Đại cương về sốt rét và các thuốc điều trị, dự phòng sốt rét

Trungtamthuoc.com - Bệnh sốt rét là bệnh truyền nhiễm phổ biến hiện nay. Bệnh rất dễ lây truyền từ người này sang người khác nên gây ảnh hưởng nghiêm trọng tới sức khỏe bản thân cũng như sức khỏe cộng đồng. Bài viết dưới đây sẽ cung cấp cho quý bạn đọc những thông tin cơ bản về bệnh sốt rét cũng như các thuốc điều trị, dự phòng sốt rét.

1 Đại cương về sốt rét

1.1 Vài nét về bệnh sốt rét

Bệnh sốt rét là bệnh truyền nhiễm do ký sinh trùng sốt rét Plasmodium gây ra, có 4 loài là: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae và Plasmodium ovale. ^[1]

Ở Việt Nam, bệnh sốt rét chủ yếu do P. falciparum (chiếm 80 - 85%), đây là loài thường gây sốt rét ác tính. Bệnh sốt rét do P. vivax chiếm 15 - 20%, P. malariae chiếm 1 - 2%.

Bệnh sốt rét lây truyền qua đường máu: truyền từ người bệnh sang người lành qua côn trùng trung gian - muỗi Anopheles, qua đường truyền máu hoặc từ mẹ truyền sang con trong lúc mang thai.

1.2 Chu kỳ phát triển của ký sinh trùng sốt rét

Sự phát triển của ký sinh trùng sốt rét trải qua các giai đoạn cơ bản sau:

• Chu kỳ tiền hồng cầu: Sau khi muỗi đốt người, thoa trùng sẽ truyền từ muỗi vào người, nó sẽ di chuyển tới tế bào gan, ở đó phát triển, sau đó phân chia thành tiểu thể hoa cúc, được gọi là ký sinh trùng non (thể phân liệt mô).
• Chu kỳ hồng cầu: các ký sinh trùng non đổ vào máu, chui vào các hồng cầu, phát triển rồi phân chia tiếp thành tiểu thể hoa cúc (thể phân liệt trong hồng cầu) sau đó phá vỡ hồng cầu ra ngoài tiếp tục chui vào hồng cầu khác gây nên cơn sốt rét có tính chu kỳ. Thời gian của chu kỳ hồng cầu khác nhau giữa các loài: với P. falciparum và P. vivax là 48 giờ, còn P. malariae là 72 giờ.
• Chu kỳ ngoại hồng cầu: với P. vivax và P. malariae, sau chu kỳ tiền hồng cầu, một số ký sinh trùng ở lại gan phát triển thành thể ẩn gây sốt rét tái phát.
• Thể giao tử (thể hữu tính): một số ký sinh trùng ở lại huyết thanh phát triển thành giao tử. Khi muỗi hút máu, giao tử vào cơ thể muỗi rồi phát triển thành thoa trùng đến cư trú ở tuyến nước bọt của muỗi tiếp tục lây truyền bệnh cho người khác.

1.3 Phân loại thuốc điều trị sốt rét

Thuốc cắt cơn sốt (thuốc diệt thể phân liệt trong hồng cầu): Quinin, Chloroquin, Mefloquin, Artemisinin, Artesunat, Halofantrin...

Thuốc chống tái phát (diệt thể vô tính ở chu kỳ ngoại hồng cầu của p.vivax và P. malariae): Primaquin.

Thuốc chống lây truyền bằng cách diệt thể giao tử: Primaquin.

Thuốc dự phòng bằng cách diệt thể vô tính ở chu kỳ tiền hồng cầu: Chloroquin, Cloguanid, Pyrimethamin, Fansidar, Mefloquin.

1.4 Phác đồ điều trị và dự phòng sốt rét

1.4.1 Điều trị sốt rét thường

Dựa vào kết quả xét nghiệm và chẩn đoán lâm sàng để chọn thuốc theo bảng sau:

1.4.2 Điều trị sốt rét ác tính

Ưu tiên sử dụng các thuốc sau:

• Artesunat: dạng thuốc tiêm lọ 60mg, viên đạn hàm lượng 50mg và 100mg.
• Quinin dihydroclorid hoặc Quinin hydroclorid dạng ống có hàm lượng 500mg.

1.4.3 Dự phòng sốt rét

Đối với phụ nữ mang thai: uống 2 viên Chloroquin hàng tuần và phải sử dụng trong suốt quá trình mang thai.

Với khách du lịch, hoặc những người đến công tác (trong vòng 6 tháng): uống thuốc hàng tuần trong thời gian ở vùng sốt rét và 4 tuần sau khi ra khỏi vùng sốt rét. Uống Mefloquin hoặc Chloroquin nếu ký sinh trùng sốt rét còn nhạy cảm.

Người mới đến định cư trong vùng sốt rét, nên uống thuốc trong vòng 6 tháng đầu. Uống Mefloquin hoặc Chloroquin nếu ký sinh trùng sốt rét còn nhạy cảm.

2 Các thuốc điều trị sốt rét

2.1 Quinin

Quinin là alcaloid được chiết xuất từ vỏ cây canhkina. Từ lâu nó đã được sử dụng trong điều trị sốt rét. Hiện nay đây vẫn là thuốc trị sốt rét ác tính quan trọng ở nước ta.

2.1.1 Dược động học

Hấp thu: Thuốc được hấp thu qua đường uống và đường tiêm. Sau khi uống 1 - 3 giờ, thuốc đạt nồng độ đỉnh trong máu.

Phân bố: Thuốc liên kết cao với các protein huyết tương, tỷ lệ liên kết lên đến 90%. Thuốc phân bố nhiều vào các cơ quan như gan, lách, phổi, nó qua được cả hàng rào nhau thai và sữa mẹ. Thể tích phân bố là 1,5L/kg.

Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hoá ở gan và thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng đã chuyển hoá.

Thải trừ: Thời gian bán thải khoảng 11 giờ, kéo dài nếu bệnh nhân suy thận. Khi pH nước tiểu acid, tốc độ bài xuất sẽ tăng.

2.1.2 Tác dụng và cơ chế

Với ký sinh trùng sốt rét: Quinin có tác dụng diệt thể phân liệt trong máu của tất cả các ký sinh trùng sốt rét, thuốc cắt cơn nhanh và ít bị kháng. Quinin có tác dụng cả với ký sinh trùng đã kháng chloroquin (tuy nhiên ở vùng chưa kháng Chloroquin thì tác dụng của quinin kém hơn Chloroquin). Quinin cũng diệt được thể giao tử của P.viuax và P.malariae.

Cơ chế tác dụng: nhân Quinolein của phân tử quinin gắn vào chuỗi ADN của ký sinh trùng, từ đó làm mất khả năng tách đôi và sao chép mã di truyền.

Các tác dụng khác:

• Trên thần kinh trung ương: khi dùng với liều nhỏ gây kích thích nhẹ, liều cao ức chế gây buồn ngủ, giảm đau và có tác dụng hiệp đồng vối các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác.
• Trên thân nhiệt: ức chế trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi, tác dụng hạ sốt.
• Trên tuần hoàn: bình thường thuốc ít ảnh hưởng trên tuần hoàn. Tuy nhiên, khi dùng liều cao, nhất là tiêm tĩnh mạch, thuốc gây ức chế tim, giãn mạch và hạ huyết áp. Thuốc có tác dụng chống loạn nhịp tim giống quinidin nhưng yếu hơn, cụ thể là thuốc làm giảm dẫn truyền, giảm hưng phấn và kéo dài thời kỳ trơ của tim.
• Trên cơ trơn: làm tăng co bóp cơ trơn tử cung giống oxytocin nhưng yếu hơn.
• Trên tiêu hoá: tăng tiết dịch tiêu hoá, liều nhỏ kích thích ăn ngon, dễ tiêu, tuy nhiên liều cao gây buồn nôn, nôn, tiêu chảy.

2.1.3 Chỉ định

Thuốc được chỉ định để diệt thể phân liệt trong máu, đặc biệt là P. falciparum kháng Chloroquin và các thuốc khác. Thuốc nên dùng phối hợp với Primaquin và Sulfadoxin.

2.1.4 Tác dụng không mong muốn

Khi sử dụng thuốc có thể gặp một số tác dụng phụ như sau:

• Thường gặp: nhức đầu, buồn nôn, nôn, rối loạn thị giác, chóng mặt, ù tai, thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu và hạ đường huyết.
• Ngoài ra có các phản ứng quá mẫn như ban da, khó thở...
• Quá liều gây các rối loạn tiêu hóa, rối loạn thị giác, rối loạn tim mạch và rối loạn thần kinh (nhức đầu, lú lẫn, mê sảng). Trong các trường hợp này nếu không cấp cứu kịp thời sẽ rơi vào hôn mê, trụy tim mạch, liệt hô hấp và tử vong.

2.1.5 Chống chỉ định

Không được phép chỉ định dùng thuốc trên các đối tượng sau:

• Bệnh nhân ù tai.
• Viêm dây thần kinh thị giác.
• Nhược cơ và người mang thai.^[2]

2.2 Chloroquin

2.2.1 Dược động học

Hấp thu: Hấp thu tốt khi sử dụng đường uống, tiêm bắp và tiêm dưới da. Sau khi uống từ 3 - 5 giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu. Thuốc phân bố nhanh và rộng rãi vào các mô, thể tích phân bố Vd = 100 L/kg.

Phân bố: Thuốc phân bố tập trung nhiều ở gan. Nồng độ thuốc ở gan cao gấp hơn 200 lần trong huyết tương. Thuốc vào được dịch não tuỷ,  qua được hàng rào nhau thai và bài tiết vào sữa mẹ. Liên kết với protein huyết tương khoảng 55%.

Chuyển hóa: Chuyển hóa ở gan khoảng 60%, chất chuyển hoá chính là Desethylchloroquin.

Thải trừ: Thải trừ chậm và chủ yếu qua nước tiểu, thời gian bán thải 5 - 7 ngày.

2.2.2 Tác dụng và cơ chế

Với ký sinh trùng sốt rét: Chloroquin diệt thể vô tính ở giai đoạn tiền hồng cầu và trong hồng cầu, thể giao tử của các ký sinh trùng sốt rét (trừ P. falciparum kháng Chloroquin).

Tác dụng: cắt cơn sốt rét nhanh, đồng thời các thuốc này có thời gian bán thải kéo dài hơn Quinin, do đó Chloroquin thường dùng với mục đích dự phòng và điều trị cắt cơn sốt rét do P. vivax và P. malariae. Thuốc không có tác dụng trên giai đoạn ngoại hồng cầu nên để phòng chống nguy cơ tái phát, phải phối hợp với Primaquin.

Các tác dụng khác: Ngoài ra thuốc còn có tác dụng diệt sán lá gan và amip gan, có khả năng ức chế miễn dịch, do đó có thể sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ, rối loạn chuyển hoá porphyrin và các loại ban da.

Cơ chế tác dụng: các ký sinh trùng tiêu hoá hemoglobin hồng cầu của tế bào vật chủ, từ đó giải phóng ra một số chất. Các chất được giải phóng ra bao gồm Sắt, Feriprotoporphyrin IX (FP IX), acid amin, hemoglobin. Đồng thời các ký sinh trùng sốt rét polyme hoá nhân hemoglobin, tạo thành sắc tố hemozoin để trở thành thức ăn cho chúng.

Tác dụng diệt ký sinh trùng sốt rét có thể do các cơ chế sau:

• Ức chế quá trình polyme hoá nhân hem, từ đó vừa cắt đứt nguồn thức ăn cho chúng, đồng thời cũng tích lũy nhân hem gây độc cho ký sinh trùng sốt rét.
• Tạo phức hợp chloroquin - FP IX gây tiêu huỷ màng tế bào và diệt ký sinh trùng.
• Cloroquin có bản chất là base yếu, do đó sau khi xâm nhập vào nội bào (có bản chất acid) sẽ tạo thành hệ đệm, hệ đệm này làm mất khả năng tiêu hoá hemoglobin của ký sinh trùng.

2.2.3 Chỉ định

Dùng với mục đích dự phòng và điều trị sốt rét, trừ P.falciparum đã kháng thuốc.

Điều trị amip gan và sán lá gan.

Điều trị các bệnh tự miễn như viêm đa khớp dạng thấp và lupus ban đỏ.

2.2.4 Tác dụng không mong muốn

Khi sử dụng ở liều điều trị sốt rét: có thể gây rối loạn tiêu hoá nhẹ, chán ăn, nhức đầu.

Dùng với liều cao: nhiều tác dụng phụ rất nghiêm trọng, gây rối loạn tiêu hoá nhiều, độc với thần kinh và tâm thần như viêm dây thần kinh ngoại biên, rối loạn thính giác, thị giác, tổn thương da, suy tim, thiếu máu tan máu...

2.2.5 Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng thuốc trên các đối tượng sau:

Mẫn cảm với bất cứ thành phần của thuốc, đặc biệt là Cloroquin.

Những người có bệnh lý về võng mạc.

Phụ nữ trong giai đoạn mang thai.

Thận trọng với người bệnh gan, máu và rối loạn thần kinh.

2.3 Mefloquin

2.3.1 Dược động học

Chỉ dùng đường uống (vì đường tiêm gây kích ứng mạnh), sinh khả dụng khoảng 80%, hấp thu tốt khi có mặt thức ăn. Liên kết với protein huyết tương 98%. Phân bố rộng rãi trong cơ thể, tập trung nhiều ở gan và phổi. Thải trừ chậm và chủ yếu qua phân, thời gian bán thải khoảng 20 ngày.

2.3.2 Tác dụng và cơ chế

Mefloquin có tác dụng diệt thể phân liệt trong máu của tất cả các ký sinh trùng sốt rét, kể cả P. falciparum đã kháng Chloroquin. Thuốc không có tác dụng trên giai đoạn ngoài hồng cầu.

Cơ chế: chưa biết chính xác nhưng có thể thuốc cũng ức chế giai đoạn lấy thức ăn của ký sinh trùng, hoặc tạo phức với hem gây phá vỡ màng tế bào ký sinh trùng, hoặc làm tăng pH trong ký sinh trùng, ngăn cản sự xâm nhập thuốc vào trong hồng cầu.

2.3.3 Chỉ định

Các chỉ định của thuốc Mefloquin: Phòng và điều trị sốt rét do chủng P. falciparum kháng Chloroquin và đa kháng thuốc.

Vì tác đụng chậm và không dùng được đường tiêm, do đó không thay thế được Quinin trong điều trị cơn sốt rét nặng và cấp tính.

2.3.4 Tác dụng không mong muốn

Liều điều trị có thể gây rối loạn tiêu hoá nhẹ, nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn.

Với liều cao, các rối loạn tiêu hoá ở mức độ nặng, có các triệu chứng rối loạn thần kinh, tâm thần, co giật, rối loạn thị giác, ù tai.

2.3.5 Chống chỉ định

Tuyệt đối không chỉ định dùng thuốc trên các đối tượng sau đây:

• Động kinh và rối loạn tâm thần.
• Suy gan, thận nặng.
• Phụ nữ mang thai 3 tháng đầu.
• Thận trọng khi lái xe, vận hành máy móc, làm việc trên cao, bên bờ vực... vì thuốc ảnh hưởng đến sự tỉnh táo.
• Block tim.

2.3.6 Tương tác thuốc

Khi phối hợp với các thuốc Quinin, Quinidin, nhóm chẹn beta adrenergic, hiệp đồng làm tăng độc tính trên tim, gây ức chế tim mạnh.

2.4 Artemisinin và dẫn xuất

Artemisinin được chiết xuất từ cây thanh hao hoa vàng, với đặc tính ít tan, vì vậy chủ yếu dùng đường uống và đặt trực tràng. Hai dẫn xuất bán tổng hợp của Artemisinin là Artesunat tan trong nước dùng tiêm tĩnh mạch và Artemether tan trong dầu dùng tiêm bắp.

Artemisinin cắt cơn sốt nhanh và ít tác dụng không mong muốn. Tuy nhiên do thải trừ quá nhanh nên tỉ lệ tái phát cao, vì vậy hiện nay chủ yếu dùng các dẫn xuất bán tổng hợp là Artesunat, Artemether và Dihydroartemisinin.

Artemether dùng đường uống hoặc đường tiêm bắp. Artesunat dùng đường uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch hoặc đặt trực tràng. Sau tiêm bắp 4 - 9 giờ, thuốc đạt nồng độ đỉnh trong máu. Thuốc liên kết với protein huyết tương đạt mức 77%. Các chất này khi vào cơ thể đều được chuyển hóa thành Dihydroartemisinin có tác dụng mạnh gấp 5 lần Artemisinin. Các thuốc có con đường thải trừ chính qua nước tiểu.

2.4.1 Tác dụng

Thuốc diệt thể phân liệt trong máu của mọi ký sinh trùng sốt rét, đặc biệt tốt với sốt rét thể não do chủng P. falciparum gây ra, kể cả P. falciparum đã kháng Chloroquin. Thuốc không diệt giao bào và không có tác dụng lên giai đoạn ngoại hồng cầu. Ngoài ra, do thời gian tác dụng ngắn, nên không được sử dụng làm thuốc dự phòng, cũng như không dùng để chống tái phát.^[3]

2.4.2 Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn thường nhẹ và thoáng qua. Có thể kể đến như rối loạn tiêu hoá, nhức đầu, chóng mặt, ù tai, chậm nhịp tim...

2.5 Fansidar

Fansidar là thuốc phối hợp giữa Pyrimethamin với Sulfadoxin.

2.5.1 Dược động học

Hấp thu thu tốt qua đường tiêu hoá. Sau khi uống 2 -8 giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu. Liên kết với protein huyết tương khoảng 90%. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, thời gian bán thải của sulfadoxin là 170 giờ, của pyrimethamin là 80-110 giờ.

2.5.2 Tác dụng và cơ chế

Sulfadoxin là một sulfamid chậm, có tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu của P. falciparum, tác dụng yếu đối với P.vivax. Thuốc không có tác dụng trên thể giao tử và thể vô tính ở giai đoạn ngoại hồng cầu. Thuốc tác dụng bằng cách ức chế Dihydrofolat synthetase.

Pyrimethamin là dẫn xuất pyrimidin, có tác dụng yếu trên thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài Plasmodium. Thuốc còn diệt thể vô tính ở chu kỳ tiền hồng cầu và thể giao tử nên có tác dụng chống lây lan. Cơ chế tác dụng của Pyrimethamin chính là ức chế enzym dihydrofolat reductase.

Khi phối hợp Sulfadoxin với Pyrimethamin sẽ tạo tác dụng hiệp đồng tăng cường do ức chế cả 2 khâu trong quá trình tổng hợp Acid Folic.

2.5.3 Chỉ định

Điều trị sốt rét do P.falciparum kháng Chloroquin.

Dự phòng cho người đi vào vùng sốt rét lưu hành.

2.5.4 Tác dụng không mong muốn

Có thể gặp các phản ứng dị ứng (ngứa, mày đay...), rối loạn về máu (thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu hạt), các rối loạn tiêu hoá, rối loạn chức năng thận...

2.5.5 Chống chỉ định

Mẫn cảm với thuốc, suy gan nặng, người mang thai những tháng cuối và thời kỳ cho con bú.

2.6 Halofantrine (Halfan)

Halofantrine thuộc dẫn xuất phenanthren methanol. Chỉ dùng đường uống.

Halofantrine có tác dụng lên thể phân liệt trong máu của tất cả các loài Plasmodium, cả các loài đã kháng nhiều thuốc. Đặc biệt, hay dùng để điều trị sốt rét thể não. Halofantrine cũng được dùng thay thế Quinin và Chloroquin khi ký sinh trùng kháng 2 thuốc này.

Tác dụng không mong muốn

• Liều điều trị: chóng mặt, nhức đầu, đau bụng, nôn.
• Liều cao gây loạn nhịp thất, kéo dài khoảng QT.

Thức ăn có nhiều dầu mỡ sẽ làm tăng hấp thu thuốc và tăng độc tính.

Thuốc chống chỉ định cho phụ nữ có thai bất cứ giai đoạn nào.

2.7 Primaquin

2.7.1 Dược động học

Thuốc được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn khi dùng theo đường uống. Sau khi uống 1-3 giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tương.

Thuốc được chuyển hoá nhanh tại gan. Có 2 sản phẩm chuyển hóa gây Methemoglobin, gây độc với máu là 5 hydroxyprimaquin và 5 hydroxy 6 demethyl primaquin.

Thuốc thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, thời gian bán thải khoảng 6 giờ.

2.7.2 Tác dụng

Thuốc diệt thể vô tính ở giai đoạn ngoại hồng cầu của P.vivax và P.malariae và diệt thể giao tử nên chủ yếu dùng chống tái phát và chống lan truyền bệnh. Tác dụng cắt cơn sốt rét yếu, nên thường phối hợp với thuốc điều trị cắt cơn sốt như Quinin, Chloroquin...

2.7.3 Tác dụng không mong muốn

Thường gặp là rối loạn tiêu hoá, nhức đầu, chóng mặt, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, methemoglobin, thiếu máu tan máu, có huyết cầu tố trong nước tiểu, nhất là ở người thiếu enzym G6PD. Thuốc không được dùng cho người mang thai, thời kỳ cho con bú, trẻ em dưới 5 tuổi, người có tiền sử các bệnh về máu.

2.8 Pyrimethamine

Hấp thu chậm, đạt nồng độ tối đa trong máu sau 24 giờ, duy trì tác dụng 1 tuần và thải trừ chậm nên có thể dùng dự phòng. Thuốc qua nhau thai, sữa mẹ.

Thuốc diệt thể phân liệt trong máu chậm hơn Quinin và Chloroquin nên không dùng điều trị cắt cơn. Pyrimethamine chủ yếu phối hợp với Sulfamid chậm như Sulfadoxin, Sulfon để dự phòng và điều trị sốt rét do P. falciparum kháng thuốc.^[4]

2.9 Proguanil

Tương tự Pyrimethamine, thuốc ít gây độc tính. Tuy nhiên, nếu dùng lâu dài có thể gây thiếu máu do thiếu folat. Thuốc không dùng cho người mang thai, thời kỳ cho con bú và trẻ em dưới 2 tuổi.

2.10 Các kháng sinh trị sốt rét

2.10.1 Tetracyclin

Có tác dụng tốt với cơn sốt rét cấp do các chủng P. falciparum đa kháng thuốc.

Không dùng Tetracyclin để dự phòng trong thời gian dài, không dùng cho phụ nữ có thai và trẻ em dưới 8 tuổi.

2.10.2 Doxycyclin

Tương tự Tetracyclin, Doxycyclin dùng điều trị các chủng P. falciparum kháng thuốc, nhưng Doxycyclin an toàn hơn Tetracyclin.

Tài liệu tham khảo