Dấu hiệu giúp chị em nhận diện khi có bệnh lý trên tuyến vú
Đại học Huế - Trường ĐH Y Dược
Đồng chủ biên
GS.TS. Nguyễn Vũ Quốc Huy
GS.TS. Cao Ngọc Thành
PGS.TS. Lê Minh Tâm
PGS.TS. Trương Thành Vinh
Cùng nhiều tác giả tham gia biên soạn
1 A. BỆNH VÚ LÀNH TÍNH
1.1 ĐẠI CƯƠNG
Ở phụ nữ trưởng thành kích thước và hình dạng bình thường của vú có thể thay đổi đáng kể. Khi đứng núm vú ngang với khoảng gian sườn bốn, có thể thấy và trải dài từ xương ức đến đường nách trước và vùng được gọi là đuôi nách, nơi một phần của mô vú lan vào mỗi bên nách. Mô vú nằm trên cần ngục, ở dưới là cơ ngực lớn, trên các cơ răng cưa trước ở hai bên và được bao quanh bởi lớp nông và Sâu của cân dưới da. Cân ngục chi thâm nhập nách tại đuôi nách.
Vú là một khối được nâng đỡ và treo lên bởi các dây chằng Cooper, đây là các vách mô liên kết sợi gắn liền các lớp sâu với các lớp nông của cân dưới da và từ đó với da. Nếu các dây chằng Cooper bị ảnh hưởng như một quá trình viêm hoặc tấn sinh phát triển trong khối vú sẽ đưa đến sự co kéo da và thường được xem như dấu hiệu gián tiếp của ung thư vú.
Quãng sắc tổ chứa các tuyến bã giúp bôi trơn núm vú trong thời kỳ cho con bú. Các bó cơ trơn nằm trong da và giúp núm vú cương lên khi vú bị kích thích, Tuyến vú của phụ nữ có 10-20 thủy, sắp xếp hình nan hoa, mỗi thủy chứa vô SỐ tiểu thủy tạo bởi các cụm nang sữa. Biểu mô lát sừng hóa đi từ da núm vú vào trong ống dẫn sữa tiếp nối với các tế bào lát trụ, nơi phân cách giữa biểu mô lát sừng hóa với hiểu mô tuyến. Các ống dẫn sữa được lót bởi một hoặc hai lớp thượng mô trụ nằm trên màng đây là mảng phân cách chúng với gian chất và mộ mà xung quanh. Ông dẫn sửa không có các sợi cơ, nhưng các tế bào thượng mô cơ chung quanh và các sợi đàn hồi đáp ứng với kích thích nội tiết tố (như Oxytocin), giúp vận chuyển sữa về phía núm vú. Các ống dẫn sữa nổi với các ống trong tiểu thủy và các ông này lại nói với các nang sữa. Lòng nang sữa được phủ bởi lớp biểu mô trụ thấp giúp tạo sữa vào giai đoạn cuối thai kỳ và thời kỳ cho con bú.
Nếu không có bất thường (như giãn ống dẫn sữa), đường kính ống dẫn sửa khoảng 0,5mm. Bóng là sự giãn nở của hệ thống để dự trữ sữa trong thời kỳ cho con tủ. Mỗi thùy nằm chìm trong mô mỡ và cùng dây chằng Cooper có vai trò chính trong việc tạo đường nét cho vú.
Cung cấp máu
Vũ nhận mẫu từ ba nguồn chính: động mạch ngực trong (dưới và bên xương xc), động mạch ngực bên, các nhánh đầu vai - ngực của động mạch nách.
Máu tĩnh mạch tập hợp thành vòng nối tĩnh mạch bao quanh, tĩnh mạch dưới núm vú và liên tục với tĩnh mạch nách hoặc tĩnh mạch ngực trong thông qua các nhánh nổi.
Các mạch lympho bắt nguồn dọc theo các ống trong khoảng liên tiểu thùy và dẫn lưu dịch từ phần tư trong dưới đến các hạch bạch huyết cạnh ức. Bạch huyết vùng trung tâm vú, núm vú, các phần tư trên ngoài và dưới ngoài được dẫn đến nhóm hạch ngực trong nách. Hiểu rõ dẫn lưu bạch huyết của tuyến vú là cần thiết để biết ung thư vú di căn qua đường bạch huyết như thế nào.
1.2 SINH LÝ HỌC TUYẾN VÚ
1.2.1 Thời kỳ sơ sinh
Chồi vụ và sự tiết sữa ở thời kỳ sơ sinh là do ảnh hưởng của nội tiết tố từ người mẹ (nồng độ estrogen cao) trong thai kỳ, sẽ biến mất trong vài tuần sau sinh.
1.2.2 Dậy thì
Kích thích đầu tiên để vú phát triển là các nội tiết tố buồng trứng, nội tiết tố này sau đó sẽ dẫn đến sự phát triển của vú. Đáp ứng với estradiol, tế bào biểu mô ống tuyến tăng sinh và các nhánh ống phát triển. Estrogen, progesteron, prolactin, Insulin, cortisol, thyroxin và nội tiết tăng trưởng cần cho sự biệt hóa đầy đủ của vú bao gồm cả quá trình tiết sữa.
1.2.3 Những thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt
Vú ở người trưởng thành đáp ứng với các thay đổi nồng độ nội tiết tố xảy ra trong chu kỳ kinh nguyệt. Trong giai đoạn nang noãn, các ống và nhu mô vú tăng sinh. Trong giai đoạn hoàng thế, sự dẫn rộng của các ống sự gia tăng hoạt động tiết dịch trong ống và sự phù nề giữa các tiểu thủy dưới ảnh hưởng của Progesterone dẫn đến sự gia tăng thể tích vú. Với sự bắt đầu của kỳ kinh, vú trở về kích thước nhỏ nhất vào ngày thứ 8 của chu kỳ kinh. Thời điểm này lý tưởng cho việc thăm khám vú và chụp X-quang vú cho hình ảnh có chất lượng cao.
1.2.4 Thai kỳ và thời kỳ cho con bú
Mặc dù vú đã trưởng thành nhưng vẫn chưa hoạt động cho đến khi có thai, đây là lúc xảy ra sự biệt hóa hoàn toàn của các tế bào nhũ nang tận cùng trong các tế bào tạo sữa. Vú to ra là một trong những dấu hiệu gián tiếp đầu tiên của có thai, do kết quả của sự tăng sinh tuyến.
Nồng độ prolactin tăng từ lúc mang thai 8 tuần cho đến khi thai đủ tháng. Estrogen từ nhau kích thích tuyến yên sản xuất và giải phóng prolactin.
Sữa đầu tiên còn gọi là sữa non được tạo bởi các tế bào nhũ nang bị thoái hóa mỡ và bong ra cùng các bạch cầu. Nồng độ estrogen và progesterone giảm sau khi sinh làm giải phóng prolactin và sự tiết sữa được thiết lập 3-4 ngày sau sinh.
1.2.5 Sự thay đổi của vú trong thời kỳ mãn kinh
Sau mãn kinh, mô tuyến teo nhỏ dần và được thay thế bởi mô mỡ.
1.3 ĐỊNH NGHĨA VÀ PHÂN LOẠI
1.3.1 Định nghĩa
Bệnh vú lành tính là tất cả các bệnh lý của vú, ngoại trừ ung thư vú và các bệnh lý nhiễm trùng vú. Bệnh lý này thường gặp ở biểu mô ống dẫn sữa, hoặc ở mô liên kết và mô mỡ.
1.3.2 Phân loại các bệnh vú lành tính
1.3.2.1 Bệnh vú lành tính lan tỏa
Có 2 dạng thường gặp:
Bệnh xơ nang tuyến vú (Fibrocystic), tuổi hay gặp 29-49, tỷ lệ 34% tới hơn 50%.
Dẫn ống dẫn sữa (Ductal ectasia), tuổi 35-55, tỷ lệ 4%.
1.3.2.2 Bệnh vú lành tính khu trú
U xơ tuyến vú (Fibroadenoma of the breast), tuổi hay gặp 20-49, chiếm tỷ lệ 19%.
U nhú lòng tuyến (Intraductal papilloma).
1.3.2.3 Các khối u lành tính khác
Khoảng 10%.
U mô thừa (hamartoma). Phần lớn xuất hiện ở phụ nữ trên 35 tuổi.
U mạch máu (Hemangioma)
U mỡ (Lipoma).
1.4 CÁC BỆNH VÚ LÀNH TÍNH THƯỜNG GẶP
1.4.1 Xơ nang tuyến vú
Là bệnh lý thường gặp, có thể biểu hiện triệu chứng hoặc không nếu có thường là đau hoặc khó chịu.
1.4.1.1 Giải phẫu bệnh
Đặc trưng là tổn thương lan tỏa bao gồm nhiều bất thường phối hợp:
Các ống: Tăng sinh ống và sự hình thành nang.
U nang: Là do các phần của ống dẫn sữa ít nhiều bị dãn và chế tiết thanh dịch. Số lượng và kích thước của các u nang này thay đổi tùy trường hợp.
Các phân thùy: Tăng sinh tuyến (tăng sinh phân thùy) và tăng sinh tuyến xơ cứng.
Các thương tổn tăng sinh (tăng sinh các tế bào biểu mô, tăng sinh tuyến xơ cứng, u nhú) tăng nguy cơ ung thư vú. Sự tăng sinh kết hợp loạn sản làm tăng nguy cơ này tới 4-5 lần. Những thay đổi không tăng sinh (tăng sinh tuyến, nang giãn ống dẫn sữa) không làm tăng nguy cơ ung thư vú.
1.4.1.2 Sinh lý bệnh
Đây là dạng bệnh lý phụ thuộc hormone. Đối với tình trạng mất cân bằng giữa estrogen và progesterone trong một thời gian dài, tổ chức vú trải qua nhiều thay đổi hình thái khác nhau. Vào thời điểm tăng tiết estrogen, các tế bào biểu mô tăng sinh trong các ống (tăng sinh ổng) và các phân thùy (tăng sinh tuyến). Với mức estrogen giảm, biểu mô cuộn xoắn, các ống trở thành nang, các phân thùy và vùng đệm tăng tổ chức xơ (tăng biểu mô tuyến xơ cứng và xơ cứng vùng đệm).
Bệnh lý này biến mất khi dùng chế tiết estrogen và progesterone (mãn kinh). Việc dùng quá trình rụng trứng qua việc sử dụng viên thuốc tránh thai, thuốc tiêm depo-provera,... có thể làm giảm một phần các triệu chứng nhưng không hoàn toàn.
1.4.1.3 Lâm sàng
Tuổi: Bệnh thường bắt đầu sau 30 tuổi, hay gặp ở giữa lứa tuổi 40-50. Các triệu chứng mất đi sau mãn kinh.
Dấu hiệu cơ năng: Đau vú theo chu kỳ: thường xuất hiện khoảng 8 ngày trước khi hành kinh, biến mất sau hành kinh, đau tự nhiên, lan ra hai tay.
Dấu hiệu thực thể:
Các nang đặc trưng: Khối u tròn, giới hạn rõ, hơi cùng, thường đau, vị trí thường ở 1/4 trên ngoài kích thước và số lượng thay đổi.
Các mảng cứng: Lâm sàng thường thấy những mảng cứng trên vú giới hạn không rõ, vị trí hay gặp là 1/4 trên ngoài mất đi sau hành tinh.
Vú tăng thể tích
1.4.1.4 Cận lâm sàng
X-quang vú cho thấy:
Vú tăng mật độ.
Cản quang mờ tương ứng với các vùng bị phù nề.
Cản quang tròn tương ứng với u nang
Những vết Canxi hóa to, nhỏ rải rác, không tập trung thành nhóm.
Siêu âm có thể giúp phân biệt giữa các nang và các tổn thương cứng.
Chọc hút làm tế bào.
Chọc hút các nang cho phép đánh giá màu sắc của dịch. Khi chọc hút dịch lẫn máu phải nghĩ tới ung thư dạng nang. Tuy nhiên, nếu dịch trong vấn đục, vàng hoặc xanh, khi đó thường là nang lành tính. Sau chọc hút nang cần khám lại vú nhằm đảm bảo khối u đã hoàn toàn loại bỏ. Nếu khối u còn sót, cần tiến hành sinh thiết.
1.4.1.5 Chẩn đoán phân biệt
Đau:
Hội chứng tiền kinh: Thường đau ít hơn và bắt đầu 2-3 ngày trước khi có kinh, không có tăng thể tích vú rõ rệt, khám thấy vú mềm và đều đặn.
Đau thần kinh liên sườn: Đau thường 1 bên, thoáng qua vị trí ở một điểm xác định, không liên quan đến chu kỳ kinh.
U nang: có thể nhầm với u xơ tuyến. Việc xác định phân biệt giữa nang với khối u rắn qua khám thực thể sẽ không cho kết quả tin cậy. Trong trường hợp này, cần tiến hành siêu âm hoặc chọc hút/sinh thiết.
Mảng cứng: Có thể khó phân biệt với một trường hợp ung thư vú, các mảng cúng này thường biến mất sau hành kinh, cải thiện với điều trị progesterone. Các mảng cứng liên quan tới xơ nang thường ở cả hai bên và có cảm giác một mảng dày khác với một khối cứng. Bất kể một khối cứng nào tồn tại trong hơn 2 chu kỳ kinh cần phải sinh thiết.
1.4.1.6 Điều trị
Có thể bắt đầu điều trị nếu bệnh nhân cảm thấy khó chịu và mong muốn được điều trị. Cảm giác đau thường biến mất tự nhiên, có thể chỉ cần tư vấn và hướng dẫn.
Điều trị nội tiết:
Giai đoạn hoàng thể đơn thuần, từ ngày 15-25 của chu kỳ kinh, 5mg medroxyprogesterone acetate (MPA).
Đồng vận Dopamin (ức chế prolactin), bromocriptine 2,5mg, tăng dần liều, khởi đầu với 0,5mg, 1mg, 2,5mg. Các tác dụng phụ gồm buồn nôn, chóng mặt.
Kháng estrogen như Danazol 100-200mg/ngày, từ ngày 15-25 chu kỳ kinh. Tuy nhiên, các thuốc này có tác dụng androgen nên việc sử dụng bị hạn chế.
Tamoxifen (Nolvadex) với liều 10mg/ngày từ ngày thứ 5 đến thứ 25 của vòng kinh.
Thuốc kháng viêm không steroid.
Phẫu thuật: cắt bỏ nang trong các trường hợp chọc dò dịch có lẫn máu, có u nhú trong nang, tế bào nghi ngờ.
Có thể thực hiện dẫn lưu đơn thuần với nang gây đau. Sinh thiết giải phẫu bệnh trong các trường hợp:
Tồn tại mảng cứng sau dẫn lưu nang hoặc sau 2 chu kỳ kinh.
Tổn thương nghi ngờ.
Có các tế bào loạn sản khi sinh thiết.
1.4.2 U xơ tuyến
1.4.2.1 Định nghĩa
Khối u phát triển từ mô liên kết giữa các tiểu thủy.
1.4.2.2 Lâm sàng
Thường xảy ra trước tuổi 35.
Triệu chứng:
Khối u có đặc điểm: Chắc, xơ, đều, tròn hoặc hình trứng, di động dưới da, không đau, không liên quan với chu kỳ kinh. Kích thước thay đổi khoảng 2-3cm.
1.4.2.3 Cận lâm sàng
X-quang vú: Cho thấy hình ảnh cản quang tròn, giới hạn rõ.
Siêu âm: Hình ảnh giới hạn rõ với hồi âm giàu. Siêu âm và chụp vú ít có giá trị chẩn đoán đối với một khối cứng.
Tế bào học: Đối với một khối cứng, nên chọc dò bằng kim nhỏ hoặc sinh thiết giúp khẳng định chẩn đoán và loại trừ ung thư.
1.4.2.4 Dạng lâm sàng
U xơ tuyến tái phát.
U xơ tuyến to: Thường phát triển nhanh dễ nhầm với khối u dạng lá.
1.4.2.5 Tiến triển
U xơ tuyến không tạo nên yếu tố nguy cơ gây ung thư, thường ổn định và không đáp ứng với điều trị nội tiết.
1.4.2.6 Điều trị
Trước 35 tuổi | Sau 35 tuổi |
Theo dõi định kỳ mỗi 6 tháng Phẫu thuật khi: Các xét nghiệm cho kết quả khác nhau. Khối u to và phát triển nhanh | Phẫu thuật cắt bỏ khối u làm giải phẫu bệnh. |
1.4.3 Giãn ống dẫn sữa
Giãn các ống dẫn sữa là một quá trình diễn tiến thông thường nhưng ít kèm theo các dấu hiệu lâm sàng khó chịu. Đây là sự dãn không đặc hiệu các ống dẫn sữa dưới quầng vú.
1.4.3.1 Lâm sàng
Tuổi: hay gặp ở tuổi 25-50.
Triệu chứng:
Tiết dịch ở núm vú, có thể gặp một bên hoặc 2 bên, tiết dịch tự nhiên, thường là dịch trong hoặc xám.
Các áp-xe quanh quầng vú tái phát là một biến chứng của dẫn ống dẫn sữa.
1.4.3.2 Điều trị
Không cần điều trị gì nếu đã loại trừ ung thư.
1.4.4 U nhú trong ống dẫn sữa
1.4.4.1 Định nghĩa
Là sự tăng sinh biểu mô trung tâm trên trục liên kết và phát triển trong lòng ống dẫn sữa. Về mặt tổ chức học, các u nhú hình thành các lá nhủ với các hạt xơ và có biểu mô tăng sinh bao phủ. Thêm vào đó, thường thấy các vùng đặc, hoặc thành ổ hoặc thành mảng rõ. Biểu mô tăng sinh bao gồm các tế bào biểu mô và cơ-biểu mô.
1.4.4.2 Triệu chứng cơ năng
Tiết dịch hoặc máu tự nhiên một hoặc hai bên vú. Ép xung quanh quầng vú có thể thấy dịch chảy ra từ núm vú. Dấu hiệu này thường gặp nhất ở bệnh lý u nhú trong ống dẫn sữa.
1.4.4.3 Cận lâm sàng
Chụp X-quang: Nhằm loại trừ ung thư vú
Chụp ống dẫn sữa (galactography): Sau khi tiêm chất cản quang vào ống dẫn sữa, sẽ thấy ống dẫn sữa bị tắc và u nhú trong ống dẫn sữa,
1.4.4.4 Điều trị
Phẫu thuật là phương pháp chủ yếu. Có thể đánh dấu khối u trước mổ bằng cách tiêm xanh methylen.
1.4.4.5 Tiến triển
U nhú trong ống dẫn sữa thường lành tính
1.4.5 U mỡ
Là sự tăng sinh của các tế bào mỡ, tạo nên khối u có vỏ bọc
1.4.5.1 Chẩn đoán
Hình ảnh siêu âm của u mỡ giống như mô mỡ tuyến vú phản âm kém, đồng nhất dễ nhi ép. Khi có ít mở sợi u mỡ có thể kém đồng nhất với thành phần sinh âm, một viền tăng âm do vỏ bao có thể điển hình. Khối u đường kính 15mm, bờ rõ nhẵn, cấu trúc đồng nhất.
1.4.5.2 Điều trị
Cắt bỏ u khi có triệu chứng hoặc vì lý do thẩm mỹ. Thủ thuật thực hiện với đường rạch da quanh quầng vú.
1.4.6 Túi sữa
Nếu tắc ống dẫn sửa trên một bệnh nhân đang cho con bú có thể đưa đến sự tạo thành u bọc dịch chứa sữa, gọi là túi sữa. Túi sữa trong trường hợp chảy sữa không liên quan đến hậu sản thì hiếm gặp.
Xử trí: Vì chẩn đoán túi sữa rõ ràng trong thời kỳ cho con bú nên chọc hút để chẩn đoán và điều trị. Có thể lập lại thủ thuật này trong trường hợp tái phát.
1.4.7 U diệp thể
1.4.7.1 Dịch tễ học
0,3-0,5% trong tất cả khối u vú.
Tuổi trung bình: 45 tuổi, kích thước trung bình 40-45mm.
80% lành tính và 20% ác tính.
1.4.7.2 Bệnh nguyên
Xuất phát từ cấu trúc cơ biểu mô xung quanh tiểu thùy.
1.4.7.3 Triệu chứng
U phát triển nhanh hơn u sợi tuyến rất nhiều.
Dấu hiệu lâm sàng:
Tròn, di động thường nhiều khối và ở 2 bên, khối u đặc và chắc.
Đôi khi rất lớn làm thay đổi đường cong của vú và mạng tĩnh mạch gia tăng.
Khối u lớn nhấn mạnh đến ung thư.
Nhũ ảnh: Dạng trắng, mờ tương tự như u sợi tuyến.
Siêu âm: Bờ trơn láng và rõ echo không đồng nhất và có 1 phần cấu trúc bên trong là dạng nang điển hình do những đường nứt.
Mô học: Đại thể: u màu trắng xám, đôi khi hơi vàng, mật độ chắc, thỉnh thoảng có cấu trúc mềm, có vỏ bao, có những đường nứt, u bọc dịch, có những vùng hoại tử và chảy máu.
1.4.7.4 Xử trí u diệp thể lành tính
Nguy cơ tái phát tại chỗ cao: cần cắt rộng khối u tại chỗ mà không làm tổn thương u (không cặp u bằng kềm, không sinh thiết lõi vì có thể gây tái phát tại chỗ).
Tái phát nhiều lần: Nên cắt vú.
Nếu chẩn đoán sau mổ là u diệp thể ác tính: Nên cắt rộng các mô lân cận ở cuộc mổ sau.
Tỷ lệ tái phát: U diệp thể lành tính: 8-27%, u ác tính 20-30%.
1.4.8 Tiết dịch sữa ngoài thai kỳ
1.4.8.1 Nguyên nhân của chảy sữa
Thuốc: Phenothiazines, metoclopramid, Diazepam, thuốc chống trầm cảm 3 vòng, thuốc hạ áp reserpin ức chế thụ thể dopamin.
U lành tính tuyến yên tiết Prolactin gây bán manh thái dương 2 bên, nhức đầu, không rụng trứng và vô sinh thứ phát.
U sọ hầu/u ác tính.
Suy giáp dẫn đến tăng hormone kích thích phóng thích hormon tuyến giáp (TRF).
Suy thận do giảm thanh thải prolactin.
Stress.
Chấn thương và phẫu thuật não làm tăng tiết prolactin.
Kích thích phản xạ bú: herpes zoster, chấn thương vú, kích thích nhiều trước khi giao hợp, thường xuyên tự khám vú có thể dẫn đến tiết prolactin phản xạ.
1.4.8.2 Bệnh nguyên
Prolactin chịu trách nhiệm tạo sữa, sự tiết prolactin từ tuyến yên bị ức chế bởi chất dẫn truyền thần kinh dopamine ở vùng hạ đồi. ức chế phóng thích dopamin, giảm dự trữ dopamin hoặc phong bế thụ thể dopamin sẽ làm Hormone kích thích phóng thích thyrotropin và serotonin cũng kích thích tiết prolactin (suy giáp).
1.4.8.3 Triệu chứng
U prolactin lớn gây chảy sữa và bán manh, nhức đầu, không rụng trứng dẫn đến kinh không đều, vô kinh thứ phát.
Nồng độ Prolactin < 100 μg/ml thường do thuốc, > 100 μg/ml cần chụp X-quang: CT-scan hoặc MRI.
1.4.8.4 Xử trí
Ngưng thuốc đối với trường hợp do thuốc giúp ngưng chảy sữa trong vòng 3 tháng.
Phải điều trị suy giáp thích hợp.
Tăng prolactin do u prolactin nhỏ (< 1cm) hoặc u to (> 1cm), điều trị dựa trên triệu chứng và kích thước khối u
Bromocriptin 1,25mg = 1/2 viên lúc đi ngủ, tăng mỗi tuần cho đến khi nồng độ prolactin và triệu chứng bình thường.
Phẫu thuật chỉ dành cho những u lớn nhanh không đáp ứng với bromocryptine.
1.5 KHÁM VÚ VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP THĂM DÒ TUYẾN VÚ
1.5.1 Khám vú
Với phụ nữ chưa mãn kinh thời điểm khám vú tốt nhất từ ngày thứ 8 đến ngày thứ 10 của chu kỳ kinh. Với phụ nữ mãn kinh hoặc đã cắt tử cung nên chọn một thời điểm cố định để khám.
Thực hiện các bước của quá trình khám ở 2 tư thế:
Đứng thẳng, tay chống.
Nằm với tay vòng qua đầu.
1.5.1.1 Quan sát
Sự cân đối của vú, biến dạng, biến đổi của da, thay đổi màu sắc.
1.5.1.2 Sờ nắn hai bên vú
Khám vú theo đúng phương pháp tất cả các khu và dưới núm vú (khám trên và dưới từ trái qua phải hoặc khám theo xoắn ốc bắt đầu từ núm vú đi ra ngoài).
Kiểm tra xem có dịch chảy từ núm vú, những thay đổi ở da.
Ghi nhận các kết quả khám theo từng vùng và theo chiều kim đồng hồ, kích thước, tính đồng đều (dạng nang, rắn, mềm-đàn hồi), di động, có ranh giới ngoại tiếp rõ ràng hay (ngược lại, có thể một phần của nhu mô vú), căng đau.
So sánh giữa vùng nghi ngờ với vùng đối diện vú bên kia. Khám các hạch bạch huyết: vùng nách, vùng trên xương đòn.
1.5.2 Các xét nghiệm
1.5.2.1 Chụp X-quang vú
Nên tiến hành chụp kiểm tra hàng năm vào độ tuổi 50-60, còn đối với độ tuổi 40-50 và trên 65 hiện còn nhiều ý kiến tranh luận xung quanh việc có cần chụp kiểm tra hàng năm hay không. Việc chụp không đưa lại kết quả đủ độ nhạy và đặc hiệu ở phụ nữ trẻ vì mật độ của vú khi chụp cao hơn.
Độ nhạy: 80-94%: độ nhạy của kết quả sẽ tăng lên theo tuổi. Độ nhạy sẽ giảm đáng kể ở những phụ nữ thuộc giai đoạn tiền mãn kinh. Độ đặc hiệu: khoảng 95-98%
Kết quả chụp X-quang vú khi có khối bất thường ở vú để chẩn đoán khác với kết quả chụp vú mang tính sàng lọc, kiểm tra và thủ thuật này cần được tiến hành theo một quy trình khác. Chụp vú chẩn đoán có thể gồm chụp tổng quát, chụp từng điểm, chụp để lấy hình ảnh tiếp tuyến...
Chụp vú trong trường hợp khối bất thường sờ nắn trước tiền nhằm sàng lọc và kiểm tra bên vú đối xứng xem có khối ung thư không phát hiện được qua sờ nắn (3% các trường hợp có khối ung thư cả 2 bên vú). Một kết quả chụp vú bình thường với sự có mặt của khối u sờ nắn được thường có khoảng 15-20% cũng không cung cấp thêm thông tin nào khác. Do đó cần tiếp tục kiểm tra thêm (sinh thiết).
Chụp vú không thể giúp phân biệt chính xác những khối u lành và ác tính, tuy nhiên, trong một số trường hợp có thể giúp cung cấp thêm thông tin định dạng khối u. Kết quả phân tích hệ thống BI-RADS gần đây cho thấy 20% trường hợp ung thư vú được chẩn đoán là bình thường và 0% trường hợp nghĩ nhiều tới u ác tính khi không có ung thư (20% trong các trường hợp lành tính được diễn giải theo kết quả BI-RADS 3 hoặc 4). Chính vì vậy, cần những xét nghiệm tiếp tục để khẳng định kết quả chẩn đoán.
Kết quả chụp vú cần được ghi nhận một cách hệ thống. Một trong những hệ thống lưu trữ phổ biến là phân loại BI-RADS (Viết tắt của Hệ thống báo cáo kết quả chẩn đoán hình ảnh và dữ liệu liên quan tới bệnh vú) của Trường Đào tạo chẩn đoán X-quang của Hoa Kỳ:
0. Đánh giá chưa đầy đủ, cần thêm các chẩn đoán hình ảnh.
1. Bình thường.
2. Bất thường lành tính.
3. Có khả năng lành tính/có khả năng ác tính. Cần tiếp tục theo dõi thêm một giai đoạn ngắn: 2% nguy cơ mắc ung thư.
4. Nghi ngờ khối u ác tính,
5. Được coi là ác tính tới khi tìm được bằng chứng khẳng định chẩn đoán.
1.5.2.2 Siêu âm
Không được coi là xét nghiệm sàng lọc phù hợp vì độ nhạy thấp.
Hỗ trợ cho chụp vú trong trường hợp cần phân biệt giữa u nang và khối đặc.
Có thể bắt đầu bằng siêu âm và/hoặc làm tách biệt (trước khi chụp vú) đối với phụ nữ trẻ (dưới 35 tuổi) có nghi ngờ khối u nang.
Có ích lợi trong việc hướng dẫn chọc hút sinh thiết đối với các khối u nang hoặc định vị các điểm canxi hóa hoặc các khối rắn trong quá trình sinh thiết trung tâm khối u.
1.5.2.3 Chọc hút bằng kim
Ngược với chọc hút bằng kim nhỏ (FNA), đây là việc chọc hút nang có sử dụng bơm tiêm và kim chuẩn không hút các tổ chức tế bào. Đây là một thủ thuật đơn giản, rẻ tiền và người làm cần được huấn luyện cơ bản. Dịch hút có máu cần được gửi đi làm tế bào học và cần thực hiện chọc hút bằng kim nhỏ hoặc sinh thiết tổ chức.
Trong trường hợp dịch hút trong không cần làm tiếp các thủ thuật khác, nang tiêu biến, không tái phát và qua chụp vú cho kết quả bình thường.
Chụp vú cần tiến hành cùng với việc chọc hút nang ngay cả trong trường hợp dịch hút từ nang trong. Việc chọc hút có thể làm trước hoặc sau chụp vú, tuy nhiên, việc chọc hút ngay trước khi chụp vú có thể tạo ra khối huyết tụ, khối này có thể che khuất hoặc ảnh hưởng một phần hình ảnh chụp vú. Nên chờ 2 tuần giữa các thủ thuật này.
Khi nang vú được xác định qua chụp vú nhưng không thể sờ nắn được, có thể tiến hành chọc hút với sự hướng dẫn của siêu âm. Đối với những khối u sờ nắn được, việc chọc hút có thể không cần tới sự hỗ trợ của siêu âm.
1.5.2.4 Chọc hút bằng kim nhỏ (FNA)
Đây là thủ thuật hút các tổ chức tế bào sử dụng một bơm tiêm đặc biệt và các kỹ thuật hút tổ chức tế bào, nhằm mục đích chẩn đoán và điều trị (giảm đau). Phương pháp có độ đặc hiệu gần 100%. Độ nhạy của thủ thuật là 85-94%, phụ thuộc vào kỹ năng của người thực hiện. Kết quả âm tính giả thường do chọn vị trí chọc hút không chính xác. Vì vậy, người thực hiện thủ thuật cần được đào tạo và có chuyên gia tế bào bệnh học có kinh nghiệm đọc kết quả.
Các kết quả dương tính giả có thể xảy ra với hoại tử mỡ, viêm vú, các u nhú ống dẫn sữa, xơ tuyến và sự thay đổi liên quan tới tia xạ. Không thể phân biệt được ung thư xâm lấn và không xâm lấn hoặc giữa các u hạch và ung thư kém biệt hóa.
1.5.2.5 Sinh thiết trung tâm khối u
Giúp lấy phần tổ chức trung tâm khối u (loại sờ nắn được) hoặc được xác định bằng X-quang.
Thường sử dụng kim chọc cỡ 14, có thể dùng máy hút hoặc không. Thủ thuật này lấy được trung tâm khối u để tiến hành xét nghiệm, Phương pháp này ít tốn kém và ít nguy cơ hơn so với sinh thiết và phẫu thuật mở, không để lại sẹo.
1.5.2.6 Sinh thiết phẫu thuật mở
Cắt bỏ khối u và cắt rộng thêm 1cm bờ tổ chức lành (trừ trường hợp khối u lành tính như u tuyến xơ, thường được cắt bỏ với một diện mở rộng tối thiểu so với ranh giới khối u).
1.5.2.7 Các phương pháp kết hợp
Sàng lọc kết hợp 3 phương pháp. Việc kết hợp giữa khám thực thể, chọc hút bằng kim nhỏ (FNA) hoặc sinh thiết trung tâm khối u và chụp vú sẽ tăng độ chính xác của chẩn đoán bệnh. Khi cả 3 xét nghiệm trên cho cùng một kết quả, có thể khẳng định tính chính xác và chắc chắn của chẩn đoán tới 99%. ·
1.6 QUY TRÌNH CHẨN ĐOÁN BỆNH
Việc lựa chọn các phương pháp chẩn đoán phụ thuộc vào:
Tính sẵn có và tính chính xác của các phương pháp: chọc hút bằng kim nhỏ (FNA), chụp vú, siêu âm và chỉ định phẫu thuật.
Có nghi ngờ u ác tính.
Các quy trình kết hợp các xét nghiệm chẩn đoán khác nhau về thứ tự và thời điểm tiến hành. Đa phần các trường hợp đều cần tiến hành 3 chẩn đoán kết hợp: khám thực thể, chụp vú và/hoặc siêu âm và sinh thiết.
Các lựa chọn khác bao gồm:
Chọc hút bằng kim nhỏ hoặc chọc hút đơn thuần thường được xem là lựa chọn đầu tiên trong các trường hợp nghi ngờ khối u nang.
Đối với những phụ nữ trẻ nghi ngờ có u tuyến xơ, nếu chọc hút bằng kim nhỏ khẳng định kết quả chẩn đoán thì không cần làm thêm xét nghiệm khác như chụp vú.
Đối với phụ nữ dưới 35 tuổi (trừ những trường hợp có tiền sử gia đình liên quan u vú), chụp vú không phải là lựa chọn đầu tiên. Nên chẩn đoán bằng siêu âm và/hoặc chọc hút bằng kim nhỏ trước.
Những điểm cần lưu ý:
Chọc hút bằng kim nhỏ thông thường không hoàn toàn loại trừ chẩn đoán ung thư. Sinh thiết trung tâm khối u sẽ cho chẩn đoán có độ nhạy và độ chính xác cao hơn.
Chụp vú thông thường trong trường hợp khối u thuộc dạng sờ nắn được cũng không loại trừ ung thư.
Nếu các xét nghiệm chẩn đoán cho kết quả khác nhau: Trường hợp chụp vú cho kết quả nghi ngờ, còn chọc hút bằng kim nhỏ lại cho kết quả âm tính cần tiếp tục chẩn đoán và theo dõi chặt chẽ.
Cần theo dõi thường xuyên (khám định kỳ 3-6 tháng một lần trong vòng 18 tháng) ngay cả khi chẩn đoán khối u lành tính để phát hiện các kết quả âm tính giả.
1.7 QUY TRÌNH SÀNG LỌC UNG THƯ VÚ
Tự khám vú - Self breast exam (SBE).
Khám vú - Clinical breast exam (CBE).
Chụp phim vú - Standard mammography.
MRI.
2 B. UNG THƯ VÚ
2.1 ĐẠI CƯƠNG
Ung thư vú là u tân sinh ác tính thường gặp ở phụ nữ tại các nước công nghiệp, tần suất 60 đến 70/100.000 dân/năm. Ở các nước đang phát triển, ung thư vú chiếm 30% ung thư phụ khoa, đứng hàng thứ hai sau ung thư cổ tử cung. Ở Việt Nam, tỷ lệ tử vong do ung thư vú cao hơn ung thư cổ tử cung ở phía bắc, ngược lại ở phía nam, ung thư CTC lại đứng hàng đầu.
Các yếu tố nguy cơ:
Tiền sử gia đình: có mẹ hoặc chị bị ung thư vú, đặc biệt là bị trước thời kỳ mãn kinh.
Chưa sinh.
Thai kỳ muộn sau 30 tuổi.
Tiền sử các ung thư tuyến khác bao gồm ung thư nội mạc, buồng trứng và ruột.
Người mang gen BRCA1 đột biến: nguy cơ ung thư vú cộng dồn ở tuổi 70 là 80-85%.
Tuổi: Tăng rất nhanh kể từ 40 tuổi, trung bình 50-60. Tử vong do ung thư vú tăng một cách đều đặn mỗi năm.
2.2 GIẢI PHẪU BỆNH
2.2.1 Ung thư biểu mô tại chỗ
Thường không có biểu hiện lâm sàng. Các tế bào ác tính ở bên trong của ống hoặc thùy vú, chưa xâm lấn.
Cần phân biệt ung thư biểu mô ống tại chỗ (in situ) và ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ vì có sự khác biệt trong điều trị. Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ điều trị bằng liệu pháp ức chế hormone hoặc cắt bỏ khối u, trong khi ung thư biểu mô ống tại chỗ điều trị bằng cắt bỏ khối u hoặc cắt bỏ vú.
2.2.2 Ung thư xâm lấn:
Khi các tế bào ác tính xâm lấn mô liên kết quanh ống dẫn sữa (ung thư biểu mô ống) hoặc quanh tiểu thùy (ung thư biểu mô tiểu thùy).
2.2.2.1 Đại thể
Khối u chắc không đều, không giới hạn rõ, dính với tổ chức xung quanh thường có màu trắng xám.
2.2.2.2 Vi thể
Đa số các trường hợp ung thư vú xăm lần phát sinh từ liên bào của thùy hay ống dẫn của tuyến vú, ung thư tổ chức liên kết của vú rất hiếm gặp.
Ung thư biểu mô ống xâm lấn phát triển từ các ống dẫn sữa. Chiếm 80% trong tổng số các ung thư vú, mức độ biệt hóa của ung thư liên quan mật thiết đến tiên lượng bệnh.
Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm lấn: Phát triển ở phần cuối của thùy vú (tiểu thùy) loại này thường có nhiều ở và gặp cả 2 vú. Vì thế, việc điều trị thường gặp khó khăn mặc dù cắt bỏ hai vú hoặc tạo hình hoặc hóa liệu pháp kết hợp.
2.3 TIẾN TRIỂN
2.3.1 Vị trí
Có thể gặp bất cứ ở vị trí nào trên vú nhưng thường gặp nhất là một phần tư trên ngoài.
2.3.2 Tiến triển tại chỗ
Thời gian phát triển khối u thay đổi tùy trường hợp. Một khối u đường kính 1cm phát triển trong vòng 10 năm. Do vậy, khi chẩn đoán trên lâm sàng phát hiện được khối u là lúc bệnh đã ở giai đoạn muộn, có thể đã phát triển sang các phần khác của cơ thể.
2.3.3 Lan tràn theo hệ bạch huyết
Lan tràn trong ung thư vú chủ yếu là theo đường bạch huyết, sau đó theo đường máu và lan tràn trực tiếp.
Một khối u < 3cm trong hơn 1/3 trường hợp đã có xâm lấn hệ bạch huyết; các nhóm hạch nách là nhóm chủ yếu bị tổn thương, rồi đến các nhóm hạch: nhóm duỗi cơ ngực bé nhóm sau cơ ngực bé, nhóm thượng đòn và nhóm vú trong.
2.3.4 Di căn
Vị trí di căn thường gặp là phổi, xương gan.
Nếu có di căn thì thường di căn rất sớm. Người ta nhận thấy từ 1g khối u giải phóng trong tuần hoàn 3 triệu tế bào trong 24 giờ.
Do vậy ung thư vú được xem như một bệnh toàn thân với điểm khởi đầu là tuyến vú. Vì thế điều trị tại chỗ là chưa đủ, có 90% các trường hợp tái phát xuất hiện ở các bộ phận xa vú.
2.3.5 Phụ thuộc hormon
Ung thư vú là bệnh có đặc tính phụ thuộc vào hormon, những trường hợp có thụ thể estrogen và thụ thể progesterone dương tính thì 80% đáp ứng với điều trị hormone và ngược lại các trường hợp âm tính chỉ có dưới 10% đáp ứng với điều trị hormone.
2.4 PHÂN LOẠI THEO T. N. M.
2.4.1 Tumor (T)
Kích thước khối u đo được trên lâm sàng:
TX: U nguyên phát được không đánh giá được
TIS: Khối u có thể là biểu mô ống hoặc biểu mô tiểu thùy tại chỗ hoặc bệnh Paget (chưa xâm lấn),
T0: Khối u không sờ được trên lâm sàng (nhưng đã xâm lấn).
T1: Khối u có đường kính lớn nhất < 2cm.
T2: Khối u có đường kính lớn nhất từ 2-5cm.
T3: Khối u có đường kính lớn nhất > em,
T4: Khối u với mọi kích thước lan tràn trực tiếp đến da, thành ngực.
2.4.2 Nodule (N)
Tình trạng của bệnh lý hạch
NX Hạch vùng không thể đánh giá được
N0. Không có hạch di căn vùng
N1 Di căn vào hạch nách cùng bên, hạch còn di động được
N2 Di căn hạch nách cùng bên, hạch không di động hoặc tạo thành đám N3 Di căn hạch dưới đòn cùng bên hoặc di căn hạch vú trong cùng bên
Ký hiệu: N (-) và N(+) tương ứng với không hoặc có xâm lấn hạch về mặt tổ chức học
2.4.3 Metastasis (M)
Di căn được phát hiện trên lâm sàng hoặc bằng X-quang
MX: Không đánh giá được di căn
Mo: Không có di căn
M1: Có
2.5 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG
Kích thước khối u.
Mức độ biệt hóa tế bào
Sự hiện diện của các thụ thể hormone estrogen, progesteron
Vị trí di căn hạch có ý nghĩa lớn trong tiên lượng. Khi đã di căn hạch thượng đều tiên lượng thường xấu.
Về lâm sàng cần thêm khái niệm và đánh giá sự tiến triển của khối u gọi là pha tiến triển hay PEV
PEV O: Khối u được xem là không tiến triển,
PEV 1: Khối u tăng gấp đôi thể tích trong 3 tháng
PEV 2: Khối u với các dấu hiệu viêm da.
PEV 3: Khối u với các dấu hiệu viêm, chiếm đến 2/3 vú (ung thư biểu mô tuyến vú thể viêm tấy).
2.6 CHẨN ĐOÁN
2.6.1 Lâm sàng
Trong 80% các trường hợp đến khám là do bệnh nhân tự phát hiện thấy có một u nhỏ ở vú. Ung thư vú xâm lấn có thể biểu hiện bởi các dấu hiệu lâm sàng khác nhau tùy theo giai đoạn. Triệu chứng chính là sờ thấy khối u ở 2 vú. Ngoài ra, khi quan sát và sờ nắn vú có thể tìm thấy dấu co kéo da, dấu hiệu da cam, vết loét trợt, mất cân xứng giữa hai vú, tiết dịch bất thường ở vú. Trường hợp muộn có thể sờ thấy hạch nách.
2.6.2 Cận lâm sàng
Chụp X-quang vú: Có giá trị chẩn đoán trong 80% trường hợp. Phải chụp cả hai bên với 3 film mỗi vú (thắng, nghiêng, xiên nách).
Các hình ảnh ác tính:
Hình ảnh hình gai đá.
Khối u không đều.
Các điểm canxi hóa nhỏ, không đều, tập trung thành đám.
Da vùng khối u dày.
Nếu có điều kiện hay trong trường hợp nghi ngờ thì chụp CT Scan có khả năng phát hiện cao hơn nhiều kể cả những tổn thương 1mm.
Ung thư xâm lấn:
Siêu âm: Hữu ích đối với các trường hợp vú có mật độ cao, cho phép thấy tổn thương không đồng nhất với giới hạn mờ.
Chọc hút tế bào với kim nhỏ cho phép chẩn đoán chính xác 90% trường hợp.
Sinh thiết: Một vài loại kim cho phép lấy bệnh phẩm làm giải phẫu bệnh, phương pháp này rất được ưa thích trong những trường hợp mổ không phải là y định đầu tiên.
Phát hiện di căn: Gồm chụp phim phổi, siêu âm gan, chụp xương nhấp nháy, định lượng CA 15-3 (Carcinoma Antigen).
2.6.3 Hình thái lâm sàng khác
2.6.3.1 Hình thái tiềm ẩn
Là những tổn thương kích thước nhỏ dưới 1cm nên khó phát hiện khi khám lâm sàng nên phải làm các xét nghiệm hỗ trợ để phát hiện. Người ta phân biệt 2 dạng về tổ chức bệnh học trên phim X-quang.
Ung thư xâm lấn: Biểu hiện dưới dạng hình sao, cản quang không đều hoặc các điểm canxi tập trung thành đám không đều.
Ung thư tại chỗ: Biểu hiện chủ yếu dưới dạng các điểm canxi hóa.
2.6.3.2 Hình thái tiến triển và toàn phát
Dễ phát hiện trên lâm sàng.
Ung thư tiến triển nhanh đến PEV2, PEV3. Thường tiên lượng rất xấu.
Dạng toàn phát tương ứng với các ung thư giai đoạn muộn đó là các khối u thể tích lớn với sự co rút da, xâm lấn da hoặc lan tràn đến cơ ngực lớn.
2.6.3.3 Các hình thái đặc biệt
Có thể biểu hiện bởi các dấu hiệu gián tiếp:
Co rút một bên núm vú.
Tiết dịch tại núm vú: Thanh dịch hoặc dịch lẫn máu.
Bệnh Paget Thường biểu hiện như eczema ở một trong 2 núm vú.
Hình thái theo vị trí:
Ung thư là trên ngoài thường gặp nhất
Ung thư trung tâm dưới núm vú đặt vấn đề điều trị tại chỗ
2.7 ĐIỀU TRỊ
2.7.1 Điều trị tại chỗ
2.7.1.1 Phẫu thuật
Có thể bảo tồn vú hoặc không bảo tồn:
Cắt bỏ vú + nạo hạch: phẫu thuật Patey.
Cắt bỏ vú tận gốc phẫu thuật Halsted (cắt bỏ vỏ, cơ ngực lớn và nạo hạch nách).
Cắt bỏ khối u + nạo hạch nách.
Cắt bỏ hai buồng trứng mục đích là loại bỏ nguồn sản xuất estrogen nội sinh ở phụ nữ trước mãn kinh trong trường hợp thụ thể estrogen và progesterone dương tính.
2.7.1.2 Điều trị tia xạ
Có nhiều phương pháp:
Tia xạ trên vú sau khi cắt bỏ khối u + nạo hạch.
Tia xạ trên da vùng ngực sau khi cắt bỏ vú.
Tia xạ trên vùng hạch: hạch nách, chuỗi hạch vú trong chuỗi hạch thượng đòn.
2.7.2 Điều trị di căn xa
2.7.2.1 Hóa trị liệu
Các thuốc được dùng trong đa hóa trị liệu bao gồm: Endoxan, 5FU, Methotrexate và Anthracyclines.
Có nhiều phương pháp hóa trị liệu với các mục đích khác nhau:
Hóa trị liệu với mục đích tiêu diệt các di căn nhỏ ở xa được chỉ định sau mổ tùy theo các yếu tố tiên lượng, mô học và sinh dục.
Hóa trị liệu với mục đích giảm thể tích khối u hoặc ngăn chặn sự phát triển khối u chỉ định trước mổ đối với các khối u thể tích lớn, hoặc tiến triển.
2.7.2.2 Điều trị hormone
Nguyên tắc của điều trị hormone là làm giảm kích thước khối u hoặc các di căn với ảnh hưởng của estrogen. Các chế phẩm kháng estrogen (Tamoxifen) có ức chế sự cố định Estradiol ở mô vú, có thể được lựa chọn đầu tiên đối với các trường hợp tiến triển có thụ thể (+). Liệu pháp này có thể áp dụng để điều trị hỗ trợ.
Dự phòng hoặc chữa trị các di căn có thể sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với hóa trị liệu.
3 TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ Y tế. Bệnh vú lành tính. Hướng dẫn quốc gia về chăm sóc sức khỏe sinh sản. Nhà xuất bản Thanh Hóa, 2017:186-188.
2. Brooke HL, Talbäck M, Hörnblad J, et al. The Swedish cause of death register. Eur J Epidemiol. 2017;32(9):765-773.
3. Cunningham L, Bloom et al. Breast Disease. Williams Gynecology 3rd Edition. Mc Graw Hill Education. Chapter 12. Section 1. 2016:275-296.
4. Dyrstad SW, Yan Y, Fowler AM, Colditz GA. Breast cancer risk associated with benign breast disease: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2015;149(3):569-575.
5. Hartmann LC, Sellers TA, Frost MH, et al. Benign breast disease and the risk of breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(3):229-237. 259
6. La Vecchia C, Decarli A, di Pietro S, Franceschi S, Negri E, Parazzini F. Menstrual cycle patterns and the risk of breast disease. Eur J Cancer Clin Oncol. 1985;21(4):417-422.
7. Rohan TE, Negassa A, Chlebowski RT, et al. Conjugated equine estrogen and risk of benign proliferative breast disease: a randomized controlled trial. J Natl Cancer Inst. 2008;100(8):563-571.
8. Rohan TE, Negassa A, Chlebowski RT, et al. Estrogen plus progestin and risk of benign proliferative breast disease. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17(9):2337-2343
9. World Health Organization. International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O). 3rd ed. 2013.
