ứng với điều trị nội tiết hay có tổn thương chít hẹp ruột, việc cắt bỏ triệt để tổn thương lạc nội mạc kèm cắt bỏ một phần ruột và nối giúp tăng tỷ lệ có thai sau mổ (35%) so với chỉ cắt đơn thuần các tổn thương lạc nội mạc (21%) nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. 

Điều đặc biệt cần lưu tâm là đánh giá khả năng dự trữ buồng trứng trước khi thực hiện nội soi ở những người vô sinh do có nhiều bằng chứng rằng việc phẫu thuật lạc nội mạc tử cung góp phần giảm dự trữ buồng trứng do mất phần mộ buồng trứng Lành. Việc đánh giá hình thái và chức năng vòi tử cung và buồng trứng khi kết thúc phẫu thuật nội soi có thể góp phần tiên lượng khả năng sinh sản sau mổ cho những bệnh nhân này. Nhận định những trường hợp lạc nội mạc tử cung nào cần được phẫu thuật nên dựa vào một số yếu tố lâm sàng như vô sinh nguyên phát, thống kinh, có nốt ở tử cung cùng/túi cùng sau. 

Việc chỉ định lặp lại phẫu thuật thưởng không cải thiện tỷ lệ có thai, thường chỉ đạt đến một nửa so với tỷ lệ sau lần mổ đầu tiên, thay vào đó chỉ định lặp lại IVF có thể hợp lý hơn. Việc lặp lại phẫu thuật chỉ nên cân nhắc trong trường hợp triệu chứng lâm sàng nổi bật hay khối u lạc nội mạc tử cung lớn và thất bại với IVF. 

Tóm lại, những phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung tối thiểu đến nhẹ, các bằng chứng cho thấy nội soi phẫu thuật có hiệu quả hơn so với nội soi chẩn đoán trong việc cải thiện tỷ lệ sinh sống. Hiệu quả của các phương pháp phẫu thuật khác nhau chưa được nghiên cứu đầy đủ, tuy nhiên nên chỉ định hóa hơi laser CO2 tổn thương lạc nội mạc thay vì đốt điện đơn cực, để giúp tăng tỷ lệ thai tự nhiên cộng dồn. Những phụ nữ lạc nội mạc tử cung trung bình đến nặng, có thể cân nhắc nội soi phẫu thuật thay vì chỉ chờ đợi, nhằm giúp tăng tỷ lệ có thai tự nhiên. Những phụ nữ có u lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng khi phẫu thuật cần cắt bỏ vỏ khối u thay vì chỉ dẫn lưu và đốt điện thành u, để có thể tăng tỷ lệ có thai cộng dồn. Cần lưu ý nguy cơ giảm khả năng dự trữ buồng trứng do phẫu thuật và cân nhắc lợi ích của lặp lại phẫu thuật trong từng trường hợp cụ thể, 

1.2.2.3 Điều trị nội khoa hỗ trợ sau phẫu thuật trong vô sinh do lạc nội mạc tử cung 

Báo cáo của Chatterjee và cộng sự về hiệu quả của sử dụng danazol trước phẫu thuật nội soi trên 1216 bệnh nhân vô sinh lạc nội mạc tử cung trong vòng 5 năm nhận thấy việc hỗ trợ này là một biện pháp hiệu quả giúp cải thiện tỷ lệ có thai. 

Vai trò của điều trị nội khoa hỗ trợ trước và sau phẫu thuật đối với u, triệu chứng đau hay vô sinh do lạc nội mạc tử cung đã được đánh giá trong bài tổng quan Cochrane của Furness và cộng sự. Phân tích tổng hợp từ 16 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên sử dụng nội tiết trước hoặc sau phẫu thuật lạc nội mạc tử cung, trong đó 2 nghiên cứu dùng trước phẫu thuật không thấy có lợi so với nhóm chỉ phẫu thuật đơn thuần. Nghiên cứu dùng nội tiết sau phẫu thuật cũng không thấy có sự khác biệt về triệu chứng đau, tỷ lệ tái phát hay tỷ lệ có thai so với nhóm phẫu thuật đơn thuần (RR 0,84, 95% CI 0,59-1,18). Như vậy, dù còn nhiều hạn chế về mặt dữ liệu y văn, cho đến nay vẫn không có bằng chứng ủng hộ việc sử dụng nội khoa hỗ trợ sau mổ ở bệnh nhân vô sinh do lạc nội mạc tử cung mà thậm chí còn có các tác dụng không mong muốn đáng kể và làm trì hoãn cơ hội có thai tự nhiên sau mổ. Kết quả này không khác với hiệu quả của việc điều trị nội khoa đơn thuần ở những trường hợp vô sinh do lạc nội mạc tử cung. 

1.2.2.4 Các phương pháp điều trị khác trong vô sinh do lạc nội mạc tử cung 

Johnson NP và cộng sự ở New Zealand đã thực hiện một nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng dùng dung dịch cản quang lipiodol tan trong đầu bơm vào buồng tử cung – vòi tử cung cho những phụ nữ vô sinh không rõ nguyên nhân và có lạc nội mạc tử cung với điều kiện hai vòi tử cung thông tốt. Tỷ lệ thai lâm sàng và sinh sống được theo dõi trong 6 tháng tiếp theo và so sánh với nhóm không can thiệp. Kết quả ghi nhận bơm Lipiodol giúp tăng tỷ lệ có thai đáng kể (48,0 so với 10,8%, (RR) 4,44, 95% (CI) 1,61-12,21) và tỷ lệ sinh sống (40,0 so với 10,8%, RR 3,70, 95% CI 1,30-10,50) ở nhóm có lạc nội mạc tử cung khi so với nhóm không can thiệp mặc dù ở nhóm vô sinh không rõ nguyên nhân thì không thấy khác biệt. Nghiên cứu đi đến kết luận việc bơm lipiodol là điều trị hiệu quả cho những trường hợp vô sinh do lạc nội mạc tử cung có vòi tử cung và buồng trứng bình thường. Tuy nhiên, sử dụng lipiodol bơm tử cung hỗ trợ trước khi IVF không thấy hiệu quả rõ ràng. 

Tổng quan Cochrane 2012 của Lu D và cộng sự đánh giá vai trò của Pentoxifylline – là một methylxanthine hoạt động ức chế phosphodiesterase giúp chống viêm - trong điều trị lạc nội mạc tử cung. Qua phân tích 4 nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng không thấy hiệu quả của pentoxifylline trong giảm đau, không thấy tăng tỷ lệ có thai (OR 1,54, 95% CI 0,89-26) so với nhóm giả dược, không thấy hiệu quả cải thiện tỷ lệ sinh sống. 

Vai trò của các loại thảo mộc Trung Quốc đối với lạc nội mạc tử cung và vô sinh cũng được phân tích tổng hợp trong nghiên cứu của Flower A và cộng sự. Bài tổng quan đánh hiệu quả giảm đau, khả năng sinh sản và ngăn ngừa tái phát lạc nội mạc tử cung khi sử dụng thảo mộc qua 2 nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên đổi chúng trên 158 bệnh nhân không nhận thấy có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ có thai khi dùng thảo mộc so với gestrinone (69,6% so với 59,1%; RR1,18, 95% CI 0,87-1,59) mặc dù ít tác dụng phụ hơn. 

Nghiên cứu khác của Guo SW và cộng sự đánh giá hiệu quả Mifepristone (RU-486) ở bệnh nhân lạc nội mạc tử cung qua phân tích 104 bài báo về thử nghiệm lâm sàng ở Trung Quốc trong vòng 11 năm không thể khẳng định lợi ích của việc điều trị mifepristone đối với trường hợp lạc nội mạc tử cung. Các nghiên cứu khác cũng không thấy bằng chứng về hiệu quả đối với chức năng sinh sản khi điều trị lạc nội mạc tử cung bằng Vitamin C hay E, bằng valproic acid hay bằng rosiglitazone. 

Như vậy, các phương pháp điều trị khác trong vô sinh do lạc nội mạc tử cung chưa thấy hiệu quả rõ ràng. Nhiều nghiên cứu cho đến nay chất lượng thấp, cần có các thử nghiệm ngẫu nhiên có đổi chứng để khảo sát chính xác hơn. Tuy nhiên, những bệnh nhân lạc nội mạc tử cung có thể bổ sung các phương pháp này kèm theo điều trị nội khoa hay phẫu thuật để cải thiện chất lượng cuộc sống bởi vì các phương pháp này không gây tác hại gì thêm. 

1.2.3 Hỗ trợ sinh sản trong lạc nội mạc tử cung

1.2.3.1 Điều trị sinh sản hỗ trợ cho những phụ nữ vô sinh do lạc nội mạc tử cung 

Theo định nghĩa của Tổ chức giám sát quốc tế về kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (WHO ICMKỹ thuật hỗ trợ sinh sản), sinh sản hỗ trợ nhờ y học (Medically Assisted Reproduction - MAR) là sự sinh sản nhờ kích thích buồng trứng, kích thích phóng noãn, kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản) và bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI), vào cổ tử cung vào âm đạo với tinh trùng người chồng hay người cho. Như vậy MAR bao gồm cả IUI và Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. 

Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI) cho bệnh nhân lạc nội mạc tử cung: 

Tummon và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu ngẫu nhiên về hiệu quả kích thích phóng noãn và IUI so với nhóm không điều trị gì trên 311 chu kỳ ở 103 trường hợp vô sinh có lạc nội mạc tử cung mức độ tối thiểu hoặc nhẹ. Tỷ lệ sinh sống ở nhóm có điều trị là 11% so với chỉ 2% ở nhóm không điều trị gì (95% CI 1,18 – 17,4). Trong một nghiên cứu dọc ngẫu nhiên khác, Nulsen so sánh gonadotrophin kèm IUI với IUI đơn thuần ở 57 bệnh nhân có lạc nội mạc tử cung mức độ tối thiểu và nhẹ đã ghi nhận tỷ lệ có thai tăng 5,1 lần trong nhóm có kích thích buồng trứng (95%CI 1,1-22,5). Các kết quả này khẳng định kích thích phóng noãn và IUI là một chọn lựa hiệu quả cho vô sinh do lạc nội mạc tử cung tối thiểu đến nhẹ khi vòi tử cung vẫn bình thường. Bài tổng quan hệ thống của Costello MF năm 2004 từ 6 nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên khẳng định một lần nữa về vai trò của IUI kèm kích thích phóng noãn so với chu kỳ IUI đơn thuần (không kích thích), sử dụng gonadotrophin hiệu quả hơn so với Clomiphene và chỉ IUI đơn thuần không có hiệu quả rõ ràng trong trường hợp lạc nội mạc tử cung. 

Năm 2011, Subit và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu về hiệu quả của bơm IUI đội (bơm hai lần) ở những bệnh nhân vô sinh do lạc nội mạc tử cung. Tổng cộng có 696 chu kỳ IUI đơn và 274 chu kỳ IUI đôi, tỷ lệ thành công chung là 11,5%, tỷ lệ thành công cải thiện đáng kể ở những trường hợp có kháng thể kháng nội mạc tử cung không có lạc nội mạc tử cung (AEA+) (OR: 5,1, CI: 1,1–22,7, p = 0,032) và có kháng thể kháng nội mạc tử cung có kèm lạc nội mạc tử cung (OR: 4.1, CI: 1.2-14.0, p=0.025). Nghiên cứu đi đến kết luận là phương pháp IUI đôi có hiệu quả đáng kể cho những trường hợp có kháng thể khủng nội mạc tử cung. 

Liệu những trường hợp lạc nội mạc tử cung tối thiểu hoặc nhẹ có nên được xử trí như những cặp vợ chồng vô sinh không rõ nguyên nhân hay không? Trong một nghiên cứu thuần tập, Omland và cộng sự đã so sánh chu kỳ Clomiphene citrate+hMG/FSH với hMG/FSH kèm IUI ở 119 cặp vợ chồng vô sinh không rõ nguyên nhân và 49 trường hợp có lạc nội mạc tử cung tối thiểu hoặc nhẹ. Tỷ lệ có thai lần lượt là 33,6% và 16,3% (p<0,05). Tuy nhiên trong một nghiên cứu đối chứng khác, 107 phụ nữ được điều trị trong 259 chu kỳ có kích thích buồng trứng và IUI gồm bệnh nhân lạc nội mạc tử cung (n = 58, 137 chu kỳ) và vô sinh không rõ nguyên nhân (n = 49, 122 chu kỳ). Tất cả các trường hợp lạc nội mạc tử cung thuộc mức độ tối thiểu hoặc nhẹ đã được phẫu thuật nội soi trong vòng 7 tháng trước đó. Kết quả nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ có thai lâm sàng tương đương giữa nhóm có lạc nội mạc tử cung mức độ tối thiểu/nhẹ (21% hoặc 18,9%) và phụ nữ vô sinh không rõ nguyên nhân. 

Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng ở Hàn Quốc của Kim và cộng sự (1996) khi sử dụng phác đồ dài và siêu dài với đồng vận GnRH và kích thích buồng trứng kèm IUI ở 80 trường hợp lạc nội mạc tử cung mọi mức độ không nhận thấy có sự khác biệt tỷ lệ thai lâm sàng giữa các phác đồ đối với lạc nội mạc tử cung mức độ tối thiểu và nhẹ. Trường hợp lạc nội mạc tử cung độ III/IV, tỷ lệ thai lâm sàng có cao hơn đáng kể ở nhóm dùng phác đồ siêu dài (50%) so với nhóm dùng phác đồ dài (19%). 

Tóm lại, bệnh nhân vô sinh do lạc nội mạc tử cung độ I/II, có thể được chỉ định kích thích buồng trứng kèm IUI để tăng tỷ lệ thai sinh sống hơn là chờ đợi hay chỉ điều trị IUI đơn thuần. Thời gian kích thích buồng trứng kèm IUI nên tiến hành trong vòng 6 tháng sau phẫu thuật để đạt được tỷ lệ có thai tương đương với vô sinh không rõ nguyên nhân. 

Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản ở những phụ nữ vô sinh do lạc nội mạc tử cung 

Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản bao gồm những kỹ thuật thao tác với giao tử (tỉnh trùng và noãn) và phôi để giúp thụ thai. Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản cụ thể gồm thụ tinh trong ống nghiệm (IVF), chuyển phôi, chuyển giao tử/hợp tử vào vòi tử cung, trữ lạnh phôi, trữ lạnh trứng, cho nhận phôi, mang thai hộ. Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản không bao gồm bơm tinh trùng vào trong buồng tử cung (IUI). 

Nghiên cứu tổng hợp của BarrhKỹ thuật hỗ trợ sinh sản K và cộng sự năm 2002 đánh giá kết quả NF ở bệnh nhân lạc nội mạc tử cung từ 22 nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ có thai sau IVF thấp hơn đáng kể ở bệnh nhân lạc nội mạc tử cung (OR 0,56; 95% CI 0,44-0,70) so với vô sinh do nguyên nhân vòi tử cung Phân tích đa biến nhận thấy những bệnh nhân lạc nội mạc tử cung giảm tỷ lệ thụ tính và làm tổ, giảm đáng kể số lượng nang noãn thu được. Đặc biệt mức độ lạc nội mạc tử cung nặng làm giảm đáng kể tỷ lệ có thai so với mức độ nhẹ (OR 0,60; 95% CI, 0,424,57). Tuy nhiên, trong trường hợp có ảnh hưởng đến chức năng của vòi tử cung hoặc có phối hợp vô sinh yếu tố nam, IVF vẫn là chỉ định nên được ưu tiên lựa chọn. 

Bài nghiên cứu tổng quan Cochrane năm 2010 của Benschop và cộng sự về lạc nội mạc tử cung và kỹ thuật hỗ trợ sinh sản so sánh kết quả các nghiên cứu giữa hai phác đồ sử dụng GnRH agonist và GnRH antagonist. Kết quả không thấy sự khác biệt tỷ lệ thai lâm sàng trong các chu kỳ IVF của bệnh nhân lạc nội mạc tử cung mặc dù số trứng thu được từ phác đồ GnRH agonists có nhiều hơn. 

Đánh giá tác động của kỹ thuật hỗ trợ sinh sản với nguy cơ tái phát lạc nội mạc tử cung ở bệnh nhân vô sinh, Benaglia L và cộng sự (2011) đã nghiên cứu tiến cứu những bệnh nhân sau IVF từ 3-6 tháng về những triệu chứng của lạc nội mạc tử cung. Trên 64 trường hợp nghiên cứu theo thang điểm Biberoglu-Behrman và Verbal Rate về thống kinh, đau vùng chậu mãn tính và giao hợp đau, không thấy có biến đổi nặng hơn so với trước khi IVF, không thấy tăng kích thước khối u lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng hay tăng các nốt lạc nội mạc tử cung ở phúc mạc. Triệu chứng cải thiện hơn ghi nhận ở 22% và xấu hơn ghi nhận ở 11% trường hợp. Kết quả tương tự cũng được khẳng định qua một số nghiên cứu khác. Trong một nghiên cứu ở 214 bệnh nhân lạc nội mạc tử cung được thực hiện chọc trứng làm IVF/ICSI có dùng kháng sinh dự phòng, không có trường hợp nào bị abces vùng chậu (0.0; 95%CI 00-1.7%). Như vậy có thể nói y học chứng cứ không thấy tăng nguy cơ tái phát lạc nội mạc tử cung hay biến chứng sau hỗ trợ sinh sản. 

Tóm lại, nên chỉ định kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản) cho những trường hợp vô sinh do lạc nội mạc tử cung, đặc biệt là khi có ảnh hưởng đến vòi tử cung hay có kèm theo yếu tố nam hay thất bại với các phương pháp điều trị khác mặc dù tỷ lệ có thai sau IVF/ICSI ở những bệnh nhân lạc nội mạc tử cung độ III/IV giảm đi so với những trường hợp vô sinh do vòi tử cung. Phác đồ GnRH đồng vận hay đối vận không có khác biệt ở hình nhân lạc nội mạc tử cung tối thiểu/nhẹ hay có u lạc nội mạc buồng trứng. Chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của lạc nội mạc tử cung xâm lấn sâu với kết quả IVF/ICSI. Không có bằng chứng tăng tỷ lệ tái phát lạc nội mạc tử cung sau khi kích thích buồng trứng làm IVF/ICSI. Dùng kháng sinh dự phòng vào thời điểm chọc hút trứng ở bệnh nhân lạc nội mạc tử cung là cần thiết. 

1.2.3.2 Điều trị nội khoa hỗ trợ trong trường hợp dùng kỹ thuật hỗ trợ sinh sản ở bệnh nhân vô sinh do lạc nội mạc tử cung 

Một số nghiên cứu ghi nhận việc điều trị nội khoa lạc nội mạc tử cung trước khi tiến hành sinh sản hỗ trợ có thể cải thiện chất lượng noãn hay khả năng chấp nhận của nội mạc. Phân tích tổng hợp trên thư viện Cochrane của tác giả Sallam HN và cộng sự về ảnh hưởng của việc ức chế tuyến yên nhiều tháng bằng GnRH đồng vận trước khi thực hiện IVF/ICSI cho những bệnh nhân lạc nội mạc tử cung so với nhóm vô sinh do vòi tử cung. Kết quả từ 3 nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng trên 165 bệnh nhân ghi nhận tỷ lệ sinh sống cao hơn đáng kể khi dùng GnRH agonist (OR 9.19, 95% CI 1.08-78.22). Tỷ lệ thai lâm sàng trên mỗi phụ nữ tăng gấp 4 lần (OR 4.28, 95%CI 2.00-9.15). Tuy nhiên, ông cũng nhận xét rằng các nghiên cứu này chất lượng còn yếu và cần đánh giá các tác dụng không mong muốn, tỷ lệ sẩy thai, đa thai hay thai lạc chỗ,... sau dùng thuốc và hỗ trợ sinh sản. 

Như vậy, cho đến nay, nghiên cứu về điều trị nội tiết trước khi hỗ trợ sinh sản với số nghiên cứu, số trường hợp và chất lượng nghiên cứu khá thấp. Tuy nhiên, kết quả các nghiên cứu này đều ghi nhận tác dụng có lợi của GnRH đồng vận. Trong thực hành có thể chỉ định GnRH agonist từ 3-6 tháng trước khi thực hiện hỗ trợ sinh sản cho những phụ nữ vô sinh bị lạc nội mạc tử cung để cải thiện tỷ lệ có thai lâm sàng. 

1.2.3.3 Điều trị phẫu thuật trước khi thực hiện hỗ trợ sinh sản 

Do nhận thấy lợi ích của phẫu thuật đối với phụ nữ vô sinh do lạc nội mạc tử cung trong việc làm tăng tỷ lệ có thai tự nhiên, vấn đề đặt ra là liệu phẫu thuật có cải thiện tỷ lệ thành công trong hỗ trợ sinh sản không. 

Nghiên cứu của Barri và cộng sự thực hiện ở bệnh nhân vô sinh do lạc nội mạc tử cung. Trong số 483 trường hợp được phẫu thuật, có 54,2% trường hợp có thai tự nhiên. Những trường hợp còn lại được chỉ định thực hiện IVF qua 184 chu kỳ và tỷ lệ thai lâm sàng là 30,4%. Như vậy, phối hợp phẫu thuật và IVF giúp đạt được tỷ lệ có thai tổng là 65,8%. Tỷ lệ này đặc biệt cao hơn đáng kể so với phẫu thuật đơn thuần hay chỉ chờ đợi (p<0,0001). Trong trường hợp lạc nội mạc tử cung ở phúc mạc, một nghiên cứu thuần tập hồi cứu ở 39, phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung từ tối thiểu đến nhẹ được phẫu thuật cắt bỏ với nhóm chứng là 252 phụ nữ chỉ được nội soi chẩn đoán ghi nhận nhóm được phẫu thuật trước khi thực hiện hỗ trợ sinh sản có tỷ lệ thai làm tổ(30,9% so với 23,9%, p=0,02), tỷ lệ thai tiến triển (40,1% so với 29,4%, p=0,004)và sinh sống (27,7% so với 20,6%, p=0,04) cao hơn đáng kể. Nghiên cứu còn ghi nhận thời gian có thai ngắn hơn và tỷ lệ thai cộng dồn cao hơn sau phẫu thuật cắt bỏ lạc nội mạc tử cung trước khi hỗ trợ sinh sản. Vì thế, những trường hợp vô sinh do lạc nội mạc tử cung độ I/II, thầy thuốc có thể cân nhắc việc cắt bỏ toàn bộ nốt lạc nội mạc tử cung trước khi thực hiện hỗ trợ sinh sản để tăng tỷ lệ sinh sống. 

Đối với khối u lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng, nghiên cứu thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên của Pabuccu và cộng sự về hiệu quả của phẫu thuật khối u lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng trước khi IVF (n = 81) so với nhóm không phẫu thuật (n = 67) nhận thấy tỷ lệ làm tổ lần lượt là 12,5% so với 14,8% và tỷ lệ thai lâm sàng là 20,5% so với 24,2%. Kết luận nghiên cứu không thấy hiệu quả của việc phẫu thuật u lạc nội mạc trước khi thực hiện IVF. Nghiên cứu tổng quan Cochrane từ 4 nghiên cứu ngẫu nhiên trên 312 phụ nữ được nội soi bóc hoặc hút u lạc nội mạc tử cung trước khi thực hiện hỗ trợ sinh sản không cho thấy có lợi ích hơn trong cải thiện tỷ lệ thai lâm sàng so với xử trí chờ đợi. 

Về phương pháp phẫu thuật, tổng quan hệ thống khẳng định việc cắt bỏ ưu điểm hơn dẫn lưu khi so sánh tỷ lệ tái lạc nội mạc tử cung và triệu chứng phát đau cũng như tỷ lệ có thai tự nhiên. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu thuần tập nhỏ hơn của Donnez và CS có kết quả trái ngược rằng việc hóa hơi thành nang lạc nội mạc tử cung không làm ảnh hưởng đến kết quả IVF. 

Tóm lại, phẫu thuật nội soi bóc u lạc nội mạc tử cung buồng trứng từ 3-6cm trước khi thực hiện hỗ trợ sinh sản có thể không hữu ích trong việc cải thiện tỷ lệ thành công. Chỉ định phẫu thuật cần cân nhắc đến nguy cơ ảnh hưởng đến dự trữ buồng trứng. Cần có các nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng khác để tìm ra câu trả lời liệu có cần thiết bóc các u lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng có kích thước nhỏ trước khi thực hiện hỗ trợ sinh sản hay không. 

• Với những phụ nữ lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng, việc chỉ định phẫu thuật trước khi hỗ trợ sinh sản có thể giúp khẳng định chẩn đoán mô học, giảm nguy cơ nhiễm trùng khi chọc hút trứng, cải thiện phát triển nang noãn hay cải thiện triệu chứng đau do lạc nội mạc tử cung nhưng không cải thiện tỷ lệ có thai. Thầy thuốc cần tư vấn cho bệnh nhân nguy cơ giảm dự trữ buồng trứng sau phẫu thuật hay thậm chí mất buồng trứng. Quyết định phẫu thuật cần cân nhắc hết sức cẩn thận đặc biệt khi người phụ nữ đã được phẫu thuật trên buồng trứng trước đó. 

• Với những trường hợp lạc nội mạc tử cung sáu, chỉ định phẫu thuật thường là do triệu chứng đau hơn là do vô sinh. Nghiên cứu thuần tập của Bianchi và cộng sự trên 179 trường hợp về vai trò của phẫu thuật lạc nội mạc tử cung xâm lấn sâu cho thấy nhóm được phẫu thuật trước khi hỗ trợ sinh sản có đáp ứng buồng trứng tốt hơn (tổng liều FSH, số trúng thu được) tỷ lệ có thai cao hơn (41% so với 24%, p = 0,004) so với nhóm không phẫu thuật. Tuy nhiên, số trường hợp sinh sống không khác biệt giữa hai nhóm. 

Nghiên cứu thuần tập hồi cứu của Papaleo và cộng sự nghiên cứu về ảnh hưởng của lạc nội mạc tử cung sâu với khả năng đáp ứng buồng trứng trong kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Tổng số 51 trường hợp lạc nội mạc tử cung độ III-IV chia thành hai nhóm qua phẫu thuật là lạc nội mạc tử cung tại buồng trứng (n=27) và có xâm lấn sâu (n=24). Kết quả ghi nhận đáp ứng buồng trứng của nhóm xâm lấn sâu kém hơn đáng kể so với nhóm chỉ bị lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng. Hiệu quả phẫu thuật không cải thiện đáng kể khả năng đáp ứng buồng trứng trong IVF. 

Tóm lại, y văn hiện nay không có bằng chứng ủng hộ việc phẫu thuật cắt các nốt lạc nội mạc tử cung sâu trước khi thực hiện hỗ trợ sinh sản ở những người vô sinh do lạc nội mạc tử cung, tuy nhiên có thể chỉ định phẫu thuật để cải thiện triệu chứng đau.

2 BIẾN CHỨNG DO ĐIỀU TRỊ VÔ SINH Ở PHỤ NỮ

2.1 Hội trứng quá khích buồng trứng

Quá kích buồng trứng là một biến chứng nghiêm trọng nhất của kích thích buồng trứng. Hội chứng quá kích buồng trứng với buồng trứng lớn lên cùng với sự sản xuất quá mức các hormone buồng trứng và một loạt các chất hoạt mạch khác tạo nên tình trạng đáp ứng quá mức. Hội chứng này khá thường gặp, chỉ sau đa thai, chiếm khoảng 25% trường hợp kích thích buồng trứng để thụ tinh trong ống nghiệm, nhưng thường chỉ ở mức độ nhẹ. Quá kích buồng trứng nặng chỉ xảy ra với 2% trường hợp. Trong chu kỳ thực hiện IUI, tỷ lệ quá khích buồng trứng ít gặp hơn, chỉ khoảng 1% do lượng gonadotropin sử dụng ít hơn. 

2.1.1 Cơ chế bệnh sinh 

Cho đến nay, cơ chế bệnh sinh của quá kích buồng trứng vẫn chưa được hoàn toàn sáng tỏ. Sinh lý bệnh cơ bản do sự thoát dịch cấp tính trong lòng mạch ra ngoài vào khoang thứ ba do thay đổi tính thấm thành mạch. Một số khảo sát đã cho thấy human Chorionic gonadotropin (hCG) đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của hội chứng này vì hầu hết trường hợp xảy ra ở chu kỳ có điều trị hCG gây phóng noãn hoặc trong những chu kỳ điều trị có thai làm sản xuất hCG nội sinh. 

Một số yếu tố khác cũng liên quan đến quá khích buồng trứng như hệ thống renin-angiotensin nội tại buồng trứng, yếu tố phát triển nội mô mạch máu (vascular endometrial growth factor-VEGF). Prorenin và renin được tổng hợp ở tế bào vỏ buồng trứng. HMG và hCG có thể kích thích buồng trứng sản xuất prorenin. Người ta tìm thấy trong dịch nang của những bệnh nhân bị quá khích buồng trứng các chất như prorenin, rennin, angiotensin-converting enzyme (ACE), angiotensin I, angiotensin II và angiotensinogen. Angiotensin II có chức năng điều hòa tính thấm thành mạch và ảnh hưởng đến sự tổng hợp steroid của buồng trứng cũng như hoạt động renin của buồng trứng. 

Quá trình viêm toàn thân và tại chỗ có liên quan đến các chất trung gian như cytokines, histamine, prostaglandins và VEGF cũng được nghiên cứu và giả thuyết là cơ chế quan trọng trong hội chứng quá khích buồng trứng, trong đó VEGF đóng vai trò quan trọng nhất. VEGF là glycoprotein do các tế bào vỏ buồng trứng tiết ra, có tác dụng làm tăng tính thấm thành mạch. Các nghiên cứu in-vitro cho thấy, VEGF làm giảm liên kết giữa các tế bào nội mạch. Một số nghiên cứu khác cho thấy có sự liên quan giữa tổng hợp VEGF với liều lượng và thời gian sử dụng hCG. 

2.1.2 Triệu chứng lâm sàng 

Dấu hiệu lâm sàng của quá khích buồng trứng gồm các triệu chứng của tình trạng thoát dịch ra khoang thứ ba và giảm thể tích lòng mạch: tụt huyết áp, giảm áp lực tĩnh mạch trung tâm, nhịp tim nhanh. 

Bụng căng đau do dịch báng và buồng trứng lớn. Có thể có biểu hiện suy hô hấp, rối loạn đông máu, rối loạn chức năng gan thận và dẫn đến tử vong nếu không điều trị hiệu quả. 

Quá kích buồng trứng theo thời gian xuất hiện được phân thành 2 loại: quá khích buồng trứng sớm xảy ra trong vòng 7 ngày sau tiêm hCG và quá khích buồng trứng muộn xảy ra từ ngày 12-17 sau tiêm hCG thường do hCG nội sinh sản xuất từ nhau thai. Nếu bệnh nhân có thai trong chu kỳ điều trị, các triệu chứng của quá khích buồng trứng sẽ nặng nề hơn. 

2.1.3 Phân độ Hội chứng quá kích buồng trứng 

2.1.3.1 Phân độ hội chứng quá kích buồng trứng theo Golan 

2.1.3.2 Phân độ Hội chứng quá kích buồng trứng theo Jahromi 

2.1.4 Dự phòng  

Dự phòng đóng vai trò rất quan trọng trong việc hạn chế tỷ suất và biến chứng của bệnh. Khi sử dụng các thuốc kích thích buồng trứng, đặc biệt là các gonadotropin, cần được thực hiện đúng đắn, liều lượng phù hợp cho từng bệnh nhân, có chế độ theo dõi nghiêm ngặt và điều chỉnh liều tương ứng để đạt được cân bằng giữa đáp ứng tối ưu và phát triển quá mức của buồng trứng. Khi có số lượng lớn các nang noãn (15-20) kích thước nhỏ và trung bình (12-14mm) kem với buồng trứng to trên 5cm là dấu hiệu cảnh báo. 

Các bệnh nhân có nguy cơ cần được đánh giá đúng mức và có biện pháp can thiệp kịp thời, cần nhắc lợi hại của việc tiếp tục hay ngưng điều trị trong những trường hợp nguy cơ cao. Khi quyết định ngưng điều trị, khuyên bệnh nhân không nên giao hợp trong khoảng 2 tuần để tránh khả năng có thai do phóng noãn tự nhiên xảy ra. Hoặc có thể dùng tiếp GnRHa cho đến khi các nang thoái hóa hoàn toàn. 

Nếu có điều kiện, thực hiện kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm giúp giảm tần suất quá khích buồng trứng nặng. Khi chọc hút noãn, áp lực hút sẽ làm cho các tế bào hạt trong các nang phát triển bị mất đi một phần. Hơn nữa trong chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm có thể chọn lựa phương pháp trữ phôi toàn bộ trong chu kỳ điều trị đó và sẽ chuyển vào tử cung trong chu kỳ khác không có quá khích buồng trứng để tránh làm nặng thêm tình trạng bệnh do thai kỳ. Theo dõi sau chọc hút trứng nếu có nguy cơ quá kích buồng trứng thì nên chuyển sang progesterone đơn thuần để hỗ trợ giai đoạn hoàng thể, không dùng hCG. 

2.1.5  Điều trị Hội chứng quá kích buồng trứng 

Khi phát hiện bệnh nhân có quá khích buồng trứng, thầy thuốc phải đánh giá được tình trạng bệnh, mức độ nặng, quyết định theo dõi tại nhà hay điều trị tại bệnh viện. 

2.1.5.1 Điều trị tại nhà 

Trong phần lớn các trường hợp, bệnh nhân biểu hiện mức độ nhẹ như chướng bụng, đau bụng không nôn ói và tiêu chảy nhiều thì bệnh nhân có thể theo dõi tại nhà. 

• Nghỉ ngơi, hạn chế đi lại để tránh biến chứng xoắn hoặc vỡ nang xuất huyết do buồng trứng lớn nhiều. 

• Một số tác giả đề nghị dùng thuốc ức chế prostaglandin (như indomethacine) để giúp giảm triệu chứng. 

• Bệnh nhân cần được uống nhiều nước, ít nhất 1-2 lít/ngày và dùng loại nước có bổ sung điện giải. Theo dõi bilan nước vào-ra, cân nặng, vòng bụng mỗi ngày. 

2.1.5.2 Điều trị tại bệnh viện 

Những bệnh nhân mức độ vừa và nặng cần được nhập viện để điều trị. Bệnh nhân cần được theo dõi tại bệnh viện khi có các dấu hiệu và triệu chứng 

• Triệu chứng cơ năng: Buồn nôn, nôn mửa, không ăn uống được, tiêu chảy trong vòng 48 giờ sau tiêm hCG. 

• Triệu chứng thực thể: giảm huyết áp, giảm rì rào phế nang ở phổi, bụng căng chướng nhiều và đau, có dấu hiệu kích thích phúc mạc. 

• Xét nghiệm: hematocrit >48%, Na < 135mEq/1, K > 5mEq1, Creatinin >12mg/dl, siêu âm có tụ dịch giữa các quai ruột. 

Bệnh nhân cần được theo dõi các chỉ số: 

• Dấu hiệu sinh tồn mỗi 6 giờ. 

• Công thức máu, Hct: lưu ý chỉ số Het (tiên lượng bệnh) và chỉ số bạch cầu (nguy cơ tắc mạch khi tăng trên 22.000/mm). 

• Áp lực tĩnh mạch trung tâm. 

• Cân nặng, vòng bụng ngang rốn mỗi ngày. 

• Bilan dịch vào ra. 

• Cân bằng điện giải. 

• Chức năng gan thận. 

• Siêu âm bụng và cùng chậu. 

• Chụp X-quang ngực khi có dấu hiệu tràn dịch màng phổi hay khó thở. 

• Thử thai sau 2 tuần chuyển phôi. 

Mục đích của điều trị là bảo đảm thể tích tuần hoàn và duy trì tưới máu thận trong khi chờ đợi bệnh tự hồi phục. Bệnh nhân quá khích buồng trứng thường giảm thể tích nội mạch do thoát mạch, kém ăn uống tiêu chảy, nên việc bù dịch đóng vai trò quan trọng. Nên dùng dung dịch tinh thể như NaC10,9% để bà có hoặc không kèm theo glucose. Thật sự dung dịch tính thể đơn độc không thể đủ ổn định được nội mới do bệnh nhân mất protein, nhưng nó vẫn là điều trị chính. Thể tích dịch cung cấp hàng ngày từ 1,5 - trên 3 lít. Theo dõi tình trạng hô hấp, báng bụng, bilan dịch vào. ra, cân nặng, Hct để điều chỉnh tương ứng. Nếu bổ sung này không cải thiện cần dùng dung dịch cao phân tử hoặc Albumin để tăng áp suất keo nội mạch. Vì albumin là protein mất chủ yếu trong quá khích buồng trứng nên dùng albumin người là hợp với sinh lý. Liều albumin 50-100gr nồng độ 25% truyền tĩnh mạch mỗi 12 tiếng cho đến khi Hct dưới 45% và lượng nước tiểu tăng lên. Cần đảm bảo bù dịch và giám cô đặc máu một cách tương đối trước khi sử dụng lợi tiểu. Nếu đã bù đủ dịch mà vẫn có tình trạng thiểu niệu có thể cho Furosemide (lasix) tĩnh mạch 10-20mg. 

Một số tác giả đề nghị hạn chế dịch đưa vào để giảm tích lũy dịch gây bóng Tuy nhiên, phải cân nhắc giữa sự khó chịu của báng bụng và nguy cơ tắc mạch, lấp mạch và suy thận do cô đặc máu. 

Bệnh nhân cải thiện khi biểu hiện ăn uống ngon miệng hơn, giảm buồn nôn, lượng nước tiểu khá, thể tích nội mạch phục hồi, bụng bớt căng, cần nặng giảm. Có thể ngưng truyền dịch, theo dõi thêm một thời gian trước khi cho xuất viện, theo dõi tại nhà. 

Lưu ý khoảng thời gian ngày 8-9 sau tiêm hCG, lúc hCG nội sinh do thai kỳ bắt đầu tăng lên nếu có thai. Chỉ số quan trọng nhất cho thấy quá khích buồng trứng nặng là Hct. Sự thay đổi thể tích huyết tương thật sự luôn lớn hơn những thay đổi do Hạt phản ánh. Vì vậy khi Hct thay đổi từ 42% lên 44% thì thể tích huyết tương thật sự giảm 8%. Đây là điểm đặc biệt quan trọng mà người thầy thuốc cần nhớ khi Hct thay đổi từ 40-45%. Và tương tự khi Hct giảm đi một ít, nghĩa là cũng có cải thiện đáng kể thể tích huyết tương. 

Nếu bệnh nhân nặng lên với bệnh cảnh suy hô hấp, cần giúp thở oxy áp lực cao, theo dõi chỉ số khí máu động mạch, đề phòng phù phổi cấp, sử dụng lợi tiểu nếu cần. Nếu suy thận có thể phải dùng Dopamin, nếu có nguy cơ tắc mạch phải dùng Heparin dự phòng. Nếu tràn dịch ổ bụng quá nhiều có thể giải áp bằng cách chọc hút dịch bảng, tốc độ rút chậm tránh rối loạn điện giải, mất albumin nhiều và tránh shock cho bệnh nhân. Chọc hút dịch ổ bụng có thể cải thiện tình trạng hô hấp và cảm giác chủ quan của bệnh nhân. Một số chỉ định của chọc dịch ổ bụng: bóng căng, khó thở, thiểu niệu, tăng creatinin, giảm độ thanh thải creatinin,... cần lưu ý kiểm soát cẩn thận huyết động. Nếu những bệnh nhân huyết động không ổn định thì chống chỉ định chọc báng. 

Hết sức hạn chế các can thiệp phẫu thuật ở bệnh nhân có quá khích buồng trứng. Chỉ định phẫu thuật chỉ thực hiện trong trường hợp xoắn hoặc vỡ buồng trứng xuất huyết và cần phải bảo tồn buồng trứng tối đa. 

2.2 Chảy máu

Chọc hút trứng qua đường âm đạo với siêu âm hướng dẫn là một phương pháp có nhiều ưu điểm và được chấp nhận trên toàn thế giới trong hỗ trợ sinh sản. Thuận lợi chủ yếu của phương pháp là dễ đánh giá nang noãn và có thể thu được noãn tối đa, quan sát tốt các mạch máu lớn. Tuy nhiên, khi thực hiện phương pháp vẫn gặp một số biến chứng như chọc nhầm vào mạch máu gây chảy máu ổ bụng chảy máu túi cùng âm đạo tại vị trí chọc, vỡ nang buồng trứng, thủng ruột, chấn thương cơ quan vùng chậu... 

Một số động tác khi chọc hút noãn như chọc nhiều lần, tư thể cầm đầu dò không đúng, xoay đầu dò khi có gắn kim chọc hút xuyên qua vòm âm đạo có thể làm tổn thương niêm mạc âm đạo. Chảy máu âm đạo lượng ít là biến chứng thường gặp nhất, chiếm tỷ lệ 9-24% trường hợp. Những chảy máu này thường tự giới hạn, chỉ 1% trường hợp cần phải chèn gạc, nếu không có thể khâu cầm máu nếu có rách rộng và sâu. 

Biến chứng nghiêm trọng hơn khi chọc nhầm vào mạch máu lớn vùng chậu hoặc mạng mạch máu nhỏ quanh nang chọc hút gây chảy máu trong ổ bụng hay sau phúc mạc. Chảy máu trong ổ bụng thường có khuynh hướng nặng lên gây rối loạn huyết động, còn chảy máu sau phúc mạc thường muộn và kín đáo hơn. Cần nghi ngờ chảy máu trong ổ bụng khi sau chọc hút noãn bệnh nhân biểu hiện thiếu máu, xoàng, khó thở và nhịp tim nhanh kéo dài. Những trường hợp này chưa cần phẫu thuật ngay, kiểm soát tốt huyết động, theo dõi nồng độ hemoglobin máu theo dõi cẩn thận bằng siêu âm xem có sự hình thành hematome hay không. Dựa vào chỉ số Hb để chỉ định truyền máu khi cần. Nếu huyết động tiếp tục giảm hay có tình trạng bụng ngoại khoa cần mở bụng cấp cứu. Phẫu thuật viên cần lưu ý đây là trường hợp bệnh nhân đang được kích thích buồng trứng và buồng trứng lúc này rất mỏng manh, dễ vỡ. 

2.3 Bệnh lý viêm nhiễm vùng chậu

Vĩ trùng lây nhiễm trong các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản có thể xuất phát từ tinh dịch, từ kỹ thuật lấy tinh trùng, kỹ thuật lọc rửa tinh trùng nhiễm các vi khuẩn ở âm đạo, cổ tử cung trong kỹ thuật bơm tinh trùng... Đôi khi các thủ thuật can thiệp làm hoạt hóa tình trạng nhiễm trùng mãn tính sẵn có ở vùng chậu. 

Khi chọc hút trứng làm thụ tinh trong ống nghiệm, kim chọc đưa vi khuẩn từ cổ tử cung - âm đạo lên buồng trứng làm viêm buồng trứng một hoặc hai bên. Chọc nhầm vào vòi tử cung đang ứ dịch làm nhiễm trùng vòi tử cung. Chuyển phôi vào buồng tử cung cũng có thể gây viêm nhiễm vùng chậu trực tiếp, điều này xảy ra khi viêm nhiễm vùng chậu xảy ra ở những phụ nữ xin trứng hay chuyển phôi trữ hoặc có thể xảy ra sau chụp tử cung – vòi tử cung do đã có nhiễm trùng tiềm tàng trước đó 

Nói chung, để hạn chế viêm nhiễm vùng chậu, cần hạn chế lây nhiễm từ các nguồn vi khuẩn như trên. Cần điều trị tốt viêm nhiễm âm đạo, cổ tử cung cho bệnh nhân trước khi tiến hành điều trị hiếm muộn theo nguyên tắc điều trị cho cả hai vợ chồng. Kỹ thuật lấy tinh dịch, kỹ thuật lọc rửa và bơm tinh trùng, thao tác chọc hút trứng, chuyển phôi phải đảm bảo tuyệt đối nguyên tắc vô trùng. 

Đối với thụ tinh nhân tạo, một số trung tâm dùng kháng sinh dự phòng. Người chồng được cho dùng kháng sinh đường uống kể từ khi bắt đầu kích thích buồng trứng ở người vợ để bơm tinh trùng vào buồng tử cung. 

Đối với thụ tinh trong ống nghiệm, vai trò của kháng sinh dự phòng chưa được thống nhất. Thử nghiệm các trường hợp chọc hút trứng có dùng Cefazolin tĩnh mạch và rửa âm đạo bằng Povidone-iodine không có trường hợp nào PID. Trong khi đó nghiên cứu trên các trường hợp chọc hút trứng chỉ rửa âm đạo 2 lần với muối sinh lý thể gặp nhiễm khuẩn vùng chậu nặng. Tuy nhiên người ta chưa thống nhất loại kháng sinh, thời gian sử dụng và hiệu quả điều trị. Một số tác giả khác cho rằng, việc dùng kháng sinh không làm giảm tần suất PID mà còn làm tăng nguy cơ kháng thuốc của vi khuẩn. Chỉ những bệnh nhân có bất thường vòi tử cung và có tiền sử viêm nhiễm vùng chậu mới cần dùng kháng sinh dự phòng trước chọc hút trứng hay trước chuyển phôi. 

Viêm nhiễm vùng chậu sau chọc hút trứng cần được chẩn đoán chính xác và điều trị kịp thời với kháng sinh phổ rộng. Trong trường hợp ổ abces lớn hơn 8cm hay không đáp ứng với điều trị nội khoa thì có thể dẫn lưu qua âm đạo hay qua da, truyền nhỏ giọt kháng sinh phối hợp có siêu âm hướng dẫn hoặc không. Đôi khi cần nội soi ổ bụng hay mở bụng để tháo ổ abces. 

2.4 Đa thai

Nhằm mục đích tăng tỷ lệ có thai cho những bệnh nhân điều trị hiếm muộn, người ta thường kích thích buồng trứng để có được nhiều nang phát triển (3-4 nang trong thụ tinh nhân tạo và > 10 nang trong thụ tinh trong ống nghiệm) cũng như tăng số phôi chuyển vào buồng tử cung (trong thụ tinh trong ống nghiệm). Vì thế tỷ lệ đa thai trong điều trị vô sinh cũng tăng lên. 

Đa thai, nhất là tam thai trở lên liên quan đáng kể với tần suất các biến chứng trong thai kỳ có thể gặp như nôn nghén nặng, thiếu máu, tiền sản giật, giãn tĩnh mạch chân, phù chân nhiều, sẩy thai, đa ối, xuất huyết trong thai kỳ, ối vỡ non, sinh non, bất thường dây rốn, thai chậm phát triển trong tử cung, ngôi bất thường băng huyết sau sinh, thai bất thường và thai lưu. Trong đó, sinh non là biến chứng thường gặp nhất, nó thường kéo theo những bệnh lý của trẻ non tháng, gây tốn kém chi phí chăm sóc và cũng để lại nhiều di chứng. 

Nói chung, việc hạn chế tỷ lệ đa thai có thể thực hiện bằng cách kiểm soát tốt phác đồ kích thích buồng trứng, thay đổi linh hoạt tùy theo từng bệnh nhân và theo dõi sự phát triển của nang noãn một cách cẩn thận và hạn chế số phôi chuyển càng ít càng tốt với tỷ lệ thành công nhất định. 

Khi đa thai, có thể chọn giải pháp giảm thai để đảm bảo cho số thai trong tử cung có thể chấp nhận được, tạo cơ hội cho các thai còn lại phát triển khỏe mạnh. Giảm thai có thể thực hiện theo hai cách qua đường bụng hay qua đường âm đạo với hướng dẫn của siêu âm. Giảm thai qua đường bụng thường thực hiện lúc thai khoảng 9-12 tuần, kết hợp tiêm vào tim thai chất độc cho tim như KCl ưu trương. Trong một số trường hợp kỹ thuật này gặp khó khăn do không quan sát rõ, khi tiêm KC1 có thể bị hòa tan vào trong túi ối và có thể gây ảnh hưởng cho các thai lân cận. Giảm thai qua đường âm đạo thực hiện lúc thai 6-8 tuần và hút phôi thai ra ngoài. So với đường bụng, giảm thai qua đường âm đạo có nhiều ưu điểm hơn như hình ảnh rõ ràng hơn do đầu dò tiếp cận sát với các cơ quan vùng chậu, thời điểm tiến hành sớm hơn, thao tác hút thai dễ dàng hơn mà không cần dùng các chất độc cho tim thai 

2.5 Sảy thai

Tỷ lệ sẩy thai thường cao hơn trong những thai kỳ sau áp dụng kỹ thuật hỗ trợ sinh sản, có thể đến 20-30%. Nguyên nhân của sẩy thai thường không rõ ràng, tuy nhiên có mối quan hệ với tuổi mẹ. Tuổi mẹ càng cao tần suất xảy ra bất thường NST của noãn và của phôi càng nhiều. Hơn nữa trong các thai kỳ sau hỗ trợ sinh sau thường được quản lý sát nên tỷ lệ sẩy thai sớm ghi nhận được cũng cao hơn so với cộng đồng dân số bình thường. 

2.6 Sốc phản vệ

Sốc phản vệ đã được báo cáo ở một số trường hợp sau bơm tinh trùng vào buồng tử cung do dị ứng với albumin động vật và penicillin có trong môi trường lọc rửa tinh trùng. Vì vậy, môi trường lọc rửa tinh trùng chỉ sử dụng albumin người. Các triệu chứng của sốc phản vệ như co thắt tử cung dữ dội, khó thở, đau ngực, nói mẫn xuất hiện sớm, trong vòng 5 phút sau bơm tinh trùng vào buồng tử cung, có thể nổi mẫn toàn thân, phủ tay, mặt... 

Cân khai thác tiền sử dị ứng của bệnh nhân, nhất là cơ địa hen suyễn hay chàm, tiền sử dị ứng thuốc... 

2.7 Kháng thể kháng tinh trùng

Theo lý thuyết, khi thực hiện bơm tinh trùng vào tử cung, một lượng lớn “kháng nguyên tinh trùng” được đưa vào đường sinh dục trên của người phụ nữ, theo đó có thể dẫn tới sự hình thành kháng thể kháng tinh trùng trong cơ thể người phụ nữ. Ở những người cơ địa nhạy cảm hay đã có sẵn kháng thể kháng tinh trùng thì việc bơm tinh trùng sẽ làm tăng lượng kháng thể lên. Tuy nhiên, ở những người không nhạy cảm thì không có sự hình thành kháng thể kháng tinh trùng.

2.8 Ung thư buồng trứng 

Nhiều nghiên cứu lớn đã và đang thực hiện để xác định vấn đề liệu các thuốc kích thích buồng trứng có gây ung thư hay không. Tuy nhiên chưa có kết luận rõ rệt về mối liên quan này. Thật sự ung thư là một bệnh cảnh do nhiều yếu tố phổ hợp mà hầu hết chưa được chứng minh một cách rõ ràng. 

Một số quan điểm khác cho rằng việc điều trị vô sinh để bệnh nhân có thai sẽ làm giảm tỷ lệ ung thư buồng trứng. 

3 TÀI LIỆU THAM KHẢO 

1. Ragni G, Scarduelli C, Calanna G, Santi G, Benaglia L, Somigliana E. Blood loss during transvaginal oocyte retrieval. Gynecol Obstet Investig 2009;67:32-35. 

2. De Geyter C, Calhaz-Jorge C, Kupka MS, Wyns C, Mocanu E, Motrenko T, Scaravelli G, Smeenk J, Vidakovic S, Goossens V et al. . Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản in Europe, 2014: results generated from European registries by ESHRE: the European IVF- monitoring consortium (EIM) for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Hum Reprod 2018;33:1586-1601. 

3. Aragona C, Mohamed MA, Espinola MS, Linari A, Pecorini F, Micara G, Sbracia M. Clinical complications after transvaginal oocyte retrieval in 7,098 IVF cycles. Fertil Steril 2011,95:293–294. 

4. Ozaltin S, Kumbasar S, Savan K. Evaluation of complications developing during and after transvaginal ultrasound-guided oocyte retrieval. Ginekol Pol 2018;89:1-6. 

5. ESHRE Working Group on Ultrasound in Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản, D'Angelo A, Panayotidis C, et al. Recommendations for good practice in ultrasound: oocyte pick up. Hum Reprod 2019;2019(4):hoz025. Published 2019 Dec Open. doi:10.1093/hropen/hoz025. 10. 

6. Moini A., Shiva M., Arabipoor A., Hosseini R., Chehrazi M., Sadeghi M.. Obstetric and neonatal outcomes of twin pregnancies conceived by assisted reproductive technology compared with twin pregnancies conceived spontaneously: a prospective follow-up study. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2012;165:29-32. 

7. Calhaz-Jorge C., de Geyter C., Kupka M.S., de Mouzon J., Erb K., Mocanu E., Motrenko T., Scaravelli G., Wyns C., Goossens V.. Assisted reproductive technology in Europe, 2012: results generated from European registers by ESHRE. Hum. Reprod. 2016;31:1638-1652. 

8. Vasario E., Borgarello V., Bossotti C., Libanori E., Biolcati M., Arduino S., Spinelli R., Delle Piane L., Revelli A., Todros T.. IVF twins have similar obstetric and neonatal outcomes as spontaneously conceived twins: a prospective follow- up study. Reprod. Biomed. Online. 2010;21:422-428. 

9. Ben Cohlen, AKỹ thuật hỗ trợ sinh sảnjan Bijkerk, Sheryl Van der Poel, Willem Ombelet, IUI: review and systematic assessment of the evidence that supports global recommendations, Human Reproduction Update, Volume 24, Issue 3, May-June 2018, Pages 300-319. 

10. Fauser BC, Devroey P, Macklon NS. Multiple birth resulting from ovarian stimulation for subfertility treatment. Lancet. 2005;365(9473):1807-1816. 

11. Medical Advisory Secretariat. In vitro fertilization and multiple pregnancies: an evidence-based analysis. Ont Health Technol Assess Ser. 2006;6(18):1-63. 

12. Kamath MS, Mascarenhas M, Kirubakaran R, Bhattacharya S. Number of embryos for transfer following in vitro fertilisation or intra-cytoplasmic sperm injection. Cochrane Database Syst Rev. 2020;8(8):CD003416. Published 2020 Aug 21. 

13. Wilmalasundera R.C. Selective reduction and termination of multiple pregnancies. Semin Fetal Neonatal Med. 2010;15:327-335. 

14. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Multiple gestation associated with infertility therapy: an American Society for Reproductive Medicine Practice Committee opinion. Fertil Steril. 2012;97:825-834. 

15. Zhang YL, Wang XY, Wang F, Su YC, Sun YP. Clinical analysis of spontaneous pregnancy reduction in the patients with multiple pregnancies undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer. Int J Clin Exp Med. 2015;8(3):4575-4580. Published 2015 Mar 15. 

16. Luceño F, Castilla JA, Gómez-Palomares JL, Cabello Y, Hemandez J, Margueta J, Herrero J, Vidal E, Fernández-Shaw S, Coroleu B. Comparison of IVF cycles reported in a voluntary Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản registry with a mandatory registry in Spain. Hum Reprod. 2010;25:3066-3071.