Đột biến và kiểu đa hình gen là gì? Phân loại đột biến và cách gọi tên kiểu đa hình gen

Trungtamthuoc.com - Tùy thuốc vào bản chất sự thay đổi nucleotid của kiểu đa hình mà có thể phân chia thành các loại khác nhau và có các ảnh hưởng khác nhau đến đáp ứng thuốc. Bài viết này chúng tôi sẽ trình bày khái niệm, phân tích được các kiểu đa hình và đột biến gen.

Trường Đại học Dược Hà Nội, Bộ môn Hóa Sinh - Khoa Công Nghệ Sinh Học

Giáo trình GEN DƯỢC HỌC - ẢNH HƯỞNG CỦA GEN ĐẾN ĐÁP ỨNG THUỐC, Tải PDF sách TẠI ĐÂY

CHỦ BIÊN 

PGS.TS. Phùng Thanh Hương

PGS.TS. Đỗ Hồng Quảng

CÁC TÁC GIẢ THAM GIA BIÊN SOẠN 

PGS.TS. Phùng Thanh Hương

PGS.TS. Đỗ Hồng Quảng

PGS.TS. Nguyễn Văn Rư

PGS.TS. Nguyễn Thị Lập

TS. Nguyễn Quốc Bình

1 Khái niệm đột biến và kiểu đa hình gen

Đột biến có thể được định nghĩa là sự thay đổi cấu trúc trong ADN có thể truyền từ thế hệ tế bảo này sang các thế hệ tế bảo khác. Một đột biến được coi là đột biến dòng tế bảo mầm (germline) nếu nó xuất hiện trong giao tử được thụ tinh dẫn đến hình thành cá thể mà đột biến đó xuất hiện trong tất cả các tế bảo. Đột biến được gọi là đột biến tế bào sinh dưỡng (somatic) nếu xảy ra sau khi thụ thai và chỉ xuất hiện trong một số các tế bào cơ thể.

Kiểu đa hình gen là biến đổi gen xảy ra với tần suất lớn (>1%).

2 Phân loại đột biến theo cấu trúc

Sự thay đổi cấu trúc trong hệ gen có thể được phân loại thấp hơn nữa tùy thuộc thay đổi đó có liên quan đến tất cả hoặc một phần của nhiễm sắc thể (đột biến lớn), hay có liên quan đến một phân đoạn nhỏ của ADN di truyền (đột biến nhỏ).

2.1 Đột biến điểm

Đột biến điểm là sự thay đổi một nucleotid duy nhất và cũng được gọi là sự thay thế nucleotid. Nếu sự thay thế purin cho purin (thay đổi A thành G hoặc G thành A) hoặc một pyrimidin cho một pyrimidin (thay đổi từ C sang T hoặc T sang C) thì đột biến đó gọi là đột biến đồng hoãn (transition). Nếu sự thay thế purin cho một pyrimidin, hoặc ngược lại, được gọi là đột biến đảo hoán hay dị hoán (transversion). Các đột biến trong tự nhiên có khoảng hai phần ba là đột biến đồng hoán và một phần ba là đột biển đảo hoán. Đột biến phổ biến nhất quan sát thấy ở con người là quá trình đồng hoán C của một cặp dinucleotide CpG để tạo thành TpG. Loại đột biến này xảy ra nhiều hơn ở dòng tế bào gốc ở nam hơn ở nữ, có lẽ bởi số lượng phân chia tế bào liên quan đến sự hình thành tinh trùng lớn hơn nhiều so với sự phân chia tế bảo để hình thành trứng, do đó có nhiều cơ hội để xảy ra sai sót trong quá trình nhân bản ADN ở nam giới hơn.

Tùy thuộc vào ảnh hưởng của đột biến đối với sản phẩm protein, sự thay thế nucleotid có thể được chia thành đột biến câm (silent mutation), đột biển sai nghĩa (missense mutation), đột biến vô nghĩa (nonsense mutation), đột biển điều hòa (regulatory mutation) và đột biến quá trình xử lý ARN (RNA prosessing mutation).

- Đột biến câm (silent mutations): Đây là những đột biến do sự thay đổi của mã di truyền nhưng không làm thay đổi acid amin được mã hóa. Ví dụ: Valin được mã hóa bởi 4 codon khác nhau GUU, GUA, GUC và GUG (Hình 2.1) và bất kỳ sự thay thế nào của nucleotid thứ ba sẽ là đột biến cảm.

- Đột biến sai nghĩa (missence mutation): Đột biến sai nghĩa làm thay đổi một acid amin này bằng một acid amin khác. Đột biến sai nghĩa bảo tồn (conservative) không ảnh hưởng đến chức năng protein, trong khi đó đột biến sai nghĩa không bảo tồn (non- conservative) làm thay đổi chức năng của protein, thường làm mất chức năng của protein. Vi dụ về đột biến loại này là đột biển gây ra bệnh hồng cầu liểm liên quan đến sự thay thế nucleotid A thành T, kết quả là sự thay đổi acid glutamic bằng valin. Đột biến sai nghĩa chiếm từ 45 - 50% tổng số các đột biến gây bệnh ở người.

- Đột biến vô nghĩa (nonsense mutation): Đột biến vô nghĩa tạo ra mã kết thúc mới (UAA, UAG hoặc UGA) do đó làm kết thúc quá trình dịch mã sớm. Đột biến vô nghĩa chiếm 11% các đột biến gây bệnh. Đột biển loại này thưởng gây hậu quả làm mARN bị phân hủy sớm trước khi diễn ra quá trình dịch mã.

- Đột biến điều hòa (regulatory mutation): Là loại đột biến xảy ra ở vùng promoter hoặc vùng chức năng điều hòa khác như: enhancer, silencer... Các đột biến loại này còn được gọi tên là đột biến phiên mã (transcription mutation). Hầu hết các đột biến loại này làm giảm mARN, một số có khả năng làm tăng phiên mã.

- Đột biến quá trình hoàn thiện ARN (RNA processing mutation): Các đột biến loại này xảy ra trong quá trình hoàn thiện ARN nguyên sơ để hình thành mARN trưởng thành, thường làm thay đổi quá trình cắt intron (splicing) hoặc ngăn cản quá trình gắn bảo vệ đầu 3” và 5’. Đột biến làm thay đổi quá trình cắt intron thường xảy ra ở trình tự GT hoặc AG ở đầu hoặc cuối mỗi intron, kết quả làm mất hoàn toàn một exon hoặc làm xuất hiện vị trí phân cắt mới làm mất một phần exon. Đột biến loại này thường thấy trong bệnh - thalassaemia.

2.2 Đột biến thêm đoạn hoặc mất đoạn (deletion, insertion)

Đột biến loại này có thể được phân loại theo kích thước vùng đột biến.

- Đột biến thêm đoạn hay mất đoạn nhỏ: Đột biến loại này do thêm hay mất một vài nucleotid thường xảy ra trong quá trình tái bản ADN làm sai lệch quá trình bắt cặp giữa các nucleotid bổ sung của hai chuỗi. Nếu số lượng nucleotid thêm vào hoặc mất đi không là bội số của 3 sẽ làm sai lệch trình tự khung đọc mã (đột biến dịch khung frame- shift) hậu quả thưởng làm cắt ngắn trình tự acid amin của protein. Nếu số nucleotid thêm vào hay mất đi là bội số của 3 tức là bớt hay thêm mã sẽ không ảnh hưởng đến quá trình đọc mã và hậu quả ít nghiêm trọng hơn. Đột biến thêm hoặc mất đoạn nhỏ chiếm khoảng 22% các loại đột biến.

- Đột biến thêm hoặc mất đoạn lớn: Thường thêm hoặc mất đoạn có kích thước từ 20bp đến 10Mb. Nếu thêm hoặc mất đoạn lớn hơn 10Mb thì có thể quan sát được dưới kính hiển vi và được gọi là bất thường về nhiễm sắc thể. Đột biến mất hoặc thêm đoạn lớn chiếm khoảng 5 - 6% các loại đột biến gây bệnh. Hầu hết các đột biến mất hoặc thêm đoạn lớn được gây ra bởi sự nhầm lẫn trong bắt cặp bổ sung của các trình tự giống nhau.

3 Phân loại đột biến theo chức năng

Có thể phân chia làm 3 loại như sau:

3.1 Các đột biến làm mất chức năng

Là những đột biển làm giảm hoạt tính hoặc chức năng hoặc số lượng của protein. Trừ các đột biến sai nghĩa, hầu hết các đột biến còn lại đều thuộc loại làm mất chức năng protein tương ứng. Đột biến làm mất chức năng có thể có mặt trong di truyền tính trạng trội hoặc tính trạng lặn. Hầu hết các sai lệch trong chuyển hóa bẩm sinh đều do các đột biến làm mất chức năng và vô hại khi ở dạng dị hợp tử. Điều đó cho thấy, chỉ cần 50% hoạt tính bình thường của enzym là đủ cho hoạt động bình thường của cơ thể. Đây là hiện tượng di truyền tinh trạng lặn nhiễm sắc thể thường (gen đột biến ở thể lặn). Tuy nhiên, một số trường hợp như bệnh rối loạn chuyển hóa porphirin, khi mất 50% hoạt tính enzym là mất hoàn toàn chức năng, đây là hiện tượng (di truyền tính trạng trội nhiễm sắc thể thường) gen đột biến ở thể trội.

3.2 Các đột biến làm tăng cường chức năng

Là các đột biến làm tăng hoạt tính hoặc số lượng protein. Các đột biến loại này ít gặp hơn loại đột biến làm mất chức năng. Đột biến làm tăng cường chức năng thường làm tăng cường tính trạng trội. Một dạng hiểm hơn nữa là khi gen đột biến tạo ra sản phẩm có hoạt tính mới hoàn toàn thường gặp trong ung thư. Các đột biến kiểu này thường là kết quả của sự chuyển vị làm xuất hiện một trình tự mới hoặc lặp lại một trình tự cũ trong gen.

3.3 Các đột biến làm giảm chức năng (dominant negative effect)

Một đột biến làm giảm chức năng xuất hiện khi sản phẩm protein của alen đột biến ảnh hưởng đến việc sản xuất protein của alen bình thường. Đột biến loại này thường xảy ra với các protein có nhiều chuỗi, nếu một trong các chuỗi bị đột biến sẽ làm mất chức năng của cả phân tử. Ví dụ điển hình của đột biến loại này là bệnh xương thủy tinh (brittle bone disease hay osteogenesis imperfecta). Bệnh này gây ra do đột biến một hoặc hai gen COL1A1 và COL1A2 mã hóa cho những chuỗi để tạo thành phân tử trimer là colagen type I.

4 Cách gọi tên, ký hiệu kiểu đa hình gen

Có thể gọi tên kiểu đa hình gen theo thứ tự nucleotid hoặc theo thứ tự acid amin.

4.1 Gọi tên kiểu đa hình gen theo thứ tự nucleotid

Tên kiểu đa hình được viết lần lượt: Bắt đầu bằng tên gen, thứ tự nucleotid bị biến đổi, nucleotid bình thường (wt), dấu > hoặc /, nucleotid bị thay thế (m).

Ví dụ: APOA1 75G/A hoặc APOA1 75G>A.

Nếu nucleotid bị biến đổi nằm ở phần promoter thì có thêm dấu trừ “-” ở trước thứ tự nucleotid.

Nếu nucleotid không bị thay thể mà bị mất thì viết như sau: Tên gen thứ tự nucleotid bị mất + “del” + nucleotid mất.

Ví dụ: CETP 267delA.

Nếu nucleotid bị lặp thì thay “del” bằng “dup”.

Ví dụ: GENDUOC 2020dupC.

Nếu nucleotid bị thêm vào thì ký hiệu: Tên gen + “_” + thứ tự nucleotid bị thêm + “ins” + nucleotid bị thêm.

Ví dụ: GENDUOC_2020insG.

Tên kiểu đa hình luôn dùng chữ in nghiêng.

4.2 Tên kiểu đa hình theo thứ tự acid amin

Tên kiểu đa hình được viết lần lượt: Bắt đầu bằng tên gen, acid amin bình thường (wt), thứ tự acid amin bị biến đổi, acid amin bị biến đổi (m).

Ví dụ: CETP A442P.

Mỗi kiểu đa hình được ký hiệu bằng mã số ra trong ngân hàng dữ liệu SNP (dbSNP).

5 Kết luận

Gen dược chủ yếu nghiên cứu về ảnh hưởng của các kiểu đa hình đơn nucleotid thường có tần suất xuất hiện lớn hơn 1% lên đáp ứng thuốc. Tùy thuốc vào bản chất sự thay đổi nucleotid của kiểu đa hình mà có thể phân chia thành các loại khác nhau và có các ảnh hưởng khác nhau đến đáp ứng thuốc.

6 Tài liệu tham khảo

1. International Human Genome Sequencing Consortium (2001). Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature, 409, 860-921.

2. Johan T.den Dunnen et al. (2000). Mutation Nomenclature Extensions and suggestions to describe Complex mutations: A Discussion. Human Mutation 15:7-12 2000.

3. Shuji Ogino, Margaret L. Gulley et al. (2007). Standard Mutation Nomenclature in Molecular Diagnostics - Practical and Educational Challenges. Journal of Molecular Diagnostics, Vol. 9, No. 1, February 2007.

4. Venter JC, Adams MD, Myers EW et al. (2001). The sequence of the human genome. Science, 291, 1304-1351.