Cơ chế tác dụng và hiệu quả của các thuốc chứa hydroquinone trong điều trị nám

Trungtamthuoc.com - Hydroquinone cũng như các thuốc kết hợp của nó ngày càng được sử dụng rộng rãi và cho đến nay vẫn là một trong những thuốc điều trị bệnh nám hiệu quả nhất. Bài viết dưới đây sẽ trình bày về cơ chế tác dụng và hiệu quả của hydroquinone và các thuốc kết hợp trong thực hành lâm sàng điều trị nám.

CÁC THUỐC CHỨA  HYDROQUINONE TRONG ĐIỀU TRỊ NÁM- Cập nhật một số vấn đề chẩn đoán và điều trị nám

Bác sĩ Trần Anh Hào

Tải bản PDF TẠI ĐÂY

1 MỞ ĐẦU

Hydorquinone và thuốc kết hợp bộ ba chứa Hydroquinone, Tretinoin và Corticosteroid cho đến nay vẫn là một trong những thuốc điều trị nám hiệu quả nhất. Sử dụng Hydroquinone kéo dài có liên quan đến nguy cơ ung thư và bệnh ochronosis ngoại sinh. Tuy nhiên các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng việc sử dụng trong thời gian từ 3 đến 6 tháng cho hiệu quả điều trị nám rất tốt và hầu như không có các tác dụng bất lợi nào gặp phải.

Bên cạnh đó, việc kết hợp Hydroquione, Tretionin và Cortiscosteroid giúp phối hợp đánh vào nhiều cơ chế bệnh sinh của nám như ức chế tạo sắc tố, ngăn chặn quá trình vận chuyển melanin đến tế bào sừng cũng như vai trò kháng viêm của Corticosteroid làm giảm nguy cơ kích ứng giúp thuốc dung nạp tốt hơn.

Trong bài này tôi xin trình bày về cơ chế tác dụng và hiệu quả của Hydroquinone trong thực hành lâm sàng điều trị nám cũng như các thuốc kết hợp của nó.

2 HYDROQUINONE VÀ CÁC DẪN XUẤT CỦA NÓ

2.1 Hydroquinone

Hydroquinone (1,4 dihydroxybenzen), một hợp chất hydroxyphenolic, điều trị nám nhờ ức chế sự chuyển đổi DOPA thành melanin bằng cách ức chế hoạt động của tyrosinase tương tác với đồng ở đầu hoạt động của enzyme. Nó cũng được cho là làm thay đổi sự hình thành melanosome, tăng sự thoái hóa của chúng, phá hủy các tế bào melanocytes và ức chế tổng hợp DNA và RNA.

Nó được sử dụng tại chỗ dưới dạng kem hoặc dung dịch nền còn với nồng độ từ 2% đến 5% và đã được chứng minh là có hiệu quả ngay cả khi dùng đơn trị liệu. Sắc tố giảm rõ rệt theo cách phụ thuộc vào liều lượng sau 5-7 tuần điều trị và cần phải tiếp tục ít nhất trong 3 tháng đến một năm. Hydroquinone 4% đã giúp loại bỏ hoàn toàn hoặc một phần nám ở 95% bệnh nhân so với 67% bệnh nhân ở nhóm giả dược sau 12 tuần mà không có tác dụng phụ đáng kể.

Mặc dù axit azelaic 20% đáp ứng hiệu quả hơn hydroquinone 2% dẫn đến cải thiện tổng thể xuất sắc hoặc tốt (73,8% so với 19,4%), hydroquinone 4% có hiệu quả tương dương axit azelaic 20% trong 24 tuần mà không gây ngứa và rất sau đó. Nó có hiệu quả tương đương với liệu pháp đơn trị liệu ở nồng độ 4% và kết hợp với peel da bằng axit glycolic (20%-30%), dẫn đến sự cải thiện đáng kể trong một nghiên cứu về khuôn mặt chia đôi bao gồm 21 phụ nữ gốc Tây Ban Nha. Hydroquinone 4% cho thấy sự cải thiện 77% trong khoảng thời gian 3 tháng khi so sánh với mức cải thiện 67% của kem làm trắng da có chứa chiết xuất uva ursi, Aspergillus lên men, chiết xuất gạo và chiết xuất Bưởi. Ngứa là tác dụng phụ chủ yếu của hydroquinone. Sử dụng hydroquinone 4% hai lần mỗi ngày vượt trội hơn so với giả dược và cải thiện tình trạng nám ở 38% và 77% bệnh nhân so với 10% và 67% bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược trong hai nghiên cứu riêng biệt. Rõ ràng, nồng độ 4% đặc biệt hữu ích khi được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu. Tuy nhiên, gần 25% bệnh nhân có thể bị kích ứng phụ thuộc vào liều lượng và thời gian do phản ứng viêm thoáng qua với nồng độ cao hơn, đặc biệt là trong 2 tuần đầu điều trị tại chỗ.

Ngứa nhẹ, cảm giác nóng rát, ban đỏ, viêm da tiếp xúc dị ứng và kích ứng, giảm sắc tố thoáng qua, đối màu móng và tăng sắc tố sau viêm được báo cáo thường xuyên hơn với công thức 4% hơn 2%. Việc sử dụng kéo dài và nồng độ cao hơn cũng có liên quan đến chứng ochronosis ngoại sinh, một sắc tố đen xám xanh khó điều trị trên các vùng được điều trị bằng hydroquinone trước đó. Tuy nhiên, những tác dụng phụ này cũng có thể liên quan đến các chất khác được thêm vào công thức hydroquinone. Một mối quan tâm khác là xu hướng oxy hóa nhanh dẫn đến công thức không ổn định, đổi màu, giảm hiệu quả và mất sắc tố thực tế do hydroxybenzoquinone và p-benzoquinone, sản phẩm phụ của quá trình oxy hóa. Nguy cơ nhiễm độc tủy xương, phát triển u tuyến thận hoặc tác dụng gây ung thư của liệu pháp hydroquinone tại chỗ ở người được coi là không đáng kể vì nó đào thải các chất chuyển hóa ở gan. Cũng không có nguy cơ đáng kể về tử vong sớm hoặc bệnh ác tính ở những công nhân tiếp xúc với hợp chất này trong quá trình sản xuất công nghiệp so với dân số bình thường. Tuy nhiên, việc sử dụng nó trong mỹ phẩm không kê đơn ở các thị trường Mỹ, Úc, Châu Âu, Nhật Bản và Ấn Độ là không được phép trong khi Ba Lan và quốc gia Tây Phi Ghana đã cấm hoàn toàn.

2.2 Mequinol

Mequinol (4-hydroxyanisole, monomethyl ether của hydroquinone), dẫn xuất của hydroquinone có cơ chế tác dụng tương tự được dùng ở nồng độ 2% kết hợp với tretinoin (0,01%) để điều trị nám. Nó có hiệu quả vượt trội so với hydroquinone 3% và dung nạp tốt trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, nhóm song song, mù đôi trên 216 bệnh nhân có vết thâm nám/tổn thương tăng sắc tố. Keeling và cộng sự đã đạt được sự cải thiện vừa phải ở một bệnh nhân và khỏi hẳn hoàn toàn khi kết hợp ở bốn nam giới bị nám sau 12 tuần với hiệu quả kéo dài đến 16 tuần. Sự kết hợp này thường an toàn và dung nạp tốt nhưng gây ban đỏ nhẹ, kích ứng/nóng rát, châm chích/ngứa ran, bong vảy, ngứa và giảm sắc tố trong một nghiên cứu nhãn mở khác sử dụng mequinol/tretinoin hai lần mỗi ngày và kem chống nắng có SPF 225 trong 24 tuần để điều trị vết thâm do nắng và các tổn thương tăng sắc tố liên quan.

Về mặt thực nghiệm, mequinol có hiệu quả trong điều trị nám và ít gây kích ứng hon hydroquinone và ít tác dụng phụ hơn so với monobenzyl ether của hydroquinone. Mặc dù được cấp phép sử dụng đơn trị liệu ở Châu Âu và Brazil hoặc kết hợp với tretinoin ở Hoa Kỳ và Canada, nhưng hydroquinone chứ không phải mequinol vẫn được ưa chuộng là liệu pháp điều trị nám hàng đầu trên toàn thế giới. Một số nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát lớn về mequinol trong việc kiểm soát nám có lẽ sẽ giải quyết được các vấn đề liên quan đến hiệu quả và độ an toàn của nó để được chấp nhận rộng rãi hơn.

3 HYDROQUINONE VÀ CÁC THUỐC KẾT HỢP

3.1 Kem kết hợp bộ ba

Sự kết hợp ba loại hydroquinone với retinoid và corticosteroid vẫn là phương pháp được nghiên cứu nhiều nhất để điều trị nám vì khả năng dung nạp và hiệu quả được cải thiện. Sự kết hợp ba thuốc ban đầu được phát triển bởi Kligman-Willis vào năm 1975 bao gồm hydroquinone 5%, tretinoin 0,1% và dexamethasone 0,1%. Nhìn chung, người ta lưu ý rằng hydroquinone 10% hiệu quả hơn nhưng gây kích ứng cao, tretinoin 0,2% gây kích ứng nhưng không hiệu quả hơn trong khi tretinoin 0,05% ít gây kích ứng hơn nhưng mất nhiều thời gian mới có hiệu quả và dexamethasone có thể tăng lên 0,2% để tăng cường hoạt động mà không có sự khác biệt đáng kể về khả năng gây kích ứng.

Một số phiên bản điều chỉnh các corticosteroid khác nhau (Hydrocortisone 0,1%, Mometasone 0,1%, Fluticasone 0,1%, betamethasone valerate, flucinolone acetonide 0,01%) đã được sử dụng kể từ đó. Corticosteroid có fluoride dường như hiệu quả hơn steroid không chứa fluoride. Công thức gồm hydroquinone 4%, tretinoin 0,05% và flucinolone acetonide 0,01% (HTF, Triluma®) vẫn là sự kết hợp ba loại duy nhất được FDA Hoa Kỳ phê chuẩn để điều trị nám.

Các nghiên cứu trên nhiều chủng tộc đã ghi nhận hiệu quả vượt trội của nó ngay cả đối với tình trạng nám từ trung bình đến nặng và cải thiện chất lượng cuộc sống so với liệu pháp đơn trị liệu bằng hydroquinone hoặc các liệu pháp kết hợp khác. Sự kết hợp ba loại này có hiệu quả hơn so với hydroquinone 4% đơn thuần từ 4 tuần trở đi trong một nghiên cứu so sánh ở 120 bệnh nhân Brazil bị nám từ trung bình đến nặng. Sự cải thiện sắc tố hoàn toàn ở 35% và 75% xảy ra ở 73% sau 8 tuần so với 5% và 49% bệnh nhân ở nhóm chỉ dùng hydroquinone mà không có sự khác biệt đáng kể về tác dụng phụ ở cả hai nhóm. Chan và cộng sự cũng chứng minh hiệu quả vượt trội của sự kết hợp ba thuốc HTF so với chỉ dùng kem hydroquinone 4% trong một nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm trên 206 bệnh nhân Đông Nam Á. Gần 70% trong số 125 bệnh nhân bị nám từ trung bình đến nặng đạt được độ sạch hoàn toàn ở nhóm kết hợp ba loại so với 44% trong số 129 bệnh nhân ở nhóm hydroquinone. Những quan sát tương tự về hiệu quả và độ an toàn của nó đã được thực hiện trên 1290 bệnh nhân Mỹ Latinh (bao gồm 23% người gốc Tây Ban Nha) trong một nghiên cứu dựa vào cộng đồng giai đoạn IV (thử nghiệm PIGMENT). Đã quan sát thấy mức độ nám giảm đáng kể về mặt thống kê và gần 49% bệnh nhân đã cải thiện từ mức độ trung bình hoặc nặng (99%) ở lần khám đầu tiên đến không còn nám hoặc nám nhẹ sau 8 tuần. Các tác dụng phụ ở mức độ nhẹ ở 68%, trung bình ở 25% và chỉ nghiêm trọng ở 6,9%.

Điều trị tuần tự bằng kem kết hợp ba loại và IPL có hiệu quả hơn so với điều trị tuần tự bằng kem không hoạt tính (đối chứng) và IPL trong một nghiên cứu chia đôi khuôn mặt kéo dài 10 tuần của Goldman và cộng sự. Họ đã điều trị cho 56 bệnh nhân bị nám từ trung bình đến nặng bằng kem kết hợp ba loại ở một bên mặt và kem kiểm soát không hoạt động ở bên còn lại. Bệnh nhân cũng được điều trị bằng IPL 2 tuần và 6 tuần sau khi tạm dừng điều trị tại chỗ một ngày trước khi điều trị bằng IPL. Mức độ nám ít hơn đáng kể khi sử dụng kem kết hợp ba loại và IPL so với kem đối chứng và IPL vào lúc 6 tuần và kết thúc thời gian nghiên cứu 10 tuần.

Liệu pháp kết hợp ba thuốc cũng đã được chứng minh có tác dụng cải thiện chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân bị nám. Sự giảm đáng kể về mặt thống kê về điếm MASI và MelasQoL được quan sát thấy sau 4 và 8 tuần điều trị bằng sự kết hợp ba thuốc HTF ở 135 trong số 300 bệnh nhân (tuổi trung bình 42 tuổi) có kiểu da từ I đến V trong một nghiên cứu đa trung tâm ở Brazil. Tương tự, sự kết hợp bộ ba HTF vượt trội hơn trong việc cải thiện chất lượng cuộc sống trong thử nghiệm lâm sàng so sánh về hiệu quả và độ an toàn cũng như tác dụng đối với MelasQoL khi so sánh với hydroquinone 4% và tretinoin 0,05% trong các nghiên cứu về bệnh nhân nám từ Châu Mỹ Latinh, Mexico và phụ nữ gốc Tây Ban Nha với một loạt các loại da Fitzpatrick từ I đến VI.

Liệu pháp kết hợp ba loại nói chung là phương pháp điều trị nám tại chỗ tốt nhất trong một tổng quan gần đây của Cochrane. Hiệu quả của nó được cho là do tác dụng hiệp đồng của từng thành phần riêng lẻ và thời gian sử dụng hai lần mỗi ngày để phát huy tác dụng có lợi là khoảng ba tuần. Tretinoin ngăn chặn quá trình oxy hóa hydroquinone và cải thiện sự thâm nhập thượng bì của các tác nhân khác trong khi corticosteroid tại chỗ làm giảm chuyến hóa tế bào, ức chế tổng hợp melanin và giảm kích ứng từ hai thành phần còn lại. Tuy nhiên, các tác dụng phụ như ban đỏ, nóng rát, ngứa và kích ứng, khô và bong vảy không phải là hiếm gặp và các tác dụng phụ ở da do corticosteroid khác có thể xảy ra do sử dụng kéo dài mà không được giám sát. Một vấn đề khác là tăng sắc tố sau viêm do phản ứng kích ứng được ghi nhận ở một số ít bệnh nhân có làn da sẫm màu hơn. Việc bôi ít thường xuyên hơn có thể cải thiện tình trạng kích ứng ở những bệnh nhân này.

3.2 Kem kết hợp chứa 2 thành phần

Phương pháp điều trị kết hợp kép được thử nghiệm đối với nám bao gồm hydroquinone cộng với axit retinoic hoặc hydroquinone (4%) cộng với axit glycolic (5-10%) với sự cải thiện vừa phải và tác dụng kích ứng nhìn chung có thể chấp nhận được. Sự kết hợp của hydroquinone 4%, axit glycolic 10%, chất chống oxy hóa và kem chống nắng cho thấy giảm sắc tố nám sau 12 tuần điều trị, hiệu quả rõ rệt hơn so với chỉ dùng chất chống oxy hóa/kem chống nắng trong một nghiên cứu so sánh. Sự kết hợp giữa hydroquinone và axit kojic hoặc axit glycolic đã chứng minh sự giảm đáng kể mức độ nám trong một nghiên cứu trên 39 bệnh nhân. Tuy nhiên, việc bổ sung peel da bằng axit glycolic không cải thiện hiệu quả của phác đồ tương tự gồm hydroquinone 4% và axit glycolic 10% trong 7 tháng trong một nghiên cứu ở Brazil.

Trong điều trị nám, ngoài các sử dụng các thuốc chứa Hydroquinone, ta còn có thể sử dụng các thuốc không hydroquinone, xem thêm TẠI ĐÂY