CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ SUY THƯỢNG THẬN DO GLUCOCORTICOID THEO HỘI NỘI TIẾT CHÂU ÂU (ESE) 2024

1 TỔNG QUAN

 Ít nhất 1% dân số đang sử dụng liệu pháp glucocorticoid kéo dài để điều trị các bệnh lý viêm và ức chế miễn dịch. Hầu hết các chuyên ngành y khoa đều sử dụng glucocorticoid qua nhiều đường dùng khác nhau, bao gồm đường uống, hít, nhỏ mũi, tiêm nội khớp, bôi ngoài da và tiêm tĩnh mạch và thường được chỉ định sử dụng trong thời gian dài. Việc ức chế trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận là hậu quả gần như không thể tránh khỏi của việc sử dụng glucocorticoid ngoại sinh kéo dài, và khả năng phục hồi chức năng tuyến thượng thận khác nhau đáng kể giữa các cá nhân.

 Suy thượng thận do glucocorticoid đòi hỏi phải được nhận biết, giáo dục và quản lý cẩn thận; trong những trường hợp hiếm gặp như cơn suy thượng thận cấp, việc chẩn đoán và điều trị kịp thời là tối quan trọng để cứu sống bệnh nhân.

 Dù glucocorticoid là nhóm thuốc rất hiệu quả trong điều trị các bệnh lý viêm và tự miễn, chúng có thể gây ra nhiều tác dụng phụ, đặc biệt khi sử dụng ở liều cao và/hoặc trong thời gian kéo dài. Tuy nhiên, ngay cả liệu pháp glucocorticoid liều thấp (gần với liều sinh lý hàng ngày) nếu sử dụng lâu dài vẫn có thể dẫn đến nhiều hậu quả bất lợi.

Một nghiên cứu trên 9.387 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Anh, được theo dõi trong thời gian trung bình 8 năm (liều Prednisone trung bình 5,8 mg/ngày trong khoảng 9,5 tháng), cho thấy tỷ lệ mắc các biến chứng như đái tháo đường, loãng xương, gãy xương, tăng huyết áp, biến cố liên quan đến huyết khối, biến chứng tiêu hóa và tỷ lệ tử vong cao hơn so với nhóm không dùng glucocorticoid. Ngoài ra, ngay cả liều prednisone thấp (2,5–7,5 mg/ngày) cũng liên quan đến việc gia tăng nguy cơ bệnh tim mạch, nhiễm trùng nặng, tăng huyết áp, đái tháo đường, loãng xương, gãy xương và tăng tỷ lệ tử vong, đặc biệt ở bệnh nhân có kèm đái tháo đường type 2.

2 SINH LÝ BỆNH

Glucocorticoid ức chế hoạt động của trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận bằng cách ức chế sản xuất hormone giải phóng corticotropin (CRH) từ vùng dưới đồi và hormone hướng vỏ thượng thận (ACTH) từ tuyến yên. Sự ức chế CRH và ACTH do glucocorticoid ngoại sinh gây ra tương tự như cơ chế điều hòa ngược âm tính (feedback âm) của chính cortisol nội sinh. Việc sử dụng glucocorticoid liều cao hơn mức sinh lý trong thời gian kéo dài thường làm suy giảm khả năng đáp ứng tổng thể của thùy trước tuyến yên.

Trong các mô hình trên loài gặm nhấm, glucocorticoid thúc đẩy quá trình apoptosis tại tuyến yên và tăng phân hủy protein, thể hiện qua sự xuất hiện của thể hyaline Crooke trong các tế bào corticotroph, dẫn đến teo vỏ thượng thận. Ngược lại, sau khi ngừng glucocorticoid, ACTH sẽ bắt đầu tái kích thích lớp vỏ tuyến thượng thận. Ở hầu hết các trường hợp, tuyến thượng thận có khả năng phục hồi và tái sản xuất mức cortisol đầy đủ. Tuy nhiên, thời gian phục hồi hoàn toàn của trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận, cả về sinh hóa lẫn lâm sàng, rất khác nhau giữa các cá nhân.

Bất kỳ liều glucocorticoid nào vượt quá mức sinh lý hàng ngày đều có nguy cơ gây ức chế trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận. Mức độ và thời gian kéo dài của sự ức chế này sau khi ngừng điều trị phụ thuộc vào tổng mức phơi nhiễm, được xác định bởi các yếu tố như hiệu lực của glucocorticoid (xem Bảng 1), liều dùng, thời gian điều trị và mức độ nhạy cảm của từng cá nhân. Cần lưu ý rằng tất cả các đường dùng, bao gồm đường uống, bôi tại chỗ, hít, nhỏ mũi, tiêm tĩnh mạch và tiêm nội khớp, đều có khả năng gây ức chế trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận.

Bảng 1: Đặc điểm dược lý của glucocorticoid toàn thân thường được sử dụng.

ᵃ Có thể có sự thay đổi đáng kể tùy thuộc vào các yếu tố như đường dùng, quá trình chuyển hóa và khả năng nhạy cảm của từng bệnh nhân.

ᵇ Tương đương hiệu lực Glucocorticoid áp dụng cho đường uống và/hoặc đường tĩnh mạch. Không xem xét tác dụng của mineralocorticoid.

ᶜ Thời gian bán hủy trong huyết tương không phản ánh thời gian bán hủy sinh học.

3 ĐỊNH NGHĨA

Việc tiếp xúc với glucocorticoid nên được xem là một yếu tố nguy cơ đa chiều, bao gồm liều lượng và tần suất sử dụng, cách thức sử dụng, thời gian điều trị, hiệu lực của glucocorticoid và mức độ nhạy cảm của từng cá nhân. Trong đó, nguy cơ suy thượng thận liên quan đến glucocorticoid đường uống được xác định khi đồng thời thỏa mãn hai điều kiện:

- Thời gian điều trị glucocorticoid có nguy cơ gây suy thượng thận: 3-4 tuần trở lên.

- Liều glucocorticoid có nguy cơ gây suy thượng thận: bất kỳ liều nào lớn hơn liều tương đương sinh lý hàng ngày của Hydrocortisone từ 15-25 mg (4-6 mg prednisone hoặc prednisolone, 3-5 mg Methylprednisolone, 0,25-0,5 mg dexamethasone).

Các thuật ngữ được định nghĩa sau đây sẽ được sử dụng trong phần còn lại của bài này:

- Liều tương đương sinh lý hàng ngày: Sản xuất cortisol nội sinh ước tính là 9–10 mg/ngày. Liều glucocorticoid hàng ngày tương đương với lượng cortisol sản xuất trung bình hàng ngày, được điều chỉnh theo Sinh khả dụng đường uống, tương đương với: 15–25 mg hydrocortisone, 4–6 mg prednisone hoặc prednisolone, 3–5 mg methylprednisolone, 0,25–0,5 mg dexamethasone.

- Liệu pháp glucocorticoid vượt ngưỡng sinh lý: là bất kỳ liều nào lớn hơn liều tương đương sinh lý hàng ngày.

- Liệu pháp glucocorticoid ngắn hạn: là bất kỳ liệu pháp glucocorticoid nào có thời gian dưới 3-4 tuần.

- Liệu pháp glucocorticoid dài hạn: liệu pháp glucocorticoid kéo dài hơn 3-4 tuần với liều glucocorticoid lớn hơn liều tương đương sinh lý hàng ngày.

- Giảm liều glucocorticoid: ban đầu giảm liều dựa theo đáp ứng điều trị bệnh nền (giảm liều điều trị), và sau đó giảm liều nhằm kiểm soát hội chứng cai glucocorticoid và suy thượng thận (giảm liều nội tiết).

- Hội chứng cai glucocorticoid: là sự xuất hiện các triệu chứng lâm sàng trong quá trình giảm liều glucocorticoid mà vẫn trong phạm vi liều glucocorticoid vượt ngưỡng sinh lý, không phải do bệnh nền và không do suy thượng thận chưa được điều trị vì tổng liều glucocorticoid hàng ngày vẫn nằm trong phạm vi liều glucocorticoid vượt ngưỡng sinh lý.

4 CÁC KHUYẾN CÁO

4.1 Khuyến cáo chung về liệu pháp glucocorticoid cho các tình trạng không liên quan đến nội tiết và khuyến cáo về giáo dục bệnh nhân.

4.1.1 Khuyến cáo bệnh nhân đang sử dụng hoặc đang giảm liều glucocorticoid để điều trị các tình trạng không liên quan đến nội tiết không cần thiết phải được đánh giá bởi chuyên gia nội tiết.

Mặc dù glucocorticoid có hiệu quả cao trong việc chống viêm và ức chế miễn dịch, việc sử dụng kéo dài có thể gây ra các biểu hiện của hội chứng Cushing, kèm theo tình trạng suy thượng thận trung ương và sau đó là suy thượng thận vĩnh viễn (do ức chế toàn bộ trục hạ đồi–tuyến yên–tuyến thượng thận). Vì lý do này, các bác sĩ kê đơn glucocorticoid cho những bệnh lý không thuộc nội tiết được khuyến cáo nên sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể, và cân nhắc giảm liều khi không còn cần thiết điều trị bệnh nền.

Do glucocorticoid được sử dụng phổ biến, điều hết sức quan trọng là các bác sĩ lâm sàng ở mọi chuyên khoa đều phải nắm vững các hậu quả lâm sàng của liệu pháp glucocorticoid liều cao kéo dài, cũng như cách phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị suy thượng thận do glucocorticoid. Đồng thời, cần nhận biết các dấu hiệu và triệu chứng của suy thượng thận, và thành thạo các phương pháp giảm liều và/hoặc ngừng glucocorticoid khi không còn cần sử dụng thuốc.

4.1.2 Khuyến cáo các bác sĩ thực hiện điều trị bằng glucocorticoid nên giáo dục bệnh nhân về các khía cạnh nội tiết liên quan đến liệu pháp glucocorticoid. (Thực hành lâm sàng tốt).

Bảng 2: Tổng quan về các chủ đề mà bác sĩ cần thảo luận với bệnh nhân khi kê đơn glucocorticoid đường uống.

4.1.3 Khuyến cáo bệnh nhân đang điều trị bằng glucocorticoid nên được tiếp cận thông tin mới nhất và phù hợp về các khía cạnh nội tiết liên quan đến liệu pháp glucocorticoid. (Thực hành lâm sàng tốt).

Nguy cơ phát triển thành suy thượng thận và khả năng xảy ra cơn suy thượng thận trong quá trình điều trị và giảm liều glucocorticoid thấp, nhưng sẽ tăng lên nếu có nhiều yếu tố nguy cơ phối hợp, bao gồm hiệu lực glucocorticoid, đường dùng, liều lượng và thời gian điều trị.

Bảng 3: Các yếu tố nguy cơ phát triển suy thượng thận trong suốt liệu pháp glucocorticoid và khi giảm liều thuốc.

4.2 Các khuyến nghị liên quan đến việc giảm liều glucocorticoid toàn thân trong điều trị các bệnh không thuộc nội tiết, chẩn đoán và xử trí suy thượng thận do glucocorticoid, và hội chứng cai glucocorticoid:

4.2.1 Khuyến cáo không giảm liều glucocorticoid ở bệnh nhân điều trị ngắn hạn dưới 3-4 tuần, bất kể liều lượng. Trong những trường hợp này, có thể ngừng glucocorticoid mà không cần xét nghiệm do nguy cơ ức chế trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận thấp. (D)

4.2.2 Việc giảm liều glucocorticoid cho bệnh nhân điều trị glucocorticoid dài hạn chỉ nên được thực hiện nếu bệnh nền được điều trị bằng glucocorticoid đã được kiểm soát và không còn cần sử dụng glucocorticoid nữa. Nên giảm dần liều glucocorticoid cho đến khi đạt liều tương đương sinh lý hàng ngày (ví dụ, 4-6 mg prednisone). (Thực hành lâm sàng tốt)

Việc giảm liều glucocorticoid có thể diễn ra nhanh hơn và với mức giảm lớn hơn nếu tổng liều glucocorticoid hàng ngày cao (ví dụ, lớn hơn 30 mg prednisone). Khi tổng liều glucocorticoid hàng ngày tiến gần đến liều tương đương sinh lý hàng ngày (lớn hơn 15-25 mg hydrocortisone, 4-6 mg prednisone, xem Bảng 1), quá trình giảm liều nên chậm hơn và với các mức giảm nhỏ hơn (xem Bảng 4). Ở một số bệnh nhân gặp biến chứng do glucocorticoid, như tăng huyết áp không kiểm soát và tăng đường huyết, loạn thần do glucocorticoid, hoặc viêm giác mạc do herpes, có thể cân giảm liều glucocorticoid nhanh hơn về liều tương đương sinh lý hàng ngày. Các xét nghiệm được thực hiện trước để đánh giá khả năng suy thượng thận và teo tuyến thượng thận cho kết quả cao ở những bệnh nhân dùng liều glucocorticoid vượt ngưỡng sinh lý lâu dài; do đó, việc xét nghiệm chức năng tuyến thượng thận là không cần thiết cho đến khi đạt được liều glucocorticoid sinh lý.

Bảng 4: Phác đồ giảm liều được đề xuất tùy thuộc vào liều glucocorticoid

4.2.3 Khuyến cáo xem xét đến hội chứng cai glucocorticoid trong quá trình giảm liều. Nếu hội chứng cai glucocorticoid nghiêm trọng, có thể tạm thời tăng liều glucocorticoid lên liều gần đây nhất mà bệnh nhân dung nạp được và kéo dài thời gian giảm liều glucocorticoid. (Thực hành lâm sàng tốt)

Hội chứng cai glucocorticoid xảy ra do sự phụ thuộc vào glucocorticoid liều cao hơn sinh lý trong quá trình giảm liều. Bệnh nhân cần được thông báo rằng các triệu chứng cai glucocorticoid là điều có thể gặp khi giảm liều, cũng như hiểu sự khác biệt giữa hội chứng cai glucocorticoid, suy thượng thận và sự bùng phát của bệnh lý nền. Khi lập kế hoạch giảm liều glucocorticoid, cần cân nhắc tổng thời gian sử dụng, loại glucocorticoid và liều dùng hàng ngày. Bệnh nhân được điều trị với liều glucocorticoid cao hơn, loại tác dụng kéo dài và trong thời gian dài thường có nhiều triệu chứng cai glucocorticoid hơn. Những bệnh nhân có biểu hiện hội chứng Cushing do thuốc thường sẽ gặp khó khăn hơn trong quá trình giảm liều do hội chứng cai glucocorticoid. Giảm liều glucocorticoid chậm là biện pháp duy nhất hiện được biết có thể giúp ngăn ngừa triệu chứng cai nghiêm trọng. Ở những bệnh nhân xuất hiện hội chứng cai glucocorticoid nghiêm trọng mặc dù đã giảm liều chậm, việc tăng tạm thời liều glucocorticoid trở lại liều gần nhất trước khi xuất hiện triệu chứng thường sẽ giúp cải thiện tình trạng.

Bảng 5: Các đặc điểm lâm sàng của suy thượng thận, hội chứng cai glucocorticoid và các bệnh nền thường gặp.

(*) Cần phân biệt sụt cân do hồi phục sau hội chứng Cushing do glucocorticoid.

Nhận xét: Bệnh nhân bị suy thượng thận do glucocorticoid có thể không có triệu chứng hoặc có thể phát triển các triệu chứng từ nhẹ đến cơn suy thượng thận đe dọa tính mạng khi tiếp xúc với các tác nhân kích hoạt tiềm ẩn (xem bảng 9. Các triệu chứng của suy thượng thận thường không đặc hiệu và có thể chồng chéo với các triệu chứng của các bệnh lý được kê đơn glucocorticoid. Sự tái phát của các bệnh tự miễn có thể xảy ra trong quá trình giảm dần liều glucocorticoid ngoại sinh. Các dấu hiệu và triệu chứng của suy thượng thận có thể chồng chéo với các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng cai glucocorticoid, xảy ra do ngừng hoặc giảm nhanh liệu pháp glucocorticoid ở những bệnh nhân đã phát triển khả năng dung nạp với nồng độ glucocorticoid vượt ngưỡng sinh lý. Ở những bệnh nhân dùng glucocorticoid gần với phạm vi sinh lý, không thể phân biệt chính xác hoàn toàn giữa suy thượng thận và hội chứng cai glucocorticoid.

4.2.4 Khuyến cáo không xét nghiệm định kỳ để phát hiện suy thượng thận ở bệnh nhân sử dụng glucocorticoid liều vượt ngưỡng sinh lý, hoặc nếu vẫn cần điều trị glucocorticoid cho bệnh nền của bệnh nhân. (Thực hành lâm sàng tốt)

Nếu liều glucocorticoid nằm trong phạm vi vượt ngưỡng sinh lý, được dự đoán sẽ ức chế trục hạ đồi–tuyến yên–tuyến thượng thận và không cần phải kiểm tra chức năng tuyến thượng thận.

4.2.5 Cân nhắc chuyển bệnh nhân sử dụng glucocorticoid tác dụng kéo dài (dexamethasone hoặc betamethasone) sang glucocorticoid tác dụng ngắn hơn (hydrocortisone hoặc prednisone) khi không còn cần sử dụng glucocorticoid tác dụng kéo dài. (D)

Việc sử dụng glucocorticoid tác dụng kéo dài với hiệu lực mạnh hơn dễ gây ức chế trục hạ đồi–tuyến yên–thượng thận rõ rệt hơn và làm suy giảm chức năng vỏ thượng thận sau đó. Nguyên nhân là do các thuốc này có tác dụng liên tục và không tuân theo nhịp sinh học, đặc biệt khi dùng toàn thân (xem Bảng 1). Các glucocorticoid tác dụng kéo dài như Dexamethasone hoặc betamethasone, ngay cả ở liều tương đương sinh lý hàng ngày, vẫn dễ gây ức chế trục hạ đồi–tuyến yên–thượng thận, hội chứng Cushing do thuốc và hội chứng cai khi giảm liều. Việc phục hồi trục hạ đồi–tuyến yên–thượng thận là không thể nếu bệnh nhân vẫn đang dùng liên tục glucocorticoid tác dụng kéo dài. Ngược lại, các glucocorticoid tác dụng trung bình hoặc ngắn – vốn có thời gian bán thải ngắn hơn và hiệu lực yếu hơn, cho phép trục hạ đồi–tuyến yên–thượng thận phục hồi hơn, miễn là không được dùng vào ban đêm (vì có thể ức chế sản xuất ACTH và làm giảm đỉnh cortisol nội sinh vào sáng sớm).

Khuyến cáo chuyển qua sử dụng glucocorticoid tác dụng ngắn hơn như prednisone, prednisolone, hydrocortisone, hoặc cortisone acetat nhằm thúc đẩy sự phục hồi trục hạ đồi–tuyến yên–tuyến thượng thận nếu không cần điều trị bằng glucocorticoid tác dụng kéo dài nữa. Bệnh nhân đang sử dụng glucocorticoid không phải đường uống như đường hít,… lo ngại về khả năng suy thượng thận do sử dụng corticoid và không cần phải điều trị bằng glucocorticoid không đường uống nữa, nên chuyển qua sử dụng glucocorticoid đường uống tác dụng ngắn.

4.2.6 Cân nhắc với bệnh nhân đang dùng liều glucocorticoid tương đương sinh lý hàng ngày và có ý định ngừng liệu pháp glucocorticoid, có thể:

1. Tiếp tục giảm dần liều glucocorticoid, đồng thời theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của suy thượng thận, hoặc

2. Thực hiện xét nghiệm cortisol máu buổi sáng. (D)

Trong giai đoạn đầu của quá trình giảm liều glucocorticoid, nồng độ ACTH và cortisol vẫn bị ức chế. Khi liều glucocorticoid được giảm xuống, vùng dưới đồi và tuyến yên bắt đầu phục hồi trở lại, làm tăng sản xuất ACTH. Sự gia tăng ACTH có thể thúc đẩy sự phục hồi chức năng tuyến thượng thận từ đó tăng và hồi phục cortisol. Tuy nhiên, một số ít bệnh nhân có thể vẫn bị suy giảm khả năng sản xuất cortisol hoàn toàn.

Khi đã giảm đến liều sinh lý, có hai phương án ngừng glucocorticoid (xem Hình 2). Việc lựa chọn phương án có thể phụ thuộc vào yếu tố bệnh nhân như bệnh lý đi kèm, thuốc dùng kèm, tuổi tác, khả năng suy thượng thận hoặc phụ thuộc vào bối cảnh lâm sàng như kinh nghiệm của bác sĩ điều trị hay khả năng tiếp cận xét nghiệm. Hiện chưa có nghiên cứu nào chứng minh phương án nào vượt trội hơn về mặt lâm sàng hoặc chi phí – hiệu quả.

1. Không nên giảm liều glucocorticoid ngoại sinh xuống dưới ngưỡng liều sinh lý để đảm bảo cung cấp đủ glucocorticoid cho tình trạng suy thượng thận, nhưng vẫn cung cấp đủ để kích thích sự hồi phục trục hạ đồi–tuyến yên–tuyến thượng thận.
2. Một số bệnh nhân có mức cortisol gần 300 nmol/L vẫn có thể có đáp ứng dưới mức bình thường khi bị stress lớn. Cần đánh giá lâm sàng và cân nhắc bổ sung glucocorticoid nếu nghi ngờ. Cân nhắc kiểm tra động học.
3. Một số bệnh nhân có thể xuất hiện triệu chứng cai glucocorticoid. Những người dùng liều cao lâu dài có thể cần giảm liều từ từ thay vì ngừng đột ngột.

Bệnh nhân có thể giảm liều glucocorticoid từ từ dưới sự theo dõi chặt chẽ các biểu hiện lâm sàng của suy thượng thận. Nếu xuất hiện triệu chứng gợi ý suy thượng thận, cần ngừng giảm liều và quay lại liều glucocorticoid trước đó, không nên ngừng hoàn toàn cho đến khi có bằng chứng phục hồi trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận. Nếu bệnh nhân không có triệu chứng, quá trình giảm liều có thể tiếp tục đến khi ngừng thuốc hoàn toàn.

 Khuyến cáo xét nghiệm cortisol máu buổi sáng là xét nghiệm đầu tay nếu cần xác nhận về sự phục hồi của trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận. Giá trị của cortisol máu buổi sáng