Đánh giá chức năng tuyến giáp ở bệnh lý nhân tuyến giáp và bướu giáp

Khoa nội tiết chuyển hóa và nghiên cứu

Đồng chủ biên 

Thomas J.Braranski, MD, PhD 

Janet B.McGill, MD, MA, FACE

Julie M.Silverstein, MD

Và các tác giả khác tham gia biên soạn

1 NGUYÊN LÝ CHUNG 

Có hai nguyên nhân gây bướu giáp hoặc phì đại tuyến giáp. Bướu giáp có thể do tình trạng phì đại toàn bộ tuyến giáp mà không có các nhân giáp hoặc do bệnh lý nhân tuyến giáp bao gồm bướu giáp đa nhân (MNG) hoặc đơn nhân. Cũng có thể thấy các nhân tuyến giáp kích thước nhỏ mà không gây phì đại toàn bộ tuyến giáp. 

Mối quan tâm chính đối với bướu giáp to lan tỏa là có rối loạn chức năng tuyến giáp hay không và tình trạng phì đại tuyến giáp này có gây triệu chứng tắc nghẽn do chèn ép vào các cấu trúc lân cận (thực quản, khí quản) hay không. 

Mối quan tâm chính đối với các nhân tuyến giáp là khả năng bị ác tính. 

1.1 Dịch tễ học 

Bướu giáp thường gặp hơn ở nữ và nhiều hơn ở các vùng có tình trạng thiếu iod. Tại Hoa Kỳ, bướu giáp xảy ra lẻ tẻ tác động tới hơn 5% quần thể người trưởng thành [1]. 

Các nhân tuyến giáp rất thường gặp trong thực hành lâm sàng. Tỷ lệ hiện mắc đối với nhân tuyến giáp có thể sờ được khi khám ở các vùng đầy đủ Iod vào khoảng 5% ở nữ và 1% ở nam [2,3], nhưng hầu hết các nhân tuyến giáp không sờ thấy. Ở những bệnh nhân khi khám sờ được nhân tuyến giáp đơn độc, có tới 50% các trường hợp này khi siêu âm cổ có thể phát hiện được thêm các nhân tuyến giáp nữa tại thời điểm thăm dò [4]. Khi gia tăng tần suất sử dụng các phương tiện thăm dò hình ảnh để đánh giá các tổn thương ở vùng cổ ngoài tuyến giáp, các nhân tuyến giáp được phát hiện tình cờ tăng lên một cách đáng kể. Siêu âm với độ phân giải cao phát hiện được các nhân tuyến giáp ở khoảng 19 - 68% người được kiểm tra với tần suất gặp cao hơn ở phụ nữ và người cao tuổi [5]. 

Phần lớn các nhân tuyến giáp là lành tính nhưng có từ 5 - 10% các nhân này có khả năng là ác tính, điều này nhấn mạnh tầm quan trọng lâm sàng của việc nhận định nguy cơ khi tiến hành đánh giá các nhẫn tuyến giáp. Các nhân tuyến giáp có nguy cơ ác tính tương tự nhau bất kể bệnh nhân bị nhân tuyến giáp thể đơn nhân hoặc đa nhân [6]. 

1.2 Bệnh căn 

Bướu giáp to lan tỏa có thể được gặp trong bệnh Graves- basedow (xem Chương 8, Cường giáp) hoặc viêm tuyến giáp lympho mạn tính (Hashimoto). Ở các vùng có tình trạng thiếu iod, bướu giáp lan tỏa thường gặp do tuyến giáp phì đại tăng sản xuất hormon khi đáp ứng với tăng hormon kích thích tuyến giáp (TSH) quá mức do có tình trạng thiếu iod. 

Các nhân tuyến giáp do nang hoặc adenoma lành tính gây nên hoặc từ các bệnh lý ác tính mà điển hình là các bệnh lý tuyến giáp nguyên phát song đôi khi cũng có thể là từ u lympho hoặc bệnh lý di căn từ các nơi khác tới tuyến giáp. Có nhiều yếu tố như di truyền, môi trường và nhân khẩu học tương tác với nhau gây tác động đến sự phát triển và bệnh sinh của các nhân tuyến giáp. 

2 CHẨN ĐOÁN 

2.1 Biểu hiện lâm sàng 

Đánh giá lâm sàng bao gồm các triệu chứng, tiền sử gia đình bị bệnh lý tuyến giáp hoặc ung thư giáp và tiền sử tia xạ vùng đầu và cổ. 

Bướu giáp có thể không có triệu chứng hoặc đôi khi biểu hiện bằng các triệu chứng gây chèn ép vùng cổ như ho, khó thở và khó nuốt. Bướu giáp phát triển ở phía sau xương ức có thể gây đẩy lệch khí quản hoặc chèn ép và gây tắc nghẽn đường ra của ống ngực. 

Hầu hết các nhân tuyến giáp không hoạt động chức năng song một số nhân có thể tự động sản xuất quá mức hormon giáp gây tình trạng cường giáp trên lâm sàng (xem Chương 8, Cường giáp). 

Các nhân tuyến giáp thường được biểu hiện như một khối không đau ở vùng cổ khi khám thường quy. Nếu thấy có tình trạng đau, nhiều khả năng là do chảy máu trong nang tuyến giáp. Các nhân tuyến giáp ngày càng được phát hiện nhiều hơn khi sử dụng chẩn đoán hình ảnh ở vùng cổ hoặc ngực để đánh giá các tổn thương ngoài tuyến giáp. Cần lưu ý là hấp thu fluorodeoxyglucose [18F] qua chụp cắt lớp phát xạ positron (focal [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography [PDG-PET]) trong nhân tuyến giáp đã được siêu âm khẳng định làm tăng nguy cơ ác tính của nhân giáp này lên khoảng 35% [7]. 

Liên quan với tiền sử ung thư giáp bao gồm tuổi (trẻ hơn 14 tuổi hoặc già hơn 70 tuổi), nhân giáp phát triển nhanh, khàn tiếng, tiền sử lúc nhỏ được tia xạ vùng đầu và cổ hoặc tiền sử gia đình bị ung thư giáp hoặc các hội chứng kết hợp với ung thư giáp như bệnh Cowden, phức hợp Carney, bệnh lý đa polyp ruột có tính gia đình (FAP), hội chứng Werner/lão hóa sớm ở trẻ em (progeria) hoặc bệnh lý u tân sinh đa tuyến nội tiết typ 2 (MEN2) [8]. 

Các dấu hiệu gây quan ngại khi khám thực thể bao gồm tình trạng cố định của nhân giáp vào mô xung quanh, có hạch vùng cổ hoặc liệt dây thanh. 

2.2 Chẩn đoán cận lâm sàng 

2.2.1 Cận lâm sàng 

Nên định lượng TSH cho tất cả các bệnh nhân. TSH bị ức chế gợi ý chẩn đoán bệnh Graves-Basedow hoặc bướu giáp đơn hay đa nhân độc (nhân sản xuất hormon giáp) và không tiến hành sinh thiết các nhân này. Cường giáp do nhân tuyến giáp phải được khẳng định bằng chụp xạ hình giáp trước khi quyết định tiến hành sinh thiết cho bệnh nhân (xem hình ảnh học ở dưới). 

Không chỉ định tiến hành định lượng thường quy thyroglobilin (Tg) huyết thanh cho bệnh nhân có nhân tuyến giáp. 

Không cần tiến hành định lượng thường quy Calcitonin huyết thanh song có thể xem xét chỉ định xét nghiệm này trong các bệnh cảnh lâm sàng có thể làm thay đổi cách thức điều trị, chẳng hạn như kết quả té bào học nghi ngờ không phù hợp với ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú hoặc tiền sử gia đình bị ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy. 

2.2.2 Hình ảnh học 

Siêu âm tuyến giáp 

• Siêu âm với độ phân giải cao là phương pháp được sử dụng rộng rãi, không đắt tiền và nhạy (~95%) để phát hiện các nhân tuyến giáp nhỏ, không sờ được khi khám lâm sàng. 
• Siêu âm chẩn đoán tuyến giáp và vùng cổ phải được tiến hành ở bệnh nhân có nhân giáp được phát hiện tình cờ hoặc khi khám lâm sàng để đánh giá nhu mô giáp, kích thước, vị trí của tuyến và nhân giáp, các đặc điểm siêu âm của nhân tuyến giáp và các hạch vùng cổ. Có tới 50% bệnh nhân có một nhân tuyến giáp duy nhất khi khám thực thể sẽ thấy có thêm các nhân khác khi siêu âm tuyến giáp [5]. 
• Các đặc điểm siêu âm của nhân tuyến giáp giúp phân loại nguy cơ ác tính để đưa ra chỉ định chọc hút tế bào bằng kim nhỏ và các xử trí tiếp theo cho bệnh nhân. 
• Các đặc điểm siêu âm nhân tuyến giáp được kết hợp với nguy cơ bị ung thư tuyến giáp cao hơn bao gồm có các vi vôi hóa (microcalcifications), giảm đậm độ siêu âm, bờ không đều và nhân có đường kính trước sau lớn hơn đường kính ngang (xem Bảng 7.1) [9,10]. 
• Các hạch vùng cổ trước (trung tâm và bên) phải được đánh giá bằng siêu âm trong quá trình đánh giá nhân tuyến giáp. Nếu siêu âm phát hiện được các hạch nghi vấn ở vùng cổ trước, phải tiến hành chọc hút tế bào bằng kim nhỏ đối với các hạch này để xét nghiệm tế bào học và định lượng TG trong dịch rửa của kim chọc tế bào để khẳng định nguồn gốc tuyến giáp của tế bào [9]. 

Chụp CT và MRI 

• Các thăm dò hình ảnh học này không được sử dụng thường quy song sẽ hữu ích để đánh giá các bệnh nhân có triệu chứng chèn ép và bướu giáp lớn với nghi vấn phát triển xuống sau xương ức. 
• Chụp CT không tiêm thuốc cản quang được ưu tiên áp dụng để tránh khả năng xảy ra tình trạng nhiễm độc giáp do iod gây nên trong bệnh cảnh bướu giáp đa nhân [11]. 

Chụp xạ hình tuyến giáp 

• Chụp xạ hình tuyến giáp cũng hữu ích trong bệnh cảnh có một hoặc đa nhân tuyến giáp kết hợp với TSH thấp. 
• Các nhân giáp tăng bắt giữ chất phóng xạ so với các mô giáp xung quanh (nhân nóng) có nguy cơ bị ung thư thấp hơn, vì vậy sinh thiết và xét nghiệm tế bào học không được chỉ định. 

2.2.3 Thủ thuật chẩn đoán 

Đối với các nhân tuyến giáp đủ tiêu chuẩn sinh thiết, chọc hút bằng kim nhỏ và đánh giá tế bào học là thủ thuật được ưu tiên lựa chọn. Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ nên được tiến hành dựa trên đặc điểm hình ảnh siêu âm của nhân và điểm cắt kích thước nhân như được mô tả trong Bảng 7.1. Thông thường chọc hút tế bào bằng kim nhỏ (FNA) được thực hiện với 4 đến 6 lần chọc với kim có kích thước 25 đến 27G, thường dưới sự hướng dẫn của siêu âm. 

Bệnh nhân đa nhân tuyến giáp có cùng nguy cơ bị ác tính như bệnh nhân có nhân giáp đơn độc [6]. Ở các bệnh nhân này, phải đánh giá độc lập 

Ở từng nhân giáp có kích thước ≥ 1 cm. Nếu nhiều nhân giáp có dạng siêu âm tương tự nhau và ở dạng nghi vấn rất thấp hoặc thấp, tiến hành thủ thuật chọc tuyến giáp bằng kim nhỏ đối với nhân lớn nhất (≥ 2cm). 

Bệnh phẩm đánh giá mô bệnh học thích hợp đòi hỏi có ít nhất 6 nhóm các tế bào nang được thấy rõ, mỗi nhóm tế bào này phải chứa ít nhất 10 tế bào biểu mô còn nguyên vẹn, tốt nhất là trên một tiêu bản duy nhất [12]. 

• Kết quả đánh giá tế bào với chọc hút bằng kim nhỏ nhân tuyến giáp cần được báo cáo bằng cách sử dụng các nhóm chẩn đoán đã được trình bày trong Hệ thống báo cáo của Bethesda về kết quả bệnh học tế bào tuyến giáp. Các nhóm chẩn đoán này và nguy cơ bị ác tính đi kèm bao gồm [13]: 
• Không chẩn đoán được/không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán. 
• Lành tính: 0 - 3% ác tính. 
• Không điển hình với ý nghĩa không xác định được/tổn thương dạng nang với ý nghĩa không xác định được (atypia of undetermined significance/follicular lesion of undetermined significance [AUS/ FLUS]): 5 - 15% ác tính. 
• U tân sinh thể nang/nghi vấn u tân sinh thể nang (Follicular neoplasm/suspicious for follicular neoplasm [FN/SFN]), nhóm này bao gồm cả chẩn đoán u tân sinh tế bào Hürthle/nghi vấn u tân sinh tế bào Hürthle: 15 - 30% các tính. 
• Nghi ngờ ác tính: 60 - 75%. 
• Ác tính: 97 - 99% ác tính. 

Xét nghiệm chẩn đoán phân tử của nhân tuyến giáp ngày càng được áp dụng nhiều hơn trong thực hành lâm sàng phối hợp với kỹ thuật chọc hút nhân tuyến giáp bằng kim nhỏ (FNA). Các xét nghiệm phân tích di truyền này được kết hợp với trường hợp kết quả tế bào học không xác định được chẩn đoán (AUS/FLUS và FN/SFN) giúp làm tăng hoặc giảm nguy cơ xác định tổn thương ác tính, tạo thuận lợi để đưa ra các quyết định phẫu thuật. Xem Bảng 7.2 để biết các xét nghiệm thường quy và các đặc trưng để chẩn đoán [14,19]. Lưu ý rằng, các xét nghiệm chẩn đoán phân tử yêu cầu bệnh phẩm tế bào đặc biệt, được thu thập trong thủ thuật chọc hút nhân tuyến giáp bằng kim nhỏ nhưng chỉ cho kết quả trong trường hợp tế bào học không xác định được (xem điều trị ngoại khoa ở dưới). 

3 ĐIỀU TRỊ 

3.1 Điều trị ngoại khoa 

Bướu giáp 

• Nên tiến hành cắt tuyến giáp hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn đối với các bướu giáp lan tỏa lớn hoặc phát triển sau xương ức và gây triệu chứng chèn ép. Cắt bỏ thùy tuyến giáp có thể được xem xét để loại bỏ nhân giáp lành tính có kích thước lớn (>4 cm) hoặc gây triệu chứng chèn ép. 
• Phẫu thuật là điều trị được ưu tiên lựa chọn ở bệnh nhân có bướu 
• giáp không độc, không gây triệu chứng chèn ép khi các bướu này tiếp tục phát triển to lên và có thể tiềm ẩn nguy cơ gây triệu chứng tắc nghẽn hoặc các vấn đề thẩm mỹ đối với bệnh nhân. 
• Với bướu giáp có tình trạng bình giáp không gây triệu chứng chèn ép có thể không cần phải can thiệp, bệnh nhân cần được theo dõi xem bướu giáp có tiếp tục phát triển to thêm, gây tắc nghẽn hoặc trở thành bướu giáp độc. 

Các nhân tuyến giáp cần được phẫu thuật cắt bỏ nếu có chỉ định dựa trên các kết quả tế bào học như sau: 

• Không chẩn đoán được: cần phải tiến hành chọc hút nhân tuyến giáp bằng kim nhỏ nhắc lại và dựa trên kết quả từ bệnh phẩm có thể chẩn đoán được trong 60 - 80% các trường hợp. Xử trí và theo dõi các kết quả chọc hút tế bào bằng kim nhỏ không chẩn đoán được sau khi chọc nhắc lại sẽ phụ thuộc vào tốc độ phát triển, đặc điểm Xquang và các yếu tố nguy cơ của người bệnh, song khi có bất kỳ đặc điểm gây lo ngại gì cần chỉ định tiến hành phẫu thuật cắt bỏ nhân tức khắc. 
• Lành tính: không cần thiết phải điều trị gì thêm, không chỉ định điều trị ức chế TSH thường quy. Có thể xem xét phẫu thuật cắt bỏ nhân giáp hoặc tiêm Ethanol qua da (PEI) đối với các nhân giáp dạng nang tái phát với kết quả tế bào học lành tính. 
• AUS/FLUS: Nhóm này được coi như là không xác định, tính khả thi và sự ưu tiên lựa chọn của bệnh nhân cũng như các yếu tố nguy cơ và hình ảnh siêu âm phải được xem xét khi thảo luận về lựa chọn các xử trí và bao gồm các lựa chọn sau: 
  • Tiến hành chọc tế bào bằng kim nhỏ nhắc lại (kết quả về chẩn đoán tế bào học sẽ được xác định khẳng định hơn ở 70 - 90% các trường hợp). 
  • Các xét nghiệm phân tử (xem Bảng 7.2 để biết các xét nghiệm thường được dùng nhất hiện đang có trên thị trường). 
  • Theo dõi liên tục 
  • Phẫu thuật cắt bỏ nhân để chẩn đoán (cắt thùy tuyến giáp thường là tiếp cận ngoại khoa ban đầu được ưu tiên lựa chọn đối với nhân giáp không xác định, tuy nhiên cắt toàn bộ tuyến giáp có thể được xem xét đối với các nhân giáp có kết quả tế bào học hoặc hình ảnh siêu nghi ngờ là ác tính, liên quan đến chẩn đoán phân tử hoặc nhân giáp có kích thước lớn |> 4 cm] và ở bệnh nhân có phơi nhiễm với tia xạ hoặc có tiền sử gia đình bị carcinoma tuyến giáp) [7]. 
• U tân sinh thể nang/nghi ngờ u tân sinh thể nang (FN/SFN): Nhóm này cũng được xem xét như là không xác định với các cân nhắc tương tự như nhóm AUS/FLUS, mặc dù nguy cơ ác tính cao hơn. Các lựa chọn xử trí bao gồm: 
  • Phẫu thuật cắt bỏ nhân để chẩn đoán. 
  • Test phân tử. 
• Ác tính hoặc nghi ngờ ác tính: Cắt bỏ bằng phẫu thuật thường được khuyến cáo. Xem Chương 10, Ung thư tuyến giáp để biết thêm chi tiết và theo dõi bệnh nhân. 

3.2 Các thuốc điều trị 

Điều trị ức chế hormon tuyến giáp trước đây được sử dụng rộng rãi để điều trị bướu giáp lành tính, được áp dụng đối với bướu giáp lan tỏa nhiều hơn là đối với bướu giáp nhân. Việc sử dụng này vẫn còn gây nhiều tranh cãi, các hướng dẫn điều trị của cả Hiệp hội các Thầy thuốc Nội tiết lâm sàng Hoa Kỳ (AACE) [10] và Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA) [2] đều không khuyến cáo áp dụng. 

3.3 Các điều trị không dùng thuốc khác 

Iod phóng xạ không được sử dụng thường quy để điều trị bướu giáp không độc, nhất là ở tại Hoa Kỳ. 

Khi phẫu thuật không được lựa chọn để điều trị nhân tuyến giáp, một số can thiệp được thực hiện tại các trung tâm nhiều kinh nghiệm và trên một số bệnh nhân chọn lọc: 

• Tiêm cồn điều trị (PEI). 
• Cắt bỏ bằng lazer, bằng cắt lạnh hoặc đốt bằng sóng cao tần. 

4 KIỂM TRA VÀ THEO DÕI 

Do kết quả chọc hút tế bào bằng kim nhỏ cho tỷ lệ âm tính giả thấp (1,1%), theo dõi các nhân tuyến giáp với kết quả tế bào lành tính được xác định bởi phân tầng nguy cơ dựa trên các đặc điểm siêu âm: 

• Nghi ngờ ở mức cao: Siêu âm và chọc hút tế bào bằng kim nhỏ lại trong vòng 12 tháng. 
• Nghi ngờ ở mức thấp tới vừa: Siêu âm lại sau 12 - 24 tháng. Nếu có bằng chứng trên siêu âm là nhân giáp to ra, (được định nghĩa là kích thước nhân tăng thêm 20% ở hai chiều trở lên, ít nhất là 2 mm hoặc tăng thể tích 50% hoặc xuất hiện các đặc điểm siêu âm mới nghi ngờ) cần xem xét chọc hút lại nhân tuyến giáp bằng kim nhỏ. 
• Nghi ngờ ở mức rất thấp: Xem xét theo dõi bằng siêu âm ít nhất 2 năm sau đó. 
• Các nhân có 2 lần chọc hút tế bào bằng kim nhỏ cho kết quả âm tính: không cần theo dõi tình trạng ác tính của nhân giáp. 

Theo dõi các nhân tuyến giáp ban đầu không đạt đủ tiêu chuẩn đối với chọc hút tế bào bằng kim nhỏ dựa trên các đặc điểm siêu âm tương tự: 

• Nghi ngờ cao: Siêu âm lại sau 6 - 12 tháng. 
• Nghi ngờ từ thấp đến vừa: Xem xét siêu âm lại sau 12 - 24 tháng. 
• Các nhân đặc hoặc các nang thuần túy >1 cm nghi ngờ rất thấp Xem xét theo dõi bằng siêu âm ít nhất 2 năm sau đó. 
• Các nhân đặc nghi ngờ rất thấp hoặc các nang thuần túy ≤1 cm: Không cần thiết phải theo dõi bằng hình ảnh học thường quy.

Bạn đọc có thể tham khảo thêm cách chẩn đoán và điều trị bệnh nhân giáp theo ATA 2016 dưới đây:

5 TÀI LIỆU THAM KHẢO 

1. Maiboosbaf R, Hosseinpanah F, Mojarrad M, Jambarsang S, Azizi F. Relationship between goiter and gender: a systematic review and meta-analysis. Endocrine 2013;43(3):539-547. 

2. Tunbridge WM, Evered DC, HallR, et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1977;7(6):481–493. 

3. Vander JB, Gaston EA, Dawber TR. The significance of nontoxic thyroid nodules. Final report of a 15-year study of the incidence of thyroid malignancy. Ann Intern Med 1968;69(3):537–540. 

4. Tan GH, Gharib H, Reading CC. Solitary thyroid nodule. Comparison between palpation and ultrasonog- raphy. Arch Intern Med 1995; 155 (22):2418-2423. 

5. Tan GH, Gharib H. Thyroid incidentalomas: management approaches to nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging. Ann Intern Med 1997;126(3):226–231. 

6. Papini E, Guglielmi R, Bianchini A, et al. Risk of malignancy in nonpalpable thyroid nodules: predictive value of ultrasound and color-Doppler features. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(5): 1941-1946. 

7. Soelberg KK, Bonnema SJ, Brix TH, Hegedüs L. Risk of malignancy in thyroid incidentalomas detected by 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography: a systematic review. Thyroid 2012;22(9): 918-925. 

8. Richards ML. Familial syndromes associated with thyroid cancer in the era of personalized medicine. Thyroid 2010;20(7):707–713. 

9. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016;26(1):1–133. 

10. Gharib H, Papini E, Garber JR, et al. American Association of Clincal Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules - 2016 update. Endocr Pract 2016;22(5):622–639. 

11. Rieu M, Bekka S, Sambor B, Berrod JL, Fombeur JP. Prevalence of subclinical hyperthyroidism and relationship between thyroid hormoneal status and thyroid ultrasonographic parameters in patients with non-toxic nodular goitre. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 39(1):67-71. 

12. Baloch ZW, Tam D, Langer J, Mandel S, LiVolsi VA, Gupta PK. Ultra- sound-guided fine-needle aspiration biopsy of the thyroid: role of on-site assessment and multiple cytologic preparations. Diagn Cyto- pathol 2000; 23(6):425-429. 

13. Cibas ES, Ali SZ. The Betheda System for reporting thyroid cytopatholgy. Thyroid 2009;19(11):1159-1165. 

14. Nikiforov YE. Role of molecular markers in thyroid nodule man- agement: then and now. Endocr Pract 2017;23(8):979–988. 

15. Zhang M, Lin O. Molecular Testing of Thyroid Nodules: A review of current available tests for fine-needle aspiration specimens. Arch Pathol Lab Med 2016;140(12):1338-1344. 

16. Alexander EK, Kennedy GC, Baloch ZW, et al. Preoperative diagnosis of benign thyroid nodules with indeterminate cytology. N Engl J Med 2012; 367(8):705–715. 

17. Labourier E, Shifrin A, Busseniers AE, et al. Molecular testing for miRNA, mRNA, and DNA on fine-needle aspiration improves the preoperative diagnosis of thyroid nodules with indeterminate cytology. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(7):2743-2750. 

18. Nikiforov YE, Carty SE, Chiosea SI, et al. Highly accurate diagnosis of cancer in thyroid nodules with follicular neoplasm/ suspicious for a follicular neoplasm cytology by ThyroSeq v2 next-generation sequencing assay. Cancer 2014;120(23): 3627-3634. 

19. Nikiforov YE, Carty SE, Chiose SI, et al. Impact of the multi-gene ThyroSeq next-generation sequencing assay on cancer diagnosis in thyroid nodules with atypia of undetermined significance/ follicular lesion of undetermined significance cytology. Thyroid 2015; 25(11):1217–1223.