2 yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của pellet bào chế bằng đùn nóng chảy

Trường Đại học Dược Hà Nội - Bộ môn Bào chế

Chủ biên PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa

Tham gia biên soạn

PGS. TS Nguyễn Đăng Hòa

TS. Nguyễn Trần Linh

Đùn nóng chảy (hot melt extrusion) là một công nghệ được áp dụng thành công trong nhiều ngành công nghiệp, trong đó có công nghiệp dược phẩm. Trong bài viết này, Trung Tâm Thuốc Central Pharmacy (trungtamthuoc.com) xin gửi đến bạn đọc thông tin về kỹ thuật đùn nóng chảy bào chế pellet.

1 Chú giải các chữ viết tắt

2 Kỹ thuật đùn nóng chảy 

Đùn nóng chảy (hot melt extrusion) là một công nghệ được áp dụng thành công trong nhiều ngành công nghiệp, trong đó có công nghiệp dược phẩm. Nhờ công nghệ này, nhiều hệ phân phối thuốc (drug delivery systems) được nghiên cứu phát triển với các mục đích khác nhau như: che dấu mùi - vị khó chịu của dược chất; cải thiện tốc độ hòa tan và sinh khả dụng của các dược chất ít tan trong nước; kéo dài/kiểm soát quá trình giải phóng dược chất tạo ra các hệ phân phối thuốc tác dụng kéo dài; điều khiển quá trình giải phóng dược chất tại đích tác dụng của dược chất [37]. 

Đùn nóng chảy là quá trình bơm/nén các nguyên liệu ban đầu gồm dược chất, polyme nhiệt dẻo (thermal polyme) và các tá dược khác đi qua ống đốt nóng ở nhiệt độ và áp suất được kiểm soát. Trong quá trình đó, dược chất và các tá dược khác (nếu có) được nhào trộn, trộn lẫn hoặc hòa tan hoặc phân tán vào polyme đã chảy lỏng thành khối nóng chảy đồng nhất; khối nóng chảy đó được đùn/ép qua lỗ/khuôn tạo thành sản phẩm có khối lượng riêng và hình dạng đồng nhất. Tùy thuộc vào hình dạng của khuôn mà thu được sản phẩm đun nóng chảy khác nhau: có thể là dạng viên, màng mỏng (khi bào chế hệ trị liệu qua da/qua niêm mạc), pellet/hạt (bào chế các thuốc uống hoặc cấy dưới da) như minh họa ở Hình 1. 

Các pellet hình trụ/hạt tiếp tục được vo/tạo cầu thành các pellet hình cầu rồi đóng nang hoặc dập viên. 

Khác với kỹ thuật đùn/ép khối ẩm, đùn/ép nóng chảy là quy trình bào chế không có dung môi. Trong quá trình đùn nóng chảy, dược chất được trộn lẫn hoặc hòa tan một phần hoặc hòa tan hoàn toàn trong hỗn hợp tá dược polyme chảy lỏng. Tùy thuộc vào tính chất của dược chất, của polyme, của tá dược và tỷ lệ các thành phần trong công thức mà sản phẩm cốt (matrix) đùn ra khi nguội có thể có cấu trúc: Là một dung dịch rắn (solid solution) trong đó dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang polyme (carriers), cũng có thể có cấu trúc là một hỗn dịch rắn (solid suspension) do dược chất bị kết tủa lại trong chất mang và được phân tán dưới dạng các tiểu phân cực mịn trong chất mang, hoặc cả hai (có phần là dung dịch rắn và có phần là hỗn dịch rắn). Về bản chất, đó chính là hệ phân tán rắn (solid dispersion system) [17]. 

2.1 Ưu, nhược điểm

Ưu, nhược điểm của kỹ thuật đùn nóng chảy [9], [24], [39]: 

Khi đùn nóng chảy, không có nước hoặc dung môi hydroalcol, vì vậy đùn nóng chảy được xem là kỹ thuật bào chế pellet áp dụng thích hợp với dược chất dễ bị thủy phân trong quá trình bào chế nếu có mặt của nước hoặc dung môi hydroalcol. 

Đùn nóng chảy là kỹ thuật thân thiện với môi trường do không thải loại dung môi, không phát sinh bụi ra môi trường trong quá trình sản xuất. 

So với đùn - tạo cầu khối ẩm, đùn nóng chảy không có giai đoạn sấy khô, nên có thể rút ngắn được thời gian sản xuất, tăng hiệu quả kinh tế, giảm giá thành sản phẩm. 

Đùn nóng chảy là quá trình nhiệt hóa nên có liên quan trực tiếp đến độ ổn định của dược chất, polyme và tá dược, nhất là khi sử dụng tá dược liên kết có nhiệt độ nóng chảy cao. Vì thế, đùn nóng chảy không áp dụng được với các dược chất nhạy cảm với nhiệt như các sinh phẩm, protein... 

Pellet có thể biến dạng nếu sử dụng tá dược liên kết có nhiệt độ nóng chảy thấp. 

2.2 Ứng dụng của kỹ thuật đùn nóng chảy trong bào chế pellet: 

Cải thiện sinh khả dụng của các dược chất ít tan trong nước: Với dược chất ít tan trong nước, khi mà tốc độ hòa tan dược chất là bước giới hạn sinh khả dụng của thuốc, muốn cải thiện được sinh khả dụng của thuốc cần phải cải thiện được độ tan và tốc độ hòa tan của các dược chất đó, trước khi đưa chúng vào dạng thuốc. Đàn nóng chảy dược chất với các polyme thân nước (hydrophylic polyme) cho phép bào chế ra các pellet có cấu trúc là hệ phân tán rắn thân nước; trong đó, dược chất được phân tán ở mức độ phân tử và/hoặc các tiểu phân cực mịn ở trạng thái vô định hình trong cốt polyme; do đó, độ tan, tốc độ hòa tan được chất được tăng lên và kết quả là sinh khả dụng của thuốc được cải thiện. So với các kỹ thuật chế tạo hệ phân tán rắn khác như kỹ thuật đồng dung môi hay kỹ thuật đồng kết tủa thì kỹ thuật đùn nóng chảy có ưu thế hơn do không sử dụng dung môi nên quy trình bào chế ít giai đoạn hơn [24]. 

Bào chế các pellet giải phóng kéo dài: Phối hợp dược chất với các polyme nhiệt dẻo rất ít tan trong nước hoặc có khả năng tạo gel chậm, cùng với chất hóa dẻo và các tá dược thích hợp khác nhau, bằng kỹ thuật đùn nóng chảy có thể bào chế ra các pellet giải phóng kéo dài theo cơ chế cốt khuếch tán hoặc cốt ăn mòn hoặc bào chế ra các pellet giải phóng tại đích [10]. 

Kỹ thuật đùn nóng chảy cũng đã được nghiên cứu bào chế các pellet tan ở ruột khi sử dụng các polyme nhiệt dẻo có độ tan phụ thuộc pH (polyme bao tan ở ruột) mà không cần phải thực hiện bước bao màng, không sử dụng dung môi hữu cơ nên thân thiện với môi trường, không gây phân hủy dược chất không bền với nước do không sử dụng nước, đồng thời còn cải thiện được sinh khả dụng của dược chất ít tan do tạo thành hệ phân tán rắn trong quá trình đùn nóng chảy [25]. 

2.3 Tá dược thường dùng trong kỹ thuật đùn nóng chảy 

Pellet thu được bằng kỹ thuật đùn nóng chảy được xem là một hỗn hợp phức tạp của dược chất và các tá dược có vai trò hoặc chức năng khác nhau, bao gồm: các chất mang tạo cốt (matrix carriers), các chất điều khiển giải phóng, các chất độn, các chất chống oxy hóa, các chất làm trơn nhiệt dẻo... Việc lựa chọn các tá dược cho một công thức pellet đùn nóng chảy, về cơ bản cũng tương tự như lựa chọn tá dược cho các dạng bào chế truyền thống khác. 

2.3.1 Các polyme nhiệt dẻo

Muốn bào chế được pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy phải tuyển chọn được polyme nhiệt dẻo hoặc sáp có nhiệt độ hóa dẻo hay nhiệt độ chảy lỏng thấp, vì phần lớn các dược chất đều nhạy cảm với nhiệt và tất cả các thành phần trong công thức phải ổn định ở nhiệt độ và thời gian gia nhiệt được áp dụng trong quá trình đùn nóng chảy và vo/tạo cầu pellet sau đó. 

Có nhiều polyme nhiệt dẻo và sáp có thể được sử dụng trong bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy (Bảng 1): 

2.3.2 Các chất hóa dẻo: 

Khi bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy, song hành với các polyme nhiệt dẻo, trong nhiều trường hợp cần phải phối hợp thêm các chất hóa dẻo. Các chất hóa dẻo giúp làm giảm nhiệt độ chuyển kính của polyme nên sẽ giảm nhiệt độ cần áp dụng trong quá trình đùn nóng chảy và do đó làm giảm phân hủy dược chất, chất mang và các tá dược khác. Các chất hóa dẻo có khả năng làm giảm nhiệt độ chuyển kính và độ nhớt của hỗn hợp chảy bằng cách làm tăng thể tích tự do giữa các chuỗi polyme, cải thiện tính chất vật lý và tính chất cơ học của sản phẩm thu được. 

Các chất hóa dẻo thường dùng trong kỹ thuật đùn nóng chảy là: Các este của acid citric (triethyl citrat, tributyl citrat, acetyl triethyl citrat, acetyl tributyl citrat); các este của acid béo (butyl stearat, glycerol monostearat, stearyl alcol); các este phthalat (diethyl phthalat, dibutyl phthalat); dibutyl sebacat; các dẫn chất glycol (polyethylen glycol, propylen glycol) và các chất khác (triacetin, dầu thầu dầu, dầu khoáng), một số chất diện hoạt (các polysorbat, natri docusat) vừa đóng vai trò chất hóa dẻo vừa là chất làm tăng độ hòa tan; các đường (sorbitol, Xylitol, lactitol, erythritol; và các chất khác (triacetin, dầu thầu dầu, dầu khoáng) [10], [17]. 

Việc lựa chọn chất hóa dẻo phụ thuộc vào tính tương hợp giữa polyme nhiệt dẻo với chất hóa dẻo và độ ổn định của chất hóa dẻo, được xác định dựa trên việc đo nhiệt độ chuyển kính của nguyên liệu polyme theo lượng chất hóa dẻo được phối hợp với polyme. 

2.3.3 Các chất chống oxy hóa

Trong quá trình đùn nóng chảy, dưới tác động của nhiệt độ cao, polyme và dược chất có thể bị phân hủy do quá trình oxy hóa. Có thể sử dụng các chất tạo phức chelat như dinatri edetat, acid citric để ngăn chặn quá trình oxy hóa do các chất này làm giảm tốc độ hình thành các gốc tự do bằng cách khóa các ion kim loại nặng xúc tác phản ứng oxy hóa khử. Butyl hydroxy anisol, butyl hydroxy toluen, Vitamin E cũng là những chất chống oxy hóa thông dụng trong kỹ thuật đùn nóng chảy do các liên kết O-H và N-H trong phân tử của chúng dễ bị oxy hóa hơn polyme [17]. 

2.3.4 Các chất khác

Glycerol monostearat được sử dụng như là chất làm trơn nhiệt dẻo trong quá trình đùn nóng chảy. Các chất làm tăng độ hòa tan của dược chất ít tan như các chất diện hoạt. 

3 Quy trình bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy 

Có thể tóm tắt quy trình bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy theo các giai đoạn như mô tả trong sơ đồ Hình 2. 

Trước hết, dược chất, polyme nhiệt dẻo và các tá dược khác có trong công thức pellet được làm thành các bột đơn có kích thước tiểu phân xác định. 

Trộn các bột đơn thành hỗn hợp bột kép đồng nhất. 

Nạp hỗn hợp bột nguyên liệu vào máy đùn nóng chảy. Thiết lập nhiệt độ của ống gia nhiệt và tốc độ đùn/ép thích hợp với từng công thức. 

Các sợi đùn được cắt đoạn có độ dài thích hợp. 

Vo/tạo cầu các đoạn sợi thành pellet hình cầu với các thông số kỹ thuật thích hợp để thu được các pellet hình cầu, có kích thước đồng nhất. 

Từ sơ đồ bào chế trên có thể thấy: Bào chế pellet bằng kỹ thuật đun nóng chảy so với kỹ thuật đùn - tạo cầu không có bước nhào ẩm - ủ khối ẩm và không có bước làm khô pellet nên có thể rút ngắn được thời gian bào chế cho mỗi lô/mẻ sản xuất. 

4 Thiết bị bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy 

- Thiết bị đùn nóng chảy: 

Máy đùn nóng chảy thông dụng là máy đùn/nén một trục quay xoắn vít hoặc hai trục quay xoắn vít song song với nhau đặt trong lòng ống được gia nhiệt (Hình 3). 

Các trục quay xoắn vít được thiết kế đa dạng và có ảnh hưởng trực tiếp đến công suất của máy đùn nóng chảy và chất lượng của sản phẩm thu được. 

Trong máy đùn nóng chảy, trục quay xoắn vít được thiết kế đặc biệt thành 3 vùng, phù hợp với tính năng của từng vùng trong quá trình vận hành của thiết bị; Vùng tiếp nhận nguyên liệu từ phễu tiếp nguyên liệu có vòng xoắn thưa hơn để có thể dễ dàng tiếp nhận được nguyên liệu; tiếp đến là vùng nấu chảy trong ống gia nhiệt, có vòng xoắn dày hơn, có tác dụng nghiền, trộn polyme đã mềm dẻo/chảy lỏng với dược chất và các tá dược khác; cuối cùng là vùng đồng nhất và đùn ép có vòng xoắn dày nhất (Hình 18) [25]. Trục quay xoắn vít cũng có thể có thiết kế khác. 

Máy đùn nóng chảy hai trục quay xoắn vít có nhiều ưu điểm hơn loại một trục quay xoắn vít, đó là: Tiếp nguyên liệu dễ dàng hơn, nghiền trộn và phân tán cao hơn, ít bị đốt nóng quá nhiệt và thời gian di chuyển của nguyên liệu ngắn hơn [35]. 

Trong quá trình đùn nóng chảy, hỗn hợp bột dược chất, polyme và các tá dược được chuyển rời nhờ trục quay xoắn vít, đi vào phần thân ống được gia nhiệt của máy đùn. Trong quá trình xáo trộn, di chuyển và dưới tác động của nhiệt, polyme nhiệt dẻo bị chảy lỏng, các tiểu phân dược chất được hòa tan hoặc được phân tán đồng nhất trong polyme chảy lỏng, rồi được đẩy/bơm qua khuôn gắn ở phần cuối máy đùn được làm lạnh, cho ra sản phẩm đùn nhanh chóng được hóa rắn [24]. 

Bên cạnh máy đùn nóng chảy trục quay xoắn vít, máy đùn nóng chảy ram cũng được sử dụng, nhưng loại máy đùn này có nhiều hạn chế: Do dung lượng chảy lỏng bị giới hạn làm cho các sợi đùn từ máy đùn ram kém đồng nhất về nhiệt, nên độ đồng nhất của sản phẩm kém hơn khi sử dụng máy đùn nóng chảy hai trục quay xoắn vít. 

- Thiết bị cắt đoạn sợi đùn (Hình 5), được sử dụng để cắt sợi đùn ra từ máy đùn nóng chảy thành các đoạn sợi hình trụ, có độ dài thích hợp, để được tiếp tục vo/tạo cầu thành pellet. 

- Thiết bị vo/tạo cầu: Để vo/tạo cầu các đoạn sợi đùn đã được cắt đoạn thành pellet hình cầu được thực hiện bằng thiết bị vo/tạo cầu truyền thống, nhưng quá trình vo/tạo cầu phải được thực hiện ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ phòng, bằng cách bọc thêm áo gia nhiệt cho thành máy hoặc thổi gió nóng vào thiết bị trong quá trình vo/tạo cầu các đoạn cắt thành pellet. 

5 Một số yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của pellet bào chế bằng kỹ thuật dùn nóng chảy 

5.1 Yếu tố công thức

Có nhiều yếu tố thuộc về công thức bào chế có thể ảnh hưởng đến đặc tính pellet, cần phải xem xét ngay khi bắt đầu xây dựng công thức bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy, đó là: 

Khả năng trộn lẫn (miscibility) của dược chất với polyme nhiệt dẻo và các tá dược được đưa vào thành phần của pellet, đây là yếu tố vô cùng quan trọng, phải được xem xét đầy đủ, để đảm bảo thành công khi bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy. Có thể xác định khả năng trộn lẫn giữa dược chất và tá dược bằng kỹ thuật nhiệt lượng quét vi sai (differential scanning calorimetry - DSC), hoặc sử dụng kính hiển vi mâm nóng (hot stage microscopy) hoặc tính toán theo lý thuyết dựa trên các tham số độ tan Hansen [35]. 

Polyme nhiệt dẻo được sử dụng trong công thức pellet phải có nhiệt độ hóa dẻo hoặc nhiệt độ chảy lỏng phù hợp với từng dược chất, sao cho dược chất và các chất khác có trong thành phần của pellet không bị phân hủy trong quá trình đùn nóng chảy ở nhiệt độ được thiết lập. Để sàng lọc được polyme nhiệt dẻo và các tá dược phù hợp với mỗi dược chất có thể sử dụng kỹ thuật phân tích nhiệt trọng khối (thermogravimetric analysis - TGA), một kỹ thuật thông dụng trong nghiên cứu loại solvat/khử solvat (desolvation) và sự phân hủy (decomposition) [35]. 

Sau khi đùn nóng chảy, dược chất có thể tồn tại như là chất kết tinh “nhúng chìm” trong pha polyme đã hóa rắn hoặc là các phân tử riêng biệt được hòa tan trong cốt polyme hoặc dược chất cũng có thể tạo phức với polyme để hình thành một dung dịch rắn. Do dược chất được phân tán một phần hay toàn bộ ở mức độ phân tử nên hệ phân tán rắn là dạng không bền vững, nó có thể bị ảnh hưởng bởi quá trình già hóa (aging) và dược chất có thể kết tinh lại trong cốt polyme trong quá trình bảo quản, làm giảm tốc độ hòa tan dược chất từ dạng thuốc. Có thể phát hiện sự thay đổi này bằng các kỹ thuật phân tích thích hợp như nhiễu xạ tia X (X ray diffraction), phổ cộng hưởng từ hạt nhân trạng thái rắn (solid state nuclear magnetic resonance)... [35] 

5.2 Các thông số kỹ thuật: 

Trong quá trình đùn nóng chảy, khi nguyên liệu di chuyển dọc theo ống gia nhiệt của máy đùn nóng chảy, năng lượng nhiệt sinh ra do nghiền cắt, do ma sát tạo ra bởi chuyển động quay của trục xoắn vít và do truyền nhiệt từ ống gia nhiệt được đốt nóng. Nhiệt độ của vùng nóng chảy thường được đặt cao hơn 15 - 60°C so với điểm nóng chảy của polyme kết tinh bán phần hoặc nhiệt độ chuyển kính của polyme vô định hình. 

Hiệu quả của quá trình nóng chảy phụ thuộc vào tính chất của polyme và cấu tạo của máy đùn nóng chảy. Polyme có độ nhớt thấp khi chảy lỏng và có khả năng dẫn nhiệt cao sẽ có quá trình nóng chảy hiệu quả hơn. Thay đổi cấu tạo trục quay xoắn vít cũng góp phần cải thiện quá trình nóng chảy và cải thiện di chuyển của khối dùn qua khuôn Nếu quá trình nóng chảy không xảy ra hoàn toàn, những phần polyme đông rắn có thể làm tắc nghẽn hoạt động của máy đùn [35]. 

Vì vậy, phải dựa trên tính chất vật lý, độ ổn định hóa học của polyme nhiệt dẻo và các thành phần có trong công thức được đùn nóng chảy mà xác định các thông số kỹ thuật thích hợp được áp dụng cho từng quy trình đùn nóng chảy. 

6 Ví dụ bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy 

- Bào chế hệ phân tán rắn của dược chất ít tan trong nước với polyme thân nước bằng kỹ thuật đùn nóng chảy để làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất [25]: 

Maniruzzaman M. và cộng sự đã áp dụng kỹ thuật đùn nóng chảy để bào chế hệ phân tán rắn của Indomethacin (INM) và famotidin (FMT), là hai dược chất khó tan nhưng dễ thấm, thuộc nhóm 2 theo phân loại sinh dược học bào chế (BCS), với các polyme nhiệt dẻo thân nước là: Soluplus^® (polyvinyl caprolactampolyvinyl acetat- polyethylen glycol graft co-polyme), có nhiệt độ chuyển kính khoảng 70°C; Kollidon® VA 64 (1-vinyl 2-pyrrolidon - vinyl acetat co-polyme tỷ lệ 6/4 kl/kl) có nhiệt độ chuyển kính khoảng 105°C; Plasdon S630 (N-vinyl-2-pyrolidon vinyl acetat co-polyme) có nhiệt độ chuyển kính khoảng 106°C; nhằm mục đích cải thiện độ tan, tốc độ hòa tan và sinh khả dụng đường uống của các dược chất này. 

Các polyme sử dụng cho nghiên cứu đã được xác định là có khả năng trộn lẫn tốt với dược chất (xác định bằng tính toán lý thuyết dựa trên các tham số độ tan) và ổn định hóa học ở nhiệt độ đến 220°C. 

Tỷ lệ dược chất và polyme đã áp dụng trong nghiên cứu được ghi ở Bảng 2: 

Bảng 2 cho thấy các hệ 2 thành phần không có chất hóa dẻo, vì tất cả các chất được lựa chọn đều là các polyme có nhiệt độ chuyển kính thấp. Tất cả các công thức đều dễ dàng đùn nóng chảy ở nhiệt độ khoảng 120°C, dù tỷ lệ dược chất khá cao tới 40%. 

Các hệ phân tán rắn được bào chế bằng kỹ thuật đùn nóng chảy với các thông số kỹ thuật: 

Sử dụng máy đùn nóng chảy một trục quay xoắn vít (model RC 0750, USA) với khuôn đùn đường kính 0,2 mm; nhiệt độ được thiết lập từ vùng tiếp nguyên liệu đến khuôn đùn là 105°C/113°C/118°C/122°C/120°C, tốc độ quay của trục xoắn vít là 15 vòng/phút; áp dụng cho tất cả các công thức nghiên cứu. 

So sánh kết quả phân tích bằng nhiễu xạ tia X các sản phẩm đùn nóng chảy với dược chất ban đầu và hỗn hợp vật lý cho thấy: Sản phẩm đùn nóng chảy là các hệ phân tán rắn, trong đó dược chất đều tồn tại ở trạng thái vô định hình hoặc là phân tử phân tán trong cốt polyme, phụ thuộc tỷ lệ dược chất/chất mang cao hay thấp. 

 Kết quả thử hòa tan in vitro trong cùng điều kiện nhận thấy độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất từ các sản phẩm đùn nóng chảy đều cao hơn nhiều lần so với độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ban đầu (Hình 6 và 7). 

- Bào chế pellet giải phóng tại ruột bằng kỹ thuật đùn nóng chảy [44]: 

Vo Q. A. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế pellet Ketoprofen tan ở ruột (ketoprofen delayed release pellet) bằng kỹ thuật đùn nóng chảy. Các tá dược đã được lựa chọn cho nghiên cứu có: Eudragit L 100-55 là polyme không tan trong môi trường acid của dịch vị, tan tốt trong môi trường kiềm của dịch ruột, được xem là polyme kháng dịch vị và là polyme nhiệt dẻo có nhiệt độ chuyển kính (Tg) ở 111°C; tá dược phối hợp là acid stearic, một acid béo có nhiệt độ nóng chảy thấp (70°C), được phối hợp trong công thức đùn nóng chảy với vai trò làm trơn cho quá trình đùn nóng chảy, đồng thời có tác động làm thay đổi tính sơ nước sản phẩm đùn, giúp điều chỉnh khả năng giải phóng được chất từ pellet theo tiêu chuẩn của viên bao tan ở ruột. 

Nghiên cứu tiền công thức bằng kỹ thuật nhiệt lượng quét vi sai (DSC) và phân tích nhiệt trọng khối (TGA) đã khẳng định tính tương hợp và khả năng trộn lẫn của ketoprofen với các tá dược đã chọn, đồng thời cho thấy dược chất và tá dược đều ổn định khi gia nhiệt tới 200°C. 

Pellet ketoprofen tan ở ruột được bào chế bằng kỹ thuật đùn nóng chảy liên tục với máy đùn hai trục quay xoắn vít đồng trục (Process 11TM, Thermo Fisher Scientific, TX, USA) với các thông số kỹ thuật được thiết lập: trừ vùng tiếp nguyên liệu được làm lạnh bằng tuần hoàn nước để duy trì ở 15°C, tất cả các vùng khác của máy và khuôn được đặt ở nhiệt độ 110°C; tốc độ quay của trục xoắn vít là 100 vòng/phút; tốc độ tiếp nguyên liệu 100 g/giờ (tất cả các nguyên liệu tiếp vào máy đùn nóng chảy được xây qua rây có mắt rây 0,354 mm và trộn đều). Kích thước của pellet được kiểm soát bằng đường kính của khuôn đùn và chiều dài của đoạn cắt. 

Thực hiện tối ưu hóa, đã xây dựng được công thức pellet tối ưu bào chế bằng kỹ thuật đùn nóng chảy với các thông số kỹ thuật nêu trên là: 

Ketoprofen: 49,0% 

Acid stearic: 4,5% 

Eudragit L100-55 vừa đủ: 100,0%

Pellet có kích thước trung bình: 1 mm

Thử nghiệm hòa tan in vitro trong môi trường pH 1,2 sau 120 phút chỉ có dưới 5% dược chất được hòa tan và có trên 85% dược chất được hòa tan sau 30 phút trong môi trưởng pH 6,8 (đạt yêu cầu của Dược điển Mỹ hiện hành với viên bao tan ở ruột).

- Bào chế pellet lưu tại dạ dày bằng kỹ thuật đùn nóng chảy [43]: 

Vo Q. A. và công sự đã nghiên cứu bào chế pellet felodipin lưu tại dạ dày (gastroretentive pellet) bằng kỹ thuật đùn nóng chảy. 

Xuất phát từ felodipin là một dược chất rất ít tan trong nước. Vì vậy, cần phải lựa chọn một polyme tạo cốt vừa có tác dụng làm tăng khả năng hòa tan của felodipin, vừa có thể kéo dài quá trình giải phóng dược chất. Nghiên cứu đã chọn hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) là một polyme thân nước có khả năng trương nở, tạo gel thân nước, bị ăn mòn, thực hiện vai trò kiểm soát giải phóng dược chất; HPMC cũng được biết là một chất mang tốt để hình thành hệ phân tán rắn, có dược chất được chuyển dạng vô định hình, làm tăng hòa tan felodipin từ cốt đùn nóng chảy. Tuy nhiên, HPMC có nhiệt độ chuyển kính khá cao (Tg >175°C), không phải là polyme nhiệt dẻo thích hợp với kỹ thuật đùn nóng chảy, do nhiệt độ phải áp dụng trong quá trình đùn nóng chảy khá cao, sát với nhiệt độ phân hủy của HPMC. Để khắc phục bất lợi này, nghiên cứu đã kết hợp với polyme thứ hai là hydroxy propyl cellulose (HPC) có cấu trúc hóa học tương tự HPMC nên có thể trộn lẫn với HPMC khi chảy lỏng, đồng thời HPC có nhiệt độ chuyển kính thấp hơn (Tg = 130°C) nên có thể điều chỉnh Tg của hỗn hợp polyme và như vậy có thể thực hiện đùn nóng chảy ở nhiệt độ thấp hơn, tránh gây phân hủy các thành phần có trong công thức. 

Để sản phẩm đùn nóng chảy có khả năng lưu lâu tại dạ dày theo cơ chế nổi (floating pellet), nghiên cứu đã phối hợp Natri hydrocarbonat vào thành phần của pellet; trong quá trình đùn nóng chảy, do bị tác động bởi nhiệt độ cao, natri hydrocarbonat phân hủy thành natri carbonat và khí CO2, khí sinh ra trong quá trình đùn nóng chảy sẽ tạo độ xốp (porosity) cho pellet thu được. 

Nghiên cứu tiền công thức được dựa trên phân tích nhiệt lượng quét vi sai (DSC) của các nguyên liệu thành phần, hỗn hợp 2 thành phần (tỷ lệ 1 : 1) và các hỗn hợp vật lý cho thấy: Tá dược tạo bọt natri hydrocarbonat bị phân hủy nhiều ở nhiệt độ 150°C và kết thúc ở 170°C, vì vậy nghiên cứu đã xác định nhiệt độ cho quá trình đùn nóng chảy ở 165°C, đây là nhiệt độ mà natri hydrocarbonat bị phân hủy cho hiệu quả tạo bọt cao nhất, đồng thời cao hơn nhiệt độ nóng chảy của felodipin nên rất thuận lợi cho quá trình phân tán dược chất vào trong cốt polyme; hơn thế, các thành phần trong công thức đều ổn định ở nhiệt độ này trừ tá dược tạo bọt. 

Nghiên cứu đã sử dụng máy đùn nóng chảy hai trục quay xoắn vít (Process 117M, Thermo Fisher Scientific, Odessa, TX, USA), với khuôn đùn có đường kính 1,5 mm; nhiệt độ ở tất cả các vùng của ống gia nhiệt được đặt ở 165°C; tốc độ quay của trục xoắn vít là 200 vòng/phút; tốc độ tiếp nguyên liệu 5 g/phút (các nguyên liệu được xây qua rây 0,5 mm và trộn thành hỗn hợp đồng nhất trước khi đưa vào máy đùn). 

Thực nghiệm bào chế 11 công thức pellet có tỷ lệ HMPC, HPC, dược chất và natri hydrocarbonat khác nhau bằng kỹ thuật đùn nóng chảy với các thông số kỹ thuật nêu trên và đánh giá một số đặc tính của pellet thu được, đã nhận thấy:

Pellet được bào chế với công thức có 14% felodipin, 25% HPMC, 9% natri hydrocarbonat và 52% hydroxy propyl cellulose, có khả năng đáp ứng được yêu cầu đối với sản phẩm thuốc lưu tại dạ dày. 

Pellet nổi được trong môi trường 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1N có 0,1% natri lauryl sulfat, ở 37°C ± 0,5°C, tốc độ khuấy 50 vòng/phút, trong thời gian 9 giờ. Pellet nổi được do có độ xốp khoảng 39% và tỷ trọng biểu kiến là 0,79 g/cm < 1; đồng thời khi pellet thấm acid từ môi trường, NaCO3 có trong pellet sẽ phản ứng sinh CO2, khí này được giữ lại trong lớp gel HPMC và HPC đã hình thành do tiếp xúc với nước, giữ cho pellet nổi trong môi trường; sau 9 giờ, lượng NaCO3 trong pellet đã phản ứng hết, làm cho lực nổi giảm rất nhanh. 

Lượng felodipin giải phóng sau 1 giờ đạt 7,8%, sau 3 giờ đạt 36,4%, sau 5 giờ đạt 72,4% và sau 8 giờ là 92,6%, đáp ứng mô hình giải phóng kéo dài 12 giờ; trong khi đó lượng felodipin hòa tan từ nguyên liệu ban đầu chỉ đạt < 10% sau 8 giờ, trong cùng điều kiện thử nghiệm. 

Kết quả phân tích bằng nhiễu xạ tia X thu được cho thấy: Felodipin nguyên liệu tồn tại ở trạng thái kết tinh, rất ít tan; trong khi đó, pellet thu được là một hệ phân tán rắn chứa felodipin tồn tại hoàn toàn ở trạng thái vô định hình, được phân tán đồng nhất trong chất mang polyme nên đã cải thiện được độ tan và tốc độ hòa tan felodipin từ pellet (Hình 8). 

Như vậy, có thể nghiên cứu phát triển bào chế các pellet giải phóng kéo dài của các dược chất rất ít tan trong nước bằng kỹ thuật đùn nóng chảy, sử dụng các polyme nhiệt dẻo thân nước, để đồng thời đạt hai mục đích: (1) tăng khả năng hòa tan của dược chất ít tan do hình thành hệ phân tán rắn vô định hình, (2) kéo dài giải phóng dược chất theo yêu cầu của thuốc giải phóng kéo dài. 

7 Tài liệu tham khảo

1. Nguyễn Đăng Hòa, Nguyễn Trần Linh (2022),  "Kỹ thuật đùn nóng chảy", Kỹ Thuật Bào Chế Pellet. Nhà xuất bản Y học, trang 34 - 46. Tải bản PDF tại đây.
2. Nguyễn Thị Mai Anh và cộng sự (2008), “Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol” Tạp chỉ Dược học, 8, tr. 11-13.
3. Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất bản Y học.
4. Trần Trịnh Công (2014), Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang Itraconazole Luận án Tiến sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội.
5. Nguyễn Đăng Hòa và cộng sự (2006), “Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế pellet Ibuprofen giải phóng nhanh”, Tạp chỉ Dược học, 11A, tr. 81-84.
6. Nguyễn Đăng Hòa và cộng sự (1999), “Nghiên cứu sinh khả dụng viên nang artemisinin chế từ hệ phân tán rắn với chất mang Eudragit LI 00”, Tạp chỉ Dược học, 12, tr. 17-20.
7. Nguyễn Cao Thắng và cộng sự (2021), “Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng”, Tạp chỉ Nghiên cứu dược và Thông tin thuốc, 12(1), tr. 38-43.
8. Em Wuthy và cộng sự (2005), ‘Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài băng phương pháp đùn – tạo cầu”, Tạp chỉ Dược học, 9, tr. 16-20.
9. Ahir A. A., Mali s. s., Hajare A. A., et al. (2015), “Pelletization technology: Methods and applications-A review”, Research Journal of Pharmacy and Technology, 8(2), pp. 131-138.
10. Becker K., Salar-Behzadi s., Zimmer A. (2015), “Solvent-free melting techniques for the preparation of lipid-based solid oral formulations”. Pharmaceutical Research, 32(5), pp. 1519-1545.
11. Crowley M. M., Zhang F., Repka M. A., et at. (2007), “Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion: part I”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 33(9), pp. 909-926.
12. De Coninck E., Vanhoome V., Elmahdy A., et al. (2019), “Prilling of API/fatty acid suspensions: Processability and characterisation”, International Journal of Pharmaceutics, 572, p. 118756.
13. De Espíndola B., Beringhs A. o. R., Sonaglio D., et al. (2019), “Liquisolid pellets: A pharmaceutical technology strategy to improve the dissolution rate of ritonavir”, Saudi Pharmaceutical Journal, 27(5), pp. 702-712.
14. Dhandapani N. V. (2012), “Pelletization by Extrusion-Spheronization-A detailed review”. The All Results Journals: Biol, 3(2), pp. 10-23.
15. Dhote V., Mishra D. K., Mishra p. K., et al. (2015), “Micropellets: A promising strategy for controlled release of lansoprazole”, Asian Journal of Biomaterial Research, 1(2), pp. 56-61.
16. S Varshosaz J., Akhavanfarid G., et al (2009), ’’Formulation and in- 15 £skan haracterization of extended release pellets of indomethacin using powder- ^ring technique”, Research in Pharmaceutical Sciences, 2(2), pp. 67-75.
17. Ghebre-Sellassie I. (1989), Pharmaceutical pelletization technology, CRC Press.
18. Ghebre-Sellassie I., Ghebre-Selassie I., Martin c. E., et al. (2003), Pharmaceutical 11 extrusion technology, CRC Press.
19. Gohel M. c., Parikh R., Stavan A. (2009), ’’Spray drying: a review”, pharmaceutical Reviews, 7(5), pp. 1-20.
20. Harrison p., Newton J., Rowe R. (1985), ’’The characterization of wet powder masses suitable for extrusion/spheronization”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 37(10), pp. 686-691.
21. Jagadale N. D., ’’Formulation development and evaluation of sustained release pellets of Verapamil HC1”, International Journal of Pharmaceutical Research and Development, 1(11), pp. 1-7.
22. Kandukuri J. M., Allenki V., Eaga c. M., et al (2009), ’’Pelletization techniques for oral drug delivery”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and drug research, 1(2), pp. 63-70.
23. KesumaD., Siswandono s., Purwanto B. T., et al. (2018), “Docking, synthesis and cytotoxic test on Human Breast Cancer cell line T47D of N-(phenylcarbomothyoil)- benzamide”, World Journal of Pharmaceutical Research, 7(7), pp. 70-78.
24. Luong A. Q., Vu T. N., Nguyen D. H., et al. (2017), “Formulation Optimization Utilizing D-Optimal Experimental Design of Oral Capsules Containing Enteric- Coated Pellets of Lansoprazole and in vivo Bioequyvalence”, Pharmacology & Pharmacy, 8(5), pp. 153-171.
25. Maniruzzaman M., Boateng J. s., Snowden M. J., et al. (2012), “A Review of Hot- Melt Extrusion: Process Technology to Pharmaceutical Products”, International Scholarly Research Notices, 2012, p. 436763.
26. ManiruzzamanM., Rana M., Boateng J., et al (2013), “Dissolution enhancement of poorly water-soluble APIs processed by hot-melt extrusion using hydrophilic polymers”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 39(2), pp. 218-227.
27. Manoharan K, Bhaskaran N. A., Kumar L. (2019), “Pellets and techniques of pelletization”, Research Journal of Pharmacy and Technology, 12(12), pp. 6157-6164.
28. Muley s., Nandgude T., Poddar s. (2016), “Extrusion-spheronization a promising pelletization technique: In-depth review”, asian journal of pharmaceutical sciences, 11(6), pp. 684-699.
29. Munday D. L. (2003), “Film coated pellets containing verapamil hydrochloride: enhanced dissolution into neutral medium”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 29(5), pp. 575-583.
30. Nastruzzi C., Cortesi R., Esposito E., et al. (2000), “Influence of formulation and process parameters on pellet production by powder layering technique” AAPS PharmSciTech, 1(2), pp. 14-25.
31. Nguyen M. N., Tran p. H., Tran T. T. (2019), “A single-layer film coating for colon-targeted oral delivery”, International Journal of Pharmaceutics, 559, pp 402-409.
32. Ouyang H., Zheng A. Y.y Heng p. w. s., et al (2018), “Effect of lipid additives and drug on the rheological properties of molten paraffin wax, degree of surface drug coating, and drug release in spray-congealed microparticles”, Pharmaceutics, 10(3), p. 75.
33. Parikh D. M. (2021), Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, CRC Press.
34. Rahman M. A., Harwansh R., Biswas R., et al. (2010), “Hot melt extrusion and freeze pelletization: Better alternative for drugs having stability problem due to presence of water”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 1(11), p. 22.
35. Rao K. s. s., Mishra V., Nayak M. (2019), “Pelletization technology in pharmaceutical formulation”, International Journal of Advanced Pharmaceutical Sciences, 1(2), pp. 1-10.
36. Repka M. A., Battu s. K., Upadhye s. B., et al (2007), “Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion: Part II”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 33(10), pp.1043-1057.
37. Shamma R. N., Basalious E. B., Shoukri R. (2012), “Development of novel sustained release matrix pellets of Betahistine dihydrochloride: effect of lipophilic surfactants and co-surfactants”. Pharmaceutical Development and Technology, 17(5), pp. 583-593.
38. Simões M. F., Pinto R. M, Simões s. (2019), “Hot-melt extmsion in the pharmaceutical industry: toward filing a new drug application”, Drug discovery today, 24(9), pp. 1749-1768.
39. Sinha V., Agrawal M., Kumria R. (2005), “Influence of formulation and excipient variables on the pellet properties prepared by extrusion spheronization”, Current Drug Delivery, 2(1), pp. 1-8.
40. Sirisha V., Sri K. V., Suresh K., et ah (2013), “A review of pellets and pelletization process-a multiparticulate dmg delivery system”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 4(6), p. 2145.
41. Supriya p., Rajni B., Rana A. (2012), “Pelletization techniques: A literature review”. International research journal of pharmacy, 3(3), pp. 43-47.
42. The United States Pharmacopoeial Convention (2021), The United States Pharmacopeia 43 and The National Formulary 38, database on the Internet, available from: https://online.uspnf.com/uspnf.
43. Varshosaz J., Emami J., Tavakoli Net al. (2012), “Pectin film coated pellets for colon-targeted delivery of budesonide: In-vitro/in-vivo evaluation in induced ulcerative colitis in rat”, Iranian journal ofpharmaceutical research: IJPR, 11(3), p. 733.
44. Vo A. Q., Feng X., Pimparade M., et al. (2017), “Dual-mechanism gastroretentive drug delivery system loaded with an amorphous solid dispersion prepared by hot- melt extrusion”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 102, pp. 71-84.
45. Vo A. Q., Kutz G., He H., et al. (2020), ’’Continuous Manufacturing of Ketoprofen Delayed Release Pellets Using Melt Extrusion Technology: Application of QbD Design Space, Inline Near Infrared, and Inline Pellet Size Analysis”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 109(12), pp. 3598-3607.
46. Wang L., Wang J., Lin X., et at. (2010), ’’Preparation and in vitro evaluation of Gliclazide sustained-release matrix pellets: formulation and storage stability”. Drug Development and Industrial Pharmacy, 36(7), pp. 814-822.
47. Wei H., Qing D., De-Ying c., et al. (2007), ’’Pectin/Ethylcellulose as film coatings for colon-specific drug delivery: preparation and in vitro evaluation using 5- fluorouracil pellets”, PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 61(2), pp. 121-130.
48. Yassin A. E. B., Alanazi F. K., El-Badry M., et al. (2009), “Preparation and characterization of spfronolactone-loaded gelucire microparticles using spray-drying technique”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 35(3), pp. 297-304.
49. Zaky A. (2011), “Solubility enhancement of Meloxicam prepared via binary and ternary phases using spray congealing”, Asian Journal of Pharmaceutical and Health Sciences, 1(4), pp. 196-203.
50. Zaman M., Saeed-Ul-Hassan s., Sarfraz R. M., et al (2016), “Pellets and pelletization: Emerging trends in the pharma industry”, Acta Pol Pharm Drug Res, 73, pp. 1415-1425.