Ảnh hưởng của kiểu gen lên đến các yếu tố gián tiếp liên quan đến đáp ứng thuốc

Trungtamthuoc.com - Phân tích được ảnh hưởng của kiểu gen lên các yếu tố gián tiếp ảnh hưởng đến sự đáp ứng với thuốc.

Trường Đại học Dược Hà Nội, Bộ môn Hóa Sinh - Khoa Công Nghệ Sinh Học

CHƯƠNG 7, Trang 98-104, Giáo trình GEN DƯỢC HỌC - ẢNH HƯỞNG CỦA GEN ĐẾN ĐÁP ỨNG THUỐC, Tải PDF sách TẠI ĐÂY

CHỦ BIÊN 

PGS.TS. Phùng Thanh Hương

PGS.TS. Đỗ Hồng Quảng

CÁC TÁC GIẢ THAM GIA BIÊN SOẠN 

PGS.TS. Phùng Thanh Hương

PGS.TS. Đỗ Hồng Quảng

PGS.TS. Nguyễn Văn Rư

PGS.TS. Nguyễn Thị Lập

TS. Nguyễn Quốc Bình

Không chỉ các protein tham gia vào quá trình dược động học hay dược lực học của thuốc mới ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị, có một số yếu tố tuy liên quan gián tiếp đến số phận của thuốc trong cơ thể nhưng có thể ảnh hưởng rất lớn tới hiệu quả điều trị và/ hoặc tác dụng không mong muốn. Vì vậy, hiện tượng đa hình các gen mã hóa cho những yếu tố này có thể dẫn tới sự khác biệt rất lớn về đáp ứng với thuốc.

1 Đa hình gen APOE liên quan đến đáp ứng thuốc

Một số protein tuy không trực tiếp là các đích tác dụng của thuốc, cũng không trực tiếp tham gia quyết định số phận của thuốc trong cơ thể nhưng có thể ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị trong một số trường hợp nhất định.

Đối với bệnh Alzheimer’s, tính đa hình của gen APOE, gen mã hóa apolipoprotein E có vai trò quan trọng trong việc dự đoán đáp ứng điều trị cho bệnh Alzheimer’s. Apolipoprotein E là thành phần quan trọng tham gia cấu tạo của các loại lipoprotein giàu triglycerid như chylomicron, VLDL hay IDL. Sự liên quan của APOE với bệnh Alzheimer’s vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ, tuy nhiên một số giả thuyết cho rằng protein này có vai trò quan trọng trong sự tạo thành vỏ não.

Gen APOE ở người thuộc nhiễm sắc thể 19q 13.2 có một số trường hợp đa hình ở hai nucleotid, làm thay đổi thành phần acid amin trong protein tương ứng (apolipotein E). Alen thường gặp là APOE3, ngoài ra có thể xuất hiện alen APOE2 hoặc APOE4. APOE2 dẫn đến sự thay đổi mắt xích Cys158 bằng Arg của phân tử protein tương ứng. APOE4 dẫn đến sự thay đổi mắt xích Cys112 và Cys158 bằng Arg (Bảng 7.1). Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy, 83% bệnh nhân không mang APOE4 có đáp ứng tốt với thuốc điều trị Alzheimer là tacrin, trong khi đó nhóm mang ít nhất 1 alen APOE4 chỉ đáp ứng với thuốc ở 40% bệnh nhân.

Bên cạnh đó, APOE còn có vai trò quan trọng trong đáp ứng điều trị của các thuốc hạ lipid máu. Để làm giảm cholesterol máu, hiện nay nhóm thuốc được dùng phổ biến nhất với hiệu quả cao là nhóm các statin, với cơ chế chủ yếu là ức chế HMG-CoA reductase. Mặc dù vậy, đáp ứng với các statin dao động giữa các cá thể khác nhau, phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó có yếu tố di truyền. APOE là thành phần quan trọng cấu tạo nên các loại lipoprotein giàu triglycerid, tính đa hình của gen APOE liên quan tới nồng độ lipoprotein trong huyết tương cả khi đói và khi no. Trong các alen của APOE, APOE2 liên quan đến nồng độ cholesterol toàn phần và LDL cholesterol huyết tương thấp, ngược lại APOE4 liên quan đến nồng độ cholesterol và LDL cao. Cá thể mang APOE2 đáp ứng tốt hơn với nhóm thuốc statin, cá thể mang APOE4 đáp ứng tốt hơn với liệu pháp can thiệp bằng chế độ ăn.

2 Đa hình gen liên quan đến dị ứng thuốc

Điển hình nhất về sự khác biệt di truyền dẫn đến khác biệt rõ rệt về đáp ứng thuốc giữa các cá thể, liên quan tới một protein gián tiếp nhưng rất quan trọng là hiện tượng dị ứng thuốc. Với cùng một thuốc, hiện tượng dị ứng có thể xảy ra chỉ với một số cá thể, và với mức độ rất khác nhau. Trong số các loại dị ứng, các phản ứng thuốc bất lợi trên da nghiêm trọng (Severe Cutaneous Adverse Reactions - SCARs) là một loại phản ứng thuốc hiếm gặp nhưng nguy hiểm, có thể gây ra nhiều tổn thương nghiêm trọng, thậm chí gây tử vong (Hình 7.1). Các kiểu SCARs đáng chú ý nhất là hội chứng Steven-Johnson (SJS), hội chứng hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), phản ứng thuốc với các biểu hiện toàn thân và tăng bạch cầu ái kiềm (DRESS) hay còn gọi là hội chứng quá mẫn do thuốc (DIHS). Một số nghiên cứu đã cho thấy tỷ lệ tử vong do các hội chứng này lần lượt có thể lên tới 10%, 35% và 20%.

Một trong những cơ chế gây SCAR được thừa nhận rộng rãi là vai trò của gen HLA (Human Leukocyte Antigen), một siêu họ gen mã hóa cho phức hợp hòa hợp tổ chức, đóng vai trò quan trọng trong hoạt động của hệ miễn dịch. Gen HLA được chia thành 2 lớp (Hình 7.2), trong đó, HLA lớp I (gồm 3 typ A, B, C) liên quan nhiều nhất đến các phản ứng thuốc.

Nhiều alen biến thể khác nhau của gen HLA lớp I đã được phát hiện có liên quan tới tác dụng không mong muốn của nhiều thuốc khác nhau, thậm chí, với cùng 1 thuốc, những người mang alen khác nhau của gen HLA sẽ có thể gặp những loại tác dụng không mong muốn khác nhau (Bảng 7.2).

Cho đến nay, đã có khoảng 100 thuốc được thống kê là có liên quan đến các phản ứng kiểu SCAR, trong số đó, các thuốc liên quan nhiều nhất bao gồm: Kháng sinh, các thuốc chống co giật, thuốc kháng virus và allopurinol. Allopurinol là một thuốc điều trị tăng acid uric máu phổ biến ở Việt Nam nói riêng và trên thế giới nói chung. Các loại SCAR liên quan đến allopurinol đa phần thường nặng, với tỷ lệ tử vong có thể lên tới 25%. Đây cũng là một thuốc có tỷ lệ gây dị ứng cao ở người Việt Nam. Theo một nghiên cứu của Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai, allopurinol là nguyên nhân của 19,6% các trường hợp SJS và TEN điều trị tại trung tâm này. Theo nhiều nghiên cứu trên thế giới, một trong những nguyên nhân gây tăng nguy cơ dị ứng với allopurinol là sự xuất hiện của alen đa hình của gen HLA. Trong số đó, được nghiên cứu đầu tiên và nhiều nhất là alen HLA-B*5801, alen được cho là liên quan tới nguy cơ dị ứng kiểu SCARs với allopurinol chủ yếu ở người châu Á. Nghiên cứu đầu tiên của Đài Loan năm 2005 cho thấy 100% (51/51) bệnh nhân SCAR bởi allopurinol mang alen HLAB*5801, trong khi ở nhóm dung nạp tốt chỉ có dưới 15% mang alen này. Mối liên quan tương tự cũng được ghi nhận trong các nghiên cứu trên các bệnh nhân người Thái và bệnh nhân người Hán với odd ratio (OR) khoảng 300 - 600. Những nghiên cứu tương tự trên cộng đồng người Nhật Bản, Hàn Quốc hoặc người châu  u cũng ghi nhận mối liên quan giữa kiểu gen mang alen HLA-B*5801 với nguy cơ SCAR do allopurinol nhưng OR thấp hơn. Điều đó được lý giải bởi tần suất xuất hiện alen này cao nhất ở các quần thể người ở khu vực Đông Nam Á (Hình 7.3), ví dụ như ở người Đài Loan là 10%, Thái Lan 9,6%, người Hán Trung Quốc 7,3%. Theo một nghiên cứu trên hơn 800 người Kinh Việt Nam, tần suất alen HLA-B*5801 là 13,5%, cao nhất trong các chủng tộc.

Từ những bằng chứng về sự liên quan chặt chẽ của alen HLA-B*5801 với nguy cơ SCAR bởi allopurinol, một vấn đề đặt ra là: Có thể sử dụng xét nghiệm phát hiện alen đa hình này để dự báo và ngăn ngừa nguy cơ SCAR do allopurinol hay không? Nhiều nghiên cứu chi phí/ hiệu quả đã cho thấy những lợi ích vượt trội cả về sức khỏe và kinh tế của việc áp dụng xét nghiệm này đối với bệnh nhân cần điều trị tăng acid uric máu.

Đặc biệt, năm 2015, một nghiên cứu của Đài Loan trên gần 3.000 bệnh nhân được chỉ định allopurinol lần đầu tiên cho thấy, việc xét nghiệm gen HLA-B*5801 và có những can thiệp cần thiết đã dẫn đến không có trường hợp SCAR nào trong số gần 3.000 bệnh nhân trong nghiên cứu. Năm 2013, Ủy ban Thực hành Gen dược trong lâm sàng (CPIC) đã đưa ra khuyến cáo bổ sung chống chỉ định dùng allopurinol đối với bệnh nhân mang alen HLA-B*5801. Hiện nay, nhiều bệnh viện của Đài Loan, Thái Lan, Singapore... đã áp dụng xét nghiệm gen HLA trước khi dùng thuốc để ngăn ngừa nguy cơ dị ứng thuốc.

Bên cạnh alen HLA-B*5801, một số alen đa hình khác của gen HLA cũng đã được chứng minh có liên quan đến nguy cơ dị ứng với allopurinol. Trong một nghiên cứu trên 25 bệnh nhân SCAR người Hàn Quốc, hai alen HLA-C*0302 và HLA-A*3303 xuất hiện với tỷ lệ lần lượt là 92% và 88% ở nhóm bệnh, OR lần lượt là 82,1 và 20,5. Một nghiên cứu khác trên người châu  u cũng ghi nhận sự khác biệt rõ rệt về tỷ lệ mang alen HLAC*0302 và HLA-4*3303 ở nhóm dị ứng với allopurinol so với nhóm chứng dung nạp tốt. Các nghiên cứu này cho thấy, ngoài HLA-B*5801, hai alen HLA-A*3303 và HLA-C*0302 cũng có thể là những yếu tố nguy cơ đối với SCAR do allopurinol. Nghiên cứu của chúng tôi trên người Việt Nam cho thấy, hai alen HLA-B*5801 và HLA-C*0302 làm tăng cao nguy cơ SJS/TEN ở bệnh nhân dùng allopurinol và hơn nữa, có sự cộng hưởng nguy cơ ở những người mang đồng thời cả hai alen này.

Bên cạnh đó, hiện tượng đa hình gen mã hóa cho một số yếu tố gián tiếp khác làm thay đổi đáp ứng điều trị được trình bày trong Bảng 7.3.

3 Kết luận

Các yếu tố không tham gia trực tiếp vào quá trình dược động học hay dược lực học của thuốc thường không được quan tâm nhiều. Tuy nhiên, các yếu tố này có thể ảnh hưởng rất lớn tới đáp ứng thuốc. Mối liên quan giữa đa hình các gen họ HLA với các loại phản ứng bất lợi trên da nghiêm trọng của thuốc là một ví dụ điển hình và rất cần được lưu ý trong lâm sàng, đặc biệt, khi các đa hình gen này thường xuất hiện với tần suất cao trong các quần thể người châu Á. Một số nước châu Á nói chung và khu vực Đông Nam Á nói riêng đã có nhiều nghiên cứu và ứng dụng trong lĩnh vực này, nhằm sàng lọc bệnh nhân có nguy cơ cao trước khi chỉ định thuốc, giúp giảm thiểu nguy cơ tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc.

4 Tài liệu tham khảo

1. Tassaneeyakul W, Prabmeechai N, Sukasem C (2016), Associations between HLA class I and cytochrome P450 2C9 genetic polymorphisms and phenytoin-related severe cutaneous adverse reactions in a Thai population, Pharmacogenet Genomics. 2016 May; 26(5):225-34.

2. Saksit N, Nakkam N, (2017), Comparison between the HLA-B*58:01 Allele and Single-Nucleotide Polymorphisms in Chromosome 6 for Prediction of AllopurinolInduced Severe Cutaneous Adverse Reactions, J Immunol Res. 2017;2017:2738784. doi: 10.1155/2017/2738784. Epub 2017 Dec 17.

3. Chonlaphat Sukasem, HLA-B*58:01 for Allopurinol-Induced Cutaneous Adverse Drug Reactions: Implication for Clinical Interpretation in Thailand, Front. Pharmacol. 18 July 2016.

4. Tran Thu Ha Pham, Quang Binh Tran, Chi Hieu Chu, Thi Quynh Nga Do, Hoang Anh Nguyen, Dinh Van Nguyen, and Thanh Huong Phung, Allopurinol-induced severe cutaneous adverse reactions in Vietnamese: the role of HLA alleles and other risk factors, Pharmacogenomics 2022; 23:5, 303-313.

5. Tran Thu Ha Pham, Quang Binh Tran, Chonlaphat Sukasem, Van Dinh Nguyen, Chi Hieu Chu, Thi Quynh Nga Do, Ngoc Phuong Mai Tran & Thanh Huong Phung (2021), A Novel Allele-Specific PCR Protocol for the Detection of the HLAC*03:02 Allele, a Pharmacogenetic Marker, in Vietnamese Kinh People, The Application of Clinical Genetics, 14:, 27-35, DOI: 10.2147/TACG.S278652,

6. Tran Thu Ha Pham, Quang Binh Tran, Chonlaphat Sukasem, Van Dinh Nguyen, Chi Hieu Chu, Thi Quynh Nga Do, Ngoc Phuong Mai Tran, Hai Ha Nguyen, Thanh Huong Phung, A novel nested allele-specific PCR protocol for the detection of the HLA-A*33:03, a SCAR-associated allele, in Vietnamese people, Asian Pac J Allergy Immunol DOI 10.12932/AP-201120-1000.

7. Huong, PT, Ha, TN, Nhu, TTQ, et al, Allopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Signal detection and preventability from Vietnam National pharmacovigilance database. J Clin Pharm Ther. 2022; 47(12): 2014-2019. doi:10.1111/jcpt.13740.