Chuẩn bị nội mạc tử cung trong chu kỳ chuyển phôi trữ

Nguồn: Các vấn đề trọng yếu trong hỗ trợ sinh sản

Chủ biên: PGS.TS.BS. Lê Minh Tâm

Tham gia soạn biên

GS.TS.BS. Cao Ngọc Thành

ThS.BS. Trần Thị Như Quỳnh

ThS.BS. Nguyễn Đắc Nguyên

1 Đại cương

Gần đây, việc áp dụng phương pháp rã phôi - chuyển phôi đông lạnh (Frozen embryo transfer - FET) trở nên phổ biến do có nhiều ưu điểm so với chuyển phôi tươi như: loại bỏ nguy cơ phát triển hội chứng quá kích buồng trứng; tăng tỷ lệ thành công; giảm tỷ lệ đa thai hay những biến chứng thai kỳ mà đa thai mang lại nhờ chuyển đơn phôi nang.

Sự đồng bộ của giai đoạn phát triển phôi và sự trưởng thành của nội mạc tử cung là yếu tố quan trọng cho sự làm tổ thành công. Các phác đồ bổ sung nội tiết để chuẩn bị nội mạc tử cung có thể khác nhau về loại thuốc, đường dùng, liều lượng và hiệu quả vẫn chưa hoàn toàn thống nhất. Thực hành lâm sàng hiện tại chủ yếu dựa vào các đồng thuận. Cần nhiều bằng chứng hơn trong việc xác định phương pháp tiếp cận tối ưu chuẩn bị chu kỳ chuyển phôi trữ.

2 Các phương pháp chuẩn bị nội mạc tử cung

2.1 Chu kỳ tự nhiên

2.1.1 Chu kỳ tự nhiên hoàn toàn

Có thể chỉ định ở những phụ nữ có chu kỳ kinh nguyệt đều đặn, theo dõi dựa vào dự đoán thời điểm đỉnh LH tự nhiên.

Xác định đỉnh LH rất quan trọng cho sự thành công của chu kỳ theo dõi nội mạc tự nhiên và có thể có những điểm cắt khác nhau:

Đỉnh LH thường bắt đầu khi nang trứng trưởng thành đạt kích thước từ 17 - 18 mm. Một số trường hợp, đỉnh LH không xuất hiện cho đến khi nang trứng đạt kích thước 22 - 23 mm hoặc có thể nhỏ hơn 17 mm.

Nồng độ LH huyết thanh được gọi là bắt đầu tăng khi tăng từ 180% so với nồng độ LH ngày đầu chu kỳ kinh nguyệt. Tăng LH cũng có thể được định nghĩa là lần đầu tiên nồng độ LH đạt giá trị 17 IU/l vào giai đoạn nang noãn, kèm theo sự sụt giảm 30% nồng độ estradiol. Một số tác giả khác đề nghị gọi là tăng LH là khi nồng độ LH huyết thanh từ 10 IU/I trở lên và có sự gia tăng nồng độ Progesterone 3 ngày sau đó.

Xác định phóng noãn thông qua đỉnh LH, sự giảm nồng độ Estradiol và tăng nồng độ progesterone vào ngày thứ 3 sau khi xuất hiện định LH thông qua xét nghiệm máu.

Xét nghiệm nồng độ LH nước tiểu có thể gây ra sự thiếu chính xác khi quyết định thời điểm chuyển phôi vì LH huyết thanh được thanh thải qua đường tiểu trong khoảng 24 giờ.

Sau khi phóng noãn tự nhiên nhờ đỉnh LH, hoàng thể sẽ tiết ra progesterone, gây HJ ra sự biến đổi tại nội mạc tử cung.

Thời điểm chuyển phôi cần được lên kế hoạch phù hợp với giai đoạn phát triển của phôi tại thời điểm đông lạnh. Chẳng hạn chuyển phôi nang sẽ được thực hiện vào ngày thứ 5 kể từ ngày xác định phóng noãn.

Việc áp dụng theo dõi chu kỳ tự nhiên hoàn toàn có thể gặp tình huống phóng noãn ngoài dự kiến (sớm) và không thể tính toán được, dẫn đến hủy chu kỳ chuyển phôi.

2.1.2 Chu kỳ tự nhiên có kích hoạt hCG

Chỉ định và quy trình theo dõi tương tự với chu kỳ tự nhiên, song phương pháp có ưu điểm hơn là kích hoạt phóng noãn chủ động, xác định rõ hơn cửa sổ làm tổ của phôi và giảm tỷ lệ hủy chu kỳ do hạn chế được sự tự phát phóng noãn.

Sử dụng hCG để kích hoạt phóng noãn được chỉ định khi trên siêu âm đường âm đạo ghi nhận các đặc điểm: (1) nội mạc tử cung có hình thái 3 lớp, (2) độ dày 7 - 8 mm trở lên và (3) kích thước nang ≥ 16 mm hoặc ≥ 18 mm.

2.2 Liệu pháp hormone thay thế

Liệu pháp hormone thay thế được sử dụng phổ biến nhờ những ưu điểm sau:

Tránh được sự rối loạn hormone trong những chu kỳ kinh nguyệt không đều.

Giảm bớt tần suất siêu âm và xét nghiệm nội tiết tố như theo dõi chu kỳ tự nhiên.

Tăng sự linh hoạt với kế hoạch chuyển phôi, tạo lợi thế cho cả bệnh nhân và trung tâm điều trị.

Có thể sử dụng phác đồ hormone thay thế đơn thuần hoặc kết hợp ức chế bằng đồng vận GnRH. Trong mọi phác đồ, estrogen luôn là nội tiết cơ bản trong chuẩn bị nội mạc tử cung bằng liệu pháp hormone thay thế.

2.2.1 Estrogen

Estrogen có thể được bổ sung bằng đường uống, đặt âm đạo hoặc qua da với hiệu quả tương đương nhau.

Thời gian bổ sung estrogen có thể kéo dài 2 tuần với nồng độ tăng dần tương tự như chu kỳ tự nhiên.

Khi độ dày nội mạc tử cung đạt yêu cầu (nên từ 8 mm trở lên), có thể bắt đầu bổ sung progesterone để hỗ trợ chuyển dạng nội mạc tử cung.

2.2.2 Chất đồng vận GnRH

Được sử dụng với mục đích tránh sự phóng noãn tự phát bằng cách ức chế đỉnh LH nội sinh. 2.2.3. Các thuốc tăng cường lưu lượng máu tới tử cung

2.2.2.1 Aspirin

Aspirin liều thấp (75 - 325 mg/ngày, uống) được cho là có tác dụng cải thiện quá trình tưới máu tại tử cung nhờ tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu và tăng cường tổng hợp prostacyclin, do đó có thể tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của nội mạc tử cung ở những trường hợp có độ dày nội mạc mỏng.

Tuy vậy, hiệu quả của aspirin trong phác đồ chuẩn bị nội mạc tử cung hiện còn chưa được khẳng định. Bằng chứng là tỷ lệ thai sinh sống, tỷ lệ thai lâm sàng và độ dày nội mạc tử cung không có sự khác biệt giữa 2 nhóm có hoặc không bổ sung aspirin.

2.2.2.2 Sildenafil citrate

Có thể thúc đẩy sự cải thiện lưu lượng máu tới tử cung bằng cách tăng cường tác dụng của oxit nitric trên cơ trơn mạch máu. - Có thể uống hay đặt âm đạo với liều 25 - 50 mg/ngày.

2.2.2.3 Steroid

Thường dùng dexamethasone 0,5 mg/ngày uống hoặc Methylprednisolone 4 mg/ngày uống trong thời gian ngắn 4 - 5 ngày trước khi chuyển phôi.

Đây là các tác nhân điều hòa miễn dịch có thể ảnh hưởng tích cực đến tỷ lệ làm tổ bằng cách ức chế gây độc tế bào và bài tiết cytokine của tế bào tử cung, thúc đẩy sự gia tăng và xâm nhập nguyên bào nuôi.

2.3 Chu kỳ kích thích phóng noãn

Thường chỉ định ở những phụ nữ có chu kỳ kinh nguyệt không đều hoặc không phóng noãn, bằng cách sử dụng đơn thuần hay kết hợp chất ức chế men thơm hoá (AI) hoặc gonadotropin, có hoặc không gây rụng trứng bằng hCG.

Kích thích buồng trứng bằng Clomiphene citrate có tác dụng ức chế sự phát triển của nội mạc tử cung dẫn đến sự phát triển nội mạc mỏng và đề kháng estrogen ngoại sinh. Vì vậy, trong thực hành không nên sử dụng CC để chuẩn bị nội mạc tử cung.

Chu kỳ sử dụng gonadotropin có thể làm cải thiện tỷ lệ thai sinh sống, tuy nhiên, kết quả của thai lâm sàng, tỷ lệ sẩy thai và độ dày nội mạc tử cung còn chưa chắc chắn.

2.3.1 Chất ức chế men thơm hoá chất khôn

Letrozole liều 2,5 - 5 mg/ngày × 5 ngày, có thể bắt đầu uống từ ngày 2 chu kỳ kinh nguyệt.

Gonadotropin FSH tái tổ hợp (Human recombinant follicle stimulating hormone - rFSH) có thể được dùng đơn thuần với liều 75 IU/ngày từ nửa sau pha nang noãn hoặc liều 1 ngày, tiêm cách ngày vào các ngày 6, 8 và 10 chu kỳ kinh nguyệt.

Có thể bổ sung rFSH liều tương tự từ ngày thứ 7 chu kỳ kinh sau khi kích thích bằng letrozole, tuy nhiên hiệu quả lên tỷ lệ thai sinh sống còn chưa chắc chắn.

Tiếp tục theo dõi cho đến khi độ dày nội mạc tử cung≥7 mm hoặc có nang 16 - 20 mm.

2.4 Siêu âm đường âm đạo một con lạc đà

Siêu âm đường âm đạo được thực hiện thường quy trong các chu kỳ theo dõi niêm mạc chuyển phôi trữ.

Các yếu tố cần khảo sát bao gồm: độ dày và hình thái nội mạc tử cung, kích thước và số lượng nang noãn buồng trứng.

Trong chu kỳ tự nhiên, vào ngày nghi ngờ phóng noãn, cần ghi nhận hình thái và độ dày nội mạc tử cung cũng như sự hiện diện của một hoặc nhiều nang kích thước ≥17mm.

Trong chu kỳ nhân tạo, khi hình thái và độ dày nội mạc tử cung đạt tiêu chuẩn, có thể quyết định chuyển dạng nội mạc để chuẩn bị chuyển phôi.

3 Đánh giá hiệu quả dựa trên bằng chứng

Phân tích tổng hợp Cochrane tiến hành từ 18 nghiên cứu với 3815 phụ nữ đã đưa ra những so sánh hiệu quả và độ an toàn của các phác đồ chuẩn bị nội mạc tử trong chu kỳ chuyển phôi trữ.

3.1 So sánh chu kỳ tự nhiên với chu kỳ nội tiết thay thế

Không có bằng chứng cho thấy sự khác biệt về tỷ lệ mang thai lâm sàng và tỷ lệ - đa thai giữa 2 nhóm.

Chưa có đủ dữ liệu khẳng định về tỷ lệ thai sinh sống, sẩy thai, tỷ lệ mang thai liên tục, tỷ lệ hủy chu kỳ theo dõi hay sự ảnh hưởng lên độ dày nội mạc tử cung trong chu kỳ chuyển phôi trữ giữa 2 phác đồ.

3.2 So sánh chu kỳ tự nhiên với chu kỳ nội tiết thay thế kèm GnRH agonist

Không có bằng chứng về sự khác nhau về tỷ lệ thai sinh sống, tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ đa thai giữa 2 phác đồ.

Ước tính nguy cơ đa thai sau chu kỳ dùng nội tiết thay thế kèm GnRH agonist là 6% so với phác đồ tự nhiên, tỷ lệ đa thai thay đổi từ 1 - 14%.

3.3 So sánh chu kỳ tự nhiên có và không có dùng hCG

Không có sự khác biệt về tỷ lệ thai sinh sống, tỷ lệ sẩy thai, tỷ lệ thai lâm sàng giữa 2 nhóm.

Tuy nhiên, tỷ lệ mang thai diễn tiến dường như cao hơn có ý nghĩa trong nhóm phụ nữ chuẩn bị nội mạc tử cung bằng chu kỳ tự nhiên hoàn toàn. Ước tính tỷ lệ thai diễn tiến ở nhóm tự nhiên hoàn toàn là 11 – 41%, còn nhóm có dung hCG chỉ 11%.

3.4 So sánh chu kỳ tự nhiên có dùng hCG với chu kỳ dùng nội tiết thay thế

Chưa có bằng chứng khác nhau về tỷ lệ thai sinh sống, tỷ lệ mang thai liên tục, tỷ lệ thai lâm sàng hay ảnh hưởng tới độ dày nội mạc tử cung giữa 2 phác đồ.

Tỷ lệ hủy chu kỳ theo dõi ở phụ nữ sử dụng phác đồ tự nhiên có hCG nhiều hơn đáng kể so với nhóm dùng nội tiết thay thế, có thể liên quan đến độ dày nội mạc tử cung không đạt yêu cầu trong 14 ngày đầu tiên. Ước tính cho thấy, tỷ lệ hủy chu kỳ sau chu kỳ dùng nội tiết là 37% và chu kỳ tự nhiên có hCG là 20 - 32%.

3.5 So sánh chu kỳ tự nhiên có hCG với chu kỳ dùng nội tiết kèm GnRH đồng vận

Chưa có bằng chứng về sự khác biệt tỷ lệ thai sinh sống, tỷ lệ sẩy thai, tỷ lệ thai lâm sàng và ảnh hưởng đến độ dày nội mạc tử cung ở những phụ nữ sử dụng 2 phác đồ trên.

Không tìm thấy dữ liệu về tỷ lệ thai diễn tiến, tỷ lệ đa thai, tỷ lệ hủy chu kỳ hay tần suất theo dõi tại các trung tâm điều trị.

3.6 So sánh chu kỳ dùng nội tiết đơn thuần có và không có kèm đồng vận GnRH

Có bằng chứng chất lượng thấp cho thấy tỷ lệ thai sinh sống ở những phụ nữ chuẩn bị nội mạc tử cung bằng phác đồ nội tiết kèm đồng vận GnRH cao hơn so với dùng nội tiết đơn thuần. Ước tính cơ hội thai sinh sống sau sử dụng phác đồ có kèm đồng vận GnRH là 74% so với nội tiết đơn thuần chỉ khoảng 10 - 46%.

Tỷ lệ sẩy thai sau phác đồ kèm đồng vận GnRH dường như cao hơn so với phác đồ nội tiết đơn thuần (OR 0,64, KTC 95%: 0,37 - 1,12, với bằng chứng chất lượng thấp).

Tỷ lệ thai diễn tiến, tỷ lệ thai lâm sàng, tỷ lệ hủy chu kỳ hay độ dày nội mạc tử cung trong chu kỳ chuyển phôi trữ không khác biệt giữa 2 phác đồ.

Khó khăn được ghi nhận khi so sánh phác đồ nội tiết đơn thuần và kết hợp đồng vận GnRH là liều khởi đầu không đồng nhất ở 2 nhóm.

3.7 So sánh chu kỳ dùng nội tiết với chu kỳ kích thích phóng noãn

Kích thích bằng rFSH, letrozole có thể cải thiện tỷ lệ thai lâm sàng (OR 1,63, KTC 95%: 1,12 - 2,38; bằng chứng chất lượng thấp).

Không có bằng chứng khác biệt về tỷ lệ sẩy thai, tỷ lệ hủy chu kỳ hay độ dày nội mạc tử cung ở 2 phác đồ.

3.8 So sánh chu kỳ kích thích phóng noãn bằng HMG so với Clomiphene kết hợp HMG

Tỷ lệ thai sinh sống ở phụ nữ được kích thích bằng Clomiphene kết hợp với HMG thấp hơn ở những phụ nữ được điều trị bằng HMG đơn thuần.

Không có sự khác biệt về nguy cơ sẩy thai hay nguy cơ đa thai khi so sánh hiệu quả của 2 phác đồ.

4 Tài liệu tham khảo

1. De Geyter C, Calhaz- Jorge C, Kupka MS, và cộng sự (2014). Nghệ thuật ở Châu Âu: kết quả do ESHRE tạo ra từ các cơ quan đăng ký ở Châu Âu. Hum Reprod; 33:1586-601. 10.1093/ humrep/ dey242.

2. Ghobara T, Gelbaya TA, Ayeleke RO (2017). Phác đồ chu kỳ chuyển phôi đông lạnh- rã đông. Hệ thống cơ sở dữ liệu Cochrane Rev; 7(7): CD003414. Xuất bản ngày 5 tháng 7 năm 2017. doi:10.1002/14651858.CD003414.pub3

3. Glujovsky D, Pesce R, Sueldo C, Quinteiro Retamar AM, Hart RJ, Ciapponi A (2020). Chuẩn bị nội mạc tử cung cho phụ nữ chuyển phôi bằng phôi đông lạnh hoặc phôi lấy từ tế bào trứng của người hiến tặng. Hệ thống cơ sở dữ liệu Cochrane Rev; 10(10):CD006359. Xuất bản 2020 ngày 28 tháng 10. doi:10.1002/14651858.CD006359.pub3

4. Groenewoud ER, Macklon NS, Cohlen BJ, và cộng sự (2017). Ảnh hưởng của tăng progesteron mức trước khi kích hoạt HCG trong các chu kỳ chuyển phôi đông lạnh- rã đông chu kỳ tự nhiên đã được sửa đổi. Reprod Biomed trực tuyến; 34(5):546-554.

5. Irani M, Robles A, Gunnala V, và cộng sự (2017). Các thông số tối ưu để xác định sự gia tăng LH MUT trong quá trình chuyển phôi đông lạnh- rã đông theo chu kỳ tự nhiên. J Buồng trứng Res; 10(1):70.

6. Lawrenz B, Coughlan C, Melado L, Fatemi HM (2020). NGHỆ THUẬT chuyển phôi đông lạnh: trở về với tự nhiên!. Gynecol Endocrinol; 36(6):479-483. doi:10.1080/09513590.2020.1740918.

7. Lê Minh Tâm, Trần Thị Như Quỳnh, Nguyễn Thị Ni, Nguyễn Vũ Quốc Huy, Lê Đình Dương, Cao Ngọc Thành (2019). Các yếu tố liên quan đến nội mạc tử cung mỏng trong chu kỳ IVF và kết quả chuyển phôi đông lạnh sau đó. Tóm tắt Nr 305. Trình bày miệng. Đại hội lần thứ 9 của Sáng kiến Châu Á Thái Bình Dương về Sinh sản (ASPIRE 2019), Hồng Kông từ ngày 3-5 tháng 5 năm 2019.

8. Liu KE, Hartman M, Hartman A, và cộng sự (2018). Tác động của lớp nội mạc tử cung mỏng đối với kết quả IVF tươi và đông lạnh- rã đông: phân tích hơn 40 000 lần chuyển phôi. Hừm sinh sản lại; 33(10):1883-1888.

9. Malinova M, Abouyta T, Krasteva M (2013). Tác dụng của Sildenafil citrate âm đạo đối với lưu lượng máu tử cung và nội mạc tử cung ở phụ nữ vô sinh. Akusherstvo và ginekologiia; 52 Bổ sung 1:26-30.

10. Minh Tam Le, Thai Thanh Thi Nguyen, Trung Van Nguyen, Hong Nhan Thị Dang, Quốc Huy Vũ Nguyễn. Chuyển phôi nang sau khi nuôi cấy mở rộng phân cắt bảo quản lạnh Phôi cải thiện kết quả chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm. đông lạnh học. Tập 100, Trang 26-31.

11. MinhTam Le,Thi Tam An Nguyen, Thi Thai Thanh Nguyen, Van Trung Nguyen, Dinh Duong Le, Vu Quoc Huy Nguyen, Ngoc Thanh Cao, Alar Aints, Andres Salumets (2018). Làm mỏng và khoan quá trình nở có hỗ trợ bằng laser trong quá trình chuyển phôi đã rã đông: Một thử nghiệm n Micah J.Hill (2019). Nuôi cấy phôi sau rã đông kéo dài không cải thiện kết quả của frozen human embryo transfer cycles: A prospective randomized study. Asian Pacific Journal of Reproduction; 8(6): 290-296. https://doi.org/10.4103/2305-0500.270103

13. Nguyễn Thị Hiệp Tuyết, Lê Minh Tâm, Đặng Công Thuận (2020). Vai trò nhuộm hóa mô miễn dịch BCL6 nội mạc tử cung ở các trường hợp vô sinh. Tạp chí Phụ sản; 18(1):17-21. doi :10.46755/ vjog.2020.1.798

14. Saupstad M, Freiesleben NC, Skouby SO, và cộng sự (2019). Chuẩn bị nội mạc tử cung và thời điểm chuyển phôi nang trong chuyển phôi đông lạnh- rã đông chu kỳ tự nhiên đã sửa đổi (mNC- FET): một giao thức nghiên cứu cho thử nghiệm đa trung tâm ngẫu nhiên có kiểm soát. BMJ mở. ; 9(12):e031811. doi:10.1136/ bmjopen-2019-031811