Chẩn đoán và điều trị rối loạn natri máu ở bệnh nhân xơ gan - APASL 2018, AASLD 2021 và EASL 2018

Trungtamthuoc.com - Rối loạn natri máu là biến chứng nghiêm trọng rất hay gặp ở bệnh nhân xơ gan, đặc biệt là hạ Natri máu đã được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu. Bài viết dưới đây giúp giải thích cơ chế bệnh sinh của tình trạng rối loạn Natri máu ở bệnh nhân xơ gan, từ đó đưa ra hướng điều trị và dự phòng tình trạng này trên lâm sàng.

1 TỔNG QUAN

Rối loạn Natri máu rất hay gặp ở bệnh nhân xơ gan, đặc biệt là hạ Natri máu, đã được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu, trong khi đó, dữ liệu về tâng Natri máu vẫn còn hạn chế. Trong khoảng 90% trường hợp hạ Natri máu là hạ Natri máu tăng thể tích (pha loãng), phần còn lại là hạ Natri máu giảm thể tích (Hình 1).

Nghiên cứu của Angeli P và cs (2006) trên lượng lớn bệnh nhân trong 28 trung tâm ở châu Âu, Mỹ, Á, ghi nhận tỉ lệ hạ Natri máu (Na ≤ 135 mmol/l) ở bệnh nhân xơ gan khoảng 50%, trên 20% có Na ≤ 130 mmol/l, hạ Natri máu nặng (Na ≤ 126 mmol/l) rất hiếm, chiếm khoảng 6%. Hạ Natri máu có liên quan đến mức độ nặng của bệnh xơ gan, đã được chứng minh bởi sự liên quan của hạ Natri máu với các biến chứng của xơ gan như bệnh não gan, hội chứng gan thận và viêm phúc mạc nguyên phát do vi khuẩn thường gặp hơn ở bệnh nhân có nồng độ Natri máu <130 mmol/l.

Cũng theo nghiên cứu trên, 5% bệnh nhân xơ gan có Na >145 mmol/l. Nghiên cứu hồi cứu của Wang P và cs (2016) trên 2733 bệnh xơ gan do HBV từ đăng kí số bộ bệnh nhân chờ ghép gan tại Trung Quốc cho thấy tỷ lệ Natri máu >149 mmol/l khoảng 2%, trong số đó khoảng 60% có điểm MELD trên 20.

2 TÁC ĐỘNG LÂM SÀNG

Các nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra rằng hạ Natri máu nặng đe dọa tính mạng hiếm khi xảy ra ở bệnh nhân xơ gan. Sự xuất hiện của hạ Natri máu nhẹ, không có triệu chứng được xem xét là một chỉ số có ý nghĩa tiên lượng. Một số nghiên cứu cho thấy hạ Natri máu là một yếu tố dự báo độc lập của hội chứng gan thận, bệnh não gan và tử vong. Nồng độ Natri máu được đưa vào mô hình tiên lượng cho bệnh gan giai đoạn cuối (MELD-Na) đã cải thiện đáng kể độ mạnh tiên lượng của thang điểm MELD ban đầu, đặc biệt ở những bệnh nhân có báng. Đáng chú ý là tăng Natri máu nhẹ cũng liên quan đến sự gia tăng nguy cơ tử vong. Rối loạn Natri máu (tăng hoặc giảm Natri) tại thời điểm phẫu thuật cũng ảnh hưởng đến kết quả ghép gan, kết quả phẫu thuật khác ngoài ghép gan, TIPS.

3 SINH LÝ BỆNH

Xơ gan gây ra nhiều thay đổi trên hệ thống huyết động, những thay đổi này ngày càng rõ rệt hơn trong quá trình tiến triển bệnh, bao gồm tình trạng tăng động tuần hoàn do giãn mạch máu ngoại vi, chủ yếu xảy ra trong tuần hoàn tạng. Giăn mạch máu dẫn đến giảm thể tích tuần hoàn hữu hiệu, trong các giai đoạn tiến triển nặng của bệnh xơ gan, còn có sự góp phần của rối loạn chức năng tim. Giảm thể tích tuần hoàn hữu hiệu sẽ kích hoạt hệ thần kinh giao cảm gây co mạch và các yếu tố giữ nước và Natri, chẳng hạn như Aldosterone, Angiotensin, AVP. Tình trạng viêm hệ thống (được kiểm chứng bằng sự gia tăng mức độ lưu hành của các chemokine và cytokine tiền viêm) dẫn đến rối loạn chức năng đa cơ quan, trong đó thận bị ảnh hưởng nhiều nhất, làm giảm tốc độ lọc cầu thận, và chức năng ống thận. Kích thích Baroreceptor không thông qua áp lực thẩm thấu làm tăng tiết AVP, điều này giải thích tại sao khi làm tăng thể tích tuần hoàn hữu hiệu nhưng không giảm áp lực thẩm thấu của ECF có thể làm giảm nồng độ AVP trong huyết tương. Ngoài ra giảm độ thanh thải ở gan cũng có thể đóng góp việc tăng AVP (Hình 2). Cùng với việc tăng nồng độ AVP trong huyết tương, một cơ chế khác làm giảm bài tiết nước tự do là giảm tốc độ lọc cầu thận do giảm tưới máu thận hoặc tình trạng viêm hệ thống. Ngoài ra, sử dụng thuốc lợi tiểu có thể góp phần vào tình trạng giảm thể tích tuần hoàn hữu hiệu và giảm chức năng thận.

Trong sinh lý bệnh học này, không bất ngờ khi bệnh nhân xơ gan tiến triển thường xuyên bất thường về nồng độ Natri máu (Bảng 1). Trong đó, hạ Natri máu tăng thể tích là hay gặp nhất do tình trạng tăng giữ muối, nước (nước nhiều hơn), mặc dù thể tích tuần hoàn hữu hiệu giảm nhưng thể tích máu toàn cơ thể lại tăng (hình 3). Có thể gặp hạ Natri máu giảm thể tích trong bối cảnh mất dịch ưu trương tại thận (tiểu nhiều do lợi tiểu) hoặc tại đường tiêu hóa (nôn, tiêu chảy), khi đó tổng lượng Natri và nước giảm nhưng Natri giảm nhiều hơn, thể tích tuần hoàn hữu hiệu và thể tích toàn bộ đều giảm (hình 3). Cuối cùng, khi mất dịch nhược trương (mất nước nhiều hơn Na) có thể gây ra tăng Natri máu. Lợi niệu thẩm thấu ở bệnh nhân đái tháo đường không kiểm soát được đường huyết hoặc tiêu chảy thẩm thấu do Lactulose là nguyên nhân tăng Natri máu thường gặp nhất ở bệnh nhân xơ gan.

Bảng 1: Các dạng rối loạn Natri máu ở bệnh nhân xơ gan

TBNa+: tổng lượng Natri toàn cơ thể

TBW: tổng lượng nước toàn cơ thể

4 TRIỆU CHỨNG

Các biểu hiện lâm sàng chính của rối loạn Natri là do tác động của chúng lên hệ thống thần kinh trung ương. Rối loạn Natri máu liên quan đến mất dịch, như trong trường hợp hạ Natri máu giảm thể tích hoặc tăng Natri máu, hiếm khi nghiêm trọng, biểu hiện lâm sàng liên quan đến sự suy giảm ECF, như nhịp tim nhanh, hạ huyết áp động mạch, và không có phù và báng đáng kể. Tuy nhiên, báng có thể tồn tại ngay cả trong những trường hợp này.

Các triệu chứng thần kinh thường xuất hiện khi hạ Natri máu nặng (Na<125 mmol/l) hoặc tăng Natri máu nặng (Na >160 mmol/l). Mức độ trầm trọng không chỉ phụ thuộc vào nồng độ mà đôi khi chủ yếu phụ thuộc vào tốc độ tăng/giảm Natri máu. Khi Natri thay đổi chậm sẽ có các triệu chứng ức chế thần kinh như thờ ơ, lú lẫn, hôn mê. Khi sự thay đổi nồng độ Natri máu xảy ra nhanh sẽ dẫn đến các triệu chứng kích thích thần kinh cơ như chuột rút, run cơ, kích động, co giật.

Ở hầu hết bệnh nhân bị xơ gan, rối loạn Natri máu diễn tiến chậm, từ từ. Hệ thần kinh trung ương chống lại tình trạng nhược trương, giảm áp lực thẩm thấu dịch ngoại bào do hạ Natri máu bằng cách giảm độ thẩm thấu nội bào (Hình 4a). Quá trình này bao gồm giai đoạn thích ứng nhanh (trong vài giờ), khi đó các ion nội bào được đẩy ra ngoài, kéo theo nước. Tiếp theo là giai đoạn thích ứng chậm (vài ngày) bằng cách giải phóng osmolytes hữu cơ nội bào. Quá trình điều chỉnh này cần thời gian. Do đó, điều chỉnh nhanh chóng nồng độ Natri về bình thường có thể gây ra tổn thương thần kinh không thể hồi phục như hủy myelin các neuron cầu não hoặc ngoài cầu não gây ra liệt tứ chi, liệt giả hành, co giật, hôn mê, thậm chí tử vong. Các yếu tố nguy cơ của biến chứng này bao gồm suy dinh dưỡng, hạ Kali, nghiện rượu, suy thượng thận. Tất cả các nguy cơ này đều có thể gặp ở bệnh nhân xơ gan tiến triển.

Tình trạng tăng Natri máu nhanh, cấp tính dẫn đến co rút nhu mô não đột ngột do mất nước nội bào có thể dẫn đến co giật, hôn mê, tăng trương lực, sốt cao, xuất huyết nội sọ và huyết khối xoang màng cứng. Tăng Natri máu nặng kéo dài 24-48 h cũng có thể gây biến chứng hủy myelin. Quá trình điều chỉnh tình trạng tăng Natri máu có liên quan đến những thay đổi nội bào với sự tích lũy của các ion (pha nhanh) và osmolytes hữu cơ (pha chậm). Các điều trị nhằm điều chỉnh nhanh chóng nồng độ Natri về bình thường trong trường hợp này có thể gây phù não (Hình 4b).

Trên lâm sàng thường có sự kết hợp giữa tăng NH3 máu và hạ Natri máu, do đó thường khó xác định các triệu chứng thần kinh là do giảm nồng độ Natri hay do bệnh não gan. Trong thực tế, amoniac dư thừa tại các tế bào đệm hình sao làm tăng hoạt động Glutamine synthetase men chuyển đổi Glutamate thành Glutamine. Tích tụ Glutamine nội bào sẽ kéo nước từ mô kẽ vào làm tế bào trương lên. Kết quả là, nồng độ của osmolytes hữu cơ nội bào như Myoinositol, Choline, Creatine, Taurine và N-Acetyl-Aspartate giảm đáng kể. Hạ Natri máu làm nặng hơn các quá trình này, do đó tạo điều kiện cho sự xuất hiện hoặc tiến triển của bệnh não gan (Hình 5).

HE: bệnh não gan, GLU: acid glutamic, NH4: amonia, GLN: Glutmine

5 ĐIỀU TRỊ

5.1 Điều trị hạ Natri máu

Điều trị hạ Natri máu giảm thể tích bao gồm loại bỏ các yếu tố thúc đẩy (hay gặp nhất là sử dụng quá mức thuốc lợi tiểu) và phục hồi thể tích huyết tương bằng dung dịch NaCl 0,9%, tốt nhất là dung dịch tinh thể cân bằng, đã được chứng minh là giảm tỷ lệ tử vong, giảm tỉ lệ suy thận cấp và giảm nhu cầu sử dụng phương pháp thay thế thận hơn so với sử dụng NaCl 0,9%. Điều trị hạ Natri máu tăng thể tích kéo dài sau khi loại bỏ các yếu tố thúc đẩy sẽ dựa trên nồng độ và tốc độ giảm Na máu bệnh nhân. Nói chung, hạ Natri máu nhẹ không triệu chứng không cần điều trị đặc hiệu, mặc dù ngưỡng Natri cụ thể cần khởi trị vẫn chưa được xác định rõ. Hạn chế dịch (dưới 1 l/ngày) để đạt bilan dịch âm thường được chỉ định. Tuy nhiên, tỉ lệ bệnh nhân tuân thủ rất ít, vì họ thường khát nước do giảm thể tích tuần hoàn hữu hiệu. Hơn nữa, hạn chế dịch thường ngăn ngừa giảm Na+ máu thêm nhưng hiếm khi thành công trong việc tăng Na+ máu. Giảm liều hoặc tạm thời ngưng thuốc lợi tiểu có thể được xem xét. Sử dụng NaCl ưu trương không được chỉ định để tránh quá tải Na+ sẽ làm xấu hơn tình trạng báng và phù. Hơn nữa, tác dụng của nó thường ngắn. Có một số báo cáo cho thấy Human Albumin có hiệu quả trong việc điều chỉnh hạ Natri máu, nhưng cần thêm thông tin trước khi được khuyến cáo điều trị.

Hạ Natri máu nặng đe dọa tính mạng (có các triệu chứng như suy hô hấp tuần hoàn, co giật và hôn mê) thường ít gặp. Đây là chỉ định duy nhất cho việc sử dụng dung dịch muối ưu trương (NaCl 3-5%) ở bệnh nhân bị xơ gan, bắt đầu điều trị ngay cả khi có nghi ngờ bệnh não gan góp phần vào triệu chứng thần kinh bất thường. Tốc độ điều chỉnh Na máu không quá 5 mmol/L trong giờ đầu tiên để giải quyết hoặc giảm các triệu chứng đe dọa tính mạng. Khi các triệu chứng kéo dài phải tăng thời gian truyền dịch với tốc độ thấp hơn, tùy thuộc vào thời gian hạ Natri máu: mục tiêu tăng nồng độ Natri máu trong trường hợp hạ Natri máu kéo dài dưới 24 giờ là khoảng 2 mmol/l/giờ, và khoảng 1 mmol/l/giờ nếu thời gian hạ Natri máu vượt quá 24 giờ hoặc không xác định.

Điều tối quan trọng trong điều trị hạ Natri máu nặng là không được điều chỉnh quá nhanh chóng để tránh biến chứng tổn thương thần kinh như hủy myelin. Ở bệnh nhân bị xơ gan, những đối tượng rất dễ bị biến chứng này, tốc độ hiệu chỉnh tổng thể không được vượt quá 8-10 mmol/l/24h và 15 mmol/l/48h.

SNa: nồng độ Natri máu

Triệu chứng của hạ natri máu nặng bao gồm: suy hô hấp tuấn hoàn, chuột rút, rung cơ, co giật, ngủ gà, lú lẫn và hôn mê.

*Hiệu quả mong đợi của dịch truyền có thể được tính dựa vào công thức sau:

(Natri (+Kali) dịch truyền - Nồng độ Natri huyết thanh)/ (Tổng lượng nước cơ thể (TBW)+1)

TIPS ở bệnh nhân báng kháng trị giúp cải thiện đáng kể việc bài tiết Natri niệu và creatinine huyết thanh trong vòng 4 tuần. Ngoài ra, nồng độ Natri máu cũng tăng dần. Như vậy, nếu được chỉ định, TIPS có thể sẽ cải thiện tình trạng hạ Natri máu.

Vaptan là những chất đối kháng chọn lọc receptor V2 của Arginine- Vasopressine ở tế bào cơ bản của ống góp, giúp tăng bài tiết nước tự do. Thêm vào đó, các thuốc này có hiệu quả trong việc cải thiện nồng độ Natri máu ở những bệnh có mức Vasopressine cao như hội chứng tăng tiết ADH không thích hợp (SIADH) hay suy tim. Tác động của Vaptan trên những bệnh nhân hạ Natri máu có xơ gan và báng đã được đánh giá qua nhiều nghiên cứu. Các thuốc như Tolvaptan, Satavaptan và Lixivaptan làm tăng thể tích nước tiểu, tăng bài tiết nước tự do và cải thiện tình trạng hạ Natri máu ở 45-82% số trường hợp. Tuy nhiên, tính an toàn của các Vaptan mới chỉ được chứng minh khi sử dụng trong khoảng thời gian ngắn từ 1 tuần đến 1 tháng. Khi sử dụng satavaptan trong thời gian dài kết hợp với lợi tiểu, mặc dù giúp cải thiện cả mức Natri máu cũng như kiểm soát báng tốt hơn nhưng nó lại làm tăng tỉ lệ tử vong do tất cả các nguyên nhân so với điều trị chuẩn, phần lớn các trường hợp liên quan đến các biến chứng đã biết của xơ gan. Thêm vào đó, một nghiên cứu gần đây đã nghi ngờ về hiệu quả của Tolvaptan ở bệnh nhân xơ gan và hạ Natri máu tăng thể tích nặng (Natri huyết thanh ≤125 mEq/L) trong điều kiện thực tế lâm sàng.

Hiện nay, cả Conivaptan và Tolvaptan đã được chấp thuận ở Mỹ bởi FDA, trong khi ở châu Âu chỉ Tolvaptan được chấp thuận bởi EMA để điều trị hạ Natri máu tăng thể tích nặng (<125mmol/L). Chỉ định duy nhất được EMA chấp nhận cho Tolvaptan là SIADH, trong khi FDA đã chấp thuận sử dụng cho cả suy tim và xơ gan. Tuy nhiên, sự xuất hiện của tổn thương gan nghiêm trọng ở ba bệnh nhân mắc bệnh thận đa nang tính trạng trội trên NST thường (autosomal dominant polycystic kidney disease) được điều trị bằng Tolvaptan trong một thử nghiệm mù đôi có kiểm soát giả dược đã khiến FDA kết luận rằng không nên sử dụng thuốc này ở bệnh nhân có bệnh gan tiềm ẩn.

5.2 Điều trị tăng Natri máu

Trong điều trị tăng Na máu cấp (diễn tiến trong vài giờ), có thể điều chỉnh nhanh Na máu (giảm nồng độ Na từ 1-2mmol/l/h) vì nguy cơ phù não do điều trị gây ra là thấp. Thay vào đó, tăng Natri máu trong thời gian dài hoặc thời gian không xác định, tốc độ điều chỉnh sẽ thấp hơn (0,5 mmol/l/h) với mức giảm mục tiêu hàng ngày là 10 mmol/1/24 giờ cho đến khi nồng độ Na máu đạt được mức 145 mmol/l.

Có thể sử dụng dung dịch nhược trương, như nước tinh khiết hoặc Glucose 5%, tốt nhất là qua đường uống hoặc qua sonde dạ dày. Tuy nhiên, trong trường suy tuần hoàn, dung dịch NaCl 0,45% thậm chí 0,9% được chỉ định cho đến khi ổn định huyết động.

S_Na nồng độ Natri máu; S_K nồng độ Kali máu

Triệu chứng của tăng natri máu nặng bao gồm: chuột rút, rung cơ, kích thích, co giật, ngủ gà, lú lẫn và hôn mê.

*Hiệu quả mong đợi của dịch truyền có thể được tính dựa vào công thức ở Hình 6

6 DỰ PHÒNG

6.1 Dự phòng hạ Natri máu

Dự phòng hạ Natri máu giảm thể tích bằng cách tránh mất dịch ưu trương (mất Na nhiều hơn mất nước) với nguyên nhân phổ biến nhất là sử dụng quá mức thuốc lợi tiểu. Nên tránh duy trì Bilan dịch quá âm. Trong thực hành lâm sàng, trọng lượng cơ thể nên giảm không quá 800g/ngày. Phù có thể dễ dàng được giải quyết hơn báng và do đó, giới hạn này có thể lên đến 2 kg/ngày ở bệnh nhân bị phù ngoại biên. Tuy nhiên, một khi phù đã được giải quyết, ngưỡng giảm không quá 800 g/ngày trọng lượng cơ thể nên được tôn trọng.

Dự phòng hạ Natri máu tăng thể tích bằng cách tránh sử dụng dịch nhược trương, đặc biệt ở bệnh nhân suy thận, bất cứ khi nào có thể. Hơn nữa, một số biến chứng dẫn đến giảm cấp tính thể tích tuần hoàn hữu hiệu quả có thể gây ra hạ Natri tăng thể tích. Rối loạn chức năng tuần hoàn do chọc tháo báng lượng lớn là do co mạch quá mức, được kiểm chứng qua việc tăng hơn 50% lượng Renin huyết tương ban đầu và tăng đến >4 ng/ml/h vào ngày thứ 5 đến thứ 6 sau khi chọc tháo báng. Hậu quả bao gồm rối loạn chức năng thận, bệnh não gan, hạ Natri máu và thậm chí là tư vong. Rối loạn chức năng tuần hoàn do chọc tháo báng lượng lớn có thể được dự phòng bằng cách truyền 8g Albumin mỗi 1 lít dịch báng đã rút. Điều trị hội chứng gan thận bằng Terlipressin và Albumin giúp cải thiện nồng độ Natri máu, mặc dù Terlipressin, một dẫn xuất của Arginine vasopressin, có thể gây hạ Natri máu vì tăng tái hấp thu nước qua trung gian thụ thể V2. Tuy nhiên, điều này chỉ được báo cáo ở những bệnh nhân bị xuất huyết do giãn tĩnh mạch trướng và chức năng thận bảo tồn. Trong hội chứng gan thận, Terlipressin cải thiện thể tích tuần hoàn hữu hiệu do kích thích thụ thể V1 mạch máu sẽ vượt trội kích thích thụ thể V2.

Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được công bố gần đây (nghiên cứu ANSWER) đánh giá hiệu quả của sử dụng lâu dài Albumin cho bệnh nhân xơ gan có báng. Nghiên cứu này cho thấy rằng truyền 40 g albumin/tuần trong 18 tháng cải thiện tỷ lệ sống và giảm tỷ lệ biến chứng nặng bao gồm hạ Natri máu (nồng độ Natri máu <130 mmol/l). Do đó, sử dụng Albumin dài hạn có thể được coi là phương pháp để dự phòng hạ Natri máu trong bối cảnh chung của điều trị xơ gan mất bù.

6.2 Dự phòng tăng Natri máu

Nguyên nhân thường gặp nhất của tăng Natri máu ở bệnh nhân xơ gan là mất dịch nhược trương do lợi niệu thẩm thấu ở bệnh nhân tiểu đường không kiểm soát được đường huyết hoặc tiêu chảy thẩm thấu do sử dụng Lactulose. Do đó, dự phòng tăng Natri máu bằng cách kiểm soát chặt chẽ đường huyết và sử dụng hợp lý Lactulose kết hợp theo dõi chức năng thận và nồng độ Natri máu.

7 TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Angeli P, Wong F, Watson H, Gines P. CAPPS Investigators.Hyponatremia in cirrhosis: results of a patient population survey. Hepatology. 2006; 44:1535- 42.

2. Bernardi, Giacomo Zaccherini. Approach and management of dysnatremias in cirrhosis.Asian Pacific Association for the Study of the Liver 2018

3. EASL. Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis, European Association for the Study of the Liver 2018.

4. Wang P, Huang G, Tam N, Wu C, Fu S, Hughes BP, Wu L, He X. Influence of preoperative sodium concentration on outcome of patients with hepatitis B virus cirrhosis after liver transplantation. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016; 28:1210-5

5. Diagnosis, Evaluation, and Management of Ascites, Spontaneous Bacterial Peritonitis and Hepatorenal Syndrome: 2021 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases