Bất thường phát triển vỏ não: các rối loạn di trú và sau di trú

1 Những điểm chính

1. Sự di trú và tổ chức ở mức độ thấp hơn phát triển trong thai kỳ nhưng hiếm khi được chẩn đoán ở những quần thể nguy cơ thấp do sự phát triển muộn của rãnh não hoặc do mức độ nghiêm trọng của các dị tật liên quan.

2. MCD do đột biến ở một gen duy nhất có thể gây ra phổ bệnh cực kỳ rộng, từ các khiếm khuyết thần kinh hoặc chậm phát triển nhẹ đến chậm phát triển nặng, suy giảm chức năng thần kinh vận động, co giật kháng trị và thậm chí tử vong trong những năm đầu đời.

3. Thường khó chẩn đoán căn nguyên bằng các phương tiện chẩn đoán hình ảnh do trong một số trường hợp các đột biến ở các gen khác nhau tạo ra các dấu hiệu giống nhau.

4. Bệnh nhân có nguy cơ cao bị rối loạn di trú tế bào thần kinh bất thường (Bảng 10–1) cần được theo dõi kĩ lưỡng bởi Phòng khám Thần kinh Thai nhi mỗi khi có thể (Fetal Neurology Clinic).

5. Lý tưởng nhất là những bệnh nhân này nên được theo dõi bằng siêu âm thần kinh lặp lại và chụp MRI thai nhi bất cứ khi nào cần thiết.

6. Những tiến bộ trong lĩnh vực giải trình tự gen thế hệ mới, trong tương lai gần, sẽ trở thành một phần thiết yếu trong đánh giá ban đầu của những thai nhi này.

2 Giới thiệu

Rối loạn di trú và tổ chức bao gồm các bệnh trong đó tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm được hình thành bình thường hoặc gần như bình thường nhưng chúng không thể di trú hoặc chúng di trú đến những điểm bất thường trong não mà không hình thành vỏ não 6 lớp. Rối loạn tổ chức là sự hình thành các kết nối bất thường giữa các tế bào thần kinh do các yếu tố bên trong hoặc bên ngoài.

Rất khó chẩn đoán rối loạn di trú và tổ chức ở trẻ em và người lớn vì một số lý do, bao gồm (nhưng không giới hạn ở các lý do này) mức độ phức tạp của các bệnh này,^1-3 thực tế là kiểu hình của chúng hiếm khi hoàn toàn giống nhau,² và các gen khác nhau có thể biểu hiện với hình ảnh và dấu hiệu lâm sàng tương tự nhau.⁴

Các vấn đề này thậm chí còn khó khăn hơn khi cố gắng đưa ra chẩn đoán ở thai nhi, khi mà chúng ta thiếu đi bức tranh lâm sàng, và chẩn đoán không chính xác có thể ảnh hưởng không chỉ đến thai nhi mà cả gia đình, bao gồm cả những đứa em sau này.

Siêu âm sàng lọc nhằm phát hiện dị tật thai nhi, chủ yếu (nhưng không chỉ) được thực hiện thường quy trong quý 2 ở nhiều quốc gia trên thế giới, bao gồm cả 3 mặt cắt ngang não qua thành bụng ^5-7 Với cách tiếp cận này và chỉ đo chiều rộng não thất bên và kích thước bể lớn, Filly và cộng sự đã hồi cứu thấy rằng họ có thể phát hiện ra 109/112 thai nhi có bất thường não được chẩn đoán trước sinh; trong nghiên cứu này, các tác giả không đề cập đến số trường hợp bất thường não không được chẩn đoán trong thai kỳ, nhưng từ tất cả các bệnh nhân được đánh giá, không có một chẩn đoán nào về rối loạn di trú hoặc tổ chức.⁸ Mặc dù đến thời điểm này đã có dữ liệu về việc siêu âm đánh giá não thai với mặt cắt vành và dọc qua ngả bụng, nhưng chất lượng hình ảnh không đủ tốt để đánh giá nhu mô não^9,10 và các rối loạn di trú của thai nhi hiếm khi được chẩn đoán^11-14 Gần đây hơn, Conte và cộng sự cho thấy, chỉ có 1/14 trường hợp MCD được chẩn đoán bởi MRI trước sinh nhờ đã nghi ngờ trên siêu âm.¹⁵

Với sự ra đời của siêu âm ngả âm đạo độ phân giải cao, có thể giúp đánh giá cấu trúc não bình thường và bất thường mà không thể thấy được với cách tiếp cận qua thành bụng^16-24 Cùng với các báo cáo ca bệnh đầu tiên và một báo cáo loạt ca bệnh nhỏ về chẩn đoán trước sinh trên siêu âm^25,26 và với sự ra đời của MRI thai nhi đã giúp chúng ta hiểu biết sâu sắc hơn về các thực thể này.^27-31

3 Các chỉ định đánh giá não thai nhi nâng cao (siêu âm chi tiết, MRI)

Trái ngược với hình ảnh sau sinh của trẻ em và người lớn, thai nhi không có các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của bệnh mà tuân theo một quy trình sàng lọc được thực hiện ở các độ tuổi thai khác nhau, trong các cơ sở y tế rất khác nhau, với các chuyên gia có trình độ chuyên môn đa dạng bằng cách sử dụng nhiều loại máy và đầu dò siêu âm. Đây có lẽ là các nguyên nhân chính dẫn đến hiệu suất chẩn đoán tương đối kém của các thực thể này.¹⁵

Trong phần lớn các trường hợp, bệnh nhân được giới thiệu đến siêu âm thần kinh thai nhi hoặc MRI sau khi xác định hoặc nghi ngờ dấu hiệu bất thường ảnh hưởng đến CNS hoặc các cơ quan khác trong khi siêu âm thai thường quy vào bất kỳ thời điểm nào trong thai kỳ. Lý do chuyển tuyến phổ biến nhất là giãn não thất, chiếm khoảng 30% đến 40% số lượt chuyển tuyến; các chỉ định phổ biến liên quan đến hệ thần kinh trung ương bao gồm (nhưng không giới hạn ở) nghi ngờ bất thường thể chai, bất thường dưới lều, tật đầu nhỏ và tật đầu to.^32,33

Các chỉ định khác là nhiễm trùng trong tử cung, hội chứng truyền máu song thai, song thai với 1 thai lưu, nghi ngờ các tình trạng di truyền tái phát, kết quả microarray nhiễm sắc thể không thể kết luận, các biến thể có ý nghĩa chưa xác định (VOUS- variants of unknown significance), và mẹ bị chấn thương người hoặc phơi nhiễm với các tác nhân gây quái thai ³⁴

Hầu hết các cơ quan có thẩm quyền đều xem xét siêu âm thần kinh thai nhi và MRI thai nhi bổ sung; MRI được chỉ định khi siêu âm thần kinh không thể đưa ra chẩn đoán chắc chắn hoặc trấn an cha mẹ về tính chính xác của chẩn đoán.

Chẩn đoán MCD trước 20 tuần tuổi chủ yếu trên siêu âm¹ nhưng có lẽ trong tương lai, MRI sẽ có thể là phương tiện chẩn đoán hàng thứ 2.

Do có độ phân giải cao và gần với đầu thai nhi hơn, nên siêu âm qua ngả âm đạo với đầu dò tần số cao nhất sẵn có bất cứ khi nào có thể, ngay cả khi cần ngoại xoay thai (external version).³⁵ Một cách tiếp cận thay thế tốt, đặc biệt với thai phụ mảnh khảnh không có sẹo ở bụng, là sử dụng đầu dò phẳng độ phân giải cao. Siêu âm khi bệnh nhân ngồi có thể cải thiện chất lượng hình ảnh với thai nhi ở ngôi mông. Khi chẩn đoán hoặc nghi ngờ bất thường phát triển vỏ não, bắt buộc phải đánh giá lại giải phẫu thai nhi càng chi tiết càng tốt, nhưng điều này có thể khó thực hiện vào cuối thai kỳ.³⁶ Cần đặc biệt chú ý đến mặt, tim và cơ quan sinh dục. Siêu âm thần kinh chi tiết nhằm tìm kiếm các rối loạn di trú hoặc tổ chức nên được thực hiện dựa trên các chỉ định lâm sàng hoặc gia đình³⁷ (Bảng 10–1).

Bộ não thai nhi rất khác so với các cơ quan khác của thai nhi vì trong thai kỳ, hình dạng và hình thái của nó thay đổi rất nhanh; do đó bác sĩ siêu âm nên nhận thức được những thay đổi này để phân biệt giữa các dấu hiệu bình thường và bất thường.^38,39

Đánh giá trực tiếp nhu mô não là bước chính trong chẩn đoán rối loạn di trú và tổ chức ở thai nhi, nhưng trái ngược với MRI được thực hiện cho trẻ em và người lớn, cực kỳ khó xác định mối tương quan rõ ràng giữa hình ảnh học và nguyên nhân vì não thai nhi vẫn đang phát triển và không có ranh giới rõ ràng giữa chất trắng và chất xám.

Vì những lý do này, một cách tiếp cận khác đã được đề xuất nhằm đánh giá não thai nhi trong các trường hợp nghi ngờ hoặc có nguy cơ; nó bao gồm đánh giá từng bước thành não thất bên và sự phân lớp của chất trắng và vỏ não (Hình 10–1 và 10–2A, B). Công việc này vẫn gặp rất nhiều khó khăn về mặt kỹ thuật ngay cả với các chuyên gia, đến mức trong một số trường hợp, có thể không thực hiện được.

Thành não thất bên đều, không gồ ghề hoặc có nốt (Hình 10–1 và 10–2A, B); khi thấy thành não thất không đều, cần phải đánh giá kĩ nhằm loại trừ lạc chỗ chất xám (Hình 10– 2C, D). Dạng lạc chỗ chất xám quanh não thất hay gặp nhất là lạc chỗ chất xám dạng nốt quanh não thất (PNH) liên quan với hoặc các biến thể đơn nucleotide hoặc mất gen FLNA^40,41nhưng lạc chỗ chất xám quanh não thất (PH) có thể gặp ở những bệnh nhân bị đột biến ở các gen khác (Hình 10–3), liên quan với bất thường nhiễm sắc thể hoặc biến thể số lượng bản sao (CNV), ⁴² và gặp trong các dị tật CNS khác như ở thai nhi có khiếm khuyết ống thần kinh thể hở.⁴³ Ở dạng cổ điển, PNH hai bên với nhiều nốt, nhưng PNH một bên và thậm chí nốt đơn độc cũng đã được báo cáo.

Sự phân lớp của chất trắng đã được mô tả trong ống nghiệm bởi Kostovic và cộng sự, sử dụng các dấu ấn hóa mô (histochemical markers) và MRI, ⁴⁴và có thể quan sát thấy, đặc biệt trước khi xuất hiện rãnh não, với đầu dò độ nét cao (Hình 10–1). Sự phân lớp bình thường này biến mất, hoặc khu trú hoặc toàn thể, sẽ làm gia tăng nghi ngờ về lạc chỗ chất xám hoặc dưới vỏ não^45,46 hoặc các bất thường phức hợp đá cuội (cobblestone complex anomalies) (Hình 10–3). Lạc chỗ chất xám dạng dải dưới vỏ não do đột biến gen DCX thường gặp ở nữ giới và hiếm khi được chẩn đoán trên siêu âm trước sinh.⁴⁷

Với đầu dò siêu âm tần số cao, có thể thấy vỏ não thai nhi trước khi phát triển rãnh não như một đường giảm âm mỏng ngay dưới đường tăng âm được hình thành bởi màng mềm và lớp màng nhện bên trong (Hình 10–1). Đường này không đều hoặc biến mất nên được coi là bất thường (Hình 10–2C, D, 10–3, và 10–4). Rãnh và hồi não xuất hiện sớm hoặc muộn; nhiều rãnh nhỏ, nông; và rãnh sâu đến não thất là những biểu hiện khác nhau của các bất thường vỏ não (Hình 10–4 và 10–5).

Hình 10–1. Siêu âm qua ngả âm đạo với đầu dò độ phân giải cao 6-12 MHz ở 2 thai nhi khác nhau. (A) Mặt cắt dọc bên qua não thất bên lúc 17 tuần tuổi và (B) Mặt cắt vành qua sừng trước não thất bên lúc 16 tuần tuổi. Thấy vỏ não giảm âm ở cả 2 hình ảnh, là vỏ não đang phát triển (mũi tên). Nhu mô não phân lớp đều và có độ hồi âm trung bình. Thành não thất bên đều, không gồ ghề hoặc bất thường (đầu mũi tên).

Hình 10–2. Mặt cắt vành và mặt cắt dọc khi siêu âm qua ngả âm đạo lúc 15 tuần tuổi ở thai nhi bình thường (A, B) và thai nhi có bất thường phát triển vỏ não (C, D). So sánh hình dạng não thất bên đều, nhu mô não có độ hồi âm đều và viền vỏ não giảm âm (mũi tên) như thấy ở hình A, B với thành não thất bên không đều (đầu mũi tên), nhu mô não không đều và tăng âm và viền vỏ não biến mất ở C, D.

Hình 10–3. Hội chứng Walker-Warburg tái phát lúc 15 tuần tuổi. (A) Mặt cắt ngang qua ngả âm đạo cho thấy nhu mô não có độ hồi âm bất thường (mũi tên). Lưu ý, không thấy khoang dưới nhện do các tế bào thần kinh di trú quá mức vào khoang dưới nhện (đầu mũi tên đen). Các bất thường liên quan thể hiện trong hình ảnh này bao gồm giãn não thất sớm và tiểu não bất thường. (B) Lớp vỏ não tăng âm bất thường đặc trưng của hội chứng này và hoàn toàn không thấy khoang dưới nhện (mũi tên), thấy rõ nhất ở mặt cắt chếch này. Lưu ý, có tình trạng lạc chỗ chất xám (mũi tên).

Hình 10–4. Vỏ não bất thường lúc 15 tuần tuổi. Không thấy vỏ não ở thùy trán (mũi tên) và rõ ràng, rãnh não xuất hiện sớm bất thường (đầu mũi tên).

Hình 10–5. Hình ảnh vỏ não bất thường khác nhau. (A) Sự tạo rãnh não bất thường sớm (mũi tên) lúc 17 tuần tuổi ở thai nhi mắc loạn sản xương gây chết (thanatophoric dysplasia). (B) Chẻ não thể kín lúc 23 tuần tuổi. Vỏ não bất thường (mũi tên) gần với mặt ngoài của đường chẻ não (đầu mũi tên); không thấy các lá của vách trong suốt là dấu hiệu gợi ý giúp chẩn đoán (mũi tên hai đầu). (C) Loạn sản hồi não (Dysgyria) (mũi tên) ở thai nhi 27 tuần tuổi mắc bệnh tubulin (tubulinopathy). (D) Đa hồi não nhỏ (Polymicrogyria) chủ yếu ảnh hưởng đến thùy chẩm (mũi tên) lúc 19 tuần tuổi.

4 Dị tật do di trú tế bào thần kinh bất thường

4.1 Tổng quan về não phẳng (lissencephaly)

Lissencephaly (LIS) có nghĩa là “não nhẵn”, mô tả tình trạng bề mặt não trơn nhẵn bệnh lý do thiếu các hồi và rãnh não thông thường. Có một phổ các biểu hiện bề mặt não bất thường, từ hoàn toàn trơn nhẵn (không có hồi não (agyria)) cho đến trơn nhẵn một phần với hồi não lớn bất thường (không có hồi não/hồi não rộng (pachygyria)). 

Ở trẻ em và người lớn, không có hồi não được định nghĩa là vùng vỏ não với các rãnh cách nhau > 3 cm; hồi não rộng được định nghĩa là hồi não rộng bất thường với các rãnh cách nhau từ 1,5 đến 3 cm và lạc chỗ chất xám dạng dải dưới vỏ não (SBH) được định nghĩa là các dải chất xám chạy dọc nằm sâu trong vỏ não và ngăn cách với vỏ não bởi một lớp chất trắng mỏng. Vỏ não trong không có hồi não và hồi não rộng có thể rất dày (10-20 mm ở LIS dày hoặc cổ điển), hoặc ít gặp hơn, chỉ dày nhẹ (5-10 mm ở LIS "mỏng”). 

Não phẳng ám chỉ sự di trú tế bào thần kinh bất thường nghiêm trọng và thất bại thứ phát của sự tạo hồi não bình thường, và dẫn đến khuyết tật thần kinh vận động và/hoặc trí tuệ ở các mức độ khác nhau. 

Phân loại chung của các rối loạn di trú, và đặc biệt là não phẳng, đang được sửa đổi thường xuyên do phát hiện ra các gen và đột biến mới tham gia vào quá trình sinh bệnh học của nó. Ví dụ rõ ràng nhất là định nghĩa mới về các thực thể phức hợp đá cuội được phân vào nhóm rối loạn tổ chức thay cho định nghĩa não phẳng cổ điển được trình bày trong ấn bản trước của cuốn sách này.  

5 Phổ lạc chỗ chất xám dạng dải dưới vỏ não (subcortical band heterotopia-sbh)/ não phẳng

5.1 Định nghĩa 

Não phẳng cổ điển hoặc loại 1 (não nhẵn) đặc trưng bởi sự thất bại trong việc di trú các tế bào thần kinh để tiếp cận bề mặt vỏ não. Kết quả là thất bại hoàn toàn hoặc một phần trong việc hình thành các hồi và rãnh não. SBH là một kiểu hình ít nghiêm trọng hơn của cùng một bệnh, đặc trưng bởi một phần tế bào thần kinh không đến được vỏ não, dẫn đến vỏ não mỏng với rãnh não bất thường và lớp dải tế bào thần kinh thứ hai nằm dưới lớp ngoài cùng.  

5.2 Từ đồng nghĩa 

Não phẳng cổ điển, não phẳng loại 1 (LIS1), Não phẳng liên kết NST X, không có hồi não-hồi não rộng, hội chứng Miller-Dieker (MDS). 

5.3 Tỷ lệ mắc mới tỷ lệ hiện mắc 

Trong giai đoạn từ năm 1980 đến 1988, tỷ lệ hiện mắc LIS1 ở Hà Lan là 11,7 trên 1 triệu ca sinh. Hiện không có dữ liệu từ các quốc gia khác về tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ hiện mắc của bệnh này. 

5.4 Sinh bệnh học 

Sự di trú tế bào thần kinh xảy ra trong và sau giai đoạn tăng sinh, bắt đầu từ tuần thứ 6 đến tuần thứ 7 của thai kỳ và về cơ bản kết thúc ở vỏ não khi thai được 30 tuần tuổi. Các tế bào thần kinh di trú từ vùng não thất và vùng dưới não thất cho đến khi chúng đến bề mặt màng mềm trong 6 đợt sóng di trú liên tiếp; có 2 loại di trú khác nhau đã được mô tả, đó là tiếp tuyến và ly tâm (tangential and radial). Di trú ly tâm chịu trách nhiệm hình thành hầu hết vỏ não; di trú tiếp tuyến là phương pháp được sử dụng giữa các tế bào thần kinh để đến vị trí của chúng trong vỏ não. 

Ở những bệnh nhân bị não phẳng, sự di trú ly tâm bị rối loạn trong khoảng từ 11 đến 13 tuần tuổi do các gen có chức năng bất thường ảnh hưởng đến các quá trình phân tử quan trọng và đặc biệt là yếu tố hoạt hóa tiểu cầu acetyl hydrolase (PAFAH), doublecortin và glycoprotein reelin. Các đột biến khác nhau ảnh hưởng đến cùng một gen sẽ dẫn đến các kiểu hình khác nhau. 

5.5 Căn nguyên 

Hầu hết các thể não phẳng đã biết đều di truyền theo tính trạng trội trên nhiễm sắc thể thường hoặc liên kết NST X và hiếm khi là tính trạng lặn trên nhiễm sắc thể thường. 

Hiện tại, phổ não phẳng/SBH bao gồm 20 loại di truyền khác nhau. Đột biến LIS1 là hay gặp nhất, do thiếu hụt PAFAH và ảnh hưởng đến chức năng bình thường của khung tế bào. Não phẳng đơn độc và MDS đều có locus tương tự nhau ở 17p13.3. Mei và cộng sự đã xác định được đột biến gen LIS1 ở 20 (44%) trong số 45 bệnh nhân bị não phẳng đơn độc. Ở 19 (76%) trong số 25 bệnh nhân mà FISH và giải trình tự gen trực tiếp không phát hiện được đột biến, MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification assay) đã xác định được 18 bệnh nhân có mất đoạn và 1 bệnh nhân có lặp đoạn nhỏ. Nhìn chung, mất đoạn/ lặp đoạn gen nhỏ chiếm 49% tổng số các thay đổi LIS1 đã được xác định và LIS1 được phát hiện ở 39 (87%) trong số 45 bệnh nhân. Cardoso và cộng sự đã hoàn thành bản đồ vật lý và phiên mã của vùng 17p13.3 từ LIS1 đến telomere. Bằng cách ứng dụng FISH, họ đã lập bản đồ kích thước mất đoạn ở 19 trẻ bị não phẳng đơn độc (ILS), 11 trẻ mắc MDS và 4 trẻ bị mất đoạn 17p13.3 không liên quan đến LIS1. Họ chỉ ra rằng vùng quan trọng giúp phân biệt ILS với MDS ở cấp độ phân tử có thể giảm xuống còn 400 kb. Bằng cách sử dụng các tế bào lai soma từ các bệnh nhân được chọn, các tác giả đã xác định được 8 gen luôn bị mất ở những bệnh nhân được phân loại là mắc MDS. Trong một số báo cáo, những bệnh nhân bị mất đoạn và cắt cụt lớn đột biến LIS1 sẽ có não phẳng lan tỏa hoặc nặng, trong khi những bệnh nhân có các đột biến LIS1 ít nghiêm trọng hơn chỉ có hồi não rộng phía sau hoặc lạc chỗ chất xám dạng dải dưới vỏ ưu thế phía sau hoặc thậm chí là chụp MRI não bình thường. Những người khác không tìm thấy mối tương quan tương tự, và thấy rằng mức độ nặng chỉ tương quan với mức độ không có hồi não và độ dày vỏ não như với phân độ tiêu chuẩn hóa hiện đang được dùng trong diễn giải hình ảnh MRI.

Di Donato và cộng sự gần đây đã công bố dữ liệu của họ về 811 bệnh nhân bị não phẳng, họ phát hiện ra rằng 40% bệnh nhân có đột biến LIS1. Loại đột biến LIS1 hay gặp nhất dẫn đến mất chức năng, nhưng đột biến khảm cũng đã được báo cáo. 

Đột biến thường gặp thứ hai là đột biến DCX gặp ở 23% trường hợp, nằm ở Xq22.3; gây ra sự thiếu hụt doublecortin, một loại protein cần thiết trong việc hình thành các vi ống. Não phẳng liên kết NST X này dẫn đến não phẳng ở nam giới với các mức độ nặng khác nhau trên lâm sàng, trong khi những nữ giới bị ảnh hưởng ít nghiêm trọng hơn về mặt lâm sàng, mặc dù cũng có thể có dạng vỏ não kép cổ điển hoặc MRI bình thường. 

Kể từ mô tả ban đầu liên quan đến LIS, bệnh lý tubulin (tubulinopathies) đã được báo cáo là tình trạng đơn độc hoặc kèm theo các bất thường khác của CNS, và trong báo cáo loạt ca bệnh của Di Donato, đây là dạng LIS thường gặp thứ ba, chiếm khoảng 7% các trường hợp. Phần lớn bệnh nhân bị não phẳng liên quan với bệnh lý tubulin đều có đột biến TUBA1A, đặc biệt là những đột biến này có sự thay thế ảnh hưởng đến Arg402.3 

Các đột biến ARX (Aristaless related homeobox protein) cũng nằm ở Xq22 và dẫn đến não phẳng với cơ quan sinh dục bất thường và bất thường thể chai (XLAG). Trong XLAG, các tế bào thần kinh tiếp tuyến bị ảnh hưởng. Kích thước và mức độ nặng của đột biến quyết định mức độ nghiêm trọng của dị tật. Sự thay thế bảo tồn trong "homeo domain" gây ra hội chứng Proud (chậm phát triển trí tuệ liên kết NST X, bất sản thể chai và cơ quan sinh dục bất thường). Các đột biến khác gây ra các kiểu hình ít nghiêm trọng hơn. 

Đột biến RELN gây não phẳng với thiểu sản tiểu não. Sự thiếu hụt reelin dẫn đến sự phân tầng bất thường của võ não với đợt sóng tế bào thần kinh đầu tiên nằm gần bề mặt màng mềm. Sự di trú bất thường trong tiểu não gây ra thiểu sản tiểu não. Dạng di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường có thể gặp ở một số gia đình bị ảnh hưởng. 

5.6 Giải phẫu bệnh 

Ở dạng não phẳng cổ điển, trọng lượng não có thể bình thường hoặc thấp, và bộ não có hình số 8 với vùng Sylvius mở do nắp thùy thái dương và trán không phát triển che phủ thùy đảo. Tuy nhiên, có các mức độ nặng khác nhau, từ hoàn toàn không có hồi não cho đến các mức độ khác nhau của không có hồi nào và hồi não rộng. Một phân loại hình thái đã được phát triển để mô tả sự khác biệt về mức độ nặng của dị tật hồi não. Não phẳng độ 1 là hoàn toàn không có hồi não; độ 2 là không có hồi não lan rộng và chỉ có một vài rãnh não chủ yếu ở cực trán và thùy thái dương và thùy trán nền; độ 3 là các vùng rộng lớn của cả không có hồi não và hồi não rộng, trong đó hồi não rộng hay gặp hơn ở phía trước và không có hồi não ở phía sau; và độ 4 là hồi não rộng lan rộng mà không có vùng không có hồi não. (Hình 10-6). 

Hình 10-6. Không có hồi não một bên khu trú ở thùy đỉnh với lạc chỗ chất xám quanh não thất ở thai nhi 40 tuần tuổi được giới thiệu đến để đánh giá một nang màng nhện lớn giữa hai bán cầu. (A) Mặt cắt dọc bên chếch qua bên bị ảnh hưởng cho thấy thành não thất không đều với mô não bất thường lồi vào não thất (mũi tên). (B) Mặt cắt vành qua não thất ba cho thấy thành não thất không đều (mũi tên); lưu ý, không thấy rãnh não bình thường ở bên bị ảnh hưởng. (C) Mặt cắt ngang trên MRI cho thấy lạc chỗ chất xám quanh não thất (mũi tên), với hồi não rộng (đầu mũi tên) và nang màng nhện nằm giữa hai bán cầu phía sau (AC). (D) Giải phẫu bệnh đại thể xác nhận lạc chỗ chất xám (mũi tên) và hồi não rộng (đầu mũi tên). 

Chỉ có một vài báo cáo về giải phẫu bệnh não ở thai nhi và trẻ sơ sinh mắc phổ não phẳng/SBH, hầu hết là LIS1 nhưng cũng có thể XLIS. Vỏ não 4 lớp dày được mô tả bao gồm một lớp “phân tử" bề mặt có ít tế bào hơn bình thường I; bao phủ một vùng các tế bào thần kinh hình tháp lớn lạc chỗ thuộc lớp V và VI của vỏ não bình thường, thường bị đảo ngược; một lớp rất nghèo tế bào bên dưới; và một viền lớn các tế bào thần kinh nhỏ lạc chỗ. Trong một nghiên cứu khác bao gồm 16 bệnh nhân mắc LIS1, vỏ não luôn dày nhưng mức độ khác nhau giữa các bệnh nhân. Những bộ não bị đột biến LIS1 có vỏ não 4 lớp cổ điển, nhưng những bệnh nhân bị đột biến DCX và ARX có các dấu hiệu về cấu trúc tế bào rất khác biệt. 

Các dấu hiệu giải phẫu bệnh ở một nhóm gồm 26 thai nhi mắc bệnh lý tubulin có thể phân loại thành 3 nhóm chính: đầu nhỏ não phẳng, não phẳng và đa hồi não nhỏ; 6/7 thai nhi bị não phẳng có đột biến ở TUBA1A. Tất cả các thai nhi đều có bất thường ở thể chai và não giữa - não sau. 

Ở não bị SBH, vỏ não ngoài bình thường với lạc chỗ chất xám, chủ yếu là các tế bào thần kinh hình tháp, nằm ở lớp vỏ não sâu hơn và trong chất trắng. 

5.7 Bất thường liên quan 

Trẻ em bị não phẳng thường chậm phát triển trí tuệ nặng. LIS1 đơn độc thường không kèm theo bất kỳ dị tật liên quan nào. 

Trong MDS, não phẳng luôn nặng. Các bất thường não kèm theo bao gồm loạn sản thể chai và hộp vách trong suốt lớn. Một số bệnh nhân có vôi hóa đường giữa bất thường ở vùng thể chai hoặc hộp vách trong suốt; nhưng tiểu não không bị ảnh hưởng. Về cơ bản, tật đầu nhỏ không biểu hiện ngay khi sinh nhưng sẽ phát triển trong năm đầu đời. Các thay đổi ngoài hệ thần kinh trung ương bao gồm khuôn mặt với trán nhô cao, hõm hai bên thái dương, mũi ngắn hếch (short nose with upturned nares), môi trên nhô ra, viền đỏ son môi trên mỏng (thin vermilion border of the upper lip) và hàm nhỏ. Ngoài ra, một số dấu hiệu hay gặp có thể chẩn đoán trước sinh bao gồm dị tật tim (20-25%), bất thường cơ quan sinh dục ở nam giới (70%), dị tật ngón tay (40-45%) (OMIM 247200). Chậm tăng trưởng và đa ối cũng đã được mô tả hồi cứu ở những bệnh nhân này. 

Trong bệnh lý tubulin, các bất thường kèm theo có trong phần lớn các báo cáo đã được công bố và luôn có thiểu sản tiểu não và não giữa, bất thường thể chai (chủ yếu là bất sản thể chai toàn phần) và bất thường hạch nền. Các bất thường ít gặp hơn bao gồm lạc chỗ chất xám, lồi hạch lớn hoặc tồn tại dai dẳng và bất sản hành khứu. 

Bệnh nhân bị đột biến RELN thường có thiểu sản tiểu não nặng và có thể phân biệt với các loại não phẳng khác bởi sự phát triển tật đầu nhỏ trước sinh. 

5.8 Nguy cơ tái phát 

Trong LIS1 đơn độc và 80% bệnh nhân mắc MDS, bệnh này do đột biến de novo; do đó nguy cơ tái phát khoảng 1%. Tái sắp xếp nhiễm sắc thể cân bằng của cha mẹ (Parental balanced chromosomal rearrangements) và khảm sau khi hình thành hợp tử (postzygotic mosaicism) tương ứng có thể gặp ở những bệnh nhân mắc MDS hoặc DCX-ARX. Các đột biến gen tubulin gây LIS là các biến thể dị hợp tử, sai nghĩa của di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường mắc phải hoặc de novo. ³

6 Chẩn đoán trên siêu âm

Có thể chẩn đoán MDS trước sinh, đặc biệt ở những bệnh nhân được biết là có nguy cơ tái phát ^13,67 hoặc nghi ngờ chẩn đoán khi siêu âm thường quy. ^12,13,68 Chẩn đoán ở những bệnh nhân có nguy cơ thấp phụ thuộc vào việc nhận biết các dạng rãnh não bất thường nhưng có thể khó phân biệt giữa rãnh não bình thường và bất thường, đặc biệt trong quý 2 ^21,38,39 (Hình 10–7).

Năm 1991, Saltzman và cộng sự đã báo cáo 2 ca chẩn đoán MDS trước sinh đầu tiên.¹³ Ở trường hợp thứ nhất, đã có một người con trước đó bị não phẳng, bất sản thể chai, thận đa nang bên phải, hẹp động mạch phổi và ruột xoay bất toàn (malrotated intestine). Người mẹ bị chuyển đoạn cân bằng (balanced translocation) ảnh hưởng đến nhiễm sắc thể 17p. NST đồ của thai nhi là 46del(17)(13)mat. Phát hiện đa ối từ 25 tuần tuổi và thấy dạng vỏ não nhẵn từ tuần thứ 31 của thai kỳ. MDS đã được xác nhận sau sinh. Bệnh nhân thứ hai, được chẩn đoán lúc 31 tuần tuổi, bị đa ối, tứ chứng Fallot, chu vi đầu nhỏ, hơi nhỏ so với tuổi thai; các rãnh não có vẻ nhẵn và kém phát triển. MDS đã được xác nhận bằng cách lấy mẫu máu thai nhi.

Chẩn đoán não phẳng trên siêu âm dựa vào việc quan sát thấy dạng rãnh não bất thường. Trong một nghiên cứu hồi cứu cho thấy thai nhi mắc MDS có thể có rãnh đỉnh-chẩm và rãnh Sylvius bất thường vào thời điểm siêu âm thường quy trong quý 2⁶⁸. Các tác giả báo cáo dấu hiệu trên siêu âm ở một nhóm 7 bệnh nhân được chẩn đoán sau sinh là não phẳng liên quan với MDS bằng di truyền học tế bào; ở 6 thai nhi, thấy giãn não thất nhẹ ở lần siêu âm đầu tiên được thực hiện trong khoảng thời gian từ 20 đến 33 tuần tuổi và khi sử dụng thêm MRI, 3 thai nhi được chẩn đoán mắc MCD.⁶⁸

Trong thai kỳ và thậm chí sau đình chỉ thai nghén, chẩn đoán xác định trong những trường hợp này có thể rất khó khăn hoặc thậm chí không thể nếu không sử dụng các xét nghiệm sinh học phân tử. Một trong những báo cáo đầu tiên về MCD, Greco và cộng sự đã báo cáo 1 thai nhi bị não phẳng dường như đơn độc trên siêu âm trước sinh và chụp cộng hưởng từ trước và sau sinh, nhưng khi xem xét lại các hình ảnh, các dấu hiệu cho thấy tật to nửa đầu hơn là não phẳng.²⁷ Trong nghiên cứu của chúng tôi, không thể đưa ra chẩn đoán xác định ở phần lớn trong số 23 bệnh nhân ban đầu của chúng tôi mắc MCD, ngay cả sau khi khám nghiệm tử thi³²

Khi thấy thai nhi bị giãn não thất nhẹ, cần phải đánh giá sự phát triển rãnh não, vì đó có thể là dấu hiệu ban đầu của sự gián đoạn phát triển vỏ não. Không thấy rãnh Sylvius và rãnh đỉnh-chẩm bình thường bắt đầu từ 24 tuần tuổi làm gia tăng nghi ngờ và cần phải siêu âm thần kinh chi tiết (Hình 10–7 và 10–8).

Phát hiện các bất thường liên quan, đặc biệt là bất sản thể chai (ACC), thiểu sản thùy nhộng và cơ quan sinh dục nam bất thường giúp xác nhận chẩn đoán (Hình 10–9).

7 Chẩn đoán trên MRI

Ở người lớn và trẻ em, MRI là phương pháp được lựa chọn nhằm phát hiện tất cả các MCD, đặc biệt là não phẳng. Điều này có lẽ cũng đúng ở thai nhi, nhưng bác sĩ diễn giải kết quả MRI cần phải có kinh nghiệm về hình ảnh học thần kinh thai nhi và hiểu rõ sự phát triển não bộ của thai nhi.

Thai nhi thường được chỉ định chụp MRI não khi thấy giãn não thất hoặc rãnh não bất thường. MRI cho thấy rõ bề mặt não nhẫn với sự đóng nắp bất thường và vỏ não dày (Hình 10–10 và 10–11). Đồng thời cũng thấy rõ các bất thường liên quan, bao gồm loạn sản thể chai, tiểu não và thân não bất thường.^68–70

8 Siêu âm sàng lọc, bao gồm cả thời điểm phát hiện sớm nhất

Như Toi và cộng sự đã chứng minh,³⁸ quan sát rãnh đỉnh-chẩm và rãnh Sylvius khi siêu âm thai thường quy trong quý 2 là khả thi và có khả năng hiệu quả như một phương pháp sàng lọc giúp chẩn đoán não phẳng, nhưng vẫn chưa rõ hiệu quả sàng lọc của phương pháp này với quần thể nguy cơ thấp.

9 Siêu âm thần kinh chi tiết

Có thể chẩn đoán được não phẳng khi siêu âm thần kinh chi tiết nhưng có thể phụ thuộc vào việc lựa chọn thời điểm chính xác và mức độ nặng của bệnh và cần phải nắm rõ hình ảnh não và rãnh nào bình thường ở các tuổi thai khác nhau (xem Chương 3).

Trong các trường hợp nghi ngờ, sẽ rất hữu ích nếu so sánh hình ảnh thu được với hình ảnh của một thai nhi bình thường có tuổi thai tương tự ở cùng một mặt cắt.^21,38,39 Ngay cả ở những bệnh nhân có nguy cơ do tiền sử hồi não rộng/không có hồi não trong 2 lần mang thai trước đó, trong một số trường hợp, có thể cực kỳ khó để đưa ra chẩn đoán trước 24 đến 25 tuần tuổi³² (Hình 10–12)

Nên xem xét siêu âm thần kinh chi tiết và siêu âm lặp lại trong quý 3 ở những bệnh nhân có các bất thường ngoài hệ thần kinh trung ương và/hoặc đa ối kèm theo giãn não thất nhẹ, ⁷¹ và cũng nên cân nhắc chụp MRI ở trung tâm có kinh nghiệm chụp MRI hệ thần kinh trung ương thai nhi.

10 Tiên lượng

Hầu hết bệnh nhân có biểu hiện chậm phát triển và suy giảm thần kinh vận động từ trung bình đến nặng. Não phẳng loại I đơn độc đặc trưng bởi chậm phát triển trí tuệ rất nặng và các cơn co giật thường kháng trị. Bệnh nhân MDS bị ảnh hưởng nghiêm trọng nhất và thường chết trong những năm đầu đời.