Ảnh hưởng của kiểu gen lên quá trình dược lực học của thuốc

Trungtamthuoc.com - Bài viết này chúng tôi sẽ phân tích được ảnh hưởng của kiểu gen đối với quá trình được lực học của thuốc thông qua các protein đích. 

Trường Đại học Dược Hà Nội, Bộ môn Hóa Sinh - Khoa Công Nghệ Sinh Học

CHƯƠNG 6, Trang 91-97, Giáo trình GEN DƯỢC HỌC - ẢNH HƯỞNG CỦA GEN ĐẾN ĐÁP ỨNG THUỐC, Tải PDF sách TẠI ĐÂY

CHỦ BIÊN 

PGS.TS. Phùng Thanh Hương

PGS.TS. Đỗ Hồng Quảng

CÁC TÁC GIẢ THAM GIA BIÊN SOẠN 

PGS.TS. Phùng Thanh Hương

PGS.TS. Đỗ Hồng Quảng

PGS.TS. Nguyễn Văn Rư

PGS.TS. Nguyễn Thị Lập

TS. Nguyễn Quốc Bình

Quá trình được lực học là quá trình dược chất tương tác với các đích phân tử, từ đó tạo ra đáp ứng sinh học. Phần lớn các loại địch phân tử quan trọng của thuốc hiện nay đều là protein, trong đó, chiếm tới khoảng 70% là receptor và enzym (Hình 6.1). Sự khác biệt về kiểu gen mã hóa các protein đích, làm thay đổi số lượng, cấu trúc, chức năng các protein này có ảnh hưởng lớn đến đáp ứng điều trị của thuốc, đặc biệt là hiệu quả điều trị.

1 Ảnh hưởng của kiểu gen lên đáp ứng thuốc thông qua Receptor

Một trong những đích phân tử quan trọng của nhiều thuốc là các receptor. Trong số đó, receptor β2-adrenergic là đích tác dụng của nhiều họ trị liệu khác nhau và là một ví dụ điển hình về sự ảnh hưởng của kiểu gen lên đáp ứng thuốc thông qua địch đặc hiệu. Gen mã hóa receptor β2-adrenergic (gen B2-4R) nằm trên NST số 5, vùng q31. Cho đến nay, người ta đã phát hiện được một số đa hình của gen này, trong số đó, thường gặp nhất là các đột biến điểm làm thay đổi mã hóa của acid amin tương ứng ở vị trí số 16 và 27.

Các đột biến này làm giảm khả năng gắn ligand của receptor và có ảnh hưởng đáng kể tới đáp ứng của cơ thể với các thuốc là chất chủ vận trên receptor này.

Alen thường gặp là alen tương ứng với Gly ở codon 16 và Glu ở codon 27. Khi xảy ra đột biến, một trong hai vị trí có thể được thay thế bằng Arg16 hoặc Gln27. Một nghiên cứu về hiện tượng “quen thuốc" đối với các thuốc giãn mạch cho thấy những bệnh nhân mang kiểu gen đồng hợp tử với Arg16 hầu như bị "nhờn thuốc" sau khi truyền liên tục isoproterenol, tác dụng giãn mạch, giãn phế quản giảm từ 44% xuống còn 8% sau khi truyền 90 phút. Ngược lại, bệnh nhân mang kiểu gen đồng hợp từ Gly16 không thay đổi gì về mức độ giãn mạch, cho dù acid amin ở vị trí 27 là gì đi chăng nữa. Mặt khác, sự đa hình ở vị trí 27 cũng có những khác biệt chức năng: Những người mang kiểu gen đồng hợp tử Glu27 có đáp ứng giãn mạch với isoproterenol mạnh hơn so với kiểu gen Gln27. cho dù ở vị trí 16 là acid amin nào.
Một nghiên cứu khác về ảnh hưởng của sự đa hình gen mã hóa receptor B2- adrenergic được tiến hành trên các bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng salmeterol, kết quá cho thấy nhóm bệnh nhân mang kiểu gen đồng hợp từ Gly16 có đáp ứng với salmeterol tốt hơn so với kiểu gen Arg16, thể hiện qua các thông số về lưu lượng thông khi (Hình 6,3), triệu chứng lâm sàng, số lần cần dùng abuterol cấp cứu... Ở Mỹ, 15% số bệnh nhân hẹn người da trắng và 20% số bệnh nhân hen người Mỹ Phi mang kiểu gen Arg16 và không đáp ứng với các thuốc xịt chữa hen thông thường như Salbutamol, salmeterol... Gần đây, một loại xét nghiệm chẩn đoán ADN ra đời, mang tên BIGAsthmaGENIM giúp xác định nhanh kiểu gen liên quan với độ chính xác 99%, giúp bác sĩ có những quyết định hợp lý hơn về liệu pháp điều trị hen an toàn và hiệu quả cho từng bệnh nhân (Hinh 6.4).

2 Ảnh hưởng của kiểu gen lên đáp ứng thuốc thông qua các enzym đích

Bên cạnh các receptor, enzym cũng là một đích phân tử quan trọng của nhiều thuốc. Do vậy, những thay đổi về gen mã hóa các enzym dịch, làm thay đổi số lượng và/ hoặc hoạt tính enzym có thể dẫn đến những khác biệt về đáp ứng của các thuốc tác dụng lên các enzym đó.

Các thuốc chống động được sử dụng rộng rãi trong phòng và điều trị các rối loạn do huyết khối như huyết khối tắc tĩnh mạch sâu, nhồi máu cơ tim, đột quỵ... Các thuốc chống đông điển hình (ví dụ: warfarin, Acenocoumarol...) hoạt động như những chất kháng vitamin K thông qua cơ chế ức chế enzym vitamin K epoxide reductase (VKOR) ở ty thể tế bào gan, từ đó, dẫn đến sự cản trở hình thành vitamin K dạng khử, một yếu tố cần thiết cho quá trình đông máu. (Hình 6.5). Mặc dù các nhóm thuốc này có hiệu quả cao nhưng đồng thời có phạm vi điều trị hẹp, do đó, việc lựa chọn liều dùng chống đông máu là rất phức tạp và thay đổi giữa các quần thể khác nhau. Một trong những nguyên nhân quan trọng dẫn đến sự khác biệt về đáp ứng với các thuốc chống động là sự đa hình của gen mã hóa đích tác dụng (VKORC1).

Gen VKORC1 thuộc nhiễm sắc thể 16 vùng p11.2, có nhiều SNP khác nhau. Trong số đó, đáng chú ý nhất và có nhiều ý nghĩa lâm sàng nhất là biến thể VKORC1 1639 G>A. Phân bố kiểu gen của gen VKORC1 ở các khu vực khác nhau thuộc châu Á, thể hiện ở Hình 6.6.

Sự liên quan giữa kiểu gen của VKORC1 với tác dụng và liều dùng của thuốc chống đông warfarin được thể hiện trong Bảng 6.1. Những trưởng hợp mang kiểu gen AA nếu không được nhận biết và điều chỉnh liều dùng, có thể dẫn đến tại biến xuất huyết do quả liều warfarin. Ngược lại, kiểu gen GG cần phải được nhận biết để dùng liều cao nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị của thuốc.

Bên cạnh các ví dụ nếu trên, hiện tượng đa hình di truyền có thể xảy ra với nhiều protein đích khác, làm thay đổi dược động học của thuốc (Bảng 6.2).

3 Ảnh hưởng của kiểu gen lên đáp ứng thuốc thông qua protein truyền tín hiệu

Sự thay đổi về dược lực học của thuốc không chỉ liên quan đến thay đổi phân tử protein đích, mà còn có thể liên quan đến một số protein gián tiếp tham gia vào quả trình truyền tín hiệu để protein đích phát huy tác dụng. Trong hầu hết các tế bào địch, con đường truyền tín hiệu nội bảo phải thông qua một loạt protein khác nhau. Ví dụ như KRAS là một protein tham gia vào quá trình truyền tin hiệu xuôi dòng từ thụ thể EGFR. EGFR (epidermal growth factor receptor) là một thụ thể trên màng tế bào, khi gắn với ligand đặc hiệu, sẽ khởi động chuỗi truyền tín hiệu nội bảo dẫn đến sự tăng trưởng tế bào. Những đột biến gen EGFR dẫn tới sự tăng biểu hiện và tăng hoạt động của thụ thể EGFR chính là một cơ chế bệnh sinh quan trọng dẫn tới tăng sinh tế bào, tạo thành khối u. Do đó, thụ thể EGFR là một protein đích quan trọng trong điều trị ung thư, với nhóm thuốc TKI hoặc các kháng thể đơn dòng kháng EGFR, giúp ức chế chuỗi truyền tín hiệu tăng sinh tế bào. Là một chất truyền tin hạ nguồn của EGFR, KRAS có vai trò quan trọng trong việc khơi phát và tiến triển của một số ung thư như ung thư phổi và ung thư đại trực tràng. Khi đột biến xảy ra KRAS, phân tử protein KRAS ở trạng thái hoạt hóa liên tục, dẫn đến hậu quả là các phân tử truyền tin hạ nguồn luôn hoạt động để duy trì tín hiệu tăng sinh tế bào. Đột biến KRIS đóng vai trò quan trọng cả trong hình thành ung thư cũng như sự đề kháng với điều trị ung thư (Hình 6.7). Ứng dụng của xét nghiệm gen EGFR và KRAS trong lâm sàng sẽ được phân tích kỹ hơn ở Chương 14.

4 Kết luận

Ảnh hưởng của đa hình gen lên dược lực học của thuốc là rất đáng kể, do liên quan đến các protein đích của thuốc như receptor, enzym, các protein truyền tin hiệu... Mức độ ảnh hưởng của đa hình gen rất đa dạng, tùy từng cặp gen - thuốc và nằm trong mỗi tương tác đa chiều với các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng khác.

5 Tài liệu tham khảo

1. Karczewski KJ, Daneshjou R. Altman RB (2012) Chapter 7: Pharmacogenomics. PLoS Comput Biol 8(12):e1002817. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1002817.

2. Kewal Jain. Textbook of Personalized Medicine, Humana Press. 2015.

3. Munir Pirmohamed, Pharmacogenomics: current status and future perspectives, Nature Reviews Genetics. 2023.